CN116983835A - 一种高强度纤维素除病毒过滤膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及除病毒滤膜领域，尤其涉及一种高强度纤维素除病毒过滤膜，包含多孔曲折结构，所述多孔曲折结构一侧为多孔进液面，另一侧为多孔出液面，所述多孔进液面平均孔径大于所述多孔出液面平均孔径，所述多孔进液面与所述多孔出液面之间以连续纤维过渡；所述膜的孔隙率为55‑80%，膜的平均孔径为15‑60nm；所述膜的孔径强度系数为1~3 nm/N。本发明制备得到的高强度纤维素除病毒过滤膜具有均匀的孔径分布，虽然不具有非对称结构但是在具有高病毒截留能力的同时还具有优异的蛋白收率。

Description

一种高强度纤维素除病毒过滤膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及除病毒滤膜领域，尤其涉及一种高强度纤维素除病毒过滤膜及其制备方法。
背景技术
在生物、医药领域，膜分离技术因其不会破坏蛋白质等活性物质的结构而备受青睐，成为生物制剂制造过程中不可或缺的工艺之一。目前的法规要求生物制药制造过程中至少采用两种不同的去病毒方式，其中病毒过滤和低pH病毒灭活法是最常用的病毒去除/灭活方法。然而，低pH病毒灭活法只能灭活脂包膜病毒，无法去除脂包膜病毒，如小白鼠病毒（MMV）。这些病毒由于它们对化学失活具有很高的抗性，因此往往需要通过物理方法来实现分离纯化。
在生物制药产品的纯化过程中，采用除病毒滤膜能够有效去除非脂包膜病毒。这种方法通过使用小孔径的膜过滤血浆蛋白溶液，利用筛选机制截留并去除血浆中的病毒。与常规过滤不同的是，这项技术所采用的膜的平均孔径为纳米级别，专门设计用于去除病毒，因此被称为纳米膜过滤。该方法具有高效的分离效率，无需额外添加其他化学试剂，且不会影响蛋白质的活性等优点，因此被国内外众多生物医药企业应用于生物制剂类或血液制品等产品的病毒清除工序。
目前，除病毒膜多采用非对称形式，通过孔径的变化截留病毒的同时保持较高的通量。
例如发明专利CN115770490B公开了一种不对称的纤维素除病毒膜利用双铸膜液不同的临界溶解温度从而会形成较为理想的非对称结构，该方法直接弥补了纤维素除病毒过滤膜在一体成型的过程中，由于具有较厚截留层从而水通量较低的劣势，同时具有不错的病毒截留能力。
发明专利CN116099385A公开申请了一种高通量的纤维素除病毒滤膜，包括多孔主体，多孔主体内具有非定向曲折通路，多孔主体的两侧分别为第一外表面和第二外表面，多孔主体包括预过滤层以及分离层，其中预过滤层的孔径远大于分离层的孔径。采用醋酸纤维素等纤维素衍生物为原材料后水解的方式制备了再生纤维素膜，良好的亲水性能赋予其极低蛋白吸附力和高蛋白透过率。
然而，非对称结构的过滤膜通常机械稳定性较差，容易发生变性甚至坍塌，从而影响过滤效果。同时对于高蛋白质浓度等不稳定体系的料液而言，料液中的蛋白质浓度和蛋白质聚集体浓度均较高，蛋白质和蛋白质聚集体的数量较多，容易导致滤膜孔结构的快速堵塞。尤其是非对称结构的过滤膜，由于其孔径的不均匀分布，极易在过滤高蛋白质浓度料液的过程中发生滤膜堵塞，从而影响过滤效果和过滤效率。
为了适应过滤高浓度料液的需求，有些在使用中会选择使用除病毒膜组件。这类组件包含多层除病毒膜，适用于蛋白质稳定性较低的料液体系，能够在仅略微降低通量的基础上显著提高膜组件的容量，具有较长的使用寿命和较高的过滤效率。然而，这种组件需要通过堆叠多层膜来连接，容易对膜造成损伤。而在多层除病毒膜之间加入隔层则可能对密封性能产生影响，导致病毒泄露等问题。
此外，过滤纯化通常需要施加压力，尤其是对于高浓度料液的分离纯化来说。为了提高膜的通量，往往需要使用较高的压力。然而，使用多层膜不利于通量和蛋白质的回收率。为了提高通量而增加的压力可能会导致膜的损伤，从而影响整体过滤效率。因此，需要开发一种能够在较高压力下保持长时间稳定性、具有良好病毒截留效果以及理想蛋白质收率的纤维素除病毒膜。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中的纤维素除病毒过滤膜机械稳定性较差，极易在过滤高蛋白质浓度料液的过程中发生滤膜堵塞，从而影响过滤效果及过滤效率的缺陷，提供了一种高强度纤维素除病毒过滤膜及其制备方法以克服上述不足之处。
第一方面，本发明首先提供了一种高强度纤维素除病毒过滤膜，
包含多孔曲折结构，所述多孔曲折结构一侧为多孔进液面，另一侧为多孔出液面，所述多孔进液面平均孔径大于所述多孔出液面平均孔径，所述多孔进液面与所述多孔出液面之间以连续纤维过渡；
所述膜的孔隙率为55-80%，膜的平均孔径为15-60nm；
所述膜的孔径强度系数为1~3 nm/N；
膜的孔径强度系数的计算公式如下：膜的孔径强度系数=（拉伸后的膜平均孔径-拉伸前的膜平均孔径）/拉力（单位：nm/N）。
