CN116655745B - 一种中间体在制备布舍瑞林中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，涉及医药多肽类原料药的化学合成技术领域；该中间体包括全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的结构中包含侧链修饰Cbz的Tyr；上述侧链修饰Cbz的Tyr的物料结构为：。本发明采用中间体通过片段合成法制备布舍瑞林，产物收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药类多肽原料药的化学合成技术领域，具体涉及一种中间体在制备布舍瑞林中的用途。
背景技术
布舍瑞林（Buserelin）是根据促性腺激素释放激素（GnRH）改造的多肽类药物，结构式为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( tBu) -Leu-Arg-Pro-NHET。可促使LH、FSH 和性激素分泌增加，其促进LH 和FSH 释放的作用效力分别为天然促黄体生成激素释放激素的19 倍和26 倍。临床主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等的治疗。给药途径为注射剂和鼻腔喷雾剂。现已知的合成方法一般采用液相法，固相分段合成法和固相全合成法，存在合成步骤多，工艺复杂情况。故希望可以开发一种简易的工艺合成布舍瑞林。
目前采用固相合成的专利主要为几篇国内专利，各专利方法围绕保护基策略和脱保护方法，总结这些专利都是先合成一个全保护肽然后再通过不同方法脱除保护基。根据结构，可能有保护基的位点有His、Ser、Tyr和Arg的侧链。翰宇药业制备布舍瑞林的专利（申请号2010102560546）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Arg(HCl)的保护策略，脱保护试剂为5%TFA二氯甲烷溶液；翰宇药业制备戈舍瑞林的专利（申请号2012101553667）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO2)的保护策略，脱保护方法为氢转移反应；宁波三生药业制备布舍瑞林的专利（申请号2013105577788）采用的保护策略为His (Trt)、Ser(Bzl)、Tyr(Bzl)、Arg(NO2)的保护策略，脱除条件为甲醇或乙醇溶液中钯碳催化氢解；承德医学院制备布舍瑞林的专利（申请号2014101852831）采用的保护策略为His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO2)，脱保护分两步首先采用氢转移反应脱除Bzl和NO2，然后再用约15%TFA二氯甲烷溶液脱除Trt；苏州天马医药制备戈舍瑞林的专利（申请号2015100059512）采用的保护策略为His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO2)，脱保护方法也分两步首先用20%TFA二氯甲烷溶液脱除。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，采用该中间体通过片段合成法制备布舍瑞林，产物收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，所述中间体包括全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的结构中包含侧链修饰Cbz的Tyr；上述侧链修饰Cbz的Tyr的物料结构为：
。本发明提供了具有特定结构的中间体在制备布舍瑞林多肽药物中的应用，采用片段合成方法成功合成布舍瑞林，其中特定的中间体结构中的Tyr的侧链保护基为Cbz，利用氢化反应可一步去除成功，避免副反应的发生，减少杂质的产生，有效提高目的肽的收率，产物纯度也相对较高；并且可以同时开展两个片段的合成，耗时明显缩短，避免了传统方法中苛刻的反应条件，操作起来方便可行，反应条件温和，易于纯化，整个过程更有利于放大生产。
具体而言，全保护或部分保护的九肽结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH，
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在。
具体而言，全保护或部分保护的八肽结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz) -D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH，
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在。
具体而言，全保护或部分保护的七肽结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz) -D-Ser(tBu)-Leu-OH，
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在。
具体而言，全保护或部分保护的六肽结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz) -D-Ser(tBu)- OH，
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在。
具体而言，全保护或部分保护的五肽结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-OH，
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在。
本发明还公开了基于上述中间体制备布舍瑞林的方法，包括：
1）取中间体在催化剂条件下氢化获得片段；
2）取片段与乙胺或氨基酸酰胺化衍生物在缩合剂条件下反应获得布舍瑞林或布舍瑞林中间产物；其中，布舍瑞林中间产物在酸性溶液中裂解获得布舍瑞林。
具体而言，步骤1）中催化剂选自钯类催化剂或者镍类催化剂。
具体而言，钯类催化剂选自氢氧化钯、钯碳、氯化钯、醋酸钯或四三苯基磷钯中的一种。
更优选地，钯类催化剂还选自负载钯催化剂，上述负载钯催化剂为壳聚糖或其衍生物负载钯获得的产物。
