CN116712869A - 一种再生纤维素除病毒过滤膜及其制备方法 - Google Patents
一种再生纤维素除病毒过滤膜及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及膜分离技术的领域，尤其是涉及一种再生纤维素除病毒过滤膜及其制备方法，包括多孔主体结构，所述多孔主体结构包括预过滤层、截留层以及支撑层，所述预过滤层的一侧为多孔进液面，所述支撑层的一侧为多孔出液面，截留层的平均孔径小于预过滤层和支撑层的平均孔径；所述预过滤层和截留层的厚度之比为1:3‑12；所述截留层和支撑层的厚度之比为5‑10:1；且，所述预过滤层的平均孔径变化率大于支撑层的平均孔径变化率，所述过滤膜的通量大于70L/m2/h@50psi。本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜具有呈哑铃型的三层结构，其截留层的厚度远远大于预过滤层以及支撑层，因此能够有效提升截留层对于病毒的截留效果，从而能够有效截留20nm及其以上的病毒。
Description
技术领域
本发明涉及膜分离技术的领域，尤其是涉及一种再生纤维素除病毒过滤膜及其制备方法。
背景技术
病毒污染严重威胁血液制品的安全性，如何进一步提高制品的安全性是人们始终所关注的问题。虽然经过改进原料血浆筛选的检测方法、增加血浆检疫期、增加制品有效病毒灭活／去除步骤、提高生产技术和GMP等措施已经使制品安全性得到了很大的提高，HIV、HBV和HCV经由现代生产工艺制得的血液制品传播的可能性已经非常小，但仍有少量的病毒，如细小病毒B19（B19）等小型病毒，通过一些凝血因子浓缩物传播的危险还没有完全消除。因此血液制品的研究与生产厂家仍然要致力于不断研发增加病毒灭活／去除的新方法。
采用小孔径的膜过滤血浆蛋白溶液是通过筛选机制截留并去除血浆中的病毒的一种方法；和常规的过滤不同，这项技术所采用的膜的平均孔径为纳米级别且专为去除病毒而开发，所以又被称为纳米膜过滤。该方法具有分离效率高，不需额外加入其他化学试剂且不会影响蛋白活性等优点，被国内外各大生物医药类企业应用于生物制剂类或者血液制品等产品生产过程中的病毒清除工序。
目前市场上常用的除病毒过滤膜材料为聚偏氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）和再生纤维素类。与其他两类相比，PES除病毒过滤膜具有水通量高，病毒截留能力强的双重优势，目前Merck Millpore生产的Viresolve®Pro系列材质均为PES，然而PES本身较高的疏水性能导致其对于蛋白具有较高的吸附性能，从而通量衰减剧烈，蛋白回收率较低。经亲水改性后的PVDF具有良好的亲水性能，对蛋白吸附能力较低从而蛋白透过速率稳定，然而PVDF的成本较高，造价高昂。纤维素是从天然植物中提取的天然高分子材料，具有天然的高亲水性，具有更低的蛋白吸附率和蛋白透过率，然而由纤维素所制备的过滤膜具有孔径分布广以及非对称性结构较差，因此其水通量速率较低。
专利号CN115025641B的中国发明专利中，公开了一种纤维素除病毒过滤膜，采用中空纤维素的形式，以丙酮为凝固浴可制备出具有四层结构的纤维素除病毒膜，分别为预过滤层、第一分离层、多空支撑层以及第二分离层。该方法所制的纤维素除病毒膜具有明显的非对称结构和较高的通量，然而使用中空纤维的形式在制备过程中比较复杂，对工艺要求也较为苛刻。
发明专利CN116099385A公开申请了一种高通量的纤维素除病毒滤膜，包括多孔主体，多孔主体内具有非定向曲折通路，多孔主体的两侧分别为第一外表面和第二外表面，多孔主体包括预过滤层以及分离层，其中预过滤层的孔径远大于分离层的孔径。采用醋酸纤维素等纤维素衍生物为原材料后水解的方式制备了再生纤维素膜，良好的亲水性能赋予其极低蛋白吸附力和高蛋白透过率。然而其较厚的分离层也导致了最终的水通量偏低。
基于此，发明专利CN115770490B公开了一种不对称的纤维素除病毒膜利用双铸膜液不同的临界溶解温度从而会形成较为理想的非对称结构，该方法直接弥补了纤维素除病毒过滤膜在一体成型的过程中，由于具有较厚截留层从而水通量较低的劣势，同时具有不错的病毒截留能力。但是该方法是由双铸膜液制备，制备工艺复杂不易操控，可能会造成过渡层孔径变化突兀，最终该滤膜的蛋白载量偏低。
发明内容
为解决现有技术中的除病毒过滤膜无法兼具较高的蛋白载量和优异的通量的问题，提供了一种再生纤维素除病毒过滤膜及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
第一方面，本发明首先提供了一种再生纤维素除病毒过滤膜，
包括多孔主体结构，所述多孔主体结构包括预过滤层、截留层以及支撑层，所述预过滤层的一侧为多孔进液面，所述支撑层的一侧为多孔出液面，截留层的平均孔径小于预过滤层和支撑层的平均孔径；