现有技术中的不对称滤膜，按照其厚度方向划分可分为预过滤层以及截留层，其中截留层的平均孔径范围孔径大致在15-25nm，从而实现对于病毒的有效过滤，而预过滤层的平均孔径范围大致在200-600 nm之间，其用于过滤溶液中的蛋白聚集体等大尺寸颗粒。沿预过滤层至截留层，并且整个膜的膜孔径变化率往往大于100-240nm/μm。
然而，由于预过滤层中的孔径较大，导致其相较于小孔径的截留层而言其机械稳定性较弱，在过滤过程中容易发生坍塌。同时，其仅仅适用于低浓度的蛋白质溶液，对于高蛋白质浓度等不稳定体系的料液而言，料液中的蛋白质浓度和蛋白质聚集体浓度均较高，蛋白质、蛋白质聚集体数量较多，容易导致滤膜孔结构的快速堵塞，尤其是非对称结构的过滤膜，由于其孔径的不均匀分布，极易在过滤高蛋白质浓度料液的过程中发生滤膜堵塞影响过滤效果及过滤效率。
本申请中的纤维素滤膜其膜整体呈现出较为对称的结构，虽然其孔隙率达到了55-80%的高度，然而其膜结构整体的平均孔径依然在15-60nm，表明本申请中的高强度纤维素除病毒过滤膜具有小孔径、高孔隙率的特点。由于小孔径纤维素滤膜在形成过程中其滤膜中的纤维素的固含量相对大孔径纤维素滤膜而言更高，因此纤维素分子之间排列更为紧密，从而使得本申请中的纤维素滤膜的力学强度能够保持在一个较高的水平范围内，从而能够适用于在加压情况下对于高浓度料液的分离纯化，结合其天然的亲水性能和均匀的孔径分布使得其在面对不同性状和浓度的蛋白料液时，依然具有良好的载量结果。
为了进一步限定本申请中的高强度纤维素除病毒过滤膜的力学性能，本申请中还引入了膜的孔径强度系数的概念，膜的孔径强度系数的计算公式如下：膜的孔径强度系数=（拉伸后的膜平均孔径大小-拉伸前的膜平均孔径大小）/拉力大小（单位：nm/N），从上述膜的孔径强度系数计算公式可知，膜的孔径强度系数可以直观的表征多孔膜的机械性能。
作为优选，本申请的膜的孔径强度系数测试是将所述高强度纤维素除病毒过滤膜在润湿状态下在用一定拉力横向拉伸膜一段时间，静置后再次测定膜参数。润湿状态是指膜用保存液润湿保存，保存液优选为甘油溶液、氢氧化钠溶液中的一种或多种。本申请的发明人在进行多次测试之后发现拉力为3~5N是最适合的区间，大于5N极易对膜造成不可逆损伤，当拉力小于3N时，膜还未发生形变，对膜孔几乎无影响，不利于考察膜孔强度；拉伸时间优选为3~5秒，该范围内的作用时间可以对膜充分拉伸；静置时间优选为10~30分钟，等待膜整体状态趋于稳定。
作为优选，所述膜的平均孔径为30-60nm。
多孔膜与无孔膜相比，在机械性能方面的表现确实稍逊一筹。然而，这种较弱的机械性能会对多孔膜的生产和应用产生影响。例如，它可能导致生产效率下降（由于强度不足，膜断裂的情况经常发生），并且可能影响组件的生产。此外，多孔纳滤膜通常需要施加压力以实现过滤效果。如果膜的孔的承压能力较差，就可能导致膜破裂或薄度过低的情况发生。因此，膜的孔径强度系数也能反映出其抗压能力。
如果膜的孔径强度系数大于3 nm/N，那么在受到一定力作用时，孔径会发生较大的变化，并且当外力消失时，孔径也无法完全恢复原状。这说明了膜孔与孔之间的强度较差，不仅抗拉强度较低，而且抗压性能也较弱。
如果膜的孔径强度系数小于1 nm/N，那么在受到一定力作用时，孔径的变化程度较小，并且当外力消失时，孔径能够恢复到原来的状态。这表明膜孔与孔之间的强度较好，不仅抗拉强度较低，而且抗压性能也不错。然而，这也意味着膜的孔径较小且较多，导致该多孔膜的水通量较低。虽然它可能具有出色的病毒截留性能，但蛋白质收率较低。
本申请相较于现有技术而言，在纤维素滤膜的力学性能（拉伸性能、抗压性能等）以及过滤性能上进行了平衡，从而在实现对于病毒的良好过滤性能的前提下，实现大通量以及高抗压性能的平衡，有效拓展了膜的应用领域。
作为优选，所述膜的孔径强度系数为1.5~2.5nm/N。
作为优选，所述多孔进液面的孔径强度系数为2~3 nm/N；
进液面的孔径强度系数=（拉伸后的进液面平均孔径-拉伸前的进液面平均孔径）/拉力（单位：nm/N）。
虽然从电镜的截面结果可以看出膜整体呈现出较为对称的结构，但是由于其成膜方式依然采用的是相转化成膜（凝胶沉浸法），不可避免的出现分相速度差异，进而造成进液面和出液面的孔径差异。在本发明中，进液面的孔径大于出液面的孔径，因此在一定拉力下进液面的孔易变形。当进液面的孔径强度系数为2~3 nm/N范围内，进液面上部孔径相对较大区域在加压情况下也能保持稳定，不易发生变形。
作为优选，所述多孔进液面的孔径强度系数为2.0~2.5 nm/N。
作为优选，所述多孔出液面的孔径强度系数为1~2 nm/N；
出液面的孔径强度系数=（拉伸后的出液面平均孔径-拉伸前的出液面平均孔径）/拉力（单位：nm/N）。
从电镜结果可以明显看出，与进液面相比，出液面的膜孔径较小且孔隙率也较低。因此在一定作用的拉力下，其膜孔形变也很小，强度系数较低。当出液面的孔径强度系数为1~2 nm/N范围内，出液面的膜孔径分布在可以在保持高病毒截留的同时保证通量，提高过滤效率。
作为优选，所述多孔出液面的孔径强度系数为1.2~1.7 nm/N。
作为优选，所述多孔进液面平均孔径为50-200nm，所述多孔进液面的平均纤维直径为55-65nm，所述多孔进液面的孔洞占比为75-85%；
