CN111777682A - 一种TD1修饰的Syn-Hycan及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种TD1修饰的Syn‑Hycan，其特征在于，将TD1和Syn‑Hycan通过TD1赖氨酸的侧链上的氨基基团连接起来形成新型衍生多肽，本发明还提供了该新型衍生多肽的固相合成方法。该衍生多肽能透过角质层并作用于真皮，使Syn‑Hycan能高效发挥作用。

Description

一种TD1修饰的Syn-Hycan及其制备方法
技术领域
本发明涉及多肽应用领域，特别涉及一种TD1修饰的Syn-Hycan的制备方法及其应用。
背景技术
Syn-Hycan是一种新型三肽的三氟乙酸衍生物，分子式为C28H26N6O5·2C2HF3O2，肽序是Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH。使用Syn-Hycan刺激人成纤维细胞能增加透明质酸(Hyaluronan)的合成，进一步促使水分进入细胞间隙，并与蛋白质结合而形成蛋白凝胶，达到保湿、增加皮肤弹性与张力，改善干燥及松弛皮肤的作用。Syn-Hycan还能刺激人成纤维细胞能增加核心蛋白聚糖(Decorin)和/或Lumican的合成，促进胶原蛋白的生长，从而促进疤痕愈合，加速皮肤组织修复。
改善皮肤健康或增强皮肤外观的美容成分也必须横穿皮肤的最外层(角质层)递送。然而皮肤的有效环境屏障作用使药物和美容成分两者横穿角质层的递送变得复杂。角质层阻止许多分子(诸如大分子、蛋白质药物和带电小分子)穿过其屏障。目前输送药物和美容物质穿过角质层的方式主要是利用物理和化学法破坏角质层。物理法通常是具有较低的患者顺应性的诸如超声促渗、离子导入、皮下注射等。尽管使用化学渗透增强剂已取得成效，但它们通常不能输送大的亲水性化合物、蛋白质物质或带电小分子穿过角质层。此外，化学渗透增强剂可能会造成皮肤刺激。
TD1是具有11个氨基酸序列的透皮短肽,其序列为ACSSSPSKHCG，该短肽能携带胰岛素通过皮肤进入体内，起到治疗作用。自从TD1被发现以来，利用其能够增强亲水性蛋白药物透皮能力而进行的理论与应用研究已经获得显著成果。目前，关于TD1增强蛋白透皮能力的机理尚不明确，但是其透皮能力具有很高的序列特异性和剂量依赖性，其透皮机制在于皮肤本身与皮肤的相互作用，而并非肽与药物之间的作用。在TD1的应用中，TD1与绿色荧光蛋白(GFP)融合表达后，比普通GFP更容易穿过皮肤。
发明内容
本发明提供了一种TD1修饰的Syn-Hycan及其制备方法，促进Syn-Hycan高效透过角质层，作用于真皮层，最终达到保湿、改善干燥、加速皮肤修复等功效。
具体地，本发明提供了一种TD1修饰的Syn-Hycan，其特征在于，TD1与Syn-Hycan的连接位点为TD1赖氨酸的侧链上的氨基基团，该新型衍生多肽的结构为：
Figure BDA0002017707870000021
本发明还提供了一种制备TD1修饰的Syn-Hycan的方法，包括以下步骤：
步骤1：以十四胺、羰基二咪唑(CDI)、H-Dab(Boc)-OH.HCl为原料经过两步合成得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH；
步骤2：以固相载体树脂为起始树脂，依据固相偶联方式依次与Fmoc-Dab(Boc)-OH,Fmoc-Val-OH缩合得到H-Val-Dab(Boc)-Resin；
步骤3：以Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH、H-Val-Dab(Boc)-Resin为原料，在缩合剂作用下偶联得到
Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-Val-Dab(Boc)-Resin，再以TFA裂解液裂解得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH；
步骤4：以固相载体树脂为起始树脂，与Fmoc-Gly-OH缩合反应获得Fmoc-Gly-Resin；通过固相合成法，按照DT1主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中赖氨酸采用Fmoc-Lys(ivDde)-OH；
步骤5：脱除赖氨酸侧链保护基ivDde，并通过通过固相合成法，在赖氨酸侧链偶联Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH；
步骤6：TFA裂解液裂解，脱除保护基和树脂得到TD1修饰的Syn-Hycan粗肽，经HPLC纯化得到精肽。
具体地，步骤1或步骤3所述固相载体树脂选自Wang Resin、2-CTC Resin，替代度选自0.3mmol/g-1.0mmol/g。
具体地，缩合剂选自HOBt/DIC，HBTU、HATU、DPPA与DIEA的任意组合；
具体地，TFA裂解液采用以体积百分比为TFA：TIS：H20(V/V/V)＝95：2.5：2.5。