需要说明的是，上述壳聚糖衍生物为5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩化学改性壳聚糖。本发明采用5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩对壳聚糖进行化学改性，然后再与氯乙酸反应得到壳聚糖衍生物，作为载体材料进行负载钯处理，获得负载钯催化剂，其中钯催化负载量得到提升，表现出更佳的催化活性，且催化剂的循环使用稳定性得到明显改善，使用寿命明显增加；并且在5-硝基香兰素和3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩同时存在的情况下，对负载钯催化剂催化活性剂稳定性性能的增强效果更佳。将其应用于中间体氢化反应中，能够有效促进反应的发生，增加产物的纯度和收率。其原因可能在于，采用5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩对壳聚糖进行化学接枝，在载体材料结构中引入更多活性基团，形成多鳌合位点，吸附更多金属，且能够更好地与金属结合，有效放置金属脱落；同时，引入多种基团，构建稳定性更高的网络结构，改善载体材料的骨架结构，进而有效改善负载钯催化剂的性能。
上述负载钯催化剂的制备方法，包括：
取壳聚糖加入5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩反应后，在与氯乙酸混合反应获得中间产物M，即载体材料；
取中间产物M与Na2PdCl4混合进行钯负载处理获得负载钯催化剂。
进一步具体的，上述负载钯催化剂的制备方法，包括：
取壳聚糖加入1.5~2.5%浓度的醋酸溶液溶解，之后加入甲醇，氮气保护条件下升温至70~80℃，搅拌反应3~5h，然后缓慢滴加5-硝基香兰素-甲醇溶液，回流10~12h过夜反应，接着逐滴加入氯乙酸-甲醇溶液，在60~65℃下搅拌反应48~72h，降温至室温，甲醇洗涤，之后乙醇洗涤至滤液为无色，干燥得到中间产物M；
取中间产物M加入水分散，加入浓度为0.01~0.02g/L的Na2PdCl4水溶液，氮气保护条件下升温至50~60℃反应24~36h，之后冷却至室温，过滤、水洗涤，干燥过夜得到负载钯催化剂。
具体而言，甲醇与醋酸溶液的体积比为0.7~0.9:1；5-硝基香兰素与壳聚糖的质量比为2~2.5:1；5-硝基香兰素-甲醇溶液的浓度为0.1~0.2g/mL；氯乙酸-甲醇溶液浓度为0.7~0.8g/mL；氯乙酸与壳聚糖的质量比为4~6:1。
具体而言，中间产物M与水的固液比为0.02~0.04g:1mL；Na2PdCl4与中间产物M的质量比为0.35~0.45:1。
具体而言，负载钯催化剂中钯含量为10~15wt%。
具体而言，镍类催化剂选自雷尼镍（Reniy Ni）。
具体而言，步骤1）中中间体与催化剂的质量比为8~12:1。
具体而言，步骤2）中氨基酸酰胺化衍生物选自H-Pro-NHEt、H-Arg-Pro-NHEt、H-Leu-Arg-Pro-NHEt或H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt中的一种。
具体而言，步骤2）中缩合剂为DIC、DCC或EDCI中任一种与HOBt、HOAt、HOSu、HOOBt、Oxyma或DMAP中任一种的组合。
进一步的，步骤2）中缩合剂还可选自HBTU、HATU、HCTU、Pybop、PyBrop或DEPBT中的一种。
进一步的，步骤2）中缩合剂还包括NMM。
具体而言，步骤2）中酸性溶液选自醋酸、柠檬酸或低浓度酸；其中，低浓度酸选自硫酸、盐酸、磺酸、三氟乙酸或高氯酸。
具体而言，步骤2）中片段与乙胺或氨基酸酰胺化衍生物的摩尔比为1:1~1.5。
具体而言，布舍瑞林制备过程中反应温度为-20~60℃，优选地，反应温度为0~40℃。
具体而言，布舍瑞林制备过程中各反应过程在溶剂中进行，所用溶剂选自DCM、THF、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO和NMP中的单一或者多种。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了具有特定结构的中间体在制备布舍瑞林多肽药物中的应用，其中间体结构中的Tyr的侧链保护基为Cbz，利用氢化反应可一步去除成功，减少杂质的产生，制备获得的目的肽的收率好，产物纯度高；采用片段合成法，合成周期短，反应条件温和，易于纯化，更有利于工业化生产。此外，本发明采用5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩对壳聚糖进行化学改性，然后再与氯乙酸反应得到壳聚糖衍生物，作为载体材料进行负载钯处理，获得负载钯催化剂，表现出更佳的催化活性，使用寿命明显增加；将其应用于中间体氢化反应中，能够有效促进反应的发生，增加产物的纯度和收率。
因此，本发明提供了一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，采用该中间体通过片段合成法制备布舍瑞林，产物收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例中制备的布舍瑞林的高效液相色谱测试结果；
图2为本发明实施例中制备的中间产物、负载钯催化剂以及壳聚糖的红外测试结果。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细描述，但是应当理解，这些实施例仅用于举例说明本发明以帮助理解的本发明的公开内容，而不是对本发明范围的限制，并且本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
本发明对下述实施例中原料的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的制备方法制备或市售购买均可。
需要说明的是，本发明实施例所用序列一至序列二十均采用本领域技术人员常规理解的固相合成法制备获得。其中，以序列一Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH的合成方法为例，具体制备过程如下：
1）Fmoc-Pro-树脂制备：