所述多孔出液面的平均孔径为10-50nm。
作为优选，所述多孔进液面平均孔径为85-160nm。
作为优选，膜的厚度为80-100μm，所述膜从多孔进液面至多孔出液面，膜孔径变化率不大于3nm/μm，
其中膜孔径变化率=（进液面平均孔径-出液面平均孔径）/膜厚度 （单位nm/um）。
本发明制备得到的高强度纤维素除病毒膜的孔径较为均一，当膜厚度在优选范围内，可以在保证病毒截留效果的基础上保持较好的通量。本申请中的高强度纤维素除病毒过滤膜其与现有的不对称纤维素滤膜的区别在于，本申请的纤维素滤膜从其多孔进液面至多孔出液面，膜孔径变化率不大于3nm/μm，其中膜孔径变化率反映了膜从进液面到出液面的孔径变化速率，远远小于现有的不对称纤维素滤膜的膜孔径变化率，因此本申请中的纤维素滤膜其基本为对称结构。因此在其厚度上便不再有预过滤层以及截留层的划分。因此，本申请中的纤维素滤膜相较于传统的不对称滤膜而言，其力学性能更为优越。
作为优选，所述膜的水接触角小于20°。
纤维素的结构具有较多羟基结构，具有优异的亲水性能，在过滤过程中对蛋白质的吸附作用低，且本发明的过滤膜具有较大的孔径，这二者共同使得最终蛋白收率高。
作为优选，所述膜的拉伸强度为15-20mPa，水通量结果为140-220L/m2/h@50psi，断裂伸长率为110-150%，临界压力为60-80psi，耐压性测试的厚度变化不超过3um。
作为优选，所述膜可用于蛋白浓度为10g/L-100g/L的蛋白料液过滤，且 LRV＞4。
作为优选，当蛋白料液浓度为80g/L时，所述膜的蛋白载量为65-90L/m2/400min。
本发明的过滤膜表现出优异的力学性能和耐压性能，在过滤过程中不易发生堵塞，可应用于高浓度料液的过滤。
作为优选，当蛋白料液浓度为80g/L时，所述膜的蛋白载量为70-85L/m2/400min。
第二方面，本发明还公开了一种用于制备所述的高强度纤维素除病毒过滤膜的方法，包括以下步骤：
（S.1）将纤维素原料溶解于铜氨溶液，配制得到铸膜液；
（S.2）将所述铸膜液流延至基底表面形成液膜；
（S.3）将所述液膜浸入至包含有氨水的凝固浴中，固化形成纤维素膜；
（S.4）将所述纤维素膜清洗后酸洗再生，最终得到所述高强度纤维素除病毒过滤膜。
本申请中的高强度纤维素除病毒过滤膜的制备方法与传统的高强度纤维素除病毒过滤膜的制备方法均采用相转化法制膜，其原理在于液膜刮在玻璃载体后液膜放入凝固浴时，液膜发生相转化，从而转变为纤维素滤膜。然而，本申请与传统的非对称纤维素滤膜的仍然具有明显的区别。
传统的非对称纤维素滤膜在制备过程中通常是将铸膜液流延成液膜后将液膜浸入到凝固浴中，从而通过凝固浴中的有机分子造成铸膜液的分相，根据分相速度的快慢，从而在滤膜的表面形成尺寸不同的滤孔。然而传统的纤维素滤膜在制备过程中并不是液膜的上下表面同时跟凝固浴发生交换成相，而是液膜的上表面先进行分相，因此液膜的上下面分相速度不一致，则最终造成上下孔径不一致，得到的膜一般为非对称结构，即上层为小孔，下层为大孔或者上层为大孔，下层为小孔。
而本申请中为了获得具有对称结构的纤维素滤膜，将聚合物溶解在溶剂中形成自由无规则状态的均相聚合物铸膜液，将铸膜液涂覆在基板表面（一般使用玻璃板），接着将浇筑后的基板浸入非溶剂中。在此过程中，本来聚合物溶液中的溶剂会进入至非溶剂即凝固浴中， 非溶剂也进入铸膜液中，发生溶剂和聚合物之间的相分离，最终形成多孔膜。然而在本发明中凝固浴加入了部分溶剂，会造成聚合物溶液在进入凝固浴时，聚合物溶液中的溶剂进入凝固浴中的速度和量分别变慢和变少，最终导致聚合物液膜整体分相速度拉近，即首先接触凝固浴的部分和后接近凝固浴的部分分相速度变得接近。这使得本发明所制备的再生纤维素除病毒膜在电镜结果中的截图面孔径是趋近于对称的。
因此，与目前现有的纤维素除病毒过滤膜发明专利相比，本发明的侧重点在于通过一体成型的方式制备出了孔径均一的纤维素除病毒膜。与现有的纤维素除病毒膜相比，本方法所制备的高强度纤维素除病毒过滤膜具有更高的蛋白载量以及可应用于不同聚集程度和不同浓度的抗体/免疫球蛋白等溶液。
作为优选，所述步骤（S.3）中凝固浴为浓度为20-50%的乙醇水溶液和0.1-1%的氨水溶液的混合液，当氨水添加量大于1%时用本发明的制备方法无法成膜。
作为优选，所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含：6-15%的纤维素、1.5-5%的铜、6-15%的氨以及0.1-3%的抗氧化剂。
通常而言，铸膜液中的纤维素的固含量越低，制备得到的膜的密度越低，因此制备得到的膜的孔径会越大，但是膜的力学性能，如强度、韧性等则会相应更低。而纤维素的固含量越高，膜的密度相对比较大，纤维素分子排列比较紧密，所以膜的力学性能也会相应提高，但是会使得膜的孔径会减小，膜的通量也会相应降低。
