CN116655706A - 一种一类脂质四价铂类衍生合成物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生化技术领域，特别涉及一种一类脂质四价铂类衍生合成物及其制备方法与应用。本发明提供的四价铂前药具有对氧化还原微环境敏感响应的特殊化学键，在氧化或还原环境中易断裂，由此可以实现靶向释放药物，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部分的分布，减少不良反应，四价铂前药可在溶液中自组装为纳米粒，对药物进行包载，将药物包载入纳米级载体中，可显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，且四价铂前药制备方法，工艺流程简单，产物稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于生化技术领域，特别涉及一种一类脂质四价铂类衍生合成物及其制备方法与应用。
背景技术
纳米科技(nanotechnology)是以1-100nm尺度的物质或结构为研究对象的学科，即指通过一定的微细加工方式直接操纵原子，分子或原子团、分子团，使其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结构，进而研究其特性及其实际应用的一门新兴科学与技术。纳米科技自上世纪被提出之后，在材料、冶金、化学化工、医学、环境、食品等各领域均表现出巨大的应用前景。
在药物研究领域，由于纳米技术的不断渗透和影响，引发了药物领域一场深远的革命，从而出现了纳米药物这一新名词。纳米药物是指以纳米级高分子纳米粒(nano-particles，NP)、纳米球(nano.spheres NS)、纳米囊(nano-capsules，NC)等为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物，其粒径可能超过100nm，但通常应小于500nm。纳米药物也可以是直接将原料药物加工制成的纳米粒。
目前，现有技术中对于纳米药物的制备较为繁琐，且产率交底，稳定性较差，影响了药物的释放。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种一类脂质四价铂类衍生合成物及其制备方法与应用。提供的四价铂前药具有对氧化还原微环境敏感响应的特殊化学键，在氧化或还原环境中易断裂，由此可以实现靶向释放药物，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部分的分布，减少不良反应。
本发明提出一种一类脂质四价铂类衍生合成物，结构如通式Ⅰ所示：
进一步的，所述通式I包括：
另一方面，本发明提出一种一类脂质四价铂类衍生合成物的制备方法，包括如下步骤：
CisPtIV-OH的合成：将顺铂悬浮于水中；将混合物在40℃下搅拌过夜，形成澄清的溶液；冷却至室温后，析出大量针状晶体；将产物用丙酮洗涤数次，并用干燥器干燥后分离出CisPtIV-OH；
CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-OH悬浮于无水DMF中；然后将琥珀酸酐加入上述混合物中，在室温下搅拌48小时；在减压下蒸发滤液，将粗产物分散在沉淀在乙醚中的甲醇中，然后在真空下干燥，得到白色固体的CisPtIV-COOH；
C16-CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-COOH悬浮于10mL无水DMF中；然后加入异氰酸十六烷基酯；将反应混合物在75℃下搅拌过夜，直到得到澄清的黄色溶液；在减压下除去溶剂，用MeOH重结晶C16-CisPt(IV)-COOH，得到黄色固体；
C16-CisPtIV-R8K的合成：Lipo-PtIV-R8K来源于C16-CisPtIV-COOH和肽的缩合反应，首先，将C16-CisPtIV-Suc和EDCl悬浮在无水DMF中；搅拌半小时后，将肽加入到上述混合物中；随后，在五天的反应过程中，将上述反应溶液中的溶剂蒸发至干；然后将甲醇、Pd/C加入到混合物中，并在氢气气氛下反应12小时；最后，通过制备液相色谱分离得到Lipo-PtIV-R8K的产物；
C16-OxaPtIV-R8K的合成：将C16-OxaPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入NH2-R8K；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；
C16-Cis-PtIV-ALN的合成：将C16-CisPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入阿仑膦酸；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；
