CN101663231B - 金属纳米颗粒胶体溶液的制备方法以及金属纳米颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明方法制备金属纳米颗粒的胶体溶液，其中一对金属电极对立地安置在溶解有金属盐的含水电解溶液中，向两个电极供给电流，同时用搅拌装置搅拌含水电解溶液，以便溶液中的金属离子被还原并析出金属纳米颗粒，该方法的特征在于向含水电解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金属纳米颗粒的表面，从而防止金属纳米颗粒的凝聚。

Description

金属纳米颗粒胶体溶液的制备方法以及金属纳米颗粒

技术领域

本发明涉及金属纳米颗粒胶体溶液的制备方法以及用该方法制备的金属纳米颗粒粉末。更具体地说，本发明涉及金属纳米颗粒胶体溶液的制备方法以及用该方法制备的金属纳米颗粒粉末，其中分散在胶体溶液中的金属纳米颗粒是超细的并且在溶液中维持其稳定性，从而在被注入身体后显示出有效的药理作用，并且金属通过尿液排到体外，不在体内积累，因此它们对身体是无害的。

背景技术

最近，作为一种功能材料，金属超细颗粒，即金属纳米颗粒，具有不断增长的重要性，并且关于这种颗粒的各种的研究在医学领域以及电气、电子、机械、金属等领域中进行。

在医学领域金属纳米颗粒的研究中，Dykman L.A.等进行了一个研究，其中用自然界存在的各种抗原和金胶体溶液一起使兔子和小鼠免疫，发现金胶体溶液提高对抗原的免疫性。同时，据报道与常规的使用抗原和辅药组成的组合物的免疫增强系统相比，金胶体更快更有效地促进抗体的产生。鉴于这些报道，金胶体似乎可以用来提高免疫响应，例如血液中溶菌酶浓度、补充系统蛋白质活性，以及吞噬和杀菌活性。再者，用金胶体和半抗原或全抗原用药于试验动物会诱导具有高活性的抗体的产生(L.A.Dykman，M.V.Sumaroka，S.A.Staroverov，I.S.Zaitseva，andV.A.Bogatyrev，Biology Bulletin(生物通报)，2004年，31卷，第1期，75-79页)。

Hyung Sun Yoon教授(Department of Science of Fermentation andfood，Seoul University of Venture & Information)提出金消炎作用的机理。他报道说金阻碍了对身体免疫系统非常重要的toll样受体(toll-like receptor)的信号传输，因而抑制炎症。具体地说，当身体受到细菌、病毒等攻击时，toll样受体担当初始防御系统并诱导先天性和获得性免疫应答，因而抑制疾病的发生。然而，当toll样受体的免疫系统超负荷时，炎症发生。在这个过程中，金阻碍了能引起炎症的toll样受体的信号传输，导致消炎作用。

对于铂纳米颗粒，众所周知它们通过催化作用消除自由基。铂纳米颗粒用于治疗由新陈代谢综合征引起的心血管紊乱的用途已在小鼠模型试验中发现。

在福冈举行的国际高血压协会第21届科技会议上，东京大学医院肾和内分泌内科的研究者报道了在体外铂纳米颗粒通过催化响应消除活性氧物质(ROS)。这些研究者也做了新陈代谢综合征的动物模型，用高含盐食物喂养肥胖小鼠模型(db/db小鼠)并给予升高血压的血管紧缩素II，从而导致高血压，然后观察这个模型在四个星期内的变化，同时每天给予铂纳米颗粒和水。其结果是，正常小鼠的收缩血压是113mmHg，模型小鼠中没有给予铂纳米颗粒的是136mmHg，模型小鼠中给予铂纳米颗粒的是129mmHg。正常小鼠的胆固醇值是150mg/dL，未给予铂纳米颗粒的小鼠是151mg/dL，给予铂纳米颗粒的小鼠是140mg/dL。再者，在组织学方面，冠状动脉的纤维化减少了50％。根据这些结果，他们得出结论，铂纳米颗粒是一种抗氧化材料，以消除破坏内脏器官的活性氧物质。

如上面所述，金、铂、铁、钙、镁、锌、铜等能有效地应用到医学领域的事实正在被人们知晓。同时，为了金属纳米颗粒有效地发挥药效而不伤害人体，以下条件是需要的：用药于身体的金属纳米颗粒不含伤害身体的杂质，颗粒尺寸是超细的，颗粒不在体内积累以及稳定地保持悬浮状态，使得它们可以很容易地通过尿液排到体外。