一般而言，在制备纤维素滤膜时，纤维素固含量在1%~4%之间比较常见，但是本申请的铸膜液纤维素的固含量为6-15%，明显高于传统的铸膜液的固含量。因此，在理论条件下，本申请采用高固含量的铸膜液制备得到的滤膜的孔径会偏小，从而导致水通量的下降，但是本申请通过在凝固浴中加入了一定量的氨水，从而能够控制铸膜液在凝固浴中的分相速度，最终得到具有对称结构的纤维素滤膜，使得其平均孔径虽然在15-60nm的小范围内，但其孔隙率达到了55-80%，从而有效保证了膜通量以及力学性能。
作为优选，所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含： 6-10%的纤维素、3-5%的铜、8-12%的氨以及1-2%的抗氧化剂。
作为优选，纤维素原材料可以是竹纤维素、阔/针叶浆、棉浆等天然高分子材料中的任意一种。
作为优选，所述纤维素的分子量在8×104-1.6×105之间。
作为优选，含铜试剂可选为氢氧化铜、碱式硫酸铜等其中一种。
作为优选，所述抗氧化剂为酚类抗氧化剂、酮类抗氧化剂、胺类抗氧化剂、有机酸类抗氧化剂、有机醇类抗氧化剂及有机酯类抗氧化剂、无机酸类抗氧化剂及无机盐类抗氧化剂中的任意一种或多种的组合。
作为优选，所述抗氧化剂可选为：
1、酚类：2，6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、去甲二氢愈创木脂酸等、生育酚（维生素E）及其衍生物；
2、酮类：叔丁基氢醌等；
3、胺类：乙醇胺、异羟酸、谷氨酸、酪蛋白及麻仁蛋白、卵磷脂、脑磷脂等；
4、有机酸、醇及酯：草酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丙二酸、硫代丙酸、维生素C及其衍生物、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露醇、山梨醇、硫代二丙酸双月桂醇酯、硫代二丙酸双硬脂酸酯等；
5、无机酸及其盐类：磷酸及其盐类、亚磷酸及其盐类，优选使用无机盐和酚类抗氧化剂。
作为优选，所述步骤（S.1）中溶解温度为0-30℃，搅拌溶解时间为3-20h。
作为优选，所述步骤（S.2）中膜液流延至基底表面后，使用刮刀进行刮膜。
作为优选，所述步骤（S.2）中刮膜过程中的刮膜速度为5-20m/s，空气温度为5-30℃，空气流速为0-10m/s。
铸膜液流延后的刮膜速度、空气温度以及空气流速是制备纤维素滤膜过程中的重要工艺参数。它们对于膜的厚度、孔径、表面形貌等方面都有着一定程度的影响。一般而言，刮膜速度越快，制备得到的纤维素滤膜厚度越薄。刮膜速度过快会导致流延过程中液面波动，进而影响膜的质量。同时，空气温度影响着铸膜液的挥发速度，一般来说，空气温度越高，制备得到的膜厚会越薄。而空气流速越快，制备得到的膜表面越光滑，但是较快的空气流速也会导致铸膜液表面的润湿失效，进而影响膜的形成。本申请通过控制刮膜速度、空气温度以及空气流速能够有效提升纤维素膜的厚度、孔径以及表面形貌的均匀性。
作为优选，所述步骤（S.2）中刮膜过程中的刮膜速度为10-15m/s，空气温度为10-20℃，空气流速为2-5m/s。
作为优选，所述步骤（S.2）中使用250μm的刮刀进行刮膜。
作为优选，所述步骤（S.3）中将刮好的膜立即浸入凝固浴，凝固时间为1-10min，凝固浴温度为10-40℃。
作为优选，所述步骤（S.3）中将刮好的膜立即浸入凝固浴，凝固时间为3-5min，凝固浴温度为20-30℃。
作为优选，所述步骤（S.4）中所述酸洗再生包括将水洗后的纤维素膜置于再生浴中进行再生，再生温度为10-40℃，再生时间为3-15min。
作为优选，所述步骤（S.4）中所述酸洗再生包括将水洗后的纤维素膜置于再生浴中进行再生，再生温度为20-30℃，再生时间为5-10min。
作为优选，所述再生浴为浓度为3-10%的酸溶液。
作为优选，所述酸溶液包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种的溶液。
作为优选，所述再生浴为硫酸溶液。
第三方面，本发明还公开了一种除病毒膜组件，
其包括多层如上所述的除病毒过滤膜或者多层如上所述的方法制备得到的除病毒过滤膜，每层过滤膜之间紧密接触或用其它组件进行隔离。
因此，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明所制备的高强度纤维素除病毒过滤膜以纤维素为原材料，具有优异的亲水性能（接触角小于20度）。以该方法制备的再生纤维素除病毒膜还具有均匀的孔径分布，虽然不具有非对称结构但是在具有高病毒截留能力的同时还具有优异的蛋白收率；
（2）结合其天然的亲水性能和均匀的孔径分布使得其在面对不同性状和浓度的蛋白料液时，依然具有良好的载量结果；
（3）此外，该膜的整体结构是比较均匀的对称结构，因此虽然该膜的孔隙率较高，但是膜孔径均较小，使其表现出优异的力学性能和耐压性能，提高了膜的生产效率并拓展了膜的应用领域；
（4）与目前现有的纤维素除病毒过滤膜发明专利相比，本发明的侧重点在于通过一体成型的方式制备出了孔径均一的高强度纤维素除病毒过滤膜，与现有的纤维素除病毒膜相比，该方法所制备的高强度纤维素除病毒过滤膜具有更高的蛋白载量以及可应用于不同聚集程度和不同浓度的抗体/免疫球蛋白等溶液。