C16-Cis-PtIV-Zolamide的合成：将C16-CisPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入唑胺；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物。
进一步的，其特征在于：
CisPtIV-OH的化学式为：Cl2H8N2O2P；
CisPtIV-COOH的化学式为：C4H12CI2N2O5Pt；
C16-CisPtIV-COOH的化学式为：C21H44CI2N3O6Pt；
C16-CisPtIV-R8K的化学式为：C75H156Cl2N37O15Pt3+；
C16-OxaPtIV-R8K的化学式为：C83H165N37O19Pt4+；
C16-Cis-PtIV-ALN的化学式为：C25H56Cl2N4NaO12P2Pt+；
C16-Cis-PtIV-Zolamide的化学式为：C23H47Cl2N7O7 S2Pt+。
此外，本发明提出的一类脂质四价铂类衍生合成物在制备癌细胞抑制药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明提供的四价铂前药具有对氧化还原微环境敏感响应的特殊化学键，在氧化或还原环境中易断裂，由此可以实现靶向释放药物，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部分的分布，减少不良反应，四价铂前药可在溶液中自组装为纳米粒，对药物进行包载，将药物包载入纳米级载体中，可显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，且四价铂前药制备方法，工艺流程简单，产物稳定性高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明实施例中核靶向纳米胶束(NTPtIV)的粒径分布图；
图2示出了本发明实施例中核靶向纳米胶束的癌细胞抑制效果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发实施例中提供了一种一类脂质四价铂类衍生合成物，结构如通式Ⅰ所示：
如上结构式所示，其中：
CisPtIV-OH的合成：将顺铂(500mg，1.65mmol)悬浮于水(30％w/v，20mL)中；将混合物在40℃下搅拌过夜，形成澄清的溶液；冷却至室温后，析出大量针状晶体；将产物用丙酮洗涤数次，并用干燥器干燥后分离出CisPtIV-OH，产率为89％；CisPtIV-OH的化学式为：Cl2H8N2O2P。
CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-OH(400mg，1.2mmol)悬浮于200mL无水DMF中；然后将琥珀酸酐(133mg，1.2mmol)加入上述混合物中，在室温下搅拌48小时；在减压下蒸发滤液，将粗产物分散在沉淀在乙醚中的甲醇中，然后在真空下干燥，得到白色固体的CisPtIV-COOH(产率，59％)；CisPtIV-COOH的化学式为：C4H12CI2N2O5Pt。
如式Ⅱ和式Ⅲ所示：
所上式，其中：
C16-CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-COOH(200mg，0.46mmol)悬浮于10mL无水DMF中；然后加入异氰酸十六烷基酯(122毫克，0.46毫摩尔)；将反应混合物在75℃下搅拌过夜，直到得到澄清的黄色溶液；在减压下除去溶剂，用MeOH重结晶C16-CisPt(IV)-COOH，得到黄色固体(产率，63％)；C16-CisPtIV-COOH的化学式为：C21H44CI2N3O6Pt。
C16-CisPtIV-R8K的合成：Lipo-PtIV-R8K来源于C16-CisPtIV-COOH和肽的缩合反应，首先，将C16-CisPtIV-Suc(100mg，0.143mmol)和EDCl(33mg，0.214mmol)悬浮在10mL无水DMF中；搅拌半小时后，将肽((D-Arg)8(L-Lys)(Cbz)，H2N-R8K)(200mg。143mmol)加入到上述混合物中；随后，在五天的反应过程中，将上述反应溶液中的溶剂蒸发至干；然后将甲醇、Pd/C加入到混合物中，并在氢气气氛下反应12小时；最后，通过制备液相色谱分离得到Lipo-PtIV-R8K的产物(产率：57％)；C16-CisPtIV-R8K的化学式为：C75H156Cl2N37O15Pt3+。
C16-OxaPtIV-R8K的合成：将C16-OxaPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入NH2-R8K(180mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物，C16-OxaPtIV-R8K为黄色固体；C16-OxaPtIV-R8K的化学式为：C83H165N37O19Pt4+。
