CN115894626A - 一种抗皮肤衰老的五肽衍生肽段rs及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗皮肤衰老的五肽衍生肽段RS,涉及生物化学领域,所述五肽衍生肽段RS由N端到C端依次包括两亲性螺旋肽段、连接肽段和KTTKS,其中,(b)x(a)y表示连接肽段;a为不带电荷氨基酸;b为碱性氨基酸;x、y独立地选自2以上的整数。本发明意外发现,通过(b)x(a)y结构的连接肽将两亲性螺旋肽段和KTTKS连接后能够获得的五肽衍生肽段RS,亲水性好、皮肤透过率高,直接局部适用可显著提高Ⅰ型胶原蛋白表达量、增加皮肤厚度、减少皮肤褶皱,达到了显著的抗皮肤衰老效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学技术领域,尤其涉及一种抗皮肤衰老的五肽衍生肽段RS及其应用。
背景技术
皮肤衰老是一个复杂的过程,主要是由于内源性和外源性的因素导致的。内源性的因素是指自然生理衰老,随着表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞生长缓慢,表皮成纤维细胞数量逐渐减少,合成胶原能力降低。同时由于蛋白酶释放增加,使得胶原降解增加,弹力纤维尽管含量没有减少,但是弹性纤维网发生卷曲、松弛、失去弹性,甚至消失,引起表皮层松弛并形成细小皱纹。同时纤维束的变粗也会使皱纹的深度加重。紫外辐射也会引起胶原纤维束的退化,使得皮肤弹性受损,进而使皱纹增加,同时紫外辐射会使弹力纤维变形,纤维增粗、扭转和分叉,日积月累会出现皮肤松弛和皱纹。
在皮肤抗衰老的研究中,主要集中在促进细胞分裂、增殖,促进胶原、弹性纤维的合成,保湿和修复皮肤屏障功能等。目前市场上的许多抗衰老药物和化妆品的作用是促进细胞分裂和增殖,加快表皮角质细胞脱落速度,刺激基底细胞分裂,在短期内改善皮肤外观。但是,由于正常的皮肤细胞有一定的寿命和分裂次数的限制,过度加速细胞分裂,使得每次细胞分裂的周期变短,反而会使得细胞寿命变短,加速衰老。因此通过增加皮肤细胞胶原蛋白的分泌量是改善皮肤外观的一种重要的值得期待的新的方向。
胶原蛋白在代谢的过程中会产生一些小肽片段,有些小肽片段如KTTKS(五肽)能够刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白(A Pentapeptide from TypeI Procollagen PromotesExtracellular Matrix Production,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,1993,Vol.268(14):9941-9944)。许多化妆品公司都对这些小分子多肽应用于化妆品非常感兴趣。然而这些小分子多肽是亲水性的,其透过皮肤的能力非常弱。已有一些研究者将这些小分子多肽的N末端用棕榈酰化,结果表明这些经过棕榈酰化的小分子多肽能够有效改善皮肤的性状(US2007/0099842A1)。即使是这样,其透皮吸收的效率也很有限,往往需要在化妆品中添加一些渗透促进剂。另外,棕榈酰化后的多肽分子水溶性较差,在做成化妆品的时候要使用有机溶剂,这样不可避免的对皮肤产生一定的刺激性。
发明内容
由于五肽KTTKS皮肤透过性差、棕榈酰化修饰的KTTKS(PAL-KTTKS)透皮吸收仍有待提升,本发明在五肽KTTKS的N段修饰了特定结构的两亲性肽段,意外得到了水溶性好、皮肤穿透能力强的五肽衍生肽段RS,抗皮肤衰老作用显著,无需额外施加化学渗透促进剂,更为安全有效。
为了实现上述发明目的,本发明的第一方面提供了一种抗皮肤衰老的五肽衍生肽段RS,所述五肽衍生肽段RS由N端到C端依次包括两亲性螺旋肽段、连接肽段和KTTKS,其结构如式(Ⅰ)所示:
两亲性螺旋肽段-(b)x(a)y-KTTKS (Ⅰ)
其中,(b)x(a)y表示连接肽段;
a为不带电荷氨基酸;
b为碱性氨基酸;
x、y独立地选自2以上的整数。
优选地,N端修饰肽段的N末端为精氨酸。
优选地,所述两亲性螺旋肽段为碱性氨基酸与不带电荷氨基酸间隔排列,碱性氨基酸或不带电荷氨基酸连续排列不超过3个,其中的碱性氨基酸数量不超过50%。
优选地,不带电荷氨基酸选自中性氨基酸和/或极性中性氨基酸。