取2-CTC树脂（替代度为0.90mmol/g）12.5mmol，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，并溶胀树脂30min，抽干；加入Fmoc-Pro-OH 25mmol，加入二氯甲烷（DCM）120mL，在加入DIEA 8.7mL，25℃条件下反应3h，加入甲醇12.5mL，反应5min；过滤，将树脂用二氯甲烷（DCM）120mL洗涤2次，甲醇120mL洗涤2次，DMF120mL洗涤2次。
加入20%Pip/DMF溶液130mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液130mL洗涤6次，抽干得到Fmoc-Pro-CTC树脂；
2）带保护九肽树脂Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-树脂的制备：
取10mmol Fmoc-Pro-CTC树脂加入多肽反应柱中，用DMF溶胀30min，抽干；加入20%哌啶/DMF溶液50mL，氮气吹拂反应10min，DMF洗涤3次，抽干，茚三酮检测显红褐色；取Fmoc-Arg(NO2)-OH 30mmol，HOBt 30mmol于100mL烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液50mL，DIC30mmol静置反应20min，并将100mL烧杯中溶液加入到上述固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次130mL；洗涤完成后，加入20%Pip/DMF溶液130mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液65mL洗涤6次，抽干；按照同样的方法依次偶联Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(Cbz)-OH、Fmoc-Ser(Bzl)-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-His-OH和H-Pyr-OH，得到带保护九肽树脂，甲醇收缩树脂3次，抽干溶剂，抽真空过夜，得干燥带保护九肽树脂；
3）序列一Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH的制备：
取将上述带保护九肽树脂30g加入30%的TFE/DCM溶液400mL，30℃条件下搅拌反应30min，过滤，除去树脂，得到滤液，滤液拉干得到序列一。
本实施例所用H-Arg-Pro-NHEt、H-Leu-Arg-Pro-NHEt或H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt可以固相合成也可以液相合成。其中，以H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的合成为例，采用固相合成方法，其制备方法具体过程参考申请号为201811550311X的专利文献。
H-Arg-Pro-NHEt合成方法：
称取H-Pro-NHEt 10g，使用100mL DMF溶清，再加入Boc-Arg(Pbf)-OH 37.01g，HoBt 10.44g，最后在冰浴条件下加入NMM 14.91g，DIC9.74g，投料完毕后将反应液控温25℃反应3h，TLC板中控反应完毕，反应液中加入水，再使用EA萃取产物，EA相经水洗涤2次后，干燥蒸干得到Boc-Arg(Pbf)-Pro-NHEt，收率93.23%，纯度97.85%；
再取Boc-Arg(Pbf)-Pro-NHEt 40g加入TFA 400mL溶清并将反应液控温25℃反应2h，TLC板中控反应完毕，直接将反应液蒸干并使用MTBE重结晶得到H-Arg-Pro-NHEt，收率83.94%，纯度96.75%。
H-Leu-Arg-Pro-NHEt合成方法
称取H-Arg-Pro-NHEt 10g，使用100mL DMF溶清，再加入Boc-Leu-OH 7.74g，HoBt4.97g，最后在冰浴条件下加入NMM 7.10g，DIC 4.64g，投料完毕后将反应液控温25℃反应3h，TLC板中控反应完毕，反应液中加入水，再使用EA萃取产物，EA相经水洗涤2次后，干燥蒸干得到Boc-Leu-Arg-Pro-NHEt，收率86.67%，纯度97.46%；
再取Boc-Leu-Arg-Pro-NHEt 10g加入盐酸二氧六环100mL溶清并将反应液控温25℃反应2h，TLC板中控反应完毕，直接将反应液蒸干并使用MTBE重结晶得到H-Leu-Arg-Pro-NHEt，收率92.45%，纯度97.51%。
本发明中涉及的英文缩写所对应的中文名称见下表：
| 英文缩写 | 中文名称 | 英文缩写 | 中文名称 |
| Pro | 脯氨酸 | HOSu | N-羟基丁二酰亚胺 |
| Leu | 亮氨酸 | DCM | 二氯甲烷 |
| Arg | 精氨酸 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| Tyr | 酪氨酸 | NMM | N-甲基吗啉 |
| Ser | 丝氨酸 | DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| Trp | 色氨酸 | DIC | 二异丙基碳二亚胺 |
| His | 组氨酸 | HOBt | 1-羟基苯并三氮唑 |
| Pyr | 焦谷氨酸 | DMAP | 对二甲氨基吡啶 |
| Fmoc | 9-芴甲氧羰基 | DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| tBu | 叔丁基 | TFA | 三氟乙酸 |
| Bzl | 苄基 | HOAt | 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 |
| Cbz | 苄氧羰基 | PyBrop | 溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 |
| Trt | 三苯甲基 | HOOBt | 3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮 |
