CN116813546A - 一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和抗抑郁用途 - Google Patents
一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和抗抑郁用途 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
本发明公开了结构如式I所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物，n为1～6的整数。体外细胞活性实验的结果表明，本发明一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物对皮质酮诱导PC12神经细胞损伤模型有较好的神经保护作用；在利血平诱导斑马鱼抑郁模型与CUMS小鼠抑郁模型中，一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物均表现出较好的抗抑郁药效，改善动物抑郁状态。本发明还公开了所述的氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备抗抑郁药物中的用途。本发明还公开了所述的氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备神经保护药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和在抗抑郁药物中的用途。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神类疾病，以连续且长期的心情低落为主要临床特征，伴随有睡眠质量下降、食欲不足、社交障碍等症状，部分患者有存在自伤行为[1]。目前，还未找到抑郁症确切的发病机制，基于不同角度形成不同假说，其中最主流的说法仍然是单胺假说，认为抑郁症的发生与大脑神经突触间隙单胺类神经递质减少有关，而升高突触间隙单胺递质浓度(主要是5-HT)能发挥抗抑郁作用[2-3]。
目前，以氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等为代表的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)成为临床主要抗抑郁药，但这类药物普遍具有起效延迟、副作用大，对部分患者无效的缺陷。治疗抑郁症成为需要迫切解决的难题[4]。
参考文献：
[1]尹一淑,刘军莲,王佳平,et al.抑郁症相关发病机制研究进展[J].医学综述,2022,28(12):2368-2372.
[2]Coppen A,Shaw D M,Malleson A.Changes in 5-hydroxytryptophanmetabolism in depression[J].Br J Psychiatry,1965,111:105-107.
[3]Schildkraut J J,Draskoczy P R,Gershon E S,et al.Catecholaminemetabolism in affective disorders.IV.Preliminary studies of norepinephrinemetabolism in depressed patients treated with amitriptyline[J].J PsychiatrRes,1972,9(3):173-185.
[4]Protti M,Mandrioli R,Marasca C,et al.New-generation,non-SSRIantidepressants:Drug-drug interactions and therapeutic drug monitoring.Part2:NaSSAs,NRIs,SNDRIs,MASSAs,NDRIs,and others[J].Med Res Rev.2020,40(5):1794-1832.
发明内容
本发明的目的在于提供一种一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
结构如通式I所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物：
其中，n为1～6的整数。
优选的，n为2～6的整数。
更优选的，n为2～3的整数。
具体的，所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物选自下列化合物：
本发明的另一个目的在于提供一种所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，反应路线如下：
包括：
步骤(1)、在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式所示的双取代溴烷反应，得到中间体Ⅱ；
步骤(2)、在催化剂作用下，中间体Ⅱ与AgNO3在避光条件下反应，得到通式I所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物。
步骤(1)中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和双取代溴烷的摩尔比为1:1.8～1:5。
所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和催化剂的摩尔比为1:1.5～1:3.5；所述的催化剂为碳酸钾。
反应溶剂选自丙酮或乙腈。
反应温度为50℃～75℃。
反应结束后，减压干燥除去溶剂，以石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1～8:1V/V为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到中间体Ⅱ。
步骤(2)中，中间体Ⅱ与AgNO3的摩尔比为1:1.5～1:2。
反应溶剂选自四氢呋喃。
反应温度为50℃～75℃。
反应结束后，减压干燥除去溶剂，以PE:EA＝12:1～6:1V/V为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到通式I所示的氧化异阿朴菲生物碱衍生物。
体外细胞活性实验的结果表明，本发明所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物对皮质酮诱导PC12神经细胞损伤模型有较好的神经保护作用；在利血平诱导斑马鱼抑郁模型与CUMS小鼠抑郁模型中，所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物均表现出较好的抗抑郁药效，改善动物抑郁状态。
因此，本发明的另一个目的是提供所述的氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备抗抑郁药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供所述的氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备神经保护药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明制备氧化异阿朴菲生物碱衍生物的方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。