所述预过滤层和截留层的厚度之比为1:3-12；
所述截留层和支撑层的厚度之比为5-10:1；且，
所述预过滤层的平均孔径变化率大于支撑层的平均孔径变化率，所述过滤膜的通量大于70L/m2/h@50psi。
现有技术中的再生纤维素除病毒过滤膜通常为双层结构的，沿其厚度方向划分通常可以分为预过滤层以及截留层。其中：预过滤层可以用于截留待过滤的液体中的大尺寸蛋白聚集体，而截留层则主要用于截留待过滤的液体中的病毒。由于截留层的孔径较小，因此待过滤液体流经截留层其流速便会减慢，从而导致现有再生纤维素除病毒过滤膜的水通量无法进一步提升，为了提升水通量往往需要对待过滤液体进行加压处理，高压液体流经截留层后必然会对截留层产生较大的压力，当压力过大时则会导致截留层发生破裂而导致滤膜的失效。
本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜其自身结构呈哑铃型结构，即沿其厚度方向具有孔径由大变小再变大的膜结构特征，按照其厚度方向上的孔径划分，本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜可划分为预过滤层、截留层以及支撑层，截留层的平均孔径小于预过滤层和支撑层的平均孔径。本发明中的截留层介于预过滤层以及支撑层之间，从而截留层的正反两面所承受的压力便能够被分散至预过滤层以及支撑层中，从而有效提升了截留层所能够承受的压力，进而避免了在更高的流速的情况下发生破裂失效的情景。
此外，本发明中对预过滤层、截留层以及支撑层三者之间的厚度比值进行了进一步的限定。发明人发现，其三者之间的厚度比值对于过滤膜的过滤效果以及机械强度具有重要的影响。控制预过滤层和截留层厚度比值的原因是为了保证截留层具有一定的厚度，若比值过高则截留层变薄，这会导致病毒截留能力变差，若比值过低则导致预过滤层变薄，减弱了预过滤能力，造成截留层在过滤蛋白溶液容易堵塞。控制预过滤层和截留层的厚度之比为1:3-12可以保证过滤膜具有优异的病毒截留能力和整体过滤能力。控制截留层和支撑层的厚度比值主要是为了控制支撑层的厚度，若二者比值过高，则支撑层变薄，这会导致截留层过厚影响载量结果，若比值过低则支撑层厚度较高，这会导致除病毒膜的整体耐压性较差，此外提高顶洗时由于除病毒膜恢复形变而导致的病毒的大量释放机率。控制截留层和支撑层的厚度之比为5-10:1可以保证过滤膜具有较高的蛋白载量和耐压强度。在本发明中，截留层的厚度远远大于预过滤层以及支撑层，因此能够明显提升截留层对于病毒的截留效果，从而能够有效截留20nm 及以上的病毒。然而，相较于现有技术中的双层纤维素滤膜，本发明中的截留层并不比现有技术中的双层纤维素滤膜的截留层更厚，因此虽然截留层的厚度远远大于预过滤层以及支撑层但仍然不会影响滤膜的整体过滤效率。
最后，发明人在实际的实验过程中发现，过滤膜在工作过程中过滤膜两面所处的环境完全不同。其中靠近预过滤层一面的液体环境中通常同时包含了大中小尺寸的颗粒状杂质以及病毒杂质，而靠近支撑层这一面的液体环境中通常仅仅为经过净化处理后的液体，其杂质含量较低甚至为零。因此，在预过滤层中需要设置合理的孔径变化以提升对于各类颗粒状杂质的过滤效果。
本发明在技术方案中限定了预过滤层、支撑层的平均孔径变化率，平均孔径变化率用于表示膜厚度方向上平均孔径的变化快慢，预过滤层的平均孔径变化率大于支撑层的平均孔径变化率。其原因在于：当液体通过预过滤层时，预过滤层的孔径会经历一个逐渐变小的过程。这种变化可以更有效地截留不同尺寸的颗粒，从而提高过滤效率。因此，通过在预过滤层上设置较大的孔径变化，可以明显提高过滤膜的通量，同时大颗粒杂质会首先被截留在预过滤层中，减少了对截留层的堵塞风险，这有助于延长过滤膜的使用寿命，并减少维护和更换过滤膜的频率。而支撑层位于截留层的外部，通过控制支撑层具有较小的孔径变化速率，可以增强截留层的力学强度。这使得过滤膜能够承受更大的水通量和压力，提高其耐久性和可靠性。并且通过设置预过滤层的平均孔径变化速率大于支撑层的平均孔径变化速率支撑层，可以优化流体在过滤膜上的流动动力学。这种优化可以提高液体的均匀分布和流经过滤膜的速度，进一步提高过滤效率。
作为优选，所述预过滤层厚度为5-20μm，所述截留层厚度为30-65μm，所述支撑层厚度为2-15μm。
本发明中预过滤层较薄，提高过滤膜的水通量，同时快速地截留大尺寸聚集体，减少对后续层的堵塞风险。截留层较厚，可以提供更大的有效截留区域，增强对病毒等较小颗粒的截留效果。支撑层的厚度可根据需要进行调整，以提升截留层的力学强度。这种优化可以提高过滤效率，同时减少维护和更换过滤膜的频率。
同时截留层较厚，具有较高的机械强度，可以承受更大的流体压力，提高过滤膜的过滤通量。支撑层的存在可以进一步增加截留层的机械稳定性，保护其不受外部环境的损害。
作为优选，所述预过滤层的平均孔径变化率至少比支撑层的平均孔径变化率大5nm/μm。