| HBTU | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 | EDC·HCl | 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 |
| HCTU | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 | PyBOP | 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 |
| DEPBT | 3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮 | HATU | 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
实施例1：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段一Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-OH的制备：
取序列一10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段一，收率97.8%，纯度70%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段一10g、NHEt·HCl 0.81g、HOBT 1.33g混合，加入100mL DMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.25g DIC、0.99g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得布舍瑞林（色谱图如图1所示，并由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率96.8%，纯度56%，有38%羧基端原料成环。
实施例2：
布舍瑞林的制备方法与实施例1的区别在于：片段一的制备方法不同，具体为采用本实施例制备的序列二替代序列一，片段一的收率93.0%，纯度68%。
序列二为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH。
实施例3：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段二Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-OH的制备：
取序列三Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段二，收率92.1% ，纯度71%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段二10g、NHEt·HCl 0.81g、HOBT 1.11g混合，加入100mL DMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.04g DIC、0.83g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得中间体S，收率96.2%，纯度92%；
按照固液比为1g:10mL的比例取中间体S加入TFA/DCM（5%TFA+95%DCM）混合溶液，35℃水浴搅拌反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚沉降，固体离心洗涤3次后，真空干燥得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率95.7%，纯度93%。
实施例4：
布舍瑞林的制备方法与实施例3的区别在于：片段二的制备方法不同，具体为采用本实施例制备的序列四替代序列三，片段二的收率97.2%，纯度72%。
序列四为Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-OH。
实施例5：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段三Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-OH的制备：
取序列五Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段三，收率97.5%，纯度75%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段三10g、H-Pro-NHEt 1.53g、HOBT 1.45g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.35g DIC、1.09g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率95.4%，纯度68%，有27%羧基端原料成环。
实施例6：
布舍瑞林的制备方法与实施例5的区别在于：片段三的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列六替代序列五，片段三的收率95.2%，纯度75%。
序列六为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH。
实施例7：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段四Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-OH的制备：
取序列七Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段四，收率94.9%，纯度60%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段四10g、H-Pro-NHEt 1.26g、HOBT 1.19g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.11g DIC、0.89g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得中间体S，收率98%，纯度93%；
