CN116634984A - 固体口腔用组合物 - Google Patents
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Abstract
一种固体口腔用组合物，其特征在于，含有成分：(A)：酶、(B)成分：无机粉末、(C)成分：水溶性高分子、(D)成分：羟基数6以下的多元醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体口腔用组合物。
本申请根据2020年12月21日向日本申请的特愿2020-211409号要求优先权，并将其内容援用于此。
背景技术
以往，作为预防龋齿的有效成分，已知有为了防止牙垢的形成而混合了葡聚糖酶等酶的牙膏、漱口剂。但是，酶存在由于口腔用组合物中的水分或阴离子活性剂等的影响而容易失活的问题，即使在水分含有率比较低的粉末状的洁齿剂中，也存在酶活性随时间经过而降低的问题。
因此，专利文献1中提出有通过组合特定的葡聚糖酶和烷基硫酸酯的水溶性盐来保持葡聚糖酶的稳定性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭58-118509号公报
发明内容
发明要解决的课题
但是，专利文献1的发明仅适用于使用特定的葡聚糖酶作为酶的情况。
进而，混合了酶的固体口腔用组合物，如果采取粉剂的形态，则容易发生凝聚或固化，也存在难以维持稳定的粉剂形态的问题，但专利文献1中关于作为粉剂时的凝聚、固化，并未做考虑。
因此，本发明的目的在于提供一种酶的稳定性优异的同时制剂稳定性优异、在作为粉剂的情况时难以产生凝聚、固化的固体口腔用组合物。
用以解决课题的手段
为了实现上述课题，本发明采用了以下的构成。
[1]一种固体口腔用组合物，其特征在于，含有：
(A)成分：酶、
(B)成分：无机粉末、
(C)成分：水溶性高分子、以及
(D)成分：羟基数6以下的多元醇。
[2]根据[1]所述的固体口腔用组合物，所述(A)成分为选自葡聚糖酶和蛋白酶中的1种以上。
[3]根据[1]或[2]所述的固体口腔用组合物，所述(B)成分为选自二氧化硅和2价或3价金属化合物中的1种以上。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(C)成分为选自多糖类、水溶性纤维素衍生物和丙烯酸系聚合物中的1种以上。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分为选自2元或3元醇中的1种以上。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于所述固体口腔用组合物的总质量，
上述(A)成分的含量为0.05质量％～3质量％，
上述(B)成分的含量为70质量％～90质量％，
所述(C)成分的含量为0.1质量％～2质量％，
所述(D)成分的含量为5质量％～20质量％，
水的含量为0.5质量％～15质量％。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的固体口腔用组合物，还含有表面活性剂。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的固体口腔用组合物，作为片剂或粉剂而制剂。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于固体口腔用组合物的总质量，所述(A)成分的含量优选为0.05～3.0质量％，更优选为0.1～1.0质量％。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于固体口腔用组合物的总质量，所述(B)成分的含量优选为70～90质量％，更优选为75～85质量％。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于固体口腔用组合物的总质量，所述(C)成分的含量优选为0.1～2质量％，更优选为0.3～1质量％。
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于固体口腔用组合物的总质量，所述(D)成分的含量优选为5～20质量％，更优选为7～15质量％。
[13]根据[1]～[12]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(A)成分为选自切断α-1,6葡糖苷键的葡聚糖酶、切断α-1,3葡糖苷键的变聚糖酶(mutanase)、切断α-1,4葡糖苷键的淀粉酶、氯化溶菌酶和木瓜蛋白酶(papain)中的1种以上。