附图说明
图1 为本发明实施例1中制备的高强度纤维素除病毒过滤膜的截面的电镜图，放大倍数为5k。
图2 为本发明实施例1中制备的高强度纤维素除病毒过滤膜的多孔出液面的电镜图，放大倍数为5k。
图3 为本发明实施例1中制备的高强度纤维素除病毒过滤膜的多孔进液面的电镜图，放大倍数为10k。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1 高强度纤维素除病毒过滤膜的制备
将分子量为0.8×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂2，6-二叔丁基对甲酚溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为6wt%，铜浓度为1.5wt%，氨浓度为6wt%和2，6-二叔丁基对甲酚为0.1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为5m/s，空气温度为5℃，空气流速为0m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为10℃的20%乙醇和0.1%氨水的混合溶液中凝固1min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于10℃的3%盐酸溶液再生3min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例2 高强度纤维素除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.05×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为9wt%，铜浓度为3.2wt%，氨浓度为8wt%和亚硫酸钠为1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为10℃，空气流速为2m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为20℃的30%乙醇和0.5%氨水的混合溶液中凝固3min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于20℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例3 高强度纤维素除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.2×105Mw的竹纤维素和抗氧化剂叔丁基氢醌溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为11wt%，铜浓度为3wt%，氨浓度为10wt%和叔丁基氢醌为2wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为15m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的40%乙醇和0.7%氨水的混合溶液中凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的8%柠檬酸溶液再生10min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例4 高强度纤维素除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.4×105Mw的阔叶浆和抗氧化剂甘露醇溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为14wt%，铜浓度为4wt%，氨浓度为12wt%和甘露醇为2.5wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为15m/s，空气温度为25℃，空气流速为8m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为30℃的45%乙醇和0.9%氨水的混合溶液中凝固6min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于30℃的10%硝酸溶液再生12min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例5 高强度纤维素除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.6×105Mw的针叶浆和抗氧化剂维生素C溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为15wt%，铜浓度为5wt%，氨浓度为15wt%和维生素C为3wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为20m/s，空气温度为30℃，空气流速为10m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为40℃的50%乙醇和1%氨水的混合溶液中凝固10min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于40℃的10%磷酸溶液再生15min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例1 除病毒过滤膜的制备