本发明氧化异阿朴菲生物碱衍生物对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有较好的保护活性，且体内抗抑郁药效评价表明，能够显著改善抑郁状态，本发明氧化异阿朴菲衍生物有望成为具有研究前景的抗抑郁药物。
附图说明
图1为化合物与皮质酮(200μM)共处理PC12细胞的存活率；其中，A：化合物终浓度0.1μM，B：化合物终浓度1μM；####p<0.0001代表与对照组相比具有显著性差异；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001代表与模型组相比具有显著性差异。
图2为旷场实验中化合物I2在斑马鱼体内抗抑郁药效结果；其中，A：移动总路程；B：移动速度；C：静止时间；#p<0.05，##p<0.01代表与对照组相比具有显著性差异；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表与模型组相比具有显著性差异。
图3为新型水箱实验中化合物I2在斑马鱼体内抗抑郁药效结果；其中，A：移动总路程；B：移动速度；C：上部停留时间；##p<0.01，####p<0.0001代表与对照组相比具有显著性差异；*p<0.05，**p<0.01代表与模型组相比具有显著性差异。
图4为旷场实验中化合物I2在小鼠体内抗抑郁药效结果；其中，A：移动总路程；B：移动速度；C：粪便数量；D：直立次数。#p<0.05，####p<0.0001代表与空白对照组相比具有显著性差异；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表与模型组相比具有显著性差异。
图5为悬尾实验和强迫游泳实验中化合物I2在小鼠体内抗抑郁药效结果；其中，A：悬尾实验中静止时间；B：强迫游泳实验中静止时间。#p<0.05代表与空白对照组相比具有显著性差异；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表与模型组相比具有显著性差异。
具体实施方式
下面列举一系列实施例进一步阐明本发明的技术方案。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
5-[[硝酸酯基]乙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮(化合物I1)的合成
将5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮(247mg,1mmol,1eq)溶于10mL丙酮，加入K2CO3(207mg,1.5mmol,1.5eq)和1,2-二溴乙烷(335mg,1.8mmol,1.8eq)，50℃搅拌过夜，停止反应，减压干燥除去溶剂，经硅胶柱色谱(洗脱剂为PE:EA＝8:1V:V)纯化得到中间体5-(2-溴乙氧基)-1-氮杂苯并蒽酮；再将5-(2-溴乙氧基)-1-氮杂苯并蒽酮(0.31mmol,110mg,1.0eq)，避光下加入AgNO3(105mg,0.62mmol,2.0eq)，加入四氢呋喃(6mL)溶解，避光条件下，60℃回流反应12h，此时TLC检测反应结束；抽滤，滤液旋干后，经硅胶柱层析分离(PE:EA＝6:1V/V)，得到黄色固体(化合物I1)，产率为65％。
ESI-MS：337.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(d,J＝5.7Hz,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),5.00–4.92(m,2H),4.51–4.44(m,2H).
实施例2
5-[[硝酸酯基]丙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮(化合物I2)的合成
参照实施例1化合物I1的制备方法，以1,3-二溴丙烷等摩尔替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，经硅胶柱层析(PE:EA＝8 1V/V)得到黄色固体(化合物I2)，产率为68％。
ESI-MS：351.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH8.90–8.85(m,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),4.75(t,J＝6.2Hz,2H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),2.34(p,J＝6.1Hz,2H).
实施例3
5-[[硝酸酯基]丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮(化合物I3)的合成
参照实施例1化合物I1的制备方法，以1,4-二溴丁烷等摩尔替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1V/V)得到黄色固体(化合物I3)，产率为70％。
ESI-MS：365.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.92(d,J＝7.9Hz,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),4.66–4.56(m,2H),4.27–4.19(m,2H),2.06(t,J＝3.2Hz,4H).
实施例4：
5-[[硝酸酯基]戊氧基]-1-氮杂苯并蒽酮(化合物I4)的合成
参照实施例1化合物I1的制备方法，以1,5-二溴戊烷等摩尔替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，经硅胶柱层析(PE:EA＝12:1V/V)得到黄色固体(化合物I3)，产率为67％。
ESI-MS：379.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.91(d,J＝7.8Hz,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,2H),4.22(t,J＝6.1Hz,2H),1.98(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(q,J＝7.0,6.6Hz,2H),1.71(p,J＝7.7,7.1Hz,3H).
实施例5
5-[[硝酸酯基]己氧基]-1-氮杂苯并蒽酮(化合物I5)的合成
参照实施例1化合物I1的制备方法，以1，6-二溴己烷等摩尔替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，经硅胶柱层析(PE:EA＝12:1V/V)得黄色固体(化合物I5)，产率为65％。
ESI-MS：393.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.90(d,J＝9.1Hz,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),4.50(d,J＝6.6Hz,2H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),1.98–1.89(m,2H),1.83(p,J＝6.8Hz,2H),1.67–1.50(m,4H).