[14]根据[1]～[13]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(B)成分为选自碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅、羟基磷灰石(碱式磷酸钙)及氧化铝中的1种以上。
[15]根据[1]～[14]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(C)成分优选为选自黄原胶、羧基乙烯基聚合物及聚丙烯酸钠中的1种以上，特别优选为黄原胶。
[16]根据[1]～[15]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分为选自聚乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇及甘油中的1种以上。
[17]根据[1]～[16]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分为(D1)成分：平均分子量为100以上且小于2000的聚乙二醇。
[18]根据[1]～[16]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分为(D2)成分：平均分子量2000～20000的聚乙二醇。
[19]根据[1]～[16]中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分含有(D1)成分：平均分子量为100以上且小于2000聚乙二醇、和(D2)成分：平均分子量为2000～20000的聚乙二醇，
所述(D1)成分与所述(D2)成分的质量比(D1)：(D2)优选为1:0.01～1:0.5，更优选为1:0.05～1:0.3。
[20]根据[1]～[19]中任一项所述的固体口腔用组合物，进一步含有水，相对于固体口腔用组合物的总质量，水的含量优选为0.5～15质量％，更优选为1～12质量％。
[21]根据[1]～[20]中任一项所述的固体口腔用组合物，进一步含有表面活性剂，相对于固体口腔用组合物的总质量，所述表面活性剂的混合量优选为0.1～2质量％，更优选为1.0～1.8质量％。
[22]根据[1]～[21]中任一项所述的固体口腔用组合物，按照下述牙菌斑去除效果的测定方法测定的牙菌斑去除率优选为70％以上，优选为80％以上。
[牙菌斑去除效果]
将固体口腔用组合物添加到人工唾液(使最终浓度为50mM的KCl、1mM的KH2PO4、1mM的CaCl2、0.1mM的MgCl2，用KOH将pH调整为7.0，用蒸馏水定容为1L的人工唾液。)中搅拌，使其分散、溶解，得到分散/溶解液(人口唾液在分散/溶解液中所占的比例为10质量％)。
将得到的分散/溶解液在20℃下以2000G离心10分钟，将离心上清作为试样液A。
另外，将不添加固体口腔用组合物的上述人工唾液作为空白液A。
另一方面，将远缘链球菌(S.Sobrinus NIDR6715)以装入试验管(KIMBLE公司制造，内径13mm×长度100mm、材质：硼硅酸玻璃)的含有1％蔗糖的TSB培养基液(Becton、Dickinson company公司制)倾斜培养(厌氧，37℃)，使其附着在试验管内壁。
用倾析从附着有牙菌斑的试验管除去培养基液后，将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至除去培养基液后的试验管中然后废弃，重复2次该操作，由此除去未附着在试验管上的牙菌斑。
然后，在试验管中放入4mL的试样液A或空白液A，将在37℃下将附着的牙菌斑浸渍在试样液A或空白液A中3分钟。然后，将试样液A或空白液A从试验管废弃后，将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中然后废弃，重复3次该操作，由此对浸渍于试样液A或空白液A后的牙菌斑进行洗涤。
然后，将4mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中，在37℃静置(浸渍)60分钟，经过60分钟后将0.1M磷酸缓冲液废弃。然后，重复2次的将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中然后废弃的操作，由此除去分解剥离的牙菌斑。
然后，向试验管中加入4mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)，之后，将超声波均化器(BRANSON公司制250)施加于试验管5分钟，由此将残留在试验管内壁上的牙菌斑分散在0.1M磷酸缓冲液内，作为试样液B或空白液B。