将分子量为0.8×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂2，6-二叔丁基对甲酚溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为6wt%，铜浓度为1.5wt%，氨浓度为6wt%和2，6-二叔丁基对甲酚为0.1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为5m/s，空气温度为5℃，空气流速为0m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为10℃的20%乙醇溶液中凝固1min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于10℃的3%盐酸溶液再生3min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例2 除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.05×105Mw的棉浆泊和抗氧化剂亚硫酸钠溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为9wt%，铜浓度为3.2wt%，氨浓度为8wt%和亚硫酸钠为1wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为10m/s，空气温度为10℃，空气流速为2m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为20℃的30%乙醇溶液中凝固3min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于20℃的5%硫酸溶液再生5min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
对比例3 除病毒过滤膜的制备
将分子量为1.2×105Mw的竹纤维素和抗氧化剂叔丁基氢醌溶于配好的铜氨溶液中，进行过滤和脱泡处理，得到纤维素固含量为15wt%，铜浓度为3wt%，氨浓度为10wt%和叔丁基氢醌为2wt%的铸膜液。并将过滤和脱气好的铸膜液流延在玻璃板上充分铺展得到均匀的液膜，使用250μm的刮刀进行刮膜，刮膜速度为15m/s，空气温度为20℃，空气流速为5m/s，将流延在玻璃板上的纤维素液膜迅速放入温度为25℃的20%乙醇溶液中凝固5min，随后转移至25℃的纯水中清洗3min，清洗完后置于25℃的8%柠檬酸溶液再生10min，待纤维素膜的表面蓝色完全褪去后放置于50℃的纯水中进一步清洗膜上的有机溶剂和铜离子。
实施例1~5以及对比例1~3中的除病毒过滤膜的配方以及凝固浴种类汇总如下表1所示。
表1
。
【性能测试】
将实施例1~5以及对比例1~3中制备得到的高强度纤维素除病毒过滤膜进行测试。
平均孔径测试：用孔径分布测试仪PMI进行测试，先裁切一定尺寸的膜，用不同浓度的乙醇将原先湿膜中的然后用低表面张力(15 .6mN/m)溶剂(美国PMI设备商提供)进行润湿，然后放入测试槽内，最后通过干-湿线得到平均孔径和开始出泡孔径。
表面平均孔径、平均纤维直径、膜表面孔洞占比：指通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后，再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements、Nano Measurer1.2等)或手工进行测量后计算平均值，在进行测量时对于尺寸明显偏小或明显偏大的部分均不纳入考虑。
水接触角：采用座滴法测量过滤膜表面的静态接触角。测试时，将超纯水滴在膜表面上，用摄像头迅速拍摄下液滴曲面，在室温下用装有SCA20软件的接触角测量系统进行测试，得到样品的静态接触角。具体为：将5μL水滴在膜表面，3min后收集接触角，对膜表面的五个不同点进行测量，取平均值作为最终结果。
水通量：采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢可换膜过滤器进行测试(蛋白质回收率实验和病毒过滤实验均采用此装置)，有效过滤面积为4.1cm2，使用温度为25℃的超纯水，压力控制在30psi和50psi2bar下进行过滤测试。
