CN116615423A

CN116615423A - 新型拟肽化合物及设计

Info

Publication number: CN116615423A
Application number: CN202180082964.3A
Authority: CN
Inventors: 小路弘行; 吉森笃史
Original assignee: Research Institute Of Advanced Medicine Oita University Co ltd
Current assignee: Jinjiao Life Engineering Co ltd
Priority date: 2020-12-09
Filing date: 2021-12-08
Publication date: 2023-08-18
Also published as: WO2022124341A1; EP4261830A1; JPWO2022124341A1

Abstract

本发明提供一种有用的碳骨架的设计、生成及拟肽分子的设计、生成、以及基于它们的应用、用途。具体而言，提供一种设计所需结构的化合物骨架的方法，所述方法包括用计算机进行：(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；(2)利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取属于该分子式的化合物的步骤；以及(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。

Description

新型拟肽化合物及设计

技术领域

本发明涉及一种新型拟肽骨架的化合物及其设计。

背景技术

拟肽作为药品的靶点备受关注。已经作出了各种理论性的研究，但成功开发的实例仍然很少。

发明内容

用于解决课题的技术手段

本发明提供一种精密的拟肽骨架的化合物、该化合物的基本骨架及其设计。

本发明提供例如以下内容。

[项1]一种设计所需结构的化合物骨架的方法，所述方法包括用计算机进行：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(2)利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取属于该分子式的化合物的步骤；以及

(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。

[项1A]根据项1所述的方法，其中，上述化合物的分子式还包含氢、氧、氮和硫中的至少一种。

[项2]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述所需结构为笼状碳骨架。

[项3]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述既定条件满足如下条件中的至少一个条件：

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件3，至少三个环结构内共同存在的原子在分子内存在两个以上(条件1的情形的环结构为5元环或6元环)；以及

条件4，在生成3D结构时，以全部为单键进行计算的情形的MMFF(Me rckMolecular Force Field，默克分子力场)力场中能量为150kcal/mol以下。

[项3A]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述MMFF力场中能量为100kcal/mol以下。

[项3B]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述MMFF力场中能量为50kcal/mol至150kcal/mol。

[项4]根据上述项中任一项所述的方法，其满足上述条件1至条件4的所有条件。

[项4A]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述原子包含碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。

[项4B]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述原子包含碳原子。

[项4C]根据上述项中任一项所述的方法，其中，所述方法至少包含上述条件1。

[项5]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一者。

[项6]一种生成具有所需结构的化合物骨架的化合物的方法，所述方法包括：

(1)用计算机生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(2)用计算机利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取满足该分子式的化合物的步骤；

(3)用计算机选择满足既定条件的化合物的步骤；

(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的步骤。

[项7]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述化合物包含选自单键、双键及三键中的至少一种键。

[项7A]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述化合物包含单键。

[项8]一种设计拟肽分子框架的方法，所述方法包括用计算机进行：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(Attachment Point，AP)的步骤，所述连接点为赋予侧链结构的位置；

(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(D)任意地重复N次步骤(A)至步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架的步骤，其中，N为正整数；

(E)任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成含有类氨基酸结构的碳骨架的步骤；以及

(F)将该含有类氨基酸结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤。

[项9]根据上述项中任一项的方法，其中，所述碳骨架是笼状碳骨架。

[项10]根据项8或项9所述的方法，其中，在上述步骤(D)中，上述N为1000以上。

[项10A]根据上述项中任一项所述的方法，其中，在上述步骤(D)中，上述N优选为3000或3000以上。

[项11]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述M为2至6的整数。

[项11A]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述M为2至5、或2至4的整数。

[项12]根据上述项中任一项所述的方法，其中，在上述步骤(E)中，上述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸和色氨酸组成的组中的至少一者。

[项13]根据上述项中任一项所述的方法，其中，在上述步骤(F)中，从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

[项14]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述碳骨架为通过上述项中任一项所述的方法生成的骨架。

[项15]一种生成具有拟肽分子框架的化合物的方法，所述方法包括：

(A)向计算机提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)用计算机根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)的步骤，所述连接点(AP)为赋予侧链结构的位置；

(C)用计算机随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(D)用计算机任意地重复N次步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架的步骤，其中，N为正整数；