将分散在试样液B或空白液B内的残留牙菌斑量作为试样液B或空白液B的浊度进行测定。浊度在OD550nm下测定。
通过下式求出牙菌斑去除率。
牙菌斑去除率(％)＝100-(试样液B的浊度/空白液B的浊度)×100
对于试样液A，重复3次上述试验，计算通过3次试验得到的牙菌斑去除率的平均值。
[23]根据[1]～[22]中任一项所述的固体口腔用组合物，按照下述酶的稳定性的测定方法测定的酶残存率优选为60％以上，优选为80％以上。
[酶的稳定性]
在内容量为40mL的聚丙烯制乳膏罐容器中填充固体口腔用组合物30mL，将螺旋式盖子关闭并密封，在40℃恒温槽中保存1个月。通过以下方法测定保存前后的酶量，通过下述式计算残存率。
残存率(％)＝(保存后的酶量/保存前的酶量)×100
将保存前后的0.6g固体口腔用组合物用15mL的pH7.0磷酸盐缓冲液悬浮，将其离心上清作为试样液，将各试样液1mL加入至1质量％葡聚糖溶液2mL，在40℃的恒温槽中反应。准确地在10分钟后快速加入0.5mL的1mol/L硫酸溶液，停止反应。接着，按照卫生试验法·注解2000年版中记载的Somogyi法，对产生的还原糖量进行测定。
即，用氢氧化钠试液中和酶反应停止后的试样溶液，加入5mL铜溶液，接着在水浴中加热15分钟后，立即在流水中冷却。然后，静静地加入2mL碘化钾溶液，立即快速加入1.5mL的1.0mol硫酸溶液，然后加入0.5mL淀粉试液，用0.005mol/L硫代硫酸钠溶液滴定至溶液变为无色。
将按照Somogyi法求出的保存前后的还原糖量作为固体口腔用组合物的保存前后的酶量。
[24]根据[1]～[23]中任一项所述的固体口腔用组合物，按照下述制剂的稳定性的测定方法测定的凝聚状态优选为没有凝聚粒子的状态或包含用指尖按压时容易崩解而返回至粉状的状态的凝聚粒子，更优选为没有凝聚粒子的状态。
[制剂的稳定性]
在内容量为40mL的聚丙烯制乳膏罐容器中填充固体口腔用组合物30mL，将螺旋式盖子关闭并密封，在40℃恒温槽中保存1个月。将保存后的固体口腔用组合物在白色纸上以平面状静静地展开，目视观察有无固化及凝聚，在观察到凝聚粒子时，用指尖压碎确认凝聚状态。
[25]根据[1]～[24]中任一项所述的固体口腔用组合物，其中，所述(A)成分的质量与所述(B)成分的质量之比[(A)/(B)]优选为0.0005～0.05，更优选为0.001～0.04。
[26]根据[1]～[25]中任一项所述的固体口腔用组合物，其中，所述(A)成分的质量与所述(C)成分的质量之比[(A)/(C)]优选为0.001～10，更优选为0.003～6。
[27]根据[1]～[26]中任一项所述的固体口腔用组合物，其中，所述(B)成分的质量与所述(D)成分的质量之比[(B)/(D)]优选为1～20，更优选为3～17。
发明效果
根据本发明的固体口腔用组合物，酶的稳定性优异，并且制剂稳定性优异，作为粉剂时难以发生凝聚或固化。
具体实施方式
本发明的固体口腔用组合物含有后述的(A)成分、(B)成分、(C)成分和(D)成分。本发明的固体口腔用组合物优选进一步含有表面活性剂。
以下记载的构成特征的说明有时基于代表性的实施方式或具体例来进行，但本发明并不限定于这样的实施方式。另外，本说明书中使用“～”表示的数值范围是指包含“～”前后记载的数值作为下限值及上限值的范围。
＜(A)成分＞
(A)成分为酶，用于提高除斑效果而混合。(A)成分可以单独使用1种，也可以适当组合2种以上使用。
(A)成分例如举出葡聚糖酶、蛋白酶。(A)成分优选含有葡聚糖酶。
葡聚糖酶是将由葡萄糖构成多糖即葡聚糖水解而生成葡聚糖寡糖或葡萄糖的酶，可举出切断α-1,6葡糖苷键的葡聚糖酶、切断α-1,3葡糖苷键的葡聚糖酶、切断α-1,4葡糖苷键的淀粉酶、氯化溶菌酶等。其中，优选葡聚糖酶。
作为葡聚糖酶，可以优选使用通过公知的方法由属于毛壳菌(Chaetomium)属、青霉菌(Penicillium)属、曲霉(Aspergillus)属、穗霉(Spicaria)属、乳酸杆菌(Lactobacillus)属、纤维弧菌(Cellvibrio)属等的公知的葡聚糖酶生产菌得到的葡聚糖酶，但也可以使用由其他微生物产生的葡聚糖酶。作为市售品，可以使用第一三共PROPHARMA(株)制造的葡聚糖酶等。
葡聚糖酶的混合量优选设每1g固体口腔用组合物为0.1～10000单位，特别优选为1～2000单位。另外，上述1单位是指，在以葡聚糖为底物进行酶反应时，每分钟生成葡萄糖1μmol当量的还原糖的葡聚糖酶的活性。
蛋白酶是水解肽键的酶，可以举出木瓜蛋白酶、猕猴桃碱、菠萝蛋白酶、纳豆激酶等。其中优选木瓜蛋白酶。