蛋白载量：采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢可换膜过滤器进行测试(蛋白质回收率实验和病毒过滤实验均采用此装置)，有效过滤面积为4.1cm2，使用温度为25℃的目标蛋白料液，压力控制在30psi和50psi2bar下进行过滤测试。
病毒截留实验测试：使用多克隆抗体IgG作为抗体溶液，向所得到的抗体溶液中添加5％的MVM鼠细小病毒和BVDV牛病毒性腹泻病毒，充分搅拌得到含有病毒的抗体溶液。采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢换膜过滤器进行测试。
计算公式如下：LRV＝log10(C0/CF)；
其中：C0表示含有病毒的抗体的原液的感染滴度，CF表示使用高强度纤维素除病毒过滤膜后的过滤液中的感染滴度。
蛋白质回收率测试：配制一定浓度的Igg蛋白质溶液(比如1g/L、5g/L等)，经过0.22μm的预过滤排除颗粒和蛋白质溶液的预聚体。然后同样采用Millipore的Virusmax测试装置加25mm的不锈钢换膜过滤器进行测试，用紫外分光光度计UV-5(梅特勒所制)在280nm波长下，进行吸光度的测试。透过率计算公式如下：透过率＝C1/C0×100％，C1为透过液浓度，C0为原液浓度。
拉伸测试：使用美国美特斯工业系统有限公司的万能试验机CMT6104将润湿的再生纤维素膜裁剪成哑铃型样条（宽度 4 mm，厚度 0.04 mm，标距 20 mm），然后用万能试验机以1mm·min-1的速度进行拉伸测试。
机械耐压性能测试：使用美国美特斯工业系统有限公司的万能试验机CMT6104将润湿的再生纤维素膜裁剪成大小均一的正方形（宽度 50mm，长度50mm），然后用万能试验机以 1mm·min-1的速度进行压缩测试，测量压缩前后的厚度大小。
病毒截留耐压测试：以pp7噬菌体作为结瘤病毒、物料为免疫球蛋白IVIG，缓冲液为PBS。进行病毒截留测试时，通过不断调测试压力来测得除病毒膜的临界压力，即多孔膜出现结构坍塌。具体操作如下所示：例除病毒膜得耐压强度为30psi，即该除病毒膜得采用死端过滤的方式进行病毒过滤时，若料液的压力在30psi以内，该除病毒膜工作正常，并未出现明显的结构坍缩、病毒能力异常现象。
实施例1~5以及对比例1~3中制备得到的高强度纤维素除病毒过滤膜性能测试结果如下表2-表6所示。
其中，各配方所制备纤维素除病毒膜的形貌参数如下表2所示：
表2
。
经过拉伸后，各配方所制备纤维素除病毒膜的形貌参数如下表3所示：
表3
。
从测试结果来看，纤维素膜具有良好的亲水性能，即小于20°的水接触角。这是因为纤维素的结构具有较多羟基结构，使得其保留着优异的亲水性能。此外本发明所制备的再生纤维素膜具有独特的膜孔结构，与之前专利的结构（非对称结构）相比，该结构膜孔更加均一使得膜孔具有较大的耐压性能。
使用美国美特斯工业系统有限公司的万能试验机CMT6104将润湿的再生纤维素膜裁剪成大小均一的正方形（宽度 50mm，长度50mm），然后用万能试验机设定好相对应的拉力和时间。经过拉伸后，各配方所制备纤维素除病毒膜的强度系数计算值如下表4所示：
表4
。
本申请的发明人在进行多次测试之后发现拉力为3~5N是最适合的区间，大于5N极易对膜造成不可逆损伤，当拉力小于3N时，膜还未发生形变，对膜孔几乎无影响，不利于考察膜孔强度；拉伸时间优选为3~5秒，该范围内的作用时间可以对膜充分拉伸；静置时间优选为10~30分钟，等待膜整体状态趋于稳定。从拉伸数据结果来看，不同的拉伸时间与静置时间下，不同方法所制备的再生纤维素除病毒膜孔强度系数依然在合理范围之内。这说明本发明所制备的膜孔在一定力的作用下具有良好的承受变形能力，从另一个角度再次证明了膜具有优异的强度。
在相同条件下分别测试测定由实施例1-5以及对比例1-3制备得到的膜在不同压力下的水通量、细小病毒的保留能力、蛋白质收率以及在过滤不同浓度蛋白料液的蛋白载量、蛋白质收率。下表5为测定结果：
表5
。
根据本发明不同实施例和对比例结果，可以看出在较高的压力下（50psi）膜依然具有良好的除病毒能力，这说明在50psi下膜具有优异的完整性。此外因为在制膜过程中较慢的分相速度导致了膜整体的孔隙率较高，这使得膜在过高浓度蛋白料液时依然具备高载量的能力且蛋白收率较高。此外从表中还可以发现对比例1-3的通量大于实施例1-5的通量，然而前者的蛋白载量远低于后者。这可能是因为后者的结构于前者不同，后者在微观结构中可以看出具有明显的非对称结构，虽然通量较高但是孔径分布也较宽，换言而知，对比例1-3的小孔占比是大于实施例1-5的，因此在过滤蛋白质溶液时堵塞程度较高，所以它们的载量较低。
在相同条件下分别测试测定由实施例1-5以及对比例1-3制备得到的膜各力学性能实验结果。下表6为测定结果：
表6
。