(E)用计算机任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成具有氨基酸侧链结构的碳骨架的步骤；

(F)用计算机将该具有氨基酸侧链结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤；以及

(G)生产具有通过(F)选择的拟肽分子框架的化合物的步骤。

[项16]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述M为3以上。

[项17]根据上述项中任一项所述的方法，其中，所述方法包括上述步骤(D)，且上述N为1000以上。

[项18]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种。

[项19]一种环状化合物，其是具有满足如下条件的骨架的环状化合物，其中，根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子，且根据需要具有一个或多个取代基，

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量为150kcal/mol以下。

[项20]一种拟肽化合物，其具有满足以下条件的骨架、并且从该骨架上具有与M个类氨基酸结构(氨基酸侧链或其等价物)相当的M个取代基(M为1至(可以具有取代基的骨架部分的原子数)的任意整数)，根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子，

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量为150kcal/mol以下。

[项21]一种环状化合物，其是具有以下骨架中的任一者或其对映异构体的环状化合物，其中，根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子，并且根据需要具有一个或多个取代基。

(C10H14)

[化学式1]

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C1

C10H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

(C10H16)

[化学式2]

[化学式3]

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

[化学式8]

[化学式9]

[化学式10]

[化学式11]

[化学式12]

[化学式13]

[化学式14]

[化学式15]

[化学式16]

C13H22-0001 C1CC[C@@]23CCC[C@@H](CCC2)[C@@H]3C1

C13H22-0002 C1CC[C@@]23CCCC[C@]2(C1)CCC3

[项22]一种拟肽化合物，该拟肽化合物具有以下骨架中的任一者或其对映异构体、并且从该骨架上具有与M个类氨基酸结构(氨基酸侧链或其等价物)相当的M个取代基(M为1至(可以具有取代基的骨架部分的原子数)的任意整数)，其中，根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子。

(C10H14)

[化学式17]

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C1

C10H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

(C10H16)

[化学式18]

[化学式19]

[化学式20]

[化学式21]

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

/>

[化学式25]

[化学式26]

[化学式27]

[化学式28]

[化学式29]

[化学式30]

[化学式31]

[化学式32]

C13H22-0001 C1CC[C@@]23CCC[C@@H](CCC2)[C@@H]3C1

C13H22-0002 C1CC[C@@]23CCCC[C@]2(C1)CCC3

[项23]一种组合物，其是包含化合物的、用于与目标分子进行基于肽的相互作用的组合物，其中，该化合物包含C1或E1中记载的拟肽化合物，且该拟肽化合物的取代基包含与该肽中包含的氨基酸对应的类氨基酸结构。

[项24]一种药物，其包含上述项中任一项所述的化合物或组合物。

[项A1]一种程序，该程序对下述过程进行编码，所述过程用于执行设计所需结构的化合物骨架的方法，所述方法包括用计算机进行：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。

[项A1A]根据项A1所述的程序，其中，上述化合物的分子式还包括氢、氧、氮和硫中的至少一者。

[项A2]根据上述项中任一项所述的程序，其中，所述所需结构为笼状碳骨架。

[项A3]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述既定条件满足如下条件中的至少一个条件：

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，以全部为单键进行计算的情形的MMFF(Me rckMolecular Force Field)力场中能量为150kcal/mol以下。

[项A3A]根据上述项中任一项所述的程序，其特征在于，上述MMFF力场中能量为100kcal/mol以下。

[项A3B]根据上述项中任一项所述的程序，其特征在于，上述MMFF力场中能量为50kcal/mol至150kcal/mol。

[项A4]根据上述项中任一项所述的程序，其满足上述条件1至条件4的所有条件。

[项A4A]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述原子包含碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。

[项A4B]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述原子包含碳原子。

[项A4C]根据上述项中任一项所述的程序，其至少包含上述条件1。

[项A5]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一者。

[项A6]一种组合，其包含程序和机构，所述程序对使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法用于生成具有所需结构的化合物骨架的化合物，包括：(1)用计算机生成包含碳的化合物的分子式的步骤；(2)用计算机利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取满足该分子式的化合物的步骤；以及(3)用计算机选择满足既定条件的化合物的步骤，所述机构是(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的机构。