蛋白酶的混合量优选设每1g固体口腔用组合物为80～40000单位，优选设为400～40000单位，特别优选设为400～20000单位。另外，上述1单位是指，在以酪蛋白为底物进行酶反应时，每分钟生成1μmol当量的L-酪氨酸的蛋白酶的活性。
相对于固体口腔用组合物的总质量，(A)成分的含量优选为0.05～3.0质量％，更优选为0.1～1.0质量％。通过设为0.05质量％以上，容易得到充分的牙菌斑去除效果。通过设为3.0质量％以下，制剂稳定性得到提高。另外，(A)成分的含量是作为酶制剂的含量。
＜(B)成分＞
(B)成分为无机粉末。(B)成分作为赋形剂发挥作用，有助于将固体口腔用组合物作为片剂或粉剂而制剂时的制剂稳定性。另外，作为研磨剂发挥作用，承担物理除去牙菌斑的作用。
(B)成分可以单独使用1种，也可以适当组合2种以上使用。
(B)成分优选为选自二氧化硅及2价或3价金属化合物中的1种以上。作为2价或3价的金属，优选选自钙、镁和铝中的1种以上的金属，另外，化合物的形态优选选自氧化物、氢氧化物、碳酸盐及磷酸盐中的1种以上。
其中，优选选自碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅、羟基磷灰石(碱式磷酸钙)、氧化铝中的1种以上。
相对于固体口腔用组合物的总质量，(B)成分的含量优选为70～90质量％，更优选为75～85质量％。(B)成分的含量为70质量％以上时，容易提高牙菌斑去除效果、制剂的稳定性及(A)成分的稳定性。另外，当(B)成分的含量为90质量％以下时，固体口腔用组合物含有表面活性剂时，泡沫的浓密度容易提高。
另外，(B)成分含有结晶水时，(B)成分的含量是除去结晶水的质量后的含量。
＜(C)成分＞
(C)成分为水溶性高分子。另外，(C)成分不含羟基数6以下的多元醇。
(C)成分可以单独使用1种，也可以适当组合2种以上使用。
(C)成分优选为选自多糖类、水溶性纤维素衍生物和丙烯酸系聚合物中的1种以上。
作为多糖类，可以举出黄原胶、角叉菜胶、海藻酸盐等。
另外，作为水溶性纤维素衍生物，可以举出羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
丙烯酸系聚合物是含有来自丙烯酸单体和甲基丙烯酸单体中的至少一种的结构单元的高分子。作为丙烯酸系聚合物，可列举聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、马来酸酐/丙烯酸共聚物等以及它们的盐。
(C)成分优选为选自黄原胶、羧基乙烯基聚合物和聚丙烯酸钠中的1种以上，特别优选为黄原胶。
(C)成分的重均分子量超过20000。重均分子量可以以聚乙二醇(PEG)为标准物质，通过凝胶渗透色谱法测定。
相对于固体口腔用组合物的总质量，(C)成分的含量优选为0.1～2质量％，更优选为0.3～1质量％。(C)成分的含量为0.1质量％以上时，容易提高(A)成分的稳定性，并且固体口腔用组合物含有表面活性剂时，容易提高泡沫的浓密度。另外，如果(C)成分的含量为2质量％以下，则制剂稳定性容易提高。
另外，当(C)成分可以采用酸的形态和盐的形态时，(C)成分的含量是作为酸的形态的含量。
＜(D)成分＞
(D)成分是羟基数6以下的多元醇。通过混合(D)成分，(A)成分的稳定性和制剂稳定性提高。另外，固体口腔用组合物含有表面活性剂时，可得到泡沫的浓密度。
(D)成分可以单独使用1种，也可以适当组合2种以上使用。
(D)成分优选为选自2元或3元醇中的1种以上，更优选为选自具有碳原子数3～6的烷基的2元或3元醇及聚乙二醇中的1种以上，特别优选聚乙二醇。
作为聚乙二醇，优选(D1)成分：平均分子量为100以上且小于2000的聚乙二醇，特别优选200～1500的聚乙二醇。
另外，除了(D1)成分之外，如果并用(D2)成分：平均分子量2000～20000、特别是2000～10000的聚乙二醇，则在固体口腔用组合物含有表面活性剂时可以得到泡沫的浓密度，因此优选。
(D1)成分与(D2)成分的质量比即(D1)：(D2)优选1：0.01～1：0.5，更优选1：0.05～1：0.3。
聚乙二醇的平均分子量可以根据医药部外品原料规格2006(药事日报社)中记载的平均分子量试验来测定。
在医药部外品标记名称中，作为(D1)成分，可以举出PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000。作为(D2)成分，可以举出PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG11000、PEG20000等。