作为优选，所述预过滤层的平均孔径变化率为100-240nm/μm；
所述支撑层的平均孔径变化率为80-200nm/μm。
作为优选，所述预过滤层的平均孔径范围为200-600 nm；
所述截留层的平均孔径范围为15-25nm；
所述支撑层的平均孔径范围为50-400nm。
作为优选，所述支撑层的多孔出液面的平均孔径和预过滤层的多孔进液面的平均孔径之比为0.5-2:1。
作为优选，所述多孔进液面的平均孔径为200-800nm；
所述多孔出液面的平均孔径为200-600nm。
作为优选，所述再生纤维素除病毒过滤膜25℃时水通量结果为140-220L/m2/h@50psi； 病毒截留测试结果为LRV＞6； PMI孔径分布结果为16-50nm。
作为优选，所述再生纤维素除病毒过滤膜的厚度为80-100μm；拉伸强度为15-20mPa，断裂伸长率为100-150%。
第二方面，本发明其次提供了一种用于制备如上所述的再生纤维素除病毒过滤膜的方法，包括以下步骤：
（S.1）将纤维素原材料溶解于铜氨溶液，配制得到铸膜液；
（S.2）将铸膜液流延至基底表面形成液膜；
（S.3）将液膜浸入凝固浴中，所述凝固浴为20-50%的甲醇水溶液，固化形成纤维素膜；
（S.4）将所述纤维素膜清洗后进行再生处理，最终得到所述再生纤维素除病毒过滤膜。
本发明发明人在日常研究中发现，天然高分子（例如纤维素）在原料以及分子量分布具有不可控性，因此由纤维素制备多孔过滤膜的过程中存在孔径难以调控的问题。
现有技术中的再生纤维素除病毒过滤膜其在制备过程中通常是将铸膜液流延成液膜后将液膜浸入到凝固浴中，从而通过凝固浴中的有机分子造成铸膜液的分相，根据分相速度的快慢，从而在滤膜的表面形成尺寸不同的滤孔。但是，现有技术中凝固浴中的有机分子的分子量较大，因此其结构尺寸也相对较大，使得在分相过程中有机分子无法从滤膜的上表面穿透至下表面，滤膜的下方由于纤维素浓度的提高发生堆积，最后产生的孔径较小，因此选用常规的凝固浴成分（例如乙醇）通常仅仅只能制备得到具有预过滤层和截留层的双层结构再生纤维素滤膜。而为了制备得到具有哑铃型的三层结构滤膜，通常需要将多层纤维素滤膜进行复合处理，因而存在制备工艺复杂，滤孔尺寸难以控制的问题。
本发明发明人针对上述问题，进行了深入探究，在其日常的实验过程中意外发现，通过改变凝固浴的组分，能够以一体成型的方式有效制备出具有哑铃型结构的再生纤维素除病毒过滤膜。发明人发现，在纤维素滤膜的制备过程中如果将常规的凝固浴（乙醇水溶液、四氢呋喃溶液等）替换成甲醇水溶液之后，液膜在接触甲醇水溶液后，上层部分在延迟分相的作用下先形成大孔结构，上层分相后导致液膜中层部分的纤维素固含量明显升高，纤维素发生堆积，纤维素分子排列比较紧密，使得中层形成小孔区域，现有技术中的凝固浴中采用的有机溶剂分子量较大，无法快速通过中层液膜，导致下层的液膜中的纤维素继续发生堆积，形成小孔区域。而本申请中的甲醇小分子能够在铸膜液分相的过程中贯穿主体，从液膜的一侧进入内部后可以从另一侧“游出”，因此下层的液膜可以在甲醇分子作用下延迟分相，最终使得膜的上表面和下表面均能出现孔径较大的结构。
相较于传统的双层结构的纤维素滤膜而言，本申请中通过选择使用甲醇溶液作为凝固浴制备得到的哑铃型结构的再生纤维素除病毒过滤膜，能够在具有一定厚度截留层的基础上，同时还具有大孔径的预过滤层和支撑层。膜主体结构的平均孔径先由大变小，然后再由小变大，不仅具备优异的截留20nm 及其以上的病毒的能力，还具有明显的耐压效果可以用于提高过滤通量。
此外，发明人还发现：凝固浴中甲醇的浓度对于制备得到的纤维素滤膜的哑铃型三层结构具有重要的影响。
当甲醇的浓度过高，则会导致铸膜液的分相速度过快，从而使得制备得到的再生纤维素滤膜的预过滤层以及支撑层的厚度过大，导致截留层的厚度偏低，同时由于分相速度过快，导致过滤层、截留层以及支撑层其表面的过滤孔的孔径会大幅增大，综合以上两方面原因导致再生纤维素滤膜的过滤性能出现大幅下降。
而当甲醇的浓度过低，则又会导致铸膜液的分相速度过慢，使得制备得到的再生纤维素滤膜的预过滤层以及支撑层的厚度过小（甚至会出现没有支撑层的现象），而截留层的厚度过大。从而导致再生纤维素滤膜的水通量大幅下降，影响再生纤维素滤膜的过滤效率。同时，截留层的厚度过大还会导致过滤时所需要的水压过高，因而容易在过滤过程中发生破裂的现象。
经过实际的测试后发现，当凝固浴为20-50%的甲醇水溶液时，能够在不影响截留效果以及截留效率的基础上，得到具有更大程度的提高蛋白载量，以及具备截留20nm 及其以上的病毒的再生纤维素滤膜。
作为优选，所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含： 6-15%的纤维素、1.5-5%的铜、6%-15%的氨以及0.1-3%的抗氧化剂。