[项A7]根据上述项中任一项所述的程序或组合，其中，上述化合物包含选自单键、双键及三键中的至少一种键。

[项A7A]根据上述项中任一项所述的程序或组合，其中，上述化合物包含单键。

[项A8]一种程序，该程序对使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法用于设计拟肽分子框架，包括用计算机进行：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)根据该碳骨架的该结构数据生成作为赋予侧链结构的位置的连接点(AP)的步骤；

(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；

[项A9]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述碳骨架是笼状碳骨架。

[项A10]根据项A8或项A9所述的程序，其中，在上述步骤(D)中，上述N为1000以上。

[项A10A]根据上述项中任一项所述的程序，其中，在上述步骤(D)中，上述N优选为3000或者3000以上。

[项A11]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述M为2至6的整数。

[项A11A]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述M为2至5、或2至4的整数。

[项A12]根据上述项中任一项所述的程序，其中，在上述步骤(E)中，上述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸和色氨酸组成的组中的至少一者。

[项A13]根据上述项中任一项所述的程序，其中，在上述步骤(F)中，从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

[项A14]根据上述项中任一项所述的程序，其中，上述碳骨架是通过上述项中任一项所述的方法生成的骨架。

[项A15]一种用于生成具有拟肽分子框架的化合物的组合，其包含程序和机构，

所述程序对用于使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法包括：

(A)向计算机提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(C)用计算机随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(E)用计算机任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成具有氨基酸侧链结构的碳骨架的步骤；以及

(F)用计算机将该具有氨基酸侧链结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤；

所述机构是(G)生产具有通过(F)选择的拟肽分子框架的化合物的机构。

[项A16]根据上述项中任一项所述的程序或组合，其中，上述M为3以上。

[项A17]根据上述项中任一项所述的程序或组合，其中，包括上述步骤(D)，且上述N为1000以上。

[项A18]根据上述项中任一项所述的程序或组合，其中，上述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种。

[项B1]一种记录介质，其存储有下述程序，所述程序对使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法用于设计所需结构的化合物骨架，包括用计算机进行：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。

[项B1A]根据项B1所述的记录介质，其中，上述化合物的分子式还包含氢、氧、氮和硫中的至少一者。

[项B2]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述所需结构为笼状碳骨架。

[项B3]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述既定条件满足如下条件中的至少一个条件：

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，以全部为单键进行计算的情形的MMFF(Merck MolecularForce Field)力场中能量为150kcal/mol以下。

[项B3A]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述MMFF力场中能量为100kcal/mol以下。

[项B3B]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述MMFF力场中能量为50kcal/mol至150kcal/mol。

[项B4]根据上述项中任一项所述的记录介质，其满足上述条件1至条件4的所有条件。

[项B4A]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述原子包含碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。

[项B4B]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述原子包含碳原子。

[项B4C]根据上述项中任一项所述的记录介质，其至少包含上述条件1。

[项B5]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一者。

[项B6]一种用于生成具有所需结构的化合物骨架的化合物的组合，其包含程序和机构，

所述程序对使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法包括：

(1)用计算机生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(2)用计算机利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取满足该分子式的化合物的步骤；以及

(3)用计算机选择满足既定条件的化合物的步骤，

所述机构是(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的机构。

[项B7]根据上述项中任一项所述的记录介质或组合，其中，上述化合物包含选自单键、双键及三键中的至少一种键。

[项B7A]根据上述项中任一项所述的记录介质或组合，其中，上述化合物包含单键。

[项目B8]一种记录介质，其存储有程序，所述程序对使计算机执行下述方法的过程进行编码，所述方法用于设计拟肽分子框架，包括用计算机进行：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)的步骤，所述连接点(AP)为赋予侧链结构的位置；

(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；

[项B9]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述碳骨架为笼状碳骨架。

[项B10]根据项B8或项B9所述的记录介质，其中，在上述步骤(D)中，上述N为1000以上。

[项B10A]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，在上述步骤(D)中，上述N优选为3000或3000以上。

[项B11]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述M为2至6的整数。

[项B11A]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，上述M为2至5或2至4的整数。

[项B12]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，在上述步骤(E)中，上述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸和色氨酸组成的组中的至少一者。