作为具有碳原子数3～6的烷基的2元或3元醇，可以举出丙二醇、1,3-丁二醇、甘油等。
作为4元以上的多元醇，例如可以举出山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇等单糖的糖醇、二甘油。
相对于固体口腔用组合物的总质量，(D)成分的含量优选为5～20质量％，更优选为7～15质量％。(D)成分的含量为5质量％以上时，(A)成分的稳定性和制剂稳定性容易提高，并且固体口腔用组合物含有表面活性剂时，泡沫的浓密性容易提高。(D)成分的含量为20质量％以下时，(A)成分的稳定性和制剂稳定性容易提高。
＜水＞
从制剂的容易性和固体口腔用组合物含有表面活性剂时的起泡的观点出发，固体口腔用组合物优选含有水。
水的含量没有特别限定，相对于固体口腔用组合物的总质量，优选为0.5～15质量％，更优选为1～12质量％。
当水的含量为0.5质量％以上时，口腔用组合物含有表面活性剂时，泡沫的浓密度容易提高。当水的含量为15质量％以下时，(A)成分的稳定性和制剂稳定性容易提高。
＜表面活性剂＞
本发明的固体口腔用组合物优选含有表面活性剂。通过混合表面活性剂，在使用时得到起泡。
表面活性剂可以单独使用1种，也可以适当组合2种以上使用。
作为表面活性剂，可以使用阴离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂等。从得到良好的起泡的观点出发，优选为选自阴离子表面活性剂和两性表面活性剂中的1种以上。
作为阴离子表面活性剂，可以举出月桂基硫酸盐、肉豆蔻基硫酸盐、鲸蜡基硫酸盐等烷基硫酸盐、N-酰基氨基酸盐、α-烯烃磺酸盐、N-酰基磺酸盐、甘油脂肪酸酯盐等，作为盐，优选碱金属盐，特别优选钠盐。
作为两性表面活性剂，可以举出脂肪酸酰胺丙基甜菜碱、烷基甜菜碱系表面活性剂、胺氧化物系表面活性剂、咪唑啉鎓甜菜碱系表面活性剂，优选脂肪酸酰胺丙基甜菜碱。作为脂肪酸酰胺丙基甜菜碱，可以举出椰油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱、月桂酰基酰胺丙基甜菜碱等。
作为非离子表面活性剂，可以举出聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯的聚氧乙烯加成物、蔗糖脂肪酸酯、烷基醇酰胺、甘油脂肪酸酯等。
其中，从通用性的观点出发，优选使用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基醇酰胺、山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
聚氧乙烯烷基醚优选烷基链的碳链长度以碳原子数计为14～30。聚氧乙烯烷基醚的环氧乙烷平均加成摩尔数优选为3～30。聚氧乙烯氢化蓖麻油的环氧乙烷平均加成摩尔数(平均加成EO)优选为10～100。烷基醇酰胺优选烷基链的碳链长度为碳原子数12～14。山梨糖醇酐脂肪酸酯优选脂肪酸的碳原子数为12～18。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯优选脂肪酸的碳原子数为16～18。另外，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯优选环氧乙烷平均加成摩尔数为10～40。
使用表面活性剂时的混合量，相对于固体口腔用组合物的总质量，优选0.1～2质量％，更优选1.0～1.8质量％。
表面活性剂的含量为0.1质量％以上时，泡沫的浓密度容易提高。表面活性剂的含量为2质量％以下时，制剂稳定性容易提高。
＜其他任意成分＞
根据需要，本发明的固体口腔用组合物除了上述(A)～(D)成分、水和表面活性剂以外，还可以含有通常可用于固体口腔用组合物的其他任意成分。作为这样的任意成分，例如可以举出有效成分、氟化物等有效成分、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料等。
作为有效成分，可以举出氯化鲸蜡基吡啶鎓、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、三氯生、异丙基甲基苯酚、桧木醇、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌等杀菌或抗菌剂；氨甲环酸、甘草酸二钾、β-甘草次酸、ε-氨基己酸、尿囊素、尿囊素氯羟基铝、黄柏提取物、薁磺酸盐等抗炎剂；多磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、乙烷羟基二磷酸盐等牙石预防剂/去污剂；氟化合物(氟化物)、吡咯烷酮羧酸盐等防龋齿剂；抗坏血酸盐、氯化钠等收敛剂；硝酸钾、乳酸铝、氯化锶等过敏抑制剂；乙酸生育酚等血流促进剂等。化合物的盐只要是药理学上可接受的水溶性盐即可，没有特别限定。