C16-Cis-PtIV-ALN的合成：将C16-CisPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入阿仑膦酸(50mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；C16-CisPtIV-ALN为黄色固体。C16-Cis-PtIV-ALN的化学式为：C25H56Cl2N4NaO12P2Pt+。
如式Ⅳ所示：
如上式所示，其中：
C16-Cis-PtIV-Zolamide的合成：将C16-CisPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入唑胺(45mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物，C16-Cis-PtIV-Zolamide为黄色固体。C16-Cis-PtIV-Zolamide的化学式为：C23H47Cl2N7O7 S2Pt+。
另外，本发明提出一种一类脂质四价铂类衍生合成物的制备方法，如下：
CisPtIV-OH的合成：将顺铂(500mg，1.65mmol)悬浮于水(30％w/v，20mL)中；将混合物在40℃下搅拌过夜，形成澄清的溶液；冷却至室温后，析出大量针状晶体；将产物用丙酮洗涤数次，并用干燥器干燥后分离出CisPtIV-OH，产率为89％；CisPtIV-OH的化学式为：Cl2H8N2O2P。
CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-OH(400mg，1.2mmol)悬浮于200mL无水DMF中；然后将琥珀酸酐(133mg，1.2mmol)加入上述混合物中，在室温下搅拌48小时；在减压下蒸发滤液，将粗产物分散在沉淀在乙醚中的甲醇中，然后在真空下干燥，得到白色固体的CisPtIV-COOH(产率，59％)；CisPtIV-COOH的化学式为：C4H12CI2N2O5Pt。
C16-CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-COOH(200mg，0.46mmol)悬浮于10mL无水DMF中；然后加入异氰酸十六烷基酯(122毫克，0.46毫摩尔)；将反应混合物在75℃下搅拌过夜，直到得到澄清的黄色溶液；在减压下除去溶剂，用MeOH重结晶C16-CisPt(IV)-COOH，得到黄色固体(产率，63％)；C16-CisPtIV-COOH的化学式为：C21H44CI2N3O6Pt。
C16-CisPtIV-R8K的合成：Lipo-PtIV-R8K来源于C16-CisPtIV-COOH和肽的缩合反应，首先，将C16-CisPtIV-Suc(100mg，0.143mmol)和EDCl(33mg，0.214mmol)悬浮在10mL无水DMF中；搅拌半小时后，将肽((D-Arg)8(L-Lys)(Cbz)，H2N-R8K)(200mg。143mmol)加入到上述混合物中；随后，在五天的反应过程中，将上述反应溶液中的溶剂蒸发至干；然后将甲醇、Pd/C加入到混合物中，并在氢气气氛下反应12小时；最后，通过制备液相色谱分离得到Lipo-PtIV-R8K的产物(产率：57％)；C16-CisPtIV-R8K的化学式为：C75H156Cl2N37O15Pt3+。
C16-OxaPtIV-R8K的合成：将C16-OxaPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入NH2-R8K(180mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物，C16-OxaPtIV-R8K为黄色固体；C16-OxaPtIV-R8K的化学式为：C83H165N37O19Pt4+。
C16-Cis-PtIV-ALN的合成：将C16-CisPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入阿仑膦酸(50mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；C16-CisPtIV-ALN为黄色固体。C16-Cis-PtIV-ALN的化学式为：C25H56Cl2N4NaO12P2Pt+。
C16-Cis-PtIV-Zolamide的合成：将C16-CisPtIV-COOH(114mg，0.143mmol)、EDCl(100mg，0.215mmol)和NHS(100mg、0.215mmol)悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入唑胺(45mg，0.143mmol)；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入20mL MeOH和Pb/C(200mg)；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物，C16-Cis-PtIV-Zolamide为黄色固体。C16-Cis-PtIV-Zolamide的化学式为：C23H47Cl2N7O7 S2Pt+。