优选地,所述不带电荷氨基酸选自苏氨酸(T)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)、甘氨酸(G)、亮氨酸(L)、丝氨酸(S)、甲硫氨酸(M)和谷氨酰胺(Q)中的一种或多种。
优选地,所述的连接肽段选自RRGG(如SEQ ID NO.1所示)或KRGG(如SEQ ID NO.2所示)。
优选地,两亲性螺旋肽段为aabaa-bbabb结构。
优选地,所述的“aabaa”选自RRQRR(如SEQ ID NO.3所示);和/或,所述的“bbabb”选自YGRTS(如SEQ ID NO.4所示)、YGRLM(如SEQ ID NO.5所示)或TSKLM(如SEQ ID NO.6所示)。
优选地,五肽衍生肽段RS选自RRQRRYSRLM RRGGKTTKS(如SEQ ID NO.7所示)或RRQRRYSKLM KRGGKTTKS(如SEQ ID NO.8所示)。
本发明的第二方面提供了上述技术方案所述五肽衍生肽段RS在制备抗皮肤衰老制剂中的应用。优选地,所述的抗皮肤衰老包括促进胶原蛋白Ⅰ合成、增加皮肤厚度和减少皮肤褶皱中的一种或多种。
本发明的第三方面提供了一种抗皮肤衰老组合物,包括活性成分和辅料,所述活性成分包括前述技术方案所述的五肽衍生肽段RS。优选地,所述的辅料不包括渗透促进剂。优选地,所述的辅料包括但不限于药品或化妆品上可接受的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂和甜味剂中的一种或多种。本发明提供的五肽衍生肽段RS具有良好的亲水性和亲脂性,无需借助渗透促进剂等化学成分即可被皮肤高效吸收并发挥抗皮肤衰老作用。在一些具体实施方式中,本发明所述抗皮肤衰老组合物可以不包含渗透促进剂;在另外一些具体实施方式中,本发明所述抗皮肤衰老组合物可以包含渗透促进剂以辅助五肽衍生肽段RS更好的渗透吸收。
本发明所述的抗皮肤衰老组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、膏剂等各种剂型,上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本发明优选地,抗皮肤衰老组合物为用于局部给药的外敷贴剂。
本发明所述抗皮肤衰老组合物中的活性组分还可以包括其他具有皮肤护理作用或增强护肤效果、延长代谢时间的有效成分。
与现有技术相比,本发明的有益效果:
兼具亲水性和亲脂性的细胞穿透多肽因其特殊的分子结构可以将多肽、DNA甚至更大的颗粒带入细胞内部(Fawell S et al.(1994)Tat-mediated delivery ofheterologous proteins into cells.Proc Natl Acad Sci USA91:664–668)。两亲性螺旋结构一侧为碱性氨基酸,一侧为中性或极性中性性氨基酸(不带电荷)穿插排布,能够提供亲脂性和亲水性功能,但并非所有链接到KTTKS上的两亲性螺旋结构均能够提高KTTKS五肽的皮肤穿透性。本发明意外发现,通过(b)x(a)y结构的连接肽将两亲性螺旋肽段和KTTKS连接后能够获得的五肽衍生肽段RS,亲水性好、皮肤透过率高,直接局部适用可显著提高Ⅰ型胶原蛋白表达量、增加皮肤厚度、减少皮肤褶皱,达到了显著的抗皮肤衰老效果。
裸鼠透皮吸收试验显示,本发明提供的五肽衍生肽段RS皮肤穿透能力可以达到3.5%以上。体外和动物体内试验显示,本发明提供的五肽衍生肽段RS对HFL-1的胶原蛋白的分泌具有显著刺激作用,具有穿透裸鼠皮能力适用于老年裸鼠皮肤表现出皮肤厚度增加、皮肤褶皱减少等明显改善皮肤性状作用。可以看出,本发明所述五肽衍生肽段RS能够有效地将五肽KTTKS带入皮肤内部,而且保持了五肽的活性,同时能够有效改善皮肤的状态,在制备改善皮肤状态的化妆品和药物中的应用前景。
附图说明
图1为本发明五肽衍生肽段RS1和RS2的透视图(红色标记为碱性氨基酸);
图2为实施例4中不同多肽处理HLF-1细胞后I型胶原mRNA的表达量检测结果图;图中1、2、3、4分别为PBS处理组、PAL处理组、RS1处理组、RS2处理组。
图3为实施例4中不同多肽处理HLF-1细胞后I型胶原蛋白的表达量检测结果图;图中1、2、3、4、5分别代表RS1组、maker、RS2组、PAL处理组、PBS处理组;
图4为实施例5中不同多肽处理HLF-1细胞后原位显示细胞中的I型胶原蛋白的表达量检测结果图;图中1、2、3、4分别代表PBS处理组、PAL处理组、RS1处理组和RS2处理组;
