CN116836232A - 一种基于维生素e的靶向抗氧化剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于维生素E的靶向抗氧化剂及其制备方法，属于生物医药技术领域。以线粒体靶向肽(MPPs，序列为K‑Cha‑R‑Cha‑K‑Cha‑R‑Cha)为线粒体靶向载体，维生素E琥珀酸酯(VES)为抗氧化剂，线粒体靶向肽的NH2和抗氧化剂连接链上的COOH发生酰胺缩合反应，得到新型线粒体靶向抗氧化剂(CPP‑VE)，即基于维生素E的靶向抗氧化剂。该线粒体靶向肽的精氨酸的胍基可以与细胞膜中的带负电荷的羧酸、磷酸基团等相互作用形成氢键相互作用，可以穿过细胞膜进入到细胞中，使得抗氧化药物在线粒体中累积从而发挥有效地作用。本发明成功的制备出以线粒体靶向肽的靶向载体和维生素E琥珀酸酯(VES)为抗氧化药效团的线粒体靶向抗氧化剂，并且相关体外抗氧化实验表明该化合物具有良好的抗氧化能力。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种基于维生素E的靶向抗氧化剂及其制备方法。
背景技术
线粒体是“细胞的发电站”，除了为细胞的生理活动提供能量外，还参与脂质代谢、钙离子调节、氧化还原信号产生、类固醇激素生物合成、细胞凋亡等代谢过程。线粒体是真核细胞中活性氧(ROS)的主要来源。然而，在大多数氧化应激条件下，细胞中的内源性抗氧化系统不足以清除多余的ROS。线粒体中ROS代谢失衡会造成线粒体的结构和功能发生障碍，进而引发许多疾病的发生和发展，如神经退行性疾病，代谢性疾病，心脏衰竭，缺血再灌注损伤，癌症以及衰老等。而受制于线粒体独特的双层膜结构，大量具有ROS清除能力的化合物很难进入到线粒体起作用。所以开发具有线粒体靶向功能的抗氧化剂俨然成为科研工作者的研究重点。
维生素E作为一种公认的脂质链断裂抗氧化剂，在临床试验中有效地降低了癌症和心血管疾病的风险。此外，维生素E还能保护细胞免受脂质过氧化损伤，并能通过形成不能攻击脂质底物的低反应性衍生物来阻止自由基链。维生素E及其衍生物已被广泛研究，其中维生素E琥珀酸酯(VES)被发现是对抗癌症的最有效的形式之一。并且维生素E缺乏会导致各种危险症状的发生，如共济失调，进行性周围神经病变，肌肉疾病。然而，VES的临床应用一直受到其疏水性的影响，其疏水性显著的影响了其治疗效果和生物利用度。所以如何将这些优秀的天然抗氧化剂有效地靶送到线粒体中成为现在研究者们关注的重点。
抗氧化剂进入疾病治疗的最有效方法是与载体(如亲脂性阳离子、脂质体或肽)结合，使其生物活性成分能够靶向转运到线粒体中。这种靶向递送使抗氧化剂能够在细胞和线粒体中实现高浓度积累，从而通过不同的机制保护细胞和组织免受氧化损伤。
许多不同种类的具有穿越细胞膜能力的蛋白被发现，并被命名为细胞穿膜肽(Cell-penetrating peptides,CPPs)。在过去的几十年里，许多研究者逐渐意识到CPPs在药物递送到细胞中的潜力。许多CPP偶联疗法学展现出良好的临床疗效，并已被用于增强各种小分子和生物分子的细胞内化，包括质粒DNA、siRNA、寡核苷酸和肽核酸(PNA)等。因此，线粒体靶向肽可以使抗氧化药效团穿过细胞膜和线粒体膜进入到线粒体中，并且在线粒体在累积，从而提高保护细胞和组织免受氧化损伤。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，本发明所要解决的技术问题是提供优异的抗氧化效果的靶向抗氧化剂。
以其中的线粒体靶向肽为药物递送载体，以维生素E琥珀酸酯(VES)为抗氧化药效团。以线粒体靶向肽的靶向载体和维生素E琥珀酸酯(VES)偶联制备所得；具体如下：
以线粒体靶向肽(MPPs，序列为K-Cha-R-Cha-K-Cha-R-Cha)为线粒体靶向载体，维生素E琥珀酸酯(VES)为抗氧化剂，线粒体靶向肽的NH2和抗氧化剂连接链上的COOH发生酰胺缩合反应，得到新型线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)，即基于维生素E的靶向抗氧化剂。该线粒体靶向肽的精氨酸的胍基可以与细胞膜中的带负电荷的羧酸、磷酸基团等相互作用形成氢键相互作用，可以穿过细胞膜进入到细胞中，使得抗氧化药物在线粒体中累积从而发挥有效地作用。本发明成功的制备出以线粒体靶向肽的靶向载体和维生素E琥珀酸酯(VES)为抗氧化药效团的线粒体靶向抗氧化剂，并且相关体外抗氧化实验表明该化合物具有良好的抗氧化能力。