[项B13]根据上述项中任一项所述的记录介质，其中，在上述步骤(F)中，从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

[项B14]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述碳骨架为通过上述项中任一项所述的方法生成的骨架。

[项B15]一种用于生成具有拟肽分子框架的化合物的组合，其包含程序和机构，

(A)向计算机提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)用计算机根据该碳骨架的该结构数据生成作为赋予侧链结构的位置的连接点(AP)的步骤；

(C)用计算机随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(F)用计算机将该具有氨基酸侧链结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤，

[项B16]根据上述项中任一项所述的记录介质或组合，其中，上述M为3以上。

[项B17]根据上述项中任一项所述的记录介质或组合，其中，包括上述步骤(D)，且上述N为1000以上。

[项B18]根据上述项中任一项所述的记录介质或组合，其中，上述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一者。

[项C1]一种设计所需结构的化合物骨架的系统，其包括：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的机构或分子式生成部；

(2)利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取属于该分子式的化合物的机构或化合物提取部；以及

(3)选择满足既定条件的化合物的机构或化合物选择部。

[项C1A]根据项C1所述的系统，其中，上述化合物的分子式还包含氢、氧、氮和硫中的至少一者。

[项C2]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述所需结构为笼状碳骨架。

[项C3]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述既定条件满足如下条件中的至少一个条件：

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

[项C3A]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述MMFF力场中能量为100kcal/mol以下。

[项C3B]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述MMFF力场中能量为50kcal/mol至150kcal/mol。

[项C4]根据上述项中任一项所述的系统，其满足上述条件1至条件4的所有条件。

[项C4A]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述原子包含碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。

[项C4B]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述原子包含碳原子。

[项C4C]根据上述项中任一项所述的系统，其至少包含上述条件1。

[项C5]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一者。

[项C6]一种用于生成具有所需结构的化合物骨架的化合物的系统，其包括：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的机构或分子式生成部；

(2)利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取属于该分子式的化合物的机构或化合物提取部；

(3)选择满足既定条件的化合物的机构或化合物选择部；以及

(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的机构或化合物生产部。

[项C7]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述化合物包含选自单键、双键及三键中的至少一种键。

[项C7A]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述化合物包含单键。

[项目C8]一种用计算机设计拟肽分子框架的系统，其包括：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的机构或结构数据提供部；

(B)由该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)的机构或AP生成部，所述连接点(AP)为赋予侧链结构的位置；

(C)随机地选择M个位置处的AP的机构或AP选择部；

在此，任意地重复N次步骤(A)至步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架，N为正整数；

(E)任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成含有类氨基酸结构的碳骨架的机构或骨架生成部；以及

(F)将该含有类氨基酸结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的机构或框架选择部。

[项C9]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述碳骨架为笼状碳骨架。

[项C10]根据项C8或项C9所述的系统，其中，在上述步骤(D)中，上述N为1000以上。

[项C10A]根据上述项中任一项所述的系统，其中，在上述步骤(D)中，上述N优选为3000或3000以上。

[项C11]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述M为2至6的整数。

[项C11A]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述M为2至5或2至4的整数。

[项C12]根据上述项中任一项所述的系统，其中，在上述步骤(E)中，上述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸和色氨酸组成的组中的至少一者。

[项C13]根据上述项中任一项所述的系统，其中，在上述步骤(F)中，从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

[项C14]根据上述项中任一项所述的方法，其中，上述碳骨架为通过上述项中任一项所述的系统生成的骨架。

[项C15]一种用于生成具有拟肽分子框架的化合物的系统，其包括：

(B)根据该碳骨架的该结构数据生成作为赋予侧链结构的位置的连接点(AP)的机构或AP生成部；

(C)随机地选择M个位置处的AP的机构或AP选择部；

(E)任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成含有类氨基酸结构的碳骨架的机构或骨架生成部；

(F)将该含有类氨基酸结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的机构或框架选择部；以及

(G)生产具有通过(F)选择的拟肽分子框架的化合物的机构或化合物生产部。

[项C16]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述M为3以上。

[项C17]根据上述项中任一项所述的系统，其中，包括上述步骤(D)，且上述N为1000以上。

[项C18]根据上述项中任一项所述的系统，其中，上述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种。