图5为实施例6中不同多肽制剂涂抹裸鼠皮肤4周后的masson检测结果图;其中1为RS1处理组,2为RS2处理组,3为PAL处理组,4为空白制剂对照。
具体实施方式
在本发明中,无特殊限定情况下,多肽从左到右为N端到C端。
在本发明中,所述的“碱性氨基酸”指的是R基团有极性且解离,在中性溶液中显碱性的带正电荷的氨基酸,包括赖氨酸(K)、精氨酸(R)和组氨酸(H);在本发明中,所述的“极性中性氨基酸”是指R基团有极性但不解离或仅极弱地解离的氨基酸,包括苏氨酸(T)、丝氨酸(S)、半胱氨酸(C)、酪氨酸(Y)、谷氨酰胺(Q)、天冬酰胺(N)和甲硫氨酸(M)。在本发明中,所述的“非极性氨基酸”可以是甘氨酸(G)和/或亮氨酸(L)。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明合成方法的均购自国药、阿拉丁、Sigma-Aldrich等厂家,均为分析纯。
实施例1五肽衍生肽段RS的合成
按照下述方法合成下述多肽片段,试剂均购于美国应用生物系统公司。
RS1(SEQ ID NO.7):RRQRRYGRLM RRGGKTTKS
RS2(SEQ ID NO.8):RRQRRTSKLM KRGGK TTKS
1.合成从C端到N端逐个进行,由合成仪自动控制。
首先称量适量的结合了第一个氨基酸即Ser的树脂(购于美国应用生物系统公司),装柱,再用20%哌啶二甲基甲酰胺溶液脱保护,二甲基甲酰胺清洗,9-笏甲氧羰基(Fmoc)保护的游离氨基酸溶解于碳二亚胺(DCC),羟基苯并三唑(HOBt)/二异丙基乙基胺(DIPEA),溶解后的溶液在柱上循环偶合反应30分钟,二甲基甲酰胺清洗重复以上脱保护到偶合反应步骤直到合成结束(具体操作步骤见pioneer多肽合成仪操作指南)。
2.合成后的多肽经如下步骤剪切:
取下反应后的树脂,加入B型剪切液(88%三氟乙酸,5%苯酚,5%水,2%三异丙基硅烷),室温反应2小时,过滤,滤出液中加入10倍体积的预冷无水乙醚,4000转/分钟离心10分钟,收集沉淀并室温干燥。
3、多肽的纯化
称量一定量干燥后的多肽,溶于0.1%三氟乙酸,样品处理后经反向柱分离(洗脱液为含80%乙氰的0.1%三氟乙酸),收集洗脱峰。
实施例2
本实验用于验证五肽衍生肽段RS的穿透裸鼠皮肤能力。
1.待测样品及分组
RS1处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.7)。
RS2处理组:实施例1制备得到的RS2多肽(SEQ ID NO.8)。
RS0处理组:按照实施例1所示的方法制备的多肽RS0,如SEQ ID NO.9所示:RRQRRYGRTS MGGKT TKS。
2.实验方法
首先制备离体鼠皮,取约8周龄的裸鼠,拉颈处死后立即剥离背部皮肤,小心剔除皮下脂肪,用生理盐水洗净,拭干备用。
采用垂直Franz扩散池,将皮肤平整置于扩散池的结合部,角质层面向供给池,真皮层面向接受池,恒温37℃,接受介质为水,使用前超声脱气。供给池内加入待测样品及分组至浓度达到为10mg/mL。搅拌子转速300r·min-1,1h时从接受池内取样进行HPLC(220nm)分析,得到的峰面积和10mg/mL多肽液体的峰面积的比值即为皮肤穿透率。
3.实验结果
各组多肽的裸鼠皮肤穿透率如表1所示,可以看出,与连接肽段为“SGG”的对照组RS0多肽相比,连接肽段分别为“RRGG”和“KRGG”的RS1、RS2均具有较好的皮肤穿透能力,RS2的皮肤穿透能力更优。表明本发明提供的五肽衍生肽段RS显著地改善了五肽KTTKS的皮肤穿透率。
表1裸鼠皮肤穿透率
实施例3
本实验用于验证五肽衍生肽段RS的亲水性。
1.待测样品及分组
RS1处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.7)。
RS2处理组:实施例1制备得到的RS2多肽(SEQ ID NO.8)。
PAL处理组:市售的N端棕榈酰化的五肽PAL-KTTKS(简称“PAL”)。
2.实验方法
将RS1处理组、RS2处理组及PAL处理组的多肽直接溶于水,检测其在水中的溶解度。
3.实验结果
结果显示,实验组1-2的RS多肽在水中溶解度大于10mg/mL,而PAL多肽难溶于水,需要加入有机溶剂DMSO才能溶解。
实施例4
本实验用于验证五肽延生肽段的促人肺成纤维细胞中I型胶原合成能力。