制备金属纳米颗粒的方法分为三类，即物理方法、化学方法和电解方法。

物理方法包括蒸发方法、雾化方法和电分散方法，在蒸发方法中金属在蒸发条件或低压下被蒸发而后凝结，在雾化方法中融化的金属分散到气体等中，在电分散方法中在空气或气体等中在金属之间产生ark。但是，这种生产的成本太高而且生产率非常低，因此这种方法通常不被采用。

化学方法包括气体还原方法、气相反应方法和沉淀方法，在气体还原方法中固体盐通过氢气、一氧化碳等在低于熔点温度下还原，在气相反应方法中金属氯化物的蒸汽通过氢气、一氧化碳等还原，在沉淀方法中金属离子被还原而后以金属等形式沉淀出来。然而，虽然与物理方法相比这种方法在作大规模生产中更加优选，但是也有一些缺点：过程复杂；很难避免引进杂质；当纳米颗粒形成后，由于非均相化学反应，很难防止颗粒的不均一性和粗糙化；由于大多数化学反应都不可避免地用到有害物质，人就会受到副作用的影响，因此化学方法不适合用于医药。

同时，在电解方法中，金属电极对立地安置在溶解有金属盐的含水电解溶液中，供给直流电或交流电。于是，溶液中的金属离子被还原以析出金属纳米颗粒，沉积物通过沉降、过滤等分离，然后干燥生成金属纳米颗粒。例如，韩国专利申请公开No.10-2004-105914公开了一种直流电方法，日本专利申请公开No.(Hei)4-157193描述一种交流电方法。

正如先前描述的，与物理或者化学方法相比较，按照电解制备金属纳米颗粒的方法获得相对细小的颗粒且不带杂质。因此，用在医药方面的金属纳米颗粒通常通过电解方法制备，这种颗粒分散在纯水或其他溶液中而获得颗粒的胶体溶液，并且这种胶体溶液通过注射或者其他方法如口服来用药。

同时，含水电解溶液中还原成的金属纳米颗粒的尺寸是非常细小的，因此范德华吸引力对这种颗粒产生影响，导致邻近的颗粒凝聚。再次分散这些凝聚的颗粒是非常困难的。

发明内容

技术问题

在常规的制备金属纳米颗粒的电解方法中，为了最大限度地减少颗粒的凝聚并获得细小颗粒，含水电解溶液通过超声、搅拌等搅动。然而，这些方法不能完全阻止金属纳米颗粒之间因颗粒的吸引而凝聚，因此常规方法制备的颗粒的尺寸不适合用在医药方面。再者，在制备的颗粒包含于纯水、药用液体等中的情况下，随着时间的推移，颗粒之间由于吸引而凝聚并变粗糙。

而且，大量的时间和成本用于沉淀和干燥过程。当用药于身体时，制备的颗粒必须溶解在纯水中或其他溶液中来制备胶体溶液，这也会提高金属纳米颗粒胶体溶液的制备成本。

技术方案

本发明致力于解决制备金属纳米颗粒的常规电解方法的上述问题，其一个目的是提供一种制备金属纳米颗粒的胶体溶液的方法，该方法抑制制备过程中含水电解溶液中析出的金属纳米颗粒因分子之间的吸引而凝聚，因而最大限度地减小分散在胶体溶液中的金属纳米颗粒的尺寸，并且当给身体用药或者即使该溶液长时间保存时，防止金属纳米颗粒因凝聚而粗糙，从而稳定地维持在分散状态。

本发明的另一个目的是提供一种制备金属纳米颗粒的胶体溶液的方法，该溶液在颗粒被制备出后不进行沉淀和干燥过程即能够立即给药。

本发明的再一个目的是提供金属纳米颗粒，该颗粒在被用药于身体或形成胶体溶液时能够维持稳定分散的状态而不凝聚。

附图说明

图1是如实施例3中所述通过加入聚山梨醇酯20(Polysorvate 20)制备的金纳米颗粒的透射电子显微镜照片。

图2是按照实施例6制备的铂纳米颗粒的透射电子显微镜照片。

图3是按照实施例7制备的银纳米颗粒的扫描电子显微镜照片。

具体实施方式

在致力于防止因颗粒之间的吸引力而导致含水电解溶液中金属纳米颗粒的凝聚的努力中，本发明人发现当将聚山梨醇酯加入到含水电解溶液中时，由于析出的颗粒的外表面被聚山梨醇酯包覆，能够完全避免吸引引起的颗粒凝聚且没有对金属纳米颗粒的离子化和沉积起不利影响。