实施例6：化合物毒性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)评价化合物I1～化合物I5对正常肝细胞L02、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12的细胞毒性。
仪器：Direct-Q with pump超纯水仪(Millopore)，POLARstar多功能酶标仪(Omega)，Heracell VIOS 160i恒温CO2培养箱(Thermo)，MiniSpin离心机(Thermo)。
试剂：DMEM不完全(高糖)培养基(含双抗，凯基生物)，DMEM-F12不完全培养基(含双抗，凯基生物)，RPMI-1640不完全培养基(含双抗，凯基生物)，胎牛血清(BI)，l×PBS(凯基生物)，胰蛋白酶-EDTA消化液(凯基生物)，四甲基噻唑蓝(MTT，凯基生物)。
细胞株：人正常肝细胞L02(RPMI-1640+10％FBS)，人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y(DMEM+10％FBS)，大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12(DMEM+10％FBS)。
细胞毒性评价：从液氮中取装有细胞的冻存管，将其迅速放入37℃水中，并不停摇动，在1min内使其完全融化，将融化的细胞悬液加入到装有4mL不完全培养基的离心管中，于室温下1000rpm低速离心5min，弃去上层液，加入1mL含10％ FBS的培养基重悬细胞，接种于100mm细胞培养皿中，置于CO2培养箱中37℃恒温培养，隔天更换培养基，当细胞长至80％时传代，待细胞稳定培养三代，取指数生长期且状态良好的细胞铺板，弃去旧培养基，PBS洗涤两次，弃去状态不佳细胞及剩余培养基，加入1mL胰蛋白酶-EDTA消化液消化细胞，显微镜下观察细胞刚变圆时，加入1mL完全培养基中止消化，轻轻吹打并悬浮细胞移至离心管，1000rpm离心5min，弃去上清，加入新鲜的完全培养基悬浮细胞，计数，稀释至细胞密度为5×104/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，置于恒温CO2培养箱中培养24h。
待测化合物用DMSO溶解并加入不完全培养基至10mmol/L备用，用不完全培养基稀释到不同的浓度(1μM，5μM，10μM，20μM，50μM，100μM，200μM)，以加入不完全培养基为空白对照组，用新鲜含药培养基替换96孔板中旧培养基，设置3个复孔，继续培养24h。避光条件下，在96孔板中加入MTT试剂(10μL/孔)，继续培养4h。弃去含MTT培养基，加入DMSO(150μL/孔)并轻轻振摇溶解结晶，570nm处测吸光度(OD值)，计算细胞抑制率并借助GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值-给药组OD值)/空白对照组OD值]×100
结果如表1所示，所有化合物对LO2、SH-SY5Y和PC12细胞均没有表现出明显细胞毒性(IC50>100μM)。
表1.化合物对LO2、SH-SY5Y及PC12细胞的IC50
实施例7：化合物神经细胞保护活性测试
按实施例6实验方法将PC12细胞接种于96孔板(5×104/mL，100μl/孔)，设立不同组别：空白组(含DMEM不完全培养基，无PC12细胞)，对照组(control，含DMEM不完全培养基)，模型组(含皮质酮的DMEM不完全培养基，皮质酮终浓度200μM)，给药组(含皮质酮和化合物I1-化合物I5的DMEM不完全培养基，皮质酮终浓度200μM，化合物I1-化合物5终浓度分别为1μM、0.1μM))，每组设立三个复孔，将不同组别细胞置于恒温CO2培养箱中培养24h。
空白组与对照组更换新鲜不完全培养基；模型组加入含皮质酮的DMEM不完全培养基；给药组给予同时含有不同待测化合物与皮质酮的DMEM不完全培养基，继续孵育24h。各孔加入10％体积(10μl/孔)CCK-8试剂共孵育1h，450nm处测定吸光度(OD值)，计算细胞活力。
细胞存活率％＝[(给药组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)]×100
结果如图1所示，与模型组相比，一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物整体对皮质酮诱导PC12神经细胞损伤有保护作用，且低浓度下(0.1μM)效果优于高浓度(1μM)。其中，碳链长度n＝3的化合物I2效果最佳。