按照固液比为1g:10mL的比例取中间体S加入甲酸溶液，35℃水浴搅拌反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚沉降，固体离心洗涤3次后，真空干燥得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率83.7%，纯度60%，有30%的甲酰化。
实施例8：
布舍瑞林的制备方法与实施例7的区别在于：片段四的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列八替代序列七，片段四的收率96%，纯度63%。
序列八为Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH。
实施例9：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段五Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-OH的制备：
取序列九Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段三，收率92.5%，纯度95%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段五10g、H-Arg-Pro-NHEt 3.72g、HOBT 1.69g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.58g DIC、1.26g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率90.7%，纯度51%，有13%产物同分异构体，32%羧基端原料成环。
实施例10：
布舍瑞林的制备方法与实施例9的区别在于：片段五的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列十替代序列九，片段五的收率95.2%，纯度96%。
序列十为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-OH。
实施例11：
1）片段六Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu- OH的制备：
取序列十一Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段六，收率94.9%，纯度97%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段六10g、H-Arg-Pro-NHEt 2.98g、HOBT 1.35g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.26g DIC、1.01g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得中间体S，收率94.3%，纯度72%，有24%产物同分异构体；
按照固液比为1g:10mL的比例取中间体S加入TFA/DCM（10%TFA+90%DCM）混合溶液，35℃水浴搅拌反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚沉降，固体离心洗涤3次后，真空干燥得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率98.1%，纯度80%。
实施例12：
布舍瑞林的制备方法与实施例11的区别在于：片段六的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列十二替代序列十一，片段六的收率94.4%，纯度93%。
序列十二为Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-OH。
实施例13：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段七Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-OH的制备：
取序列十三Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段七，收率98.7%，纯度95%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段七10g、H-Leu-Arg-Pro-NHEt 5.76g、HOBT 1.92g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.79g DIC、1.43g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率94.5%，纯度58%，26%羧基端原料成环，有11%产物同分异构体。
实施例14：
布舍瑞林的制备方法与实施例13的区别在于：片段七的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列十四替代序列十三，片段七的收率98.8%，纯度96%。
序列十四为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-OH。
实施例15：
1）片段八Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-OH的制备：
取序列十五Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段八，收率98.7%，纯度94%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段八10g、H-Leu-Arg-Pro-NHEt 4.52g、HOBT 1.49g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.39g DIC、1.11g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得中间体S，收率88.97%，纯度83%，有13%产物同分异构体；