在一个实施方案中，本发明提供一种制备金属纳米颗粒的胶体溶液的方法，其中一对金属电极对立地安置在溶解有金属盐的含水电解溶液中，向两个电极供给电流，同时用搅拌装置搅拌含水电解溶液，使得溶液中的金属离子被还原以析出金属纳米颗粒，其中该方法的特征在于在含水电解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金属纳米颗粒的表面，从而防止金属纳米颗粒的凝聚。

正如上面讨论的，根据本方法，由于析出的金属纳米颗粒的表面被涂敷，能够完全阻止分子间吸引力导致的金属纳米颗粒的凝聚且没有对颗粒的离子化和析出起不利影响。这就是说，聚山梨醇酯担当分散剂，因而尺寸大约是3纳米的超细颗粒稳定地保持在含水电解溶液中，即使它们储存很长时间，金属纳米颗粒的凝聚而引起的粗糙化也被抑制，从而稳定地维持颗粒的分散状态。

这种颗粒的尺寸是超细的。并且，这种颗粒不在体内累积并且能稳定地保持分散状态。因此，它们药用于身体，能有效地显示它们的药理作用并且很容易地通过尿液排到体外。

本发明方法中使用的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20、60、65和80中的任何一种。加入到含水电解溶液中的聚山梨醇酯的量是0.005重量％至5重量％。如果加入的量在0.005重量％以下，则难以合适地依靠颗粒的包覆达到防止凝聚的效果。如果聚山梨醇酯的比例超过某一值，防止金属纳米颗粒凝聚的作用不再增加并且颗粒尺寸保持不变。如果加入的聚山梨醇酯的量超过5重量％，溶液起泡沫，析出的金属纳米颗粒的量减少并且产生难闻的气味，这就使得这种颗粒不适合用于医药。

通常，用电解方法在含水电解溶液中沉淀的金属纳米颗粒经过沉淀和干燥，以粉末状态存储和分配。为了用药于身体，一般将它们再一次溶解在纯水等中。在这种情况下，本发明人在很长时间内对各种金属进行了很多实验，这基于以下假设，如果金属纳米颗粒的胶体溶液在储存很长时间后稳定地保持其分散状态而且用于制备含水电解溶液的金属盐对身体是无害的，那么制备的胶体溶液本身可以作为一种药物通过注射或口服用药直接用于身体，而不需要进行沉淀、干燥等麻烦的过程。

于是，本发明人已经发现在碱金属盐，例如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸锂、抗坏血酸钠等，作为金属盐应用的情况中，金属纳米颗粒能有效地析出并且可以制备出无害的金属纳米颗粒的胶体溶液。

根据上面方法制备的金属纳米颗粒的胶体溶液具有一个优点，即，由于碱金属盐对身体是无害的并且制备的金属纳米颗粒在溶液中几乎不凝聚，该溶液即使长时间存储也能维持稳定的胶体状态，因此在没有任何沉淀或干燥等分离过程的情况下，它能够作为药物通过注射或口服用药应用于身体。

然而，为了运输和储存的目的，优选粉末状金属纳米颗粒而不是金属纳米颗粒的液体状态。在这种情况下，金属纳米颗粒的以上特征，即维持稳定的胶体溶液状态而不凝聚，反而是制备金属纳米颗粒粉末过程中如沉淀或离心的障碍，因此，生产粉末状金属纳米颗粒是非常困难的。

为了解决这个问题，提供了下面的方案。

分散在胶体溶液中的金属纳米颗粒一般具有一个表面电位。根据本发明制备的胶体溶液中的金属纳米颗粒的表面电位，对于金是-23.1mV，对于铂是-16mV，对于银是-16.5mV。这就是说，胶体溶液中的金属纳米颗粒具有负的(-)表面电位值。

因此，如果把溶液的电位变为正值(+)，能使分散的颗粒凝聚和沉淀，当经过干燥，得到具有高质量的纳米颗粒。可以提高氢(H⁺)的浓度以使得溶剂电位为正值(+)。

已经发现加入与金属不反应的有机酸，而不是诸如盐酸或硝酸等无机酸，提高氢离子浓度，从而诱导本方法制备的胶体溶液中金属纳米颗粒的沉淀。将沉淀过滤和干燥后，形成金属纳米颗粒粉末。

用于该目的的有机酸包括但不只限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、苯甲酸、谷氨酸、葡糖酸、藻酸等。

根据上面方法制备的纳米颗粒凝聚并且以涂层状态沉淀。因此，与常规方法制备的颗粒粉末相反，根据上面方法制备的金属纳米颗粒粉末的颗粒之间具有相对较低的粘结力。当将粉末溶解在溶液中来制备胶体溶液时，它很容易分离成细小颗粒并且颗粒维持稳定的分散状态。