实施例8：化合物的斑马鱼体内抗抑郁药效评价
采用旷场试验(Open-field test,OFT)、新型水箱实验(Novel Tank Test,NTT)，在利血平诱导斑马鱼抑郁模型上进行化合物I2体内抗抑郁活性测试，选取氟西汀作为阳性药。
实验动物：野生型AB系成年斑马鱼30只，饲养于循环水系统中，饲养方法按照《TheZebrafish Book》进行，循环水温度控制在28.5℃左右，水质通过固体滤芯滤过，每日固定光照黑暗时间为14h/10h，早晚各喂食一次丰年虾，养殖密度为1L水中饲养5条以内的成鱼。
受试药物：盐酸氟西汀、利血平购自sigma，化合物I2。
实验器材：旷场实验箱(长30cm，宽30cm，高10cm，四周为黑色磨砂，底部为白色磨砂)、1.5L梯形鱼箱(上26cm，下22cm，高11.3cm)、诺达思EthoVision XT 11.5动物运动轨迹跟踪系统。
实验方法：
选取生长健康的野生成年AB系斑马鱼30尾，雌雄各半，平均分为5组，每组6条，分别为对照组、模型组、氟西汀组(氟西汀终浓度为1μM)、低剂量组(化合物I2终浓度为0.5μM)、高剂量组(化合物I2终浓度为1μM)，对照组斑马鱼不做任何处理，其余四组放入10mg/L利血平水溶液中应激40min后捞出，养殖在装有含有1L饲养用水的2L烧杯中，24h后氟西汀组、低剂量组、高剂量组斑马鱼分别给予1μM氟西汀、0.5μM化合物I2和1μM化合物I2，对照组和模型组斑马鱼给予相同体积的不含药物的饲养用水，连续给药7天，期间每天换水，给药组每天更换含药物浓度的饲养用水，对照组和模型组更换不含药物的饲养用水，7天后进行行为学测试，测试前将斑马鱼转移至行为学测试房间适应1h，行为测试时间为9:00-16:00，为了防止外部因素对斑马鱼的干扰，实验人员在记录过程中保持安静并禁止随意走动。
观察指标：
旷场实验：将斑马鱼放在盛有2L饲养用水的旷场实验箱中，顶部正中放置摄像(SONY SSC-DC578P)，实验通过摄像机记录，并使用诺达思EthoVision XT 11.5动物运动轨迹跟踪系统记录斑马鱼5min移动轨迹，分析总距离、速度、不动时间、蜿蜒度、转角和角速度等参数，设置速度低于0.4cm/s的时间为不动时间。
新型水箱实验：将斑马鱼放入透明1.5L梯形鱼箱中，摄像机放置在侧面，将靠近墙壁一侧用白纸覆盖，防止阴影出现，通过摄像机记录实验过程，并使用诺达思EthoVisionXT 11.5动物运动轨迹跟踪系统记录斑马鱼5min移动轨迹，分析游动总距离、平均速度、上部停留时间等参数。
如图2所示，在旷场实验中，与对照组相比，模型组斑马鱼的移动总路程与移动速度显著减少，静止时间显著增加，说明利血平诱导斑马鱼抑郁模型造模成功；与模型组相比，给药组与阳性对照组斑马鱼移动总路程、移动速度显著增加，静止时间显著降低，提示化合物I2可以提高斑马鱼自主活动能力。如图3所示，在新型水箱实验中，与对照组相比，模型组斑马鱼移动总路程、移动速度与上部停留时间显著减少，说明造模成功；与模型组相比，给药组与阳性对照组斑马鱼移动总路程、移动速度与上部停留时间显著增加，提示化合物I2可以提高斑马鱼探索能力增强。
说明化合物I2在斑马鱼抑郁模型中有较好抗抑郁效果，且与阳性药氟西汀相比，低剂量的化合物I2表现出更优的抗抑郁活性。
实施例9：化合物的小鼠体内抗抑郁药效评价
采用旷场试验(Open-field test,OFT)、悬尾实验(Tail suspension test,TST)、强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)，在CUMS小鼠抑郁模型上进行化合物I2体内抗抑郁活性测试，选取氟西汀作为阳性药。
实验动物：C57小鼠30只，雄性，体重18-20g，购自南京青龙山动物场。
受试药物：氯化钠注射液购自安徽双鹤药业，盐酸氟西汀、利血平购自sigma，化合物I2。
实验器材：自主活动箱(长50cm，宽50cm，高50cm)、圆柱形强迫游泳容器(直径10cm、高20cm)诺达思EthoVision XT 11.5动物运动轨迹跟踪系统
实验方法：小鼠自由摄食摄水，饲养温度为(20±2)℃，湿度50％左右，自然光照。适应性喂养一周，将小鼠分为空白对照组、模型组、氟西汀组、低剂量组和高剂量组，每组6只小鼠。空白对照组小鼠正常饲养，其他组小鼠给予慢性不可预见性的温和刺激，包括倾斜笼子、潮湿垫料、水平震荡、禁食、禁水、束缚、冷水游泳、夹尾等，每天接受一种或两种刺激，3天内造模方式不宜重复，按照表2连续造模5周。造模结束后，每组按照10mL/kg灌胃给药，每日一次，连续给药14天，氟西汀组小鼠氟西汀给药剂量10mg/kg，低剂量组小鼠化合物I2给药剂量5 mg/kg，高剂量组小鼠化合物I2给药剂量10 mg/kg，空白对照组和模型组小鼠用等量的生理盐水代替，同时为排除刺激条件消失而可能出现自愈，继续不间断持续给予刺激14天(重复造模前两周刺激)。末次给药1h后进行行为学测试。