作为氟化物，可以举出单氟磷酸钠、氟化钠、氟化锡等。使用氟化物时，相对于固体口腔用组合物的总质量，混合量是以氟量计成为50～5000质量ppm的量。
有效成分可以单独使用一种，也可以根据所希望的作用而组合使用多种。
有效成分的混合量可以在不妨碍本发明效果的范围设为各成分的有效混合量。
作为防腐剂，可以举出苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸盐等。防腐剂可以单独使用一种，或者组合两种以上来使用。使用防腐剂时，混合量可以在不损害本发明效果的范围内适当确定。
作为甜味剂，可以举出糖精钠、甜菊苷、新橙皮甙二氢查尔酮、甘草酸、紫苏葶、对甲氧基肉桂醛、索马甜、帕拉金糖、麦芽糖醇等。甜味剂可以单独使用一种，或者两种以上组合使用。使用甜味剂时，混合量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。
作为着色剂，例如可列举出红花红色素、栀子黄色素、栀子蓝色素、紫苏色素、红曲色素、红甘蓝色素、胡萝卜色素、木槿属(Hibiscus)色素、可可色素、螺旋藻蓝色素、罗望子色素等天然色素、红色3号、红色104号、红色105号、红色106号、黄色4号、黄色5号、绿色3号、蓝色1号等法定色素、核黄素、叶绿素铜钠、二氧化钛等。混合着色剂时，其混合量以固体口腔用组合物的总质量计优选为0.00001～3质量％。
作为香料，可用作为单独或组合多种通常可用于口腔用制剂的香料成分而成的香料组合物。香料的含量相对于固体口腔用组合物的总质量优选为0.00001质量％～3质量％。
当固体口腔用组合物制剂为片剂或造粒粒子时，还可以在不损害本发明效果的范围内使用光泽剂或涂层剂等。
固体口腔用组合物含有水和表面活性剂、有效成分以外的其他任意成分时，水和表面活性剂、有效成分以外的任意成分的含量相对于固体口腔用组合物的总质量优选为0.1～7.0质量％，更优选为1.0～5.0质量％。
另外，在其他任意成分含有结晶水时，该成分的含量是不包括结晶水的质量后的含量。
＜pH＞
固体口腔用组合物的水分散液的pH优选调整为pH7.0～10.0。
另外，水分散液的pH是将5g固体口腔用组合物加入到45mL纯化水中，用玻璃棒充分搅拌使其均匀化，调温至25℃后，使用玻璃电极pH计测定的值。
<固体口腔用组合物的制造方法和制剂>
对本发明的固体口腔用组合物的制造方法没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如一边混合(B)成分一边分别添加(A)成分、(C)成分及表面活性剂，混合数分钟。然后，通过喷洒喷雾添加预先混合好的(D)成分和其他物质以及纯化水，反复多次进行几分钟的混合和刮取。
另外，在用吸液管添加香料等后，通过反复多次进行几分钟的混合和刮取，可以得到本发明的固体口腔用组合物。
对于混合，例如可以使用带式混合器等。
作为粉剂进行制剂时，通过使混合后的固体口腔用组合物通过适当的开孔筛，由此可以得到做成所希望的粒径的粉剂的固体口腔用组合物。作为粉剂时的平均粒径没有特别限制，通常优选为1～800μm左右，更优选为5～500μm，进一步更优选为10～100μm。
过筛形成粉状后，也可以造粒制成造粒粒子。另外，制成粉状后，作为压片剂(打錠物)，也可以作为片剂(錠剤)进行制剂。
[实施例]
以下示出实施例详细说明本发明，但本发明不受以下的记载的限定。在本实施例中，只要没有特别说明，“％”表示纯度的“质量％”。各例的固体口腔用组合物的组成如表1～5所示。各例中使用的原料如下。
＜使用原料＞
[(A)成分]
葡聚糖酶：三菱化学食品株式会社制造的葡聚糖酶，13000U/g。
木瓜蛋白酶：三菱化学食品株式会社制造的纯化木瓜蛋白酶，800000U/g。
氯化溶菌酶：丘比株式会社制造的氯化溶菌酶，1.0mg单位/mg。
变聚糖酶：天野酶制品株式会社制造的变聚糖酶，13000U/g。
[(B)成分]
碳酸钙：三共制粉株式会社制造的CALCY-F。
磷酸钙：东曹阿克苏株式会社制造的磷酸氢钙二水合物。
二氧化硅：DSL日本制造的CARPLEX AS-16Q。
羟基磷灰石：太平化学产业株式会社制造的羟基磷灰石HAP-200。
氧化铝：日本轻金属株式会社制造的氧化铝。
[(C)成分]
黄原胶：DSP五协食品&化学株式会社制造的MONAT GUM。
羧基乙烯基聚合物：路博润(Lubrizol)公司制造的Carbopol 980。
聚丙烯酸钠：东亚合成株式会社制造的RHEOGIC 260H。