在下文中，参考实施例详细阐述本发明。

实施例1

为了研究在加入分散剂后供给交流电制备的金属纳米颗粒的分散性，将柠檬酸钠溶解在水中以制备含水电解溶液。向含水电解溶液中分别加入不同的分散剂。即，以0.01％的量分别加入聚山梨醇酯20、60、65、80、羟甲基纤维素和聚丙烯酸钠来制备六种含水电解溶液。在向每种含水电解溶液中浸入一对金(Au)电极后，在搅拌溶液的同时供应10V电压共20小时，该电压高于电离能，使得产生金属纳米颗粒。为了防止由于电解过程中产生的热导致含水电解溶液的温度过度升高，在溶液内部安装冷却管，从而维持温度在90℃以下。

实施例2

为了研究通过供应交流电产生颗粒、随后加入分散剂而制备的金属纳米颗粒的分散性，将柠檬酸钠溶解在水中以制备六种含水电解溶液。在向每种含水电解溶液中浸入一对金(Au)电极后，在搅拌溶液的同时供应10V电压共20小时，该电压高于电离能，使得产生金属纳米颗粒。向这六种纳米颗粒胶体溶液的每个中加入不同的分散剂。即，聚山梨醇酯20、60、65、80、羟甲基纤维素和聚丙烯酸钠各自以0.01％的量加入。为了防止由于电解过程中产生的热导致含水电解溶液的温度过度升高，在溶液内部安装冷却管，从而维持温度在90℃以下。

表1显示实施例1和2制备的金纳米颗粒的胶体溶液的性质。

表1

正如上面表格显示的，在加入聚山梨醇酯分散剂后供应电压以析出金属纳米颗粒的情况下，可以得到最高质量的胶体溶液。颗粒的尺寸在3nm以下，颗粒是超细的并显示高分散性，金颗粒的颜色是紫色，这是具有5nm以下尺寸的金颗粒的颜色。

然而，发现羟甲基纤维素和聚丙烯酸钠没有起到分散剂的功能。制得的颗粒沉淀出来并且是黑色的。推断在电场中羟甲基纤维素和聚丙烯酸盐与柠檬酸钠反应合成第三种物质。

在实施例2中，析出金属纳米颗粒后加入分散剂，可以维持一些分散性，但是在沉积过程中颗粒尺寸增长。颗粒的平均尺寸是15-25nm。似乎在不存在分散剂时析出的颗粒互相接触，并且因颗粒之间的吸引而凝聚，从而尺寸增长。

实施例3

为了研究按照分散剂加入量金属纳米颗粒分散性的变化，溶解有柠檬酸钠的含水电解溶液中加入的聚山梨醇酯的量在0.005％-5％之间变化时，制备金纳米颗粒的胶体溶液，其中使用金电极，析出过程中搅拌含水电解溶液，含水电解溶液的温度维持在90℃以下，并供应20V交流电。

表2显示了按照分散剂种类和量的变化金胶体颗粒的平均尺寸。

表2

正如表2显示的，随着分散剂加入量的增加，制备的金颗粒的尺寸减小。在加入0.005重量％分散剂的情况下，颗粒尺寸是4.2到5.6nm。当分散剂以0.1重量％或更多加入时，颗粒的尺寸几乎不变。当分散剂以5重量％加入时，颗粒尺寸是0.78到1.75nm。然而，当聚山梨醇酯以超过5重量％加入时，溶液起泡沫，金属纳米颗粒的析出量减少并且产生难闻气味，这就使得这种颗粒不适合应用于医药。

因此，优选以0.005重量％-5重量％加入分散剂。

图1是实施例3中加入0.01重量％聚山梨醇酯20制备的金纳米颗粒的透射电子显微镜照片。

实施例4

为了研究按照电解溶液温度的变化金属纳米颗粒的分散性和尺寸，在温度在80-100℃变化的情况下，制备金纳米颗粒的胶体溶液，其中冷却旋管安装在含水电解溶液内部，并通过改变流动水量来控制温度。将0.1重量％的聚山梨醇酯20用作分散剂，析出过程中搅拌含水电解溶液，并供应20V的交流电共20小时。

表3显示了按照温度变化的金纳米颗粒的尺寸和分散性。

表3

温度	颗粒平均尺寸(nm)±标准误差	分散性(30天后观察)
			80℃	0.76±0.30	优
85℃	0.75±0.33	优
			90℃	0.78±0.25	优
95℃	0.81±0.25	优
			98℃	0.91±0.36	优
100℃	1.5±0.42	少许沉淀