通常而言，铸膜液中的纤维素的固含量越低，制备得到的膜的密度越低，因此制备得到的膜的孔径会越大，但是膜的力学性能，如强度、韧性等则会相应更低。而纤维素的固含量越高，膜的密度相对比较大，纤维素分子排列比较紧密，所以膜的力学性能也会相应提高，但是会使得膜的孔径会减小，膜的通量也会相应降低。
一般而言，在制备纤维素滤膜时，纤维素固含量在1%~4%之间比较常见，但是本申请的铸膜液纤维素的固含量为6-15%，明显高于传统的铸膜液的固含量。因此，在理论条件下，本申请采用高固含量的铸膜液制备得到的滤膜的孔径会偏小，从而导致水通量的下降，但是本申请通过调控凝固浴的种类以及凝固浴中甲醇的浓度，从而能够控制铸膜液在凝固浴中的分相速度，使得制备得到的纤维素滤膜具有呈哑铃型结构的三层滤膜，从而有效保证了膜通量以及力学性能。
作为优选，所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含： 6-10%的纤维素、3-5%的铜、8-12%的氨以及1-2%的抗氧化剂。
作为优选，纤维素原材料可以是竹纤维素、阔/针叶浆、棉浆等天然高分子材料。
进一步优选，所选纤维素的分子量在8×104-1.6×105。
作为优选，配置所述铜氨溶液的含铜试剂可选为氢氧化铜、碱式硫酸铜等其中一种。
作为优选，所述抗氧化剂为酚类抗氧化剂、酮类抗氧化剂、胺类抗氧化剂、有机酸、醇及酯类抗氧化剂、无机酸及其盐类抗氧化剂中的任意一种或多种的组合。
作为优选，所述抗氧化剂可选为：
1、酚类：2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、去甲二氢愈创木脂酸等、生育酚（维生素E）及其衍生物；
2、酮类：叔丁基氢醌等；
3、胺类：乙醇胺、异羟酸、谷氨酸、酪蛋白及麻仁蛋白。卵磷脂、脑磷脂等；
4、有机酸、醇及酯：草酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丙二酸、硫代丙酸、维生素C及其衍生物、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露醇、山梨醇、硫代二丙酸双月桂醇酯、硫代二丙酸双硬脂酸酯等；
5、无机酸及其盐类：磷酸及其盐类、亚磷酸及其盐类，优选使用无机盐和酚类抗氧化剂。
作为优选，所述步骤（S.1）中溶解温度为0-30℃，搅拌溶解时间为3-20h。
作为优选，所述步骤（S.1）中溶解温度为10-20℃，搅拌溶解时间为10-18h。
作为优选，所述步骤（S.2）中膜液流延至基底表面后，使用刮刀进行刮膜；
刮膜过程中的刮膜速度为5-20m/s，空气温度为5-30℃，空气流速为0-10m/s。
铸膜液流延后的刮膜速度、空气温度以及空气流速是制备纤维素滤膜过程中的重要工艺参数。它们对于膜的厚度、孔径、表面形貌等方面都有着一定程度的影响。一般而言，刮膜速度越快，制备得到的纤维素滤膜厚度越薄。刮膜速度过快会导致流延过程中液面波动，进而影响膜的质量。同时，空气温度影响着铸膜液的挥发速度，一般来说，空气温度越高，制备得到的膜厚会越薄。而空气流速越快，制备得到的膜表面越光滑，但是较快的空气流速也会导致铸膜液表面的润湿失效，进而影响膜的形成。本申请通过控制刮膜速度、空气温度以及空气流速能够有效提升纤维素膜的厚度、孔径以及表面形貌的均匀性。
作为优选，所述步骤（S.2）中膜液流延至基底表面后，使用刮刀进行刮膜；
刮膜过程中的刮膜速度为10-15m/s，空气温度为10-20℃，空气流速为2-5m/s。
作为优选，所述步骤（S.3）中凝固时间为1-10min，凝固浴温度为10-40℃。
作为优选，所述步骤（S.3）中凝固时间为3-5min，凝固浴温度为20-30℃。
作为优选，所述步骤（S.4）中所述再生处理包括水洗后酸洗再生的步骤；
所述酸洗再生包括将水洗后的纤维素膜置于再生浴中；
所述再生浴为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种的溶液。
作为优选，所述步骤（S.4）中再生浴的温度为10-40℃，再生时间为3-15min。
作为优选，所述步骤（S.4）中再生浴的温度为20-30℃，再生时间为5-10min。
因此，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜具有呈哑铃型的三层结构，沿其厚度方向其具有孔径由大变小再变大的膜结构特征，按照其厚度方向上的孔径划分，本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜可划分为预过滤层、截留层以及支撑层，且截留层的厚度远远大于预过滤层以及支撑层，因此能够有效提升截留层对于病毒的截留效果，从而能够有效截留20nm 及其以上的病毒；
（2）本发明中的再生纤维素除病毒过滤膜预过滤层的孔径变化大于支撑层的孔径变化，从而过滤膜能够承受更大的水通量和压力，提高其耐久性和可靠性，同时优化流体在过滤膜上的流动动力学这种优化可以提高液体的均匀分布和流经过滤膜的速度，进一步提高过滤效率；