基于维生素E的靶向抗氧化剂简记为CPP-VE，其结构通式如下式所示：
所述氨基保护基为Fmoc保护基。
所述靶向抗氧化剂是一种多肽偶联药物。
本发明的第二个目的，是提供上述靶向抗氧化剂的制备方法，包括如下步骤：
采用Fmoc固相合成法将制备的线粒体靶向肽和抗氧化药效团偶联得到多肽复合物，将多肽链裂解纯化即得线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE。
具体如下：
线粒体靶向肽的合成：
1)、活化树脂：将6g取代度为1.0mmol/g的树脂放入多肽固相合成反应管中，加DCM，振荡30min，然后通过真空过滤除去溶剂，重复三次。将树脂连接剂(Fmoc-Linker)和HOBT溶解在DMF中，然后加入DIC，将混合物混合均匀，轻轻摇晃反应2小时；用真空过滤抽除剩余溶液，用DCM和DMF洗涤两次，用检测试剂检测为无色即完成树脂的活化；
2)、脱保护：加入体积比为20％的哌啶/DMF溶液，反应15分钟后，DMF洗涤3次，脱去Fmoc保护基，用检测试剂检测为蓝紫色；
3)、洗涤：用真空过滤抽除剩余溶液；用DCM和DMF洗涤树脂三次；
4)、缩合第一个氨基酸：将Fmoc-Arg(Pbf)-OH和和HOBT溶解在DMF中，加入DIC，混合均匀，将溶液一起加入树脂中，反应4小时，使用DCM和DMF洗涤两次后，取少量检测试剂检测为无色；
5)、以此类推重复步骤2)和步骤3)，最终得到的多肽序列为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-CHa。
线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的合成：
1)、将合成的抗氧化药效团(VE)与多肽缩合得到最终产物(CPP-VE)，最后用DCM、DMF、甲醇洗涤树脂3次，并抽干；最终得到流沙状的树脂肽，序列为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-Cha-VE；
2)、多肽的切割：将适量的切割液加入到待切割的树脂中，在室温条件下震荡2.5小时，然后抽滤收集滤液，把滤液往6倍体积的冰乙醚慢慢地滴加，用磁力搅拌器搅拌冰乙醚，使刚加进去的滤液立刻析出多肽，把已经析出变白的溶液离心。洗涤3次以收集白色固体，放至真空釜抽干，白色固体经LC-MS进行表征分析，确认为目标产物后使用Pre-HPLC制备纯化，真空冷冻干燥，得到高纯度的目标产物CPP-VE，即线粒体靶向抗氧化剂。
线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE可应用于体外抗氧化实验中。
所述树脂为Rink Amide树脂。
所述DIC和HOBT为多肽缩合试剂。
所述的检测试剂为茚三酮。
检测试剂的使用温度为110℃，检测时间为3分钟。
所制备的线粒体靶向抗氧化剂至少具有如下效果；
本发明方案制备的线粒体靶向抗氧化剂的合成方法简单；
本发明方案制备的线粒体靶向抗氧化剂能够专一靶向线粒体；
本发明方案制备的线粒体靶向抗氧化剂具有良好的细胞膜穿透性，能够高度选择性富集在线粒体中；
本发明方案制备的线粒体靶向抗氧化剂具有良好的细胞相容性，在100μmol/L的浓度条件下对细胞仍基本无细胞毒性；
本发明方案制备的线粒体靶向抗氧化剂在纳摩尔浓度下就能够发挥抗氧化作用。
附图说明
图1为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的LC-MS表征结果图；
图2为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的细胞活性图；
图3为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的铁离子还原能力检测图；
图4为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的总抗氧化能力检测图；
图5为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的SOD抑制率和SOD酶活力检测图；
图6为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的DPPH自由基清除能力检测图；