在本发明中，旨在表明上述的一个或多个特征除了所明示出的组合之外还可以进一步组合来提供。对于本发明的另一方面的实施方式和优点，只要根据需要阅读以下的详细说明并加以理解，就能被本领域的技术人员所认识。

发明效果

本发明提供了前所未有水平的适合于靶标的拟肽化合物。由此，可期待医药品等生物相关产品发挥更适合于靶标的药效、降低副作用等以往未曾提供过的质量、水平的效果。此外，如果使用本发明，则可实现广泛的应用：通过控制与蛋白质相关的任意作用(例如，蛋白质间相互作用、蛋白质与核酸之间的相互作用等)而用于可期待新发展的农药领域、用于改善环境的处理等。

附图说明

图1是使用LigandScout提取FxxFL区域的药效团时的概念图。

图2是对C10H16-0007-11737进行针对药效团的拟合时的概念图。

图3是将FxxFL区域的肽与C10H16-0007-11737叠加时的概念图。

图4是对IF-801的化合物进行针对药效团的拟合时的概念图。

图5是将FxxFL区域的肽与IF-801的化合物叠加时的概念图。

具体实施方式

下面更详细地说明本发明。应理解的是，在本说明书全文中，只要未特别提及，单数形式的表述也包含复数形式的概念。因此，应理解的是，只要未特别提及，单数形式的冠词(例如，英语时的“a”、“an”、“the”等)也包含其复数形式的概念。另外，应理解的是，只要未特别提及，本说明书中所使用的术语以本领域中通常使用的含义来使用。因此，除非另有定义，本说明书中使用的所有的专业术语及科学技术术语具有与本发明所属的领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。在存在冲突的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。

(1定义)

在本说明书中，“分子式”以通常的含义使用，是指表示化合物的方法。在本说明书中，有时也用于设计、表示化合物骨架，可以以包含碳的方式来表示。在本说明书中，在计算的设定上，除了碳之外还可以包含氢。另外，在使用本发明的技术的情况下，例如，也可以包含其他杂原子(氮、氧、硫等)。

分子式可以基于IUPAC来表示，优选为了计算而以简化分子线性输入系统(Simplified Molecular Input Line Entry System，SMILES)形式来表示。在优选实施方式中，可以采用以字符串表示化学结构的SMILES格式。

SMILES格式可以明确地转换为通常使用的化学结构式，且反之亦然。在本发明中，例如，具有C₁₀H₁₄、C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂等分子式的骨架可以以SMILES格式表示。

在本说明书中，“包含碳的化合物的分子式”是表示包含碳的任意化合物的分子的式子，通常可以以包含Cx(x为正整数)的化学式表示或以其他适当的形式表示。

在本说明书中，“邻接矩阵”以通常的含义使用，用作表示分子结构的方法，其含义也与SMILES同样。关于邻接矩阵，在计算机内可以从邻接矩阵转换为SMILES。SMILES因通用性高且可以以字符串的形式表示而优选。

在本说明书中，“随机生成”是指随机地生成一些计算结果(例如，化合物骨架的结构数据)，邻接矩阵可以如下表示。即，邻接矩阵为由0、1、-1构成的矩阵。通过用0表示无键、1表示有键(单键)来表示分子结构。将-1设置为对角元素(针对它们自身的键)。通过随机生成该0和1，可以生成多种分子结构。(邻接矩阵的详细内容参照下文)

[化学式33]

如上所述，由n个原子组成的分子的邻接矩阵可以以具有所有原子间键的键级为元素的n×n方阵A的形式表示。Aij表示原子i和原子j的键级。以对角线为中心呈左右对称。例如，可以参考《化学信息学》、用于预测和设计的化学信息学、丸善、2005、ISBN4-621-07552-7。