（3）本发明通过单一凝固浴通过一体成型的方式制备出了哑铃型结构的纤维素除病毒膜，与中空纤维素除病毒膜相比，该方法简单高效，不需要芯液和凝固浴；与纤维素除病毒平板膜相比，该方法所制备的膜结构水通量和蛋白载量均较高。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜的截面电镜图。
图2为实施例1中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜的多孔进液面的电镜图。
图3为实施例1中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜的多孔出液面的电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
将分子量为0.8×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为6wt%，铜含量为1.5wt%，氨含量为6.0wt%和亚硫酸钠含量为0.1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例1中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜其截面的电镜图如图1所示，图1的放大倍率为1k；其多孔进液面的电镜图如图2所示，图2的放大倍率为10k；多孔出液面的电镜图如图3所示，图3的放大倍率为10k。
实施例2
将分子量为0.9×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为7wt%，铜含量为1.8wt%，氨含量为7.0wt%和亚硫酸钠含量为0.6wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的35%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例3
将分子量为1.0×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂柠檬酸溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为2.0wt%，氨含量为8.0wt%和柠檬酸含量为1.0wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的40%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例4
将分子量为1.0×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂2,6-二叔丁基对甲酚溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为9wt%，铜含量为2.6wt%，氨含量为8.5wt%和2,6-二叔丁基对甲酚含量为1.5wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的45%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例5
将分子量为1.1×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂生育酚溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为10wt%，铜含量为3.0wt%，氨含量为9.0wt%和生育酚含量为1.6wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的50%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例6
将分子量为1.1×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂没食子酸丙酯溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为11wt%，铜含量为3.2wt%，氨含量为10.0wt%和没食子酸丙酯含量为1.8wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为5m/s，空气温度为10℃，空气流速为0m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为10℃的30%甲醇水溶液凝固10min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于40℃的5%硫酸溶液再生3min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例7