图7为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的超氧阴离子产生含量检测；
图8为本发明实施例中线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE的羟自由基清除能力检测图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本实施例中制备了一种线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)，具体过程为：
1.线粒体靶向肽的合成：
活化Rink Amide树脂：称量取代度为1.0mmol/g的0.6g Rink Amide树脂，将树脂放入多肽固相合成反应管中，加DCM，振荡30min，然后通过真空过滤除去溶剂，重复三次。将Rink Amide树脂连接剂(Fmoc-Linker)和HOBT溶解在DMF中，然后加入DIC，将混合物混合均匀，轻轻摇晃反应2小时。用真空过滤抽除剩余溶液，用DCM、DMF洗涤两次，用茚三酮检测(110℃，3分钟)为无色后；
(2).脱保护：加入20％的哌啶/DMF(体积比)溶液，反应15分钟后，DMF洗涤3次，用茚三酮检测(110℃，3分钟)为蓝紫色；
(3).洗涤：用真空过滤抽除剩余溶液。DCM、DMF分别洗涤树脂三次；
(4).缩合第一个氨基酸：将Fmoc-Arg(Pbf)-OH和和HOBT溶解在DMF中，加入DIC，混合均匀。将溶液一起加入树脂中，反应4小时。使用DCM、DMF洗涤两次后，取少量树脂用茚三酮检测(110℃，3分钟)为无色；
(5).以此类推重复步骤(2)和步骤(3)，最终得到的多肽序列为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-CHa。
2.线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的合成
(1)将合成的抗氧化药效团(VE)与多肽缩合得到最终产物(CPP-VE)，最后用DCM、DMF、甲醇洗涤树脂3次，并抽干。最终得到流沙状的树脂肽，序列为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-Cha-VE；
(2)多肽的切割：配制切割液:三氟乙酸:茴香硫醚:1,2-乙二硫醇:苯酚:水＝87.5:5:2.5:2.5:2.5(每1g树脂加8mL左右的切割液)。将适量的切割液加入到待切割的树脂中。在室温条件下震荡2.5小时，然后抽滤收集滤液。把滤液往6倍体积的冰乙醚慢慢地滴加，用磁力搅拌器搅拌冰乙醚。使刚加进去的滤液立刻析出多肽。把已经析出，变白的溶液离心。洗涤3次。收集白色固体，放到真空釜抽干。白色固体经LC-MS进行表征分析，确认为目标产物后使用Pre-HPLC制备纯化，真空冷冻干燥，得到高纯度的目标产物CPP-VE，得到表征如图1所示的线粒体靶向抗氧化剂。
实施例2
线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的细胞毒性实验
将培养好的PC-3细胞接种在96孔板上。在恒温培养箱中培养24h后给药。设置CPP-VE和维生素E琥珀酸酯的给药浓度梯度为10-9，10-8，10-7，10-6mol/L。按照设置给药后，继续在恒温培养箱中培养48h。然后使用商品化的MTT检测试剂盒测定细胞活力。重复三次实验。以给药浓度为横坐标，吸光值比值为纵坐标绘制细胞生长曲线图。图2中显示了该探针的细胞毒性作用，可见CPP-VE在10-9-10-6mol/L浓度下对PC-3细胞无明显毒性,表明该化合物的细胞毒性低，具有良好的生物相容性。
实施例3
线粒体靶向抗氧化剂的铁离子还原能力检测实验
使用PBS缓冲液将CPP-VE和维生素E琥珀酸酯配置成不同浓度(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)的溶液，然后与按照说明书配置的铁离子还原能力检测工作液一起加入到96孔板，充分混合均匀，在10分钟内于700nm处采用酶标仪进行吸光度测定。测试结果如图3所示，随着浓度的升高,CPP-VE对铁离子的还原能力也逐渐升高，并且CPP-VE对铁离子的还原能力远高于标准品，表明CPP-VE有良好的抗氧化能力。
实施例4