本发明的新型衍生多肽可应用于制备化妆品，作用是保湿、增加皮肤弹性与张力，改善干燥及松弛皮肤、促进疤痕愈合，加速皮肤组织修复。
具体地，制备的化妆品包括：柔肤水、乳液、精华、眼霜、面膜、面霜、冻干粉等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明：
实施例1 Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH的制备
十四胺与羰基二咪唑在碱性下，以四氢呋喃为溶剂，得到Tetradecyl-CO-OSu结构，该结构在四氢呋喃/水的混合体系中，在碱性环境下得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH。
实施例2 Fmoc-Dab(Boc)-CTC Resin的制备
以替代度为0.5mmol/g的2-CTC Resin为起始树脂，称取2-CTC Resin100.00g，用800mL DMF洗涤1次，抽干，800mLDMF溶胀2h，抽干。称取80g Fmoc-Dab(Boc)-OH，冰浴下加入78g DIEA于溶液中，倒入反应柱中。室温下搅拌反应8h，加入甲醇100mL,继续反应0.5小时，抽去反应液，800mL DMF洗涤3次，再分别用500mLMeOH和500mL/次DCM各洗涤3次，取出树脂，烘干，得到Fmoc-Dab(Boc)-CTC Resin。
实施例3 Fmoc-Dab(Boc)-Wang Resin的制备
以替代度为1.0mmol/g的Wang Resin为起始树脂，称取Wang Resin100.00g，用800mL DMF洗涤1次，抽干，800mLDMF溶胀2h，抽干。称取74.6g Fmoc-Dab(Boc)-OH，冰浴下加入39g HOBt于DMF中溶解，冰浴下加入20mL DIC活化，3min后倒入反应柱中；5min后加入2gDMAP，反应2h后，800mL DMF洗涤3次，再用500mL/次DCM各洗涤3次，用800mL的醋酸酐/吡啶封闭过夜，甲醇收缩抽干，取出树脂，烘干，得到Fmoc-Dab(Boc)-Wang Resin。
实施例4 Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-Val-Dab(Boc)-Resin的制备。
(1)取实施例3的树脂加入20％的哌啶/DMF溶液(DBLK溶液)脱保护两次，800mL/次，5min+15min。脱保护完毕，DMF洗涤6次，800mL/次/min，抽干，茚三酮检测，K+。
(2)称取47g Fmoc-Val-OH，24g HOBt用800mL DMF溶解，冰浴下加入27g DIC于溶液中活化约5min，倒入反应柱中，室温下搅拌反应2h，取样，茚三酮检测，K-；用DMF洗涤树脂3次，800mL/次/min，抽干。
(3)加入20％的哌啶/DMF溶液(DBLK溶液)脱保护两次，800mL/次，5min+15min。脱保护完毕，DMF洗涤6次，800mL/次/min，抽干，茚三酮检测，K+。
(4)称取138gTetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH，冰浴下加入77.54g DIEA于溶液中，倒入反应柱中。室温下搅拌反应8h，加入甲醇100mL,继续反应0.5小时，抽去反应液，800mL DMF洗涤3次，再分别用500mLMeOH和500mL/次DCM各洗涤3次，取出树脂，烘干，得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-Val-Dab(Boc)-Wang Resin。
实施例5 Syn-Hycan的制备。
配置TFA裂解液(TFA：TIS：H20＝95：2.5：2.5)4.64L，降温至0℃，加入实施例4的肽树脂，在0-5℃搅拌30min，恢复室温搅拌反应1.5h，反应完毕，减压浓缩，异丙醚沉降，过滤，用甲醇/二氯甲烷体系重结晶后得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH，纯度98.8％。
实施例6 Fmoc-Gly(Boc)-Cl Resin的制备
以替代度为0.3mmol/g的2-Cl Resin为起始树脂，称取2-ClResin100.00g，用400mL DMF洗涤1次，抽干，400mLDMF溶胀2h，抽干。称取79g Fmoc-Gly(Boc)-OH，冰浴下加入81g DIEA于溶液中，倒入反应柱中。室温下搅拌反应8h，加入甲醇100mL,继续反应0.5小时，抽去反应液，800mL DMF洗涤3次，再分别用500mLMeOH和500mL/次DCM各洗涤3次，取出树脂，烘干，得到Fmoc-Gly(Boc)-ClResin。
实施例7 Fmoc-Gly(Boc)-Wang Resin的制备