按照固液比为1g:10mL的比例取中间体S加入TFA/DCM（10%TFA+90%DCM）混合溶液，35℃水浴搅拌反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚沉降，固体离心洗涤3次后，真空干燥得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）。
实施例16：
布舍瑞林的制备方法与实施例15的区别在于：片段八的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列十六替代序列十五，片段八的收率95.5%，纯度98%。
序列十六为Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-OH。
实施例17：
布舍瑞林的制备方法：
1）片段九Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH的制备：
取序列十七Pyr-His-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段九，收率96%，纯度95%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段九10g、H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt 9.43g、HOBT 2.30g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入2.15g DIC、1.72g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt），收率90.9，纯度78%，5%羧基端原料成环，有9%产物同分异构体。
实施例18：
布舍瑞林的制备方法与实施例17的区别在于：片段九的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列十八替代序列十七，片段九的收率95.2%，纯度96%。
序列十八为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-OH。
实施例19：
1）片段十Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr-OH的制备：
取序列十九Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Cbz)-OH 10g，加入100mL的EA/MEOH溶液，再加入1g Pd/C，（26±2）℃水浴条件下反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，过滤旋干得到片段十，收率96.2%，纯度96%；
2）布舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt的制备：
取片段十 10g、H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt 6.99g、HOBT 1.71g混合，加入100mLDMF溶解，冰浴降温至10℃时加入1.60g DIC、1.28g NMM，之后冰浴条件下搅拌反应10min，然后升温至（26±2）℃反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用100mL饱和NaHCO3和EA搅拌10min生成大量固体，过滤，用大量EA淋洗后，滤液用分液漏斗萃取，水相再用50mL EA萃取一次，合并EA相，用饱和NaHCO3洗一次、水洗两次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得中间体S，收率95.54%，纯度91%，有5%产物同分异构体；
按照固液比为1g:10mL的比例取中间体S加入TFA/DCM（10%TFA+90%DCM）混合溶液，35℃水浴搅拌反应，并采用TLC检测确认原料反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚沉降，固体离心洗涤3次后，真空干燥得布舍瑞林（由质谱确定其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）。
实施例20：
布舍瑞林的制备方法与实施例19的区别在于：片段十的制备方法不同，具体为采用本实施例提供的序列二十替代序列十九，片段十的收率94.7%，纯度97%。
序列二十为Pyr-His(Trt)-Trp-Ser-Tyr(Cbz)-OH。
实施例21：
布舍瑞林的制备方法与实施例1的区别在于：步骤1）中采用本实施例制备的负载钯催化剂替代Pd/C，其中负载钯催化剂中钯含量与Pd/C中Pd含量相同。
负载钯催化剂的制备：
取壳聚糖加入2%浓度的醋酸溶液溶解，之后加入甲醇（与醋酸溶液的体积比为0.82:1），氮气保护条件下升温至76℃，搅拌反应4h，然后缓慢滴加浓度为0.16g/mL的5-硝基香兰素（与壳聚糖的质量比为2.3:1）的甲醇溶液，回流12h过夜反应，接着逐滴加入浓度为0.75g/mL的氯乙酸-甲醇溶液（氯乙酸与壳聚糖的质量比为5:1），在65℃下搅拌反应72h，降温至室温，甲醇洗涤，之后乙醇洗涤至滤液为无色，60℃真空干燥得到中间产物M；
按照固液比为0.03g:1mL的比例取中间产物M加入水分散，加入浓度为0.015g/L的Na2PdCl4（与中间产物M的质量比为0.41:1）水溶液，氮气保护条件下升温至60℃反应24h，之后冷却至室温，过滤、水洗涤，60℃真空干燥过夜得到负载钯催化剂，钯含量为11.53wt%。
实施例22：
布舍瑞林的制备方法与实施例1的区别在于：步骤1）中负载钯催化剂为本实施例制备的。
负载钯催化剂的制备与实施例21的区别在于：5-硝基香兰素的甲醇溶液中采用3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩替代1/3摩尔量的5-硝基香兰素；负载钯催化剂中钯含量为10.94wt%。
实施例23：
布舍瑞林的制备方法与实施例1的区别在于：步骤1）中负载钯催化剂为本实施例制备的。