线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的总抗氧化能力检测
将不同浓度CPP-VE和维生素E琥珀酸酯(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)培养好的PC-3细胞，吸净细胞培养液，用冰浴预冷的PBS洗涤两遍，按照每100万细胞加入100-200微升的比例加入ABTS试剂盒提供的样品制备液，适当吹打以充分裂解细胞。4℃约12000r离心3-5分钟，取上清液作为待测样品。通过BCA试剂盒测定上清液中蛋白浓度。按照试剂盒说明书配置好相关工作液，将稀释后的不同药物处理的细胞上清液(蛋白质浓度:0.4mg/mL)加入到96孔板，设置好空白对照。在37℃下孵育30分钟，在450nm测定吸光度。根据相关公式计算SOD抑制率和SOD酶活力。如图4所示，随着浓度的升高，CPP-VE对SOD的抑制率也逐渐升高，在相同浓度下CPP-VE的SOD的抑制率和SOD酶活力都高于VE。
实施例5
线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的总SOD抑制率和SOD酶活力检测
将不同浓度CPP-VE和维生素E琥珀酸酯(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)培养好的PC-3细胞，吸净细胞培养液，用冰浴预冷的PBS洗涤两遍，按照每100万细胞加入100-200微升的比例加入SOD检测试剂盒提供的样品制备液，适当吹打以充分裂解细胞。4℃约12000r离心3-5分钟，取上清液作为待测样品。通过BCA试剂盒测定上清液中蛋白浓度。按照试剂盒说明书配置好相关工作液，将稀释后的不同药物处理的细胞上清液(蛋白质浓度:0.4mg/mL)加入到96孔板，设置好空白对照。在37℃下孵育30分钟，在450nm测定吸光度。根据相关公式计算SOD抑制率和SOD酶活力。如下图5所示，随着浓度的升高，CPP-VE对SOD的抑制率也逐渐升高，在相同浓度下CPP-VE的SOD的抑制率和SOD酶活力都高于VE。
实施例6
线粒体靶向抗氧化剂的DPPH自由基清除率
将不同浓度CPP-VE和维生素E琥珀酸酯(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)培养好的PC-3细胞，吸净细胞培养液，用冰浴预冷的PBS洗涤两遍，按照每100万细胞加入100-200微升的比例加入细胞裂解液，适当吹打以充分裂解细胞。4℃约12000r,离心3-5分钟，取上清液作为待测样品。通过BCA试剂盒测定上清液中蛋白浓度。按照试剂盒说明书配置好相关工作液，将稀释后的不同药物处理的细胞上清液(蛋白质浓度:0.4mg/mL)加入到96孔板，设置好空白对照。根据相关公式计算DPPH自由基清除率。如图6所示，随着浓度的升高，CPP-VE对DPPH自由基的清除能力也升高；CPP-VE的DPPH自由基清除能力高于VE。
实施例7
线粒体靶向抗氧化剂的超氧阴离子产生含量检测
将不同浓度CPP-VE和商品化的维生素E琥珀酸酯(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)培养好的PC-3细胞，吸净细胞培养液，用预冷的PBS洗涤两遍，按照每100万细胞加入100-200微升的比例加入细胞裂解液，适当吹打以充分裂解细胞。4℃约12000r离心3-5分钟，取上清液作为待测样品。通过BCA试剂盒测定上清液中蛋白浓度。按照试剂盒说明书配置好相关工作液，将稀释后的不同药物处理的细胞上清液(蛋白质浓度:0.4mg/mL)加入到96孔板，设置好空白对照。酶标仪预热30min,调节波长至530nm，测定吸光度。根据相关公式计算超氧阴离子产生含量。如图7所示，随着浓度的升高，CPP-VE超氧阴离子产生的含量逐渐降低；与VE相比，相同浓度条件下CPP-VE的超氧阴离子产生少。这表明CPP-VE具有更好的抑制超氧阴离子产生的能力。
实施例8
线粒体靶向抗氧化剂的羟自由基清除能力测定