[(D)成分]
聚乙二醇400：三洋化成工业株式会社制造的聚乙二醇400。
聚乙二醇4000：日本油脂株式会社制造的PEG#4000。
丙二醇：ADEKA株式会社制造的丙二醇。
甘油：阪本药品工业株式会社制造的甘油。
1,3-丁二醇：高级醇工业株式会社制造的HAISUGARCANE BG。
[共同成分]
单氟磷酸钠：ICL JAPAN株式会社制造的Phoskadent·Na211。
月桂基硫酸钠：BASF株式会社制造的Texapon。
糖精钠：爱三化学工业株式会社制造的糖精钠。
<实施例1～32、比较例1～3>
按照表1～5所示的组成，一边混合(B)成分，一边分别投入(A)成分、(C)成分及表面活性剂，用带式混合器混合3分钟。然后，通过喷洒喷雾添加事先将(D)成分、单氟磷酸钠和糖精钠加入至纯化水中溶解而成的溶液，重复3次3分钟的通过带式混合器进行的混合和刮取。
此外，在用吸液管添加香料后，用带式混合器重复3次3分钟的混合和刮取后，通过筛(24目)得到各例的固体口腔用组合物(粉剂)。
将得到的各例的固体口腔用组合物的组成(混合成分、含量(质量％))示于表中。另外，只要没有特别说明，质量％表示纯度。在表的组成中，如果有记载为“-”的混合成分，则不混合有该混合成分。
＜评价方法＞
对于各例的固体口腔用组合物，如下评价了牙菌斑去除效果、酶的稳定性、制剂的稳定性及泡质。结果如表1～5所示。在表的评价结果中，对于记载为“-”的部分，未进行该评价。
[牙菌斑去除效果]
将各例的固体口腔用组合物添加到人工唾液(使最终浓度为50mM的KCl、1mM的KH2PO4、1mM的CaCl2、0.1mM的MgCl2，用KOH将pH调整为7.0，用蒸馏水定容为1L的人工唾液)中搅拌，使其分散、溶解，得到分散/溶解液(人口唾液在分散/溶解液中所占的比例为10质量％)。
将得到的分散/溶解液在20℃下以2000G离心10分钟，将离心上清液作为各例的试样液A。
另外，将不添加固体口腔用组合物的上述人工唾液作为空白液A。
另一方面，将远缘链球菌(S.Sobrinus NIDR6715)以装入试验管(KIMBLE公司制造，内径13mm×长度100mm、材质：硼硅酸玻璃)中的含有1％蔗糖的TSB培养基液(Becton、Dickinson company公司制)倾斜培养(厌氧，37℃)，使其附着在试验管内壁。
用倾析从附着有牙菌斑的试验管除去除去培养基液后，将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至除去培养基液后的试验管中然后废弃，重复2次该操作，由此除去未附着在试验管上的牙菌斑。
然后，在试验管中放入4mL的试样液A或空白液A，将在37℃下将附着的牙菌斑浸渍在试样液A或空白液A中3分钟。然后，将各例的试样液A或空白液A从试验管废弃后，将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中然后废弃，重复3次该操作，由此对浸渍于各例的试样液A或空白液A后的牙菌斑进行洗涤。
接着，将4mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中，在37℃静置(浸渍)60分钟，经过60分钟后废弃0.1M磷酸缓冲液。然后，重复2次的将5mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)放入至试验管中然后废弃的操作，由此除去分解剥离的牙菌斑。
然后，向试验管中加入4mL的0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)，然后，将超声波均化器(BRANSON公司制250)施加于试验管5分钟，由此将残留在试验管的内壁上的牙菌斑分散在0.1M磷酸缓冲液内，作为各例的试样液B或空白液B。
将各例的分散在试样液B或空白液B内的残留牙菌斑量作为各例的试样液B或空白液B的浊度进行测定。浊度在OD550nm下测定。
通过下式求出各例的牙菌斑去除率。
牙菌斑去除率(％)＝100-(试样液B的浊度/空白液B的浊度)×100
对于各例的试样液A，重复3次上述试验，算出3次试验中得到的牙菌斑去除率的平均值，用以下的基准进行评价。
将成为◎和○的结果的例子判断为牙菌斑去除效果高的固体口腔用组合物。
评价基准
◎：牙菌斑去除率80％以上。
○：牙菌斑去除率70％以上且小于80％。
△：牙菌斑去除率50％以上且小于70％。
×：牙菌斑去除率小于50％。
[酶的稳定性]
在内容量为40mL的聚丙烯制乳膏罐容器中填充各例的固体口腔用组合物30mL，将螺旋式盖子关闭并密封，在40℃恒温槽中保存1个月。通过以下的方法测定保存前后的酶量，通过下述式算出残存率，按照以下的基准进行评价。