1.待测样品及分组
RS1处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.7)。
RS2处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.8)。
PBS处理组:PBS缓冲液
PAL处理组:市售的N端棕榈酰化的五肽PAL-KTTKS(简称“PAL”)。
2.实验方法
人肺成纤维细胞HFL-1购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,HFL-1细胞培养于含有10%牛血清的DMEM培养基中,放置于37℃,7%CO2,93%空气中培养。
将长满HFL-1细胞的1皿(6Φ)细胞以重量体积比为0.25%胰蛋白酶消化后收集,传代到2.5个6Φ的培养皿,培养过液后,加入各组待测样品至多肽的终浓度为2ug/mL(先将多肽溶解于PBS中,然后以10%的体积比加入细胞培养液,加药时细胞不超过50-60%满)。继续培养24小时后以RT-PCR方法检测I型胶原蛋白的mRNA表达量,结果如图2所示;以Westernblot方法检测细胞中I型胶原蛋白的蛋白表达量,结果如图3所示。
取经过多肽处理的HLF-1细胞1皿(6Φ),按Trizol试剂盒(Invitrogen公司)方法抽提细胞总RNA,取1ugRNA进行反转录,取2μL cDNA作为模版进行PCR扩增。琼脂糖凝胶电泳检测经过不同浓度多肽作用后的细胞其I型胶原mRNA表达量的差异,用GAPDH作为参比,结果见图2。
取经过多肽处理的HLF-1细胞1皿(6Φ),用裂解液(配方为:Tris-HCl(pH 7.5),150mMNaCl,1mM EDTA,2mM DTT,2mM PMSF,和1%Triton X-100)裂解细胞,裂解液经过10000rpm离心后,取上清液用Bradford法检测其蛋白含量。在每个加样孔中加入等量蛋白,通过10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,然后转移到PVDF膜(电泳和电转移到PVDF膜的方法参见Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratoryPress,1989))。电转移后的PVDF膜经过含有1%BSA,1%羊血清的PBS封闭后,用抗I型胶原的抗体检测,所用的抗体为abcom公司生产的抗体。结果见图3。
3.实验结果
如图2所示,与对照组RS0处理的HLF-1细胞相比,RS1、RS2以及PAL处理的HLF-1细胞中I型胶原蛋白的mRNA和蛋白表达量均有显著提高。图中1、2、3、4分别为PBS组、PAL组、RS1组、RS2组。
如图3所示,RS1、RS2处理的HLF-1细胞中I型胶原蛋白含量相似,高于PAL处理组。且本发明提供的五肽衍生肽段RS具有更优的水溶性,制成制剂时无需采用有机溶剂溶解。
如图3所示,与PBS对照组相比,经过RS1、RS2、PAL处理的HLF-1细胞中I型胶原蛋白表达量均有一定提高,并且RS1、RS2处理的HLF-1细胞中I型胶原蛋白表达量高于PAL处理组。图中1、2、3、4、5分别为RS1组、Marker组、RS2组、PAL组、PBS组。
实施例5
本实验通过免疫荧光检测法验证五肽衍生肽段RS促进人肺成纤维细胞I型胶原的表达作用
1.待测样品及分组
RS1处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.7)。
RS2处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.8)。
PBS处理组:PBS缓冲液
PAL处理组:市售的N端棕榈酰化的五肽PAL-KTTKS(简称“PAL”)。
2.实验方法
将HLF-1细胞按实施例2的方法培养,等细胞长满后按1:2.5的比例接种到盖玻片上,培养细胞中分别加入各组待测样品及分组(2μg/mL),24小时后,细胞用4%的多聚甲醛固定(将多聚甲醛溶解于PBS(pH 7.5)中,于室温固定15分钟),置于4℃冰箱备用。
实验时首先加入0.2%tritonX100处理10分钟,后用PBS洗3次,每次5分钟。将其置于含有1%脱脂奶粉的PBS中孵育30分钟,后用抗I型胶原抗体37℃孵育2小时。用FITC标记的二抗37℃孵育2小时。进行荧光显微镜观察。检测结果见图4。