在本说明书中，“笼状碳骨架”是指具有环状结构且它们以实质上不存在于一个平面上的方式构成的骨架，例如三个以上的环状结构缩环而形成笼状的骨架。

在本说明书中，“化合物骨架”或“骨架”是指形成交联部的主要的结构部，是指去掉了取代基的部分，在与拟肽的关系中，为拟肽骨架，且为具有氨基酸侧链的基础的结构。

在本说明书中，“属于分子式”是指与作为分析对象的分子式一致(原子的种类、特定的原子数(例如，碳原子数)等构成分子的元素一致)。

在本说明书中，满足“既定条件”的“化合物”的“既定条件”是可以根据计算任意确定的条件，是本领域技术人员可以根据计算需要任意设定的条件。例如，可以使用RDKit(RDKit：参见https：//www.rdkit.org/)如下来实施。例如，分子中包含的五元环的个数以及构成五元环的原子可以通过RDKit的GetSubstructMatches函数获取。同样地分子中包含的六元环的个数以及构成六元环的原子可以通过RDKit的GetSubstructMatches函数获取。另外，使用CalcNumSpiroAtoms函数，在该返回值为零的情况下，可以判断为“没有螺环”。

在本说明书中，“所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内”是指在形成某种化合物骨架时所有碳原子都存在于该骨架内、以及碳-碳键存在于该骨架内而不是存在于侧链中。具体而言，在用SMILES处理的过程中，可以通过“检查所有的碳原子和键是否都在环内”来确认。有时也会存在除了所有碳原子以外其他原子(例如，杂原子等)和键存在于5元环或6元环内的情况，在这种情况下，可以通过确认除了碳原子之外作为对象的原子(氢原子或杂原子)是否一致来确认是否适合。

在本说明书中，“没有螺环”是指环状化合物中不具有螺环的任意状态。在使用SMILES的计算处理中，如上所述，例如，可以使用RDKit的CalcNumSpiroAtoms函数来计算螺原子的个数。在这种情况下，在该值为零的情况下，可以判断为“没有螺环”。

在本说明书中，“至少三个环结构内共同存在的原子在分子内存在两个以上(条件1的情形的环结构为5元环或6元环)”是指：搜索分子内所有的5元环或6元环，从所得到的5元环或6元环中提取构成它们的原子，选择出至少三个环结构内共同存在的原子，并检查所得到的原子是否存在两个以上，可以通过如下构成程序来实现，也可以在程序中确认其有没有存在。例如，可以通过构成如下程序来实现：

1搜索分子内的所有5元环或6元环。

2从上述1中得到的5元环或6元环中，提取构成它们的原子。

3从上述2中选择在至少三个环结构内共同存在的原子。

4检查上述3中所得到的原子是否存在两个以上。

例如，可以通过被称为RDKit的软件来实施搜索5元环或6元环和提取构成它们的原子。

在本说明书中，“生成3D结构时，(所有键设为单键时的)MMFF力场中例如能量为100kcal/mol以下”是指：在生成既定的化合物骨架、并生成三维结构时计算的MMFF力场的能量为100kcal/mol以下。根据本发明的目的，MMFF力场中的能量的设定值可以设定为50kcal/mol以下，也可以设定为150kcal/mol以下，也可以设定为50kcal/mol至150kcal/mol，也可以设定为这些值之间的任意值。

除非另有说明，否则MMFF力场是将力场计算假定为“仅包含单键的骨架”时的计算。MMFF力场是指(Merck Molecular Force Field，默克分子力场)力场的缩写。例如，可以参见以下论文：Thomas A.Halgren(1996).“Merck molecular force field.I.Basis,form,scope,parameterization,and performance of MMFF94”.J.Comp.Chem.：490-519.。

在本说明书中，“连接点(Attachment Point；AP)”是指附加侧链结构的位置。即，是指本发明中的代表性的“笼状碳骨架”的氢原子的位置。

在本说明书中，“根据碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)，该连接点(AP)为赋予侧链结构的位置”是指：设定能够赋予侧链结构的位置，代表性地是连接氢原子的位置。

在本说明书中，“带AP的碳骨架”是指可以生成侧链结构的任意碳骨架。

在本说明书中，“类氨基酸结构”是指对某种化合物的一部分而言可以取得与氨基酸类似的结构的结构。类氨基酸结构特别是在生物学反应中能够发挥与氨基酸同样(也包括劣化的情况)或比氨基酸得到改善的功能，在本说明书中，代表性地可以为某种氨基酸的侧链部分或其类似物。关于类似物，从对氨基酸的侧链进行针对拟肽分子的靶标的拟合的观点出发，有时可以优选采用拟合更好的类似物。本领域技术人员可以通过例如三维结构分析来特定适当的类氨基酸结构。