残存率(％)＝(保存后的酶量/保存前的酶量)×100
将成为◎和○的结果的例子判断为酶的稳定性高的固体口腔用组合物。
酶量的测定
将保存前后的各例的0.6g固体口腔用组合物用15mL的pH7.0磷酸盐缓冲液悬浮，将其离心上清作为试样溶液，将各试样溶液1mL加入至1质量％葡聚糖溶液2mL中，在40℃的恒温槽中反应。准确地在10分钟后快速加入0.5mL的1mol/L硫酸溶液，使反应停止。接着，按照卫生试验法·注解2000年版中记载的Somogyi法测定所产生的还原糖量。
即，用氢氧化钠试液中和酶反应停止后的试样溶液，加入5mL铜溶液，接着在水浴中加热15分钟后，立即在流水中冷却。然后，静静地加入2mL碘化钾溶液，立即快速加入1.5mL的1.0mol硫酸溶液，然后加入0.5mL淀粉试液，用0.005mol/L硫代硫酸钠溶液滴定至溶液变为无色。
将按照Somogyi法求出的保存前后的还原糖量作为各例的固体口腔用组合物的保存前后的酶量。
评价基准
◎：残存率在80％以上。
○：残存率为60％以上且小于80％。
△：残存率为40％以上且小于60％。
×：残存率小于40％。
[制剂的稳定性]
在内容量为40mL的聚丙烯制乳膏罐容器中填充固体口腔用组合物30mL，将螺旋式盖子关闭并密封，在40℃恒温槽中保存1个月。将保存后的固体口腔用组合物在白色纸上以平面状静静地展开，目视观察有无固化及凝聚，在观察到凝聚粒子时，用指尖压碎确认凝聚状态，用以下的基准进行评价。
将成为◎和○的结果的例子判断为制剂的稳定性高的固体口腔用组合物。
评价基准
◎：无凝聚粒子的状态。
○：凝聚粒子稍微可见，但用指尖按压时容易崩解而返回至粉状的状态。
△：凝聚粒子多见，用指尖压碎后时崩解而返回至粉状的状态。
×：凝聚粒子整体可见，即使用指尖按压也难以崩解，不会返回至粉状的状态。
[泡质]
10名受试者分别将1g各例的固体口腔用组合物放在牙刷上，刷牙3分钟。各受试者在刷牙后回答口腔内是否存在细腻的乳脂般的泡沫，泡沫是否浓密。用以下基准评价回答结果。
将成为◎和○的结果的例子判断为泡质良好的固体口腔用组合物。
评价基准
◎：10名受试者中有9名以上回答泡沫浓密。
○：10名受试者中有6名以上且8名以下回答泡沫浓密。
△：10名受试者中3名以上且5名以下回答泡沫浓密。
×：10名受试者中有2名以下回答泡沫浓密，或者全部回答不浓密。
[表5]
如表1～4所示，实施例1～32在牙菌斑去除效果、酶的稳定性、制剂的稳定性及泡质的全部方面均优异。
与此相对地，如表5所示，未混合(C)成分或(D)成分的比较例1、2的酶的稳定性和制剂的稳定性并不充分。
另外，未混合(A)成分的比较例3的牙菌斑的去除效果低。
产业上的可利用性
根据本发明的固体口腔用组合物，酶的稳定性优异的同时，制剂稳定性优异，做成粉剂时难以产生凝聚或固化。
Claims (8)
1.一种固体口腔用组合物，其特征在于，含有：
(A)成分：酶、
(B)成分：无机粉末、
(C)成分：水溶性高分子、以及
(D)成分：羟基数6以下的多元醇。
2.根据权利要求1所述的固体口腔用组合物，所述(A)成分为选自葡聚糖酶和蛋白酶中的1种以上。
3.根据权利要求1或2所述的固体口腔用组合物，所述(B)成分为选自二氧化硅和2价或3价金属化合物中的1种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(C)成分为选自多糖类、水溶性纤维素衍生物和丙烯酸系聚合物中的1种以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的固体口腔用组合物，所述(D)成分为选自2元或3元醇中的1种以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的固体口腔用组合物，相对于所述固体口腔用组合物的总质量，
所述(A)成分的含量为0.05质量％～3质量％，
所述(B)成分的含量为70质量％～90质量％，
所述(C)成分的含量为0.1质量％～2质量％，
所述(D)成分的含量为5质量％～20质量％，
水的含量为0.5质量％～15质量％。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的固体口腔用组合物，还含有表面活性剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的固体口腔用组合物，所述组合物被制剂为片剂或粉剂。
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