将不同浓度CPP-VE(10-9，10-8，10-7，10-6mol/L)培养好的PC-3细胞，吸净细胞培养液，用预冷的PBS洗涤两遍，按照每100万细胞加入100-200微升的比例加入细胞裂解液，适当吹打以充分裂解细胞。4℃约12000r离心3-5分钟，取上清液作为待测样品。通过BCA试剂盒测定上清液中蛋白浓度。按照试剂盒说明书配置好相关工作液，将稀释后的不同药物处理的细胞上清液(蛋白质浓度:0.4mg/mL)加入到96孔板，设置好空白对照。酶标仪预热30min,调节波长至536nm。根据相关公式计算超氧阴离子产生含量。如图8所示，CPP-VE对羟自由基的清除能力随着给药浓度的升高而升高，并且在相同浓度的条件下，CPP-VE对羟自由基的清除率比VE强。实验结果表明CPP-VE有良好的羟自由基清除能力。
综上所述，本发明制备的线粒体靶向抗氧化剂具有低细胞毒性，良好的生物相容性。相关实施例的体外抗氧化实验表明，本发明制备的线粒体靶向抗氧化剂具有良好的抗氧化能力，具有良好的商业应用前景。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (6)
1.一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，其特征在于，简记为CPP-VE，结构通式如下式所示：
其中，上述化合物中的氨基保护基为Fmoc保护基。
2.一种制备如权利要求1所述基于维生素E的靶向抗氧化剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
采用Fmoc固相合成法将制备的线粒体靶向肽和抗氧化药效团偶联得到多肽复合物，将多肽链裂解纯化即得线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE；
具体如下：
线粒体靶向肽的合成：
1)、活化树脂：将6g取代度为1.0mmol/g的树脂放入多肽固相合成反应管中，加DCM，振荡30min，然后通过真空过滤除去溶剂，重复三次；将树脂连接剂(Fmoc-Linker)和HOBT溶解在DMF中，然后加入DIC，将混合物混合均匀，轻轻摇晃反应2小时；用真空过滤抽除剩余溶液，用DCM和DMF洗涤两次，用检测试剂检测为无色即完成树脂的活化；
2)、脱保护：加入体积比为20％的哌啶/DMF溶液，反应15分钟后，DMF洗涤3次，脱去Fmoc保护基，用检测试剂检测为蓝紫色；
3)、洗涤：用真空过滤抽除剩余溶液；用DCM和DMF洗涤树脂三次；
4)、缩合第一个氨基酸：将Fmoc-Arg(Pbf)-OH和和HOBT溶解在DMF中，加入DIC，混合均匀，将溶液一起加入树脂中，反应4小时，使用DCM和DMF洗涤两次后，取少量检测试剂检测为无色；
5)、以此类推重复步骤2)和步骤3)，最终得到的多肽序列为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-CHa；
线粒体靶向抗氧化剂(CPP-VE)的合成：
1)、将合成的抗氧化药效团(VE)与多肽缩合得到最终产物(CPP-VE)，最后用DCM、DMF、甲醇洗涤树脂3次，并抽干；最终得到流沙状的树脂肽，序为:H2N-K-CHa-R-CHa-K-Cha-R-Cha-VE；
2)、多肽的切割：将适量的切割液加入到待切割的树脂中，在室温条件下震荡2.5小时，然后抽滤，收集滤液，把滤液往6倍体积的冰乙醚慢慢地滴加，用磁力搅拌器搅拌冰乙醚，使刚加进去的滤液立刻析出多肽，把已经析出变白的溶液离心。洗涤3次以收集白色固体，放至真空干燥箱中干燥，白色固体经LC-MS进行表征分析，确认为目标产物后使用Pre-HPLC制备纯化，真空冷冻干燥，得到高纯度的目标产物CPP-VE，即线粒体靶向抗氧化剂。
3.根据权利要求2所述一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，其特征在于，线粒体靶向抗氧化剂CPP-VE可应用于体外抗氧化实验中，其抗氧化能力优于维生素E，是一种潜在的抗氧化和抗衰老药物，用于医药或护肤美容化妆品等行业中。
4.根据权利要求2所述一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，其特征在于，所述树脂为Rink Amide树脂。
5.根据权利要求2所述一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，其特征在于，所述DIC和HOBT为多肽缩合试剂。
6.根据权利要求2所述一种基于维生素E的靶向抗氧化剂，其特征在于，所述的检测试剂为茚三酮。
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