3.实验结果
如图4所示,与PBS对照组相比,RS1、RS2以及PAL处理的HLF-1细胞中I型胶原蛋白的表达量均有显著提高,而且RS1和RS2组的表达量高于PAL组。
实施例6
本实验用于验证五肽衍生肽段RS的抗皮肤衰老作用。
1.待测样品及分组
RS1处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.7)。
RS2处理组:实施例1制备得到的RS1多肽(SEQ ID NO.8)。
PAL处理组:市售的N端棕榈酰化的五肽PAL-KTTKS(简称“PAL”)。
分别将各组的待测样品及分组以水为溶剂,制备成待测样品及分组浓度为200ug/mL的待测样品及分组溶液,备用。
2.实验方法
取9只9月龄的裸鼠,将各组的待测样品及分组均匀涂抹(200μg/mL)于裸鼠背部一侧皮肤上,另一侧相对应的皮肤涂抹RS0制剂作为对照组,每天涂一次,连续涂4周。4周后,取裸鼠的涂药部位的皮肤,制备石蜡切片,然后经过MASSAN染色,检测给药后皮肤状态的变化。结果如图5所示。
3.实验结果
如图5所示,经过RS1、RS2和PAL的样品涂抹后,裸鼠的皮肤厚度相比空白对照组明显增厚,其中RS1、RS2处理的皮肤皱褶明显少于PAL处理组,表明本发明提供的五肽衍生肽段RS处理后的抗皮肤衰老效果要好于PAL。图中1、2、3分别为RS1、RS2和PAL制剂,4为空白对照。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种抗皮肤衰老的五肽衍生肽段RS,其特征在于,所述五肽衍生肽段RS由N端到C端依次包括两亲性螺旋肽段、连接肽段和KTTKS,其结构如式(Ⅰ)所示:
两亲性螺旋肽段-(b)x(a)y-KTTKS (Ⅰ)
其中,(b)x(a)y表示连接肽段;
a为不带电荷氨基酸;
b为碱性氨基酸;
x、y独立地选自2以上的整数。
2.根据权利要求1所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,N端修饰肽段的N末端为精氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,所述两亲性螺旋肽段为碱性氨基酸与不带电荷氨基酸间隔排列,碱性氨基酸或不带电荷氨基酸连续排列不超过3个,其中的碱性氨基酸数量不超过50%。
4.根据权利要求1所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,不带电荷氨基酸选自中性氨基酸和/或极性中性氨基酸。
5.根据权利要求4所述的五肽衍生肽段,其特征在于,所述不带电荷氨基酸选自苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、甘氨酸、亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸和谷氨酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,所述的连接肽段选自RRGG或KRGG。
7.根据权利要求1所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,两亲性螺旋肽段为aabaa-bbabb结构。
8.根据权利要求7所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,所述的“aabaa”选自RRQRR;和/或,所述的“bbabb”选自YGRTS、YGRLM或TSKLM。
9.根据权利要求1、6、7或8所述的五肽衍生肽段RS,其特征在于,五肽衍生肽段RS选自RRQRRYSRLMRRGGKTTKS或RRQRRYSKLM KRGGKTTKS。
10.权利要求1-9任意一项所述五肽衍生肽段RS在制备抗皮肤衰老制剂中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用,其特征在于,所述的抗皮肤衰老包括促进胶原蛋白Ⅰ合成、增加皮肤厚度和减少皮肤褶皱中的一种或多种。
12.一种抗皮肤衰老组合物,其特征在于,包括活性成分和辅料,所述活性成分包括权利要求1-9任意一项所述的五肽衍生肽段RS。
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