此外，上述的一类脂质四价铂类衍生合成物在制备癌细胞抑制药物中的应用。
如图1所示的，图1示出了本发明实施例中核靶向纳米胶束(NTPtIV)的粒径分布图；
如图2所示的，图2示出了本发明实施例中核靶向纳米胶束的癌细胞抑制效果图。
本实施例中提供的四价铂前药具有对氧化还原微环境敏感响应的特殊化学键，在氧化或还原环境中易断裂，由此可以实现靶向释放药物，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部分的分布，减少不良反应，四价铂前药可在溶液中自组装为纳米粒，对药物进行包载，将药物包载入纳米级载体中，可显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，且四价铂前药制备方法，工艺流程简单，产物稳定性高。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种一类脂质四价铂类衍生合成物，其特征在于，结构如通式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的一种一类脂质四价铂类衍生合成物，其特征在于，所述通式I包括：
3.一种根据权利要求1至2任意一项所述的一种一类脂质四价铂类衍生合成物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
CisPtIV-OH的合成：将顺铂悬浮于水中；将混合物在40℃下搅拌过夜，形成澄清的溶液；冷却至室温后，析出大量针状晶体；将产物用丙酮洗涤数次，并用干燥器干燥后分离出CisPtIV-OH；
CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-OH悬浮于无水DMF中；然后将琥珀酸酐加入上述混合物中，在室温下搅拌48小时；在减压下蒸发滤液，将粗产物分散在沉淀在乙醚中的甲醇中，然后在真空下干燥，得到白色固体的CisPtIV-COOH；
C16-CisPtIV-COOH的合成：将CisPtIV-COOH悬浮于10mL无水DMF中；然后加入异氰酸十六烷基酯；将反应混合物在75℃下搅拌过夜，直到得到澄清的黄色溶液；在减压下除去溶剂，用MeOH重结晶C16-CisPt(IV)-COOH，得到黄色固体；
C16-CisPtIV-R8K的合成：Lipo-PtIV-R8K来源于C16-CisPtIV-COOH和肽的缩合反应，首先，将C16-CisPtIV-Suc和EDCl悬浮在无水DMF中；搅拌半小时后，将肽加入到上述混合物中；随后，在五天的反应过程中，将上述反应溶液中的溶剂蒸发至干；然后将甲醇、Pd/C加入到混合物中，并在氢气气氛下反应12小时；最后，通过制备液相色谱分离得到Lipo-PtIV-R8K的产物；
C16-OxaPtIV-R8K的合成：将C16-OxaPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入NH2-R8K；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；
C16-Cis-PtIV-ALN的合成：将C16-CisPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入阿仑膦酸；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物；
C16-Cis-PtIV-Zolamide的合成：将C16-CisPtIV-COOH、EDCl和NHS悬浮在10毫升无水DMF中；将混合物搅拌半小时后，加入唑胺；在室温下继续反应2天，蒸发混合物中的DMF后，向混合物中加入MeOH和Pb/C；在氢气气氛下反应6小时后，用硅藻土过滤溶液，随后用旋转蒸发器除去溶剂；随后，通过使用具有C18制备柱的HPLC仪器来纯化粗产物。
4.根据权利要求1所述的一种一类脂质四价铂类衍生合成物的制备方法，其特征在于：
CisPtIV-OH的化学式为：Cl2H8N2O2P；
CisPtIV-COOH的化学式为：C4H12CI2N2O5Pt；
C16-CisPtIV-COOH的化学式为：C21H44CI2N3O6Pt；
C16-CisPtIV-R8K的化学式为：C75H156Cl2N37O15Pt3+；
C16-OxaPtIV-R8K的化学式为：C83H165N37O19Pt4+；
C16-Cis-PtIV-ALN的化学式为：C25H56Cl2N4NaO12P2Pt+；
C16-Cis-PtIV-Zolamide的化学式为：C23H47Cl2N7O7 S2Pt+。
5.根据权利要求1所述的一类脂质四价铂类衍生合成物在制备癌细胞抑制药物中的应用。
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