以替代度为0.8mmol/g的Wang Resin为起始树脂，称取Wang Resin100.00g，用800mL DMF洗涤1次，抽干，800mLDMF溶胀2h，抽干。称取74.6g Fmoc-Gly(Boc)-OH，冰浴下加入39g HOBt于DMF中溶解，冰浴下加入20mL DIC活化，3min后倒入反应柱中；5min后加入2gDMAP，反应2h后，800mL DMF洗涤3次，再用500mL/次DCM各洗涤3次，用800mL的醋酸酐/吡啶封闭过夜，甲醇收缩抽干，取出树脂，烘干，得到Fmoc-Gly(Boc)-Wang Resin。
实施例8 TD1-Wang Resin的制备
(1)取实施例7中的树脂加入20％的哌啶/DMF溶液(DBLK溶液)脱保护两次，800mL/次，5min+15min。脱保护完毕，DMF洗涤6次，800mL/次/min，抽干，茚三酮检测，K+。
(2)重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照TD1主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH的偶联，其中Fmoc-His(Trt)-OH采用DPPA/DIEA体系，Fmoc-Ala-OH采用HBTU/DIEA体系，Fmoc-Ser(Trt)-OH采用HATU/DIEA体系，得到Fmoc-Gly(Boc)-Gly-His(Trt)-Lys(ivDde)-Ser(Trt)-Pro-Ser(Trt)-Ser(Trt)-Ser(Trt)-Gly-Ala-Wang Resin。将树脂用DMF洗涤3次，DCM洗5次，用于下步反应。
实施例9 TD1-Syn-Hycan-Wang Resin的制备
(1)取实施例8所述树脂，加入20％的哌啶/DMF溶液(DBLK溶液)脱保护两次，800mL/次，5min+15min。脱保护完毕，DMF洗涤6次，800mL/次/min，抽干，茚三酮检测，K+。
(2)接Boc酸酐(用于保护N-端氨基)：Boc酸酐按照树脂取代度的三倍物质的量(即摩尔量)计，DIEA:DCM＝1:4溶液，混合均匀，加入到反应器中，反应直至树脂检测无色，即Boc已连接上。
(3)脱ivDde：Boc接上后用DMF洗4遍后脱ivDde，按照水合肼：DMF＝1:15配置溶液，溶液分3次脱ivDde，每次震荡反应5min，用DMF洗涤3次；第3次混合溶液脱ivDde时，DMF洗涤5次，茚三酮检测，K+，说明ivDde已被成功脱下，可进行侧链连接。
(4)脱ivDde完成后，按下述缩合方法，投入Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH，按树脂取代度的两倍量称量所需的氨基酸及HOBT的质量，加入DMF使之完全溶解，并加入相应体积的DIC，迅速混匀后(约30s-1min)，室温下搅拌反应8h，加入甲醇100mL,继续反应0.5小时，抽去反应液，800mL DMF洗涤3次，再分别用500mLMeOH和500mL/次DCM各洗涤3次，取出树脂，烘干，得到TD1-Syn-Hycan-Wang Resin。
实施例10 TD1-Syn-Hycan的制备
配置TFA裂解液(TFA：TIS：H20＝95：2.5：2.5)，降温至0℃，加入实施例9的肽树脂，在0-5℃搅拌30min，恢复室温搅拌反应1.5h，反应完毕，减压浓缩，异丙醚沉降，过滤，用甲醇/二氯甲烷体系重结晶后得到，TD1-Syn-Hycan，纯度91.6％。
实施例11 TD1-Syn-Hycan对透明质酸的合成的影响
在正常人成纤维细胞(NHF)中测量透明质酸的合成：将正常人成纤维细胞(NHF)接种于96孔细胞培养板(Nunclon)中。培养三天后，将本发明的TD1-Syn-Hycan加入没有FCS的培养基中，以Syn-Hycan为阳性对照，以未经处理的细胞作为空白对照，对细胞再进行三天的培养，使用透明质酸检验试剂盒，测量生长培养基中的分泌的透明质酸合成，结果如表1所示。
实施例12 TD1-Syn-Hycan对蛋白聚糖“Decorin”的合成的影响
在正常人成纤维细胞(NHF)中测量Decorin的合成：将正常人成纤维细胞(NHF)接种于96孔细胞培养板(Nunclon)中。培养三天后，将本发明的TD1-Syn-Hycan加入没有FCS的培养基中，以Syn-Hycan为阳性对照，以未经处理的细胞作为空白对照，对细胞再进行三天的培养。为测量Decorin的合成，进行酶联免疫检验：用4％多聚甲醛固定细胞，用0.5Triton-X100进行透化处理，接着用5％脱脂奶对非特定的结合位点加以封闭。为针对Decorin进行染色，将细胞与山羊抗Decorin抗体(R&Dsystems)一起孵育，用兔抗山羊HRP缀合二抗来检测山羊抗Decorin抗体。加入底物后，用吸光度平板读数仪于492nm测量Decorin的合成，结果如表1所示。
实施例13 TD1-Syn-Hycan对蛋白聚糖“Lumican”的合成的影响
在正常人成纤维细胞(NHF)中测量Lumican的合成：将正常人成纤维细胞(NHF)接种于96孔细胞培养板(Nunclon)中。培养三天后，将本发明的三肽衍生物加入没有FCS的培养基中，以Syn-Hycan为阳性对照，以未经处理的细胞作为空白对照，对细胞再进行三天的培养。为测量Lumican的合成，进行酶联免疫检验：用4％多聚甲醛固定细胞，用0.5Triton-X100进行透化处理，接着用5％脱脂奶对非特定的结合位点加以封闭。为针对Lumican进行染色，将细胞与山羊抗Lumican(L-20)抗体一起孵育，用山羊抗小鼠HRP缀合二抗来检测山羊抗Lumican(L-20)抗体。加入底物后，用吸光度平板读数仪于492nm测量Lumican的合成，结果如表1所示。