负载钯催化剂的制备与实施例21的区别在于：5-硝基香兰素的甲醇溶液中采用等摩尔量的3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩替代5-硝基香兰素，负载钯催化剂中钯含量为14.27wt%。
实施例24：
布舍瑞林的制备方法与实施例1的区别在于：步骤1）中负载钯催化剂为本实施例制备的。
负载钯催化剂的制备：
取壳聚糖加入2%浓度的醋酸溶液溶解，之后加入甲醇（与醋酸溶液的体积比为0.82:1），氮气保护条件下升温至65℃，逐滴加入浓度为0.75g/mL的氯乙酸-甲醇溶液（氯乙酸与壳聚糖的质量比为5:1），搅拌反应72h，降温至室温，甲醇洗涤，之后乙醇洗涤至滤液为无色，60℃真空干燥得到中间产物M；
按照固液比为0.03g:1mL的比例取中间产物M加入水分散，加入浓度为0.015g/L的Na2PdCl4（与中间产物M的质量比为0.41:1）水溶液，氮气保护条件下升温至60℃反应24h，之后冷却至室温，过滤、水洗涤，60℃真空干燥过夜得到负载钯催化剂，钯含量为9.16wt%。
试验例1：
实施例1、实施例21~实施例24中制备的片段一的产率和纯度如表1所示：
表1 产率和纯度测试结果
| 样品 | 产率/% | 纯度/% |
| 实施例1 | 97.8 | 70.0 |
| 实施例21 | 98.5 | 80.3 |
| 实施例22 | 99.8 | 85.7 |
| 实施例23 | 99.1 | 82.6 |
| 实施例24 | 97.9 | 75.4 |
从表1中数据分析可知，采用实施例21制备的负载钯催化剂对序列一进行氢化处理，得到片段一的产率和纯度明显高于实施例24和实施例1的，实施例23的效果好于实施例24的，且实施例22的效果明显好于实施例21和实施例23的，表明采用5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩作为改性剂，制备得到的负载钯催化剂表现出更佳的催化活性，应用于片段制备工艺中，能够更好地促进氢化反应的发生，明显增加反应产物的收率和纯度；且在5-硝基香兰素和3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩同时存在的条件下，对负载钯催化剂催化活性的的增强效果更佳。
试验例2：
性能表征
红外表征
测试采用傅里叶红外光谱进行，将样品与溴化钾混合压片之后进行红外测试。
对壳聚糖、实施例21制备的中间产物M、负载钯催化剂以及实施例22制备的中间产物M进行上述测试，结果如图1所示。从图中分析可知，相比于壳聚糖的红外测试光谱，在实施例21制备的中间产物M的红外光谱中，在1540 cm-1、1315cm-1附近出现硝基的红外特征吸收峰，表明实施例21中中间产物M成功制备；相比于实施例21制备的中间产物M的红外测试结果，该实施例中制备的负载钯催化剂的红外光谱中，在1735cm-1附近C=O键的红外特征吸收峰强度明显减弱，且在1632cm-1附近亚胺的红外特征吸收峰向低位稍微移动，表明钯成功负载制备获得负载钯催化剂。同时，相比于实施例21制备的中间产物M的红外测试结果，实施例22中制备获得的中间产物M的红外光谱中，在1488cm-1、825cm-1附近出现噻吩环的红外特征吸收峰，表明实施例22中中间产物M成功制备。
催化剂分离以及循环使用性能测试
待反应完成后，催化剂通过高速离心力5000r/min转速离心，无水乙醇和蒸馏水洗涤，之后直接用于下一循环反应；实验循环5次后，计算反应产物收率下降率。
对实施例21~实施例24制备的负载钯催化剂进行上述测试，结果如表2所示：
表2 循环使用性能测试结果
| 样品 | 收率下降率（%） |
| 实施例21 | 0.62 |
| 实施例22 | 0.23 |
| 实施例23 | 0.75 |
| 实施例24 | 1.03 |
从表2中数据分析可知，实施例21制备的负载钯催化剂循环5次后，催化产物收率下降率明显低于实施例24的，实施例23的效果好于实施例24的，且实施例22的效果明显好于实施例21和实施例23的，表明采用5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩作为改性剂，制备得到的负载钯催化剂表现出更佳的稳定性，循环使用寿命得到明显改善；且在5-硝基香兰素和3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩同时存在的条件下，对负载钯催化剂循环使用稳定性的增强效果更佳。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (2)
1.利用全保护或部分保护的六肽中间体或八肽中间体制备布舍瑞林的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）取六肽中间体或八肽中间体在负载钯催化剂条件下氢化获得六肽或八肽片段；
2）取六肽或八肽片段与氨基酸酰胺化衍生物在缩合剂条件下反应获得布舍瑞林或布舍瑞林中间产物；其中，布舍瑞林中间产物在酸性溶液中裂解获得布舍瑞林；
所述负载钯催化剂的制备方法，包括：
取壳聚糖加入5-硝基香兰素和/或3,4-乙撑基二氧甲醛噻吩反应后，再与氯乙酸混合反应获得中间产物M，即载体材料；
取中间产物M与Na2PdCl4混合进行钯负载处理获得负载钯催化剂；
所述全保护或部分保护的六肽中间体结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-OH；
所述全保护或部分保护的八肽中间体结构通式如下：
Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-OH；
其中R1为Trt或不存在，R2为Bzl或不存在；
其中侧链修饰Cbz的Tyr的物料结构为：
；
所述氨基酸酰胺化衍生物选自H-Pro-NHEt或H-Leu-Arg-Pro-NHEt中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备布舍瑞林的方法，其特征在于，所述步骤2）中缩合剂包括DIC、DCC或EDCI中任一种与HOBt、HOAt、HOSu、HOOBt、Oxyma或DMAP中任一种的组合。
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