此处的临界压力测试为病毒截留耐压测试，即在该压力下膜的病毒截留继续降低。从测过结果来看，本发明所制备的再生纤维素除病毒膜具有优异的耐压性能，临界压力达到70psi以上，这得益于膜较为对称孔结构，使得膜整体强度得到了提升，即通过机械耐压性测试前后膜厚度无明显变化。
本发明实例仅仅是针对本发明技术方案所做的举例说明，本发明所属领域技术人员在该实施例的基础上所做的任何修改或补充或等效替换，都在本发明的权利要求所要求保护的范围内。

Claims (15)

1.一种高强度纤维素除病毒过滤膜，包含多孔曲折结构，所述多孔曲折结构一侧为多孔进液面，另一侧为多孔出液面，所述多孔进液面平均孔径大于所述多孔出液面平均孔径，所述多孔进液面与所述多孔出液面之间以连续纤维过渡，其特征在于，
所述膜的孔隙率为55-80%，膜的平均孔径为15-60nm；
所述膜的孔径强度系数为1~3 nm/N。
2.根据权利要求1所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述多孔进液面的孔径强度系数为2~3 nm/N；
所述多孔出液面的孔径强度系数为1~2 nm/N。
3.根据权利要求1所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述多孔进液面的平均孔径为50-200nm；
所述多孔出液面的平均孔径在10-50nm。
4.根据权利要求1所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
膜的厚度为80-100μm，所述膜孔径变化率不大于3nm/μm。
5.根据权利要求1~4所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述多孔进液面的平均纤维直径为55-65nm，所述多孔进液面的孔洞占比为75-85%。
6.根据权利要求1所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述膜的拉伸强度为15-20mPa，断裂伸长率为110-150%，临界压力为60-80psi，耐压性测试的厚度变化不超过3um。
7.根据权利要求1所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述膜可用于蛋白浓度为10g/L-100g/L的蛋白料液过滤，且 LRV＞4。
8.根据权利要求7所述的一种高强度纤维素除病毒过滤膜，其特征在于，
所述膜的水接触角小于20°，当蛋白料液浓度为80g/L时，所述膜的蛋白载量为65-90L/m2/400min。
9.一种用于制备如权利要求1~8中所述的高强度纤维素除病毒过滤膜的方法，其特征在于，
包括以下步骤：
（S.1）将纤维素原料溶解于铜氨溶液，配制得到铸膜液；
（S.2）将所述铸膜液流延至基底表面形成液膜；
（S.3）将所述液膜浸入至包含有氨水的凝固浴中，固化形成纤维素膜；
（S.4）将所述纤维素膜清洗后酸洗再生，最终得到所述再生纤维素除病毒过滤膜。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.3）中凝固浴为浓度为20-50%的乙醇水溶液和0.1-1%的氨水溶液的混合液。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.1）中的铸膜液，按照重量百分比计包含：6-15%的纤维素、1.5-5%的铜、6-15%的氨以及0.1-3%的抗氧化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，
所述纤维素原料为竹纤维素、阔/针叶浆、棉浆中的至少一种；
所述抗氧化剂为酚类抗氧化剂、酮类抗氧化剂、胺类抗氧化剂、有机酸类抗氧化剂、有机醇类抗氧化剂及有机酯类抗氧化剂、无机酸类抗氧化剂及无机盐类抗氧化剂中的任意一种或多种的组合。
13.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.2）中膜液流延至基底表面后，使用刮刀进行刮膜；
所述刮膜过程中的刮膜速度为5-20m/s，空气温度为5-30℃，空气流速为0-10m/s；
所述步骤（S.3）中凝固时间为1-10min，凝固浴温度为10-40℃；
所述步骤（S.4）中所述酸洗再生包括将水洗后的纤维素膜置于再生浴中进行再生，再生温度为10-40℃，再生时间为3-15min。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，
所述步骤（S.4）中所述再生浴为浓度为3-10%的酸溶液；
所述酸溶液包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种的溶液。
15.一种除病毒膜组件，其特征在于，
包括多层如权利要求1-8任一项所述的除病毒过滤膜或者如权利要求9-14任一项所述的方法制备得到的除病毒过滤膜，每层过滤膜之间紧密接触或用其它组件进行隔离。
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