表2.造模日程
观察指标：
旷场实验：测试前动物先于测试房间内适应1 h，将小鼠逐只放入封闭的自主活动箱中央格内(40 cm×40 cm×40 cm蓝色塑料箱)，适应1 min后，打开摄像机记录5 min内小鼠的运动轨迹，实验过程尽量保持安静，防止外界噪音对小鼠造成惊吓，扰乱运动轨迹。每只动物测试结束后需记录每只小鼠粪便数，然后用70％乙醇擦拭自主活动箱，挥发完全以后再放入下一只待测试小鼠，以避免其受前一只小鼠气味的干扰。测定全部完成后，使用诺达思EthoVision XT 11.5动物运动轨迹跟踪系统分析小鼠移动距离、移动速度、直立数等参数。
悬尾实验：用胶布固定在小鼠尾尖约1cm处，并悬挂于仪器上部支架，使小鼠倒悬于悬尾箱中，正前方放置摄像机以采集图像，测试时间为6 min，以诺达思EthoVision XT11.5动物运动轨迹跟踪系统记录小鼠后5 min的不动时间。
强迫游泳实验：将小鼠放置于圆柱形透明容器中(直径10 cm、高20 cm，水深12cm)，保持水温25℃，摄像机记录6min，以诺达思Etho Vision XT 11.5动物运动轨迹跟踪系统记录小鼠后5 min的不动时间。
在旷场实验中，总路程及移动速度反映小鼠自主活动状态。如图4所示，与空白对照比，模型组小鼠移动总路程、直立次数和移动速度都显著降低，粪便数量增多，提示造模成功。与模型组比，化合物I2低剂量组和高剂量组和氟西汀组小鼠的移动总路程、移动速度和直立次数都显著增加，粪便数量减少，提示化合物I2可以提高小鼠移动能力，减少其紧张情绪。
悬尾实验与强迫游泳不动实验中，小鼠不动时间反映其抑郁状态。如图5所示，与空白对照比，模型组小鼠静止时间都显著提高，提示造模成功。与模型组比，化合物I2低剂量组、高剂量组和氟西汀组小鼠不动时间都显著减少，提示化合物I2有较好的抗抑郁效果。
Claims (10)
1.结构如式I所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物：
其中，n为1～6的整数。
2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物，其特征在于：n为2～6的整数。
3.根据权利要求2所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物，其特征在于：n为2～3的整数。
4.结构如下所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物：
5.一种权利要求1所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：反应路线如下：
6.根据权利要求5所述的所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：包括：
步骤(1)、在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式所示的双取代溴烷反应，得到中间体Ⅱ；
步骤(2)、在催化剂作用下，中间体Ⅱ与AgNO3在避光条件下反应，得到通式I所示的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物。
7.根据权利要求6所述的所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和双取代溴烷的摩尔比为1:1.8～1:5；
所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和催化剂的摩尔比为1:1.5～1:3.5；所述的催化剂为碳酸钾；
反应溶剂选自丙酮或乙腈；
反应温度为50℃～75℃。
8.根据权利要求6所述的所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体Ⅱ与AgNO3的摩尔比为1:1.5～1:2；
反应溶剂选自四氢呋喃；
反应温度为50℃～75℃。
9.权利要求1-4任一项所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备抗抑郁药物中的用途。
10.权利要求1-4任一项所述的一氧化氮供体型氧化异阿朴菲生物碱衍生物在制备神经保护药物中的用途。
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