将分子量为1.2×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂葡萄糖溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为12wt%，铜含量为3.5wt%，氨含量为11.0wt%和葡萄糖含量为2.0wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为20m/s，空气温度为5℃，空气流速为10m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为40℃的30%甲醇水溶液凝固1min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于15℃的5%硫酸溶液再生10min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例8
将分子量为1.3×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂叔丁基氢醌溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为13wt%，铜含量为3.8wt%，氨含量为12.0wt%和叔丁基氢醌含量为2.2wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为15m/s，空气温度为10℃，空气流速为3m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为20℃的30%甲醇水溶液凝固6min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于10℃的5%硫酸溶液再生15min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例9
将分子量为1.4×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂草酸溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为14wt%，铜含量为4.5wt%，氨含量为13.0wt%和草酸含量为2.5wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为25℃，空气流速为6m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例10
将分子量为1.5×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为15wt%，铜含量为4.8wt%，氨含量为14.0wt%和亚硫酸钠含量为2.8wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例11
将分子量为1.6×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂磷酸钾溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为15wt%，铜含量为5.0wt%，氨含量为15.0wt%和磷酸钾含量为3.0wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例1
将分子量为1.1×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为3wt%，氨含量为6wt%和亚硫酸钠含量为1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%乙醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例2
将分子量为1.1×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为3.3wt%，氨含量为8wt%和亚硫酸钠含量为1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%丙酮水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例3