这种经拟合最优化的类氨基酸结构可举出侧链为氢(类甘氨酸)、甲基(类丙氨酸)、异丙基(类缬氨酸)、异丁基(类亮氨酸)、仲丁基(类异亮氨酸)、羟甲基(类丝氨酸)、1-羟乙基(类苏氨酸)、羧甲基(类天冬氨酸)、羧乙基(类谷氨酸)、氨基羰基甲基(类天冬酰胺)、氨基羰基乙基(类谷氨酰胺)、氨基丁基(类赖氨酸)、胍基丙基(类精氨酸)、4-咪唑基甲基(类组氨酸)、苯甲基(类苯丙氨酸)、4-羟基苯甲基(类酪氨酸)、3-吲哚甲基(类色氨酸)等天然氨基酸的侧链具有的基团；或乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苯乙基、苯丙基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基、2-萘乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基甲基、2-苯并噻唑基乙基、2-喹啉基甲基、3-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基、5-喹啉基甲基、6-喹啉基甲基、7-喹啉基甲基、8-喹啉基甲基、2-喹啉基乙基、3-喹啉基乙基，4-喹啉基乙基、5-喹啉基乙基、6-喹啉基乙基、7-喹啉基乙基、8-喹啉基乙基、2-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基甲基、2-苯并噻唑基乙基等非天然氨基酸的侧链具有的基团；或根据需要被取代的苯基、根据需要被取代的苯甲基、根据需要被取代的苯乙基、根据需要被取代的萘基、根据需要被取代的萘甲基、根据需要被取代的萘乙基、根据需要被取代的喹啉基、根据需要被取代的喹啉基甲基、根据需要被取代的喹啉基乙基、根据需要被取代的2-苯并噻唑基、根据需要被取代的2-苯并噻唑基甲基、根据需要被取代的2-苯并噻唑基乙基等。

作为代表性地使用的类氨基酸结构，可列举出：异丁基(类亮氨酸)、仲丁基(类异亮氨酸)、苯甲基(类苯丙氨酸)、3-吲哚基甲基(类色氨酸)等。

为了拟合，可以在天然氨基酸等所提供的氨基酸的侧链中进行改变碳原子数等调节。

亮氨酸、异亮氨酸的类氨基酸结构包含异丁基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。

苯丙氨酸的类氨基酸结构包含苯甲基、苯基、苯乙基、苯丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、根据需要被取代的苯基、根据需要被取代的苯甲基、根据需要被取代的苯乙基。

色氨酸的类氨基酸结构包含3-吲哚甲基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基、2-萘乙基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基甲基、2-苯并噻唑基乙基、2-喹啉基甲基、3-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基、5-喹啉基甲基、6-喹啉基甲基、7-喹啉基甲基、8-喹啉基甲基、2-喹啉基乙基、3-喹啉基乙基、4-喹啉基乙基、5-喹啉基乙基、6-喹啉基乙基、7-喹啉基乙基、8-喹啉基乙基、任选取代的萘基、任选取代的萘甲基、任选取代的萘乙基、任选取代的喹啉基、任选取代的喹啉基甲基、任选取代的喹啉基乙基、任选取代的2-苯并噻唑基、任选取代的2-苯并噻唑基甲基、任选取代的2-苯并噻唑基乙基。

作为一个实例，在氨基酸为苯丙氨酸的情况下，可以以苯甲基为基础而提供苯乙基。另外，在具有不对称碳的异亮氨酸的情况下，可以提供环己基。侧链的长度可以根据所需的生物活性等而适当地伸缩，但不限定于此。

在本说明书中，对应于氨基酸的“对应的”类氨基酸结构是指在某种拟肽分子中具有或预计具有与作为比较基准的肽、多肽或蛋白质中的既定氨基酸或其一部分相同的结构/作用的任意的结构(取代基)，可列举出比较对象的氨基酸的侧链作为代表例，可以包含其衍生物(例如改变了碳原子数的类氨基酸等)。