正如表3所示，随着含水电解溶液温度的升高，颗粒尺寸变大。似乎随着温度的升高分散在溶液中的颗粒移动速度增加，因此颗粒之间碰撞的频率增加，导致颗粒尺寸变大。在温度是100℃时，由于颗粒碰撞频率的增加出现了一些沉淀。

实施例5

使用基于实施例4的结果确定的温度和分散剂加入量，并供应直流电，制备金纳米颗粒的胶体溶液来确定该溶液是否稳定地维持它的分散性。将酸式柠檬酸钠(Sodium citrate acid)溶解在水中，聚山梨醇酯20、60、65和80各自以0.01％的量加入。在每种含水电解溶液中浸入一对金电极后，在95℃的温度下供应20V的直流电共20小时，从而制备金纳米颗粒的胶体溶液。

表4显示了供应直流电制备的金纳米颗粒胶体的尺寸及胶体溶液的分散性。

表4

表4呈现了根据实施例5制备的颗粒的平均尺寸及胶体溶液的分散性。根据本实施例制备的颗粒尺寸比供应交流电制备的颗粒尺寸大1nm左右，但是分散性和颜色是极好的，这表明纳米颗粒胶体能够用直流电制备。

实施例6

使用基于实施例4的结果确定的温度以及分散剂加入量，制备铂纳米颗粒的胶体溶液。将酸式柠檬酸钠溶解在水中，以0.01％的量加入聚山梨醇酯20。将一对铂电极浸入含水电解溶液后，在95℃的温度下供应20V交流电20小时，从而制备铂纳米颗粒的胶体溶液。

图2是根据实施例6制备的铂纳米颗粒的透射电子显微镜照片。制备的颗粒的尺寸是约2nm，表明颗粒被聚山梨醇酯20很好地分散在溶液中。因此，上面的分散条件也适用于制备铂纳米颗粒。

此外，在用一对金/铂作为金属电极的实验中，制得金和铂一起分散的胶体溶液。

实施例7

为了制备银纳米颗粒，将柠檬酸钠溶解于含水电解溶液后，加入0.01％的聚山梨醇酯20。将两个银电极浸入溶液中，供应20V的直流电共20小时，同时维持95℃的温度，从而制备银纳米颗粒溶液。将1％的柠檬酸加入到制备的银纳米颗粒的胶体溶液中，以将pH控制为3。加入柠檬酸后胶体溶液立即沉淀。24小时后，银颗粒完全沉淀出来。将浆状的银颗粒过滤并在干燥器中干燥，从而得到银纳米颗粒粉末。

图3是根据实施例7制备的银纳米颗粒粉末的扫描电子显微镜照片。观察到40纳米的极其均一的银颗粒尺寸。

工业实用性

如上面公开的，本发明方法提供金属纳米颗粒的胶体溶液，其中金属纳米颗粒稳定地分散。即使胶体溶液储存很长时间，也能避免由于凝聚引起的金属纳米颗粒的粗糙化，因此，胶体溶液能维持稳定的胶体状态。而且，不需要任何沉淀或干燥的分离工艺，胶体溶液能作为药物通过注射或口服用药于身体。

此外，与常规方法制备的金属纳米颗粒相反，由于纳米颗粒以被包覆的状态凝聚和沉淀，根据本方法制备的金属纳米颗粒粉末的颗粒之间具有相对较低的粘结力。当将该粉末溶解在溶液中来制备胶体溶液时，很容易分散成细小颗粒并且颗粒维持稳定的分散状态。

虽然上面的说明集中在金属纳米颗粒作为药物的用途，对任何本领域技术人员显而易见的是，本发明的特征或价值不限于金属纳米颗粒作为药物的用途。

Claims (4)

1.制备金属纳米颗粒的胶体溶液的方法，其中一对金属电极对立地安置在溶解有碱金属盐的含水电解溶液中，将电流供给两个电极，同时用搅拌装置搅拌含水电解溶液以使得金属电极对中的阳极失电子后形成的溶液中的金属离子被还原以析出金属纳米颗粒，其特征在于向含水电解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金属纳米颗粒的表面，从而防止金属纳米颗粒的凝聚，其中将聚山梨醇酯以0.005重量％到5重量％的量加入。

2.权利要求1的方法，其中溶解在含水电解溶液中的碱金属盐包括选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸锂和抗坏血酸钠中的一种或多种碱金属盐。

3.金属纳米颗粒粉末，其通过向权利要求1至2任意之一的方法制备的金属纳米颗粒的胶体溶液中加入有机酸从而沉淀出颗粒并过滤和干燥该沉淀物而制备。

4.权利要求3的金属纳米颗粒粉末，其中加入选自柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、谷氨酸、葡糖酸和藻酸的一种或多种有机酸。

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