将分子量为1.1×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为4wt%，氨含量为10wt%和亚硫酸钠含量为1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的30%正丁醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例4
将分子量为1.0×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂柠檬酸溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为2.0wt%，氨含量为8.0wt%和柠檬酸含量为1.0wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的10%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例5
将分子量为1.0×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂柠檬酸溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为8wt%，铜含量为2.0wt%，氨含量为8.0wt%和柠檬酸含量为1.0wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s。将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的60%甲醇水溶液凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
将实施例1~14以及对比例1~5中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜进行测试。
检测方法分别如下：
本申请中的平均孔径、层结构的厚度、孔洞占比等参数，均可通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后，再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements等)或手工进行测量后计算平均值，在进行测量时对于尺寸明显偏小或明显偏大的部分均不纳入考虑。在实际进行测量时，可以先用电子显微镜对膜表面(或截面)进行表征，获得相应的SEM图，并选取一定的面积，例如1μm2(1μm乘以1μm)或者25μm2(5μm乘以5μm)，具体面积大小视实际情况而定，再用相应计算机软件或者手工测出该面积上所有孔洞的孔径、纤维直径等形貌参数，然后进行计算，获得该区域的平均孔径(即为SEM测量平均孔径)。在平均孔径的测试方面，除了能够通过对SEM图进行测量分析，还可以通过平均孔径分布仪直接分析各层的平均孔径，例如先裁切一定尺寸的膜，用不同浓度的乙醇将原先湿膜中的水进行置换，然后在用低表面张力溶剂进行润湿，然后放入测试槽内，最后通过干-湿线得到PMI平均孔径。以上对于各参数测量方法仅为举例，可以理解的是，本领域技术人员还可以通过其他测量手段获得上述参数。
平均孔径变化率：膜截面上某一位置选取1μm2区域a以及相邻的1μm2区域b，利用SEM测量方法获得区域a的平均孔径Da和区域b的平均孔径Db，则该位置的平均孔径变化率计算方式为（Db和Da的差值）/1μm。为了获得膜截面上某一区域的平均孔径变化率，则可以在该区域的厚度方向上等距设置3-5个位置点（根据区域的厚度选择合适的位置点数量），并求得每个位置点的平均孔径变化率，再将所有的位置点的平均孔径变化率求平均值得到该区域的平均孔径变化率。
流速：采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢可换膜过滤器进行测试(蛋白质透过率实验和病毒过滤实验均采用此装置)，有效过滤面积为4.1cm2，使用温度为25℃的超纯水，压力控制在2bar下进行过滤测试。
病毒截留实验测试：使用多克隆抗体IgG作为抗体溶液，向所得到的抗体溶液中添加5％的MVM鼠细小病毒和BVDV牛病毒性腹泻病毒，充分搅拌得到含有病毒的抗体溶液。采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢换膜过滤器进行测试。
计算公式如下：LRV＝log10(C0/CF)
其中：C0表示含有病毒的抗体的原液的感染滴度，CF表示使用再生纤维素除病毒过滤膜后的过滤液中的感染滴度。
实施例1~14以及对比例1~5中制备得到的再生纤维素除病毒过滤膜性能测试结果如下表1以及表2所示。
表1
。
表2
。
从上表1以及表2中实施例1-11与对比例1-5的数据可知，本申请通过改变分相过程中所使用的凝固浴种类，采用20~50%的甲醇水溶液作为凝固浴，从而在在铸膜液分相的时候能甲醇分子够贯穿膜主体，甲醇从膜一侧迅速进入铸膜液内部甚至可以从另一侧“游出”，从而造成铸膜液分相。这使得膜的上表面和下表面均能出现孔径较大的结构。在具有一定厚度截留层的基础上，同时还具有大孔径的预过滤层和支撑层。膜主体结构先变大后边小再变大的，具备截留20nm 及其以上的病毒。