组别 浓度[μM] 透明质酸 Decorin Lumican
TD1-Syn-Hycan 20 400％ 180％ 170％/100μM
Syn-Hycan 20 400％ 190％ 165％/100μM
表1
实施例14 TD1-Syn-Hycan的透皮性试验
(1)TD1-Syn-Hycan及Syn-Hycan与荧光素的耦合
将Fmoc-Acp-OH分别连接到TD1-Syn-Hycan和Syn-Hycan的丙氨酸氨基端，再连接荧光素FITC，合成具有FITC标记的TD1-Syn-Hycan以及具有FITC标记的Syn-Hycan。
(2)TD1-Syn-Hycan及Syn-Hycan的透皮性比较
使用无毛豚鼠背部区域的完整皮肤样本来进行TD1-Syn-Hycan及Syn-Hycan的透皮性比较。制备FITC标记的TD1-Syn-Hycan(2.5mg/mL)和PBS(40μL)的试样1；制备FITC标记的Syn-Hycan(2.5mg/mL)和PBS(40μL)的试样2；制备仅包含FITC钠盐(2.5mg/mL)和PBS(40μL)的对照试样。使用PIPETMAN经典移液管向无毛豚鼠皮肤的角质层侧的0.25cm2部分涂布每个样本。将经处理的皮肤样本盖上，于室温下保持3小时并随后于4℃下过夜。在紫外光(340nm)下视觉地检查与施用侧相对的皮肤样本侧。在与施用部位直接相对的皮肤侧上可见的荧光点用于试样渗透穿过皮肤。对于试样1，在与施用部位直接相对的皮肤侧上可见明显的荧光点；对于试样2，在与施用部位直接相对的皮肤侧上可见荧光点较弱；对于对照试样，在与施用部位直接相对的皮肤侧上未见荧光点。结果证明TD1-Syn-Hycan有较好的透皮性。

Claims (7)

1.一种TD1修饰的Syn-Hycan，其特征在于，TD1与Syn-Hycan的连接位点为TD1赖氨酸的侧链上的氨基基团，该新型衍生多肽的结构为：
Figure FDA0002017707860000011
。
2.一种制备权利要求1所述新型衍生多肽的方法，包括以下步骤：
步骤1：以十四胺、羰基二咪唑(CDI)、H-Dab(Boc)-OH.HCl为原料经过两步合成得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH；
步骤2：以固相载体树脂为起始树脂，依据固相偶联方式依次与Fmoc-Dab(Boc)-OH,Fmoc-Val-OH缩合得到H-Val-Dab(Boc)-Resin；
步骤3：以Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-OH、H-Val-Dab(Boc)-Resin为原料，在缩合剂作用下偶联得到
Tetradecyl aminocarbonyl-Dab(Boc)-Val-Dab(Boc)-Resin，再以TFA裂解液裂解得到Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH；
步骤4：以固相载体树脂为起始树脂，与Fmoc-Gly-OH缩合反应获得Fmoc-Gly-Resin；通过固相合成法，按照DT1主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中赖氨酸采用Fmoc-Lys(ivDde)-OH；
步骤5：脱除赖氨酸侧链保护基ivDde，并通过通过固相合成法，在赖氨酸侧链偶联Tetradecyl aminocarbonyl-Dab-Val-Dab-OH；
步骤6：TFA裂解液裂解，脱除保护基和树脂得到TD1修饰的Syn-Hycan粗肽，经HPLC纯化得到精肽。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤1或步骤3所述固相载体树脂选自WangResin或2-CTC Resin，替代度选自0.3mmol/g-1.0mmol/g。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述缩合剂选自HOBt/DIC、HBTU、HATU、DPPA、DMAP与DIEA的任意组合。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述TFA裂解液采用以体积百分比为TFA：TIS：H20(V/V/V)＝95：2.5：2.5。
6.权利要求1所述的新型衍生多肽在制备化妆品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述化妆品包括：柔肤水、乳液、精华、眼霜、面膜、面霜、冻干粉。
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