目前现有的再生纤维素除病毒过滤膜发明专利相比，本发明通过单一凝固浴通过一体成型的方式制备出了哑铃型结构的纤维素除病毒膜，与中空纤维素除病毒膜相比，该方法简单高效，不需要芯液和凝固浴；与纤维素除病毒平板膜相比，该方法所制备的膜结构水通量和蛋白载量均较高。
此外，本纤维素滤膜还具有极高的水通量以及机械性能的优势，大大降低了以天然纤维素为原料来制备除病毒过滤膜的难度，极大的提高了社会效益。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (10)
1.一种再生纤维素除病毒过滤膜，包括多孔主体结构，所述多孔主体结构包括预过滤层、截留层以及支撑层，所述预过滤层的一侧为多孔进液面，所述支撑层的一侧为多孔出液面，所述截留层的平均孔径小于预过滤层和支撑层的平均孔径；其特征在于，
所述预过滤层和截留层的厚度之比为1:3-12；所述截留层和支撑层的厚度之比为5-10:1；
所述预过滤层的平均孔径变化率大于支撑层的平均孔径变化率，且所述过滤膜的通量大于70L/m2/h@50psi。
2.根据权利要求1所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述预过滤层厚度为5-20μm，所述截留层厚度为30-65μm，所述支撑层厚度为2-15μm。
3.根据权利要求1所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述预过滤层的平均孔径变化率至少比支撑层的平均孔径变化率大5nm/μm，
所述预过滤层的平均孔径变化率为100-240nm/μm；
所述支撑层的平均孔径变化率为80-200nm/μm。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述预过滤层的平均孔径为200-600 nm；
所述截留层的平均孔径为15-25nm；
所述支撑层的平均孔径为50-400mm。
5.根据权利要求1所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述多孔进液面的平均孔径为200-800nm；所述多孔进液面的孔洞占比为60-90%；
所述多孔出液面的平均孔径为200-600nm，所述多孔出液面的孔洞占比为50-70%。
6.根据权利要求1所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述再生纤维素除病毒过滤膜的厚度为80-100μm，PMI平均孔径为16-50nm，。
7.根据权利要求1所述的一种再生纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述过滤膜的拉伸强度为15-20mPa，水通量结果为140-220L/m2/h@50psi，断裂伸长率为100-150%， LRV＞6。
8.一种用于制备如权利要求1~7中所述的再生纤维素除病毒过滤膜的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（S.1）将纤维素原料溶解于铜氨溶液，配制得到铸膜液；
（S.2）将所述铸膜液流延至基底表面形成液膜；
（S.3）将所述液膜浸入凝固浴中，固化形成纤维素膜，所述凝固浴为20-50%的甲醇水溶液；
（S.4）将所述纤维素膜清洗后酸洗再生，最终得到所述再生纤维素除病毒过滤膜。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含： 6-15%的纤维素、1.5-5%的铜、6%-15%的氨以及0.1-3%的抗氧化剂；所述纤维素原料为竹纤维素、阔/针叶浆、棉浆中的至少一种，所述抗氧化剂为酚类抗氧化剂、酮类抗氧化剂、胺类抗氧化剂、有机酸、醇及酯类抗氧化剂、无机酸及其盐类抗氧化剂中的任意一种或多种的组合。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.1）中溶解温度为0-30℃，搅拌溶解时间为3-20h；
所述步骤（S.2）中膜液流延至基底表面后，使用刮刀进行刮膜；
所述刮膜过程中的刮膜速度为5-20m/s，空气温度为5-30℃，空气流速为0-10m/s；
所述步骤（S.3）中凝固时间为1-10min，凝固浴温度为10-40℃；
所述步骤（S.4）中所述酸洗再生包括将水洗后的纤维素膜置于再生浴中；
所述再生浴为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种的溶液。
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