在本说明书中，“含有类氨基酸结构的碳骨架”是指包含类氨基酸结构本身或包含类氨基酸结构作为其一部分的碳骨架，或描绘它们的结构数据等。在本说明书中，“含有类氨基酸结构的碳骨架”与“具有氨基酸侧链结构的碳骨架”可以交换使用。

在本说明书中，“拟肽”也称为肽模拟物，是指类似于肽的化合物，或者描绘它们的结构数据等。

在本说明书中，“药效团”是指具有与靶标蛋白质的相互作用所必需的特征的官能团组及其相关构型。可以记载为具体的结构式或其集合，也可用SMILES表示，例如，可以通过各种软件、例如LigandScout来实施，也可以用作为LigandScout的存储格式的PML格式来表示(存储)。例如，参见LigandScout的论文：J.Chem.Inf.Model.2005,45,160-169.。作为例示性的药效团，可列举出PML格式的药效团，下面以药效团0为例来表示。

[数学式1]

<？xml version＝″1.0″encoding＝″UTF-8″？>

<pharmacophore name＝″[A]MOL438″id＝″pharmacophore0″pharmacophoreType＝″LIGAND_SCOUT″><point name＝″H″featureId＝″11500169456600017567″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″coreCompound＝″″envCompound＝″″id＝″feature0″><positionx3＝″223.65666″y3＝″231.44966″z3＝″106.4125″tolerance＝″1.5″/></point><point name＝″H″featureId＝″11500169982530019316″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″coreCompound＝″″envCompound＝″″id＝″feature1″><position x3＝″221.004″y3＝″225.786″z3＝″110.441666″tolerance＝″1.5″/></point><point name＝″H″featureId＝″11500169201430017142″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″coreCompound＝″″envCompound＝″″id＝″feature2″><position x3＝″227.24283″y3＝″225.45366″z3＝″109.228836″tolerance＝′1.5″/></point><plane name＝″AR″featureId＝″11579230736430026684″optional＝″true″disabled＝″false″weight＝″1.0″coreCompound＝″″envCompound＝″″id＝″feature3″><position x3＝″223.65666″y3＝″231.44966″z3＝″106.4125″tolerance＝″0.9″/><normal x3＝″0.765492″y3＝″-0.550102″z3＝″-0.33378094″tolerance＝″0.43633232″/></plane><plane name＝″AR″featureId＝″11582293253510026695″optional＝″true″disabled＝″false″weight＝″1.0″coreCompound＝″″envCompound＝″″id＝″feature4″><position x3＝″227.24283″y3＝″225.45367″z3＝″109.228836″tolerance＝″0.9″/><normal x3＝″-0.11025418″y3＝″0.9930941″z3＝″0.040101208″tolerance＝″0.43633232″/></plane><volume type＝″exclusion″featureId＝″11500169244590017149″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature5″><position x3＝″224.38867″y3＝″229.80183″z3＝″110.85267″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180345260022054″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature6″><position x3＝″221.361″y3＝″232.867″z3＝″110.313″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180126770021773″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature7″><position x3＝″218.86″y3＝″229.561″z3＝″107.902″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180322440022022″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature8″><position x3＝″221.305″y3＝″234.168″z3＝″107.219″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11500169248370017159″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature9″><position x3＝″227.07913″y3＝″229.4６796″z3＝″105.38747″tolerance＝″1.5″/></volume><volumetype＝″exclusion″featureId＝″11531180173350021824″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature10″><position x3＝″219.044″y3＝″231.107″z3＝″112.031″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureld＝″11500170526880020072″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature11″><position x3＝″226.072″y3＝″234.813″z3＝″109.262″tolerance＝″1.0″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11500170565890020073″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″

[数学式2]

id＝″feature12″><position x3＝″217.162″y3＝″229.654″z3＝″104.757″tolerance＝″1.0″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180640980022224″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature13″><positionx3＝″217.887″y3＝″233.328″z3＝″104.774″tolerance＝″1.5″></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180335900022041″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature14″><position x3＝″225.815″y3＝″231.615″z3＝″102.05″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180135030021787″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature15″><position x3＝″215.877″y3＝″229.46″z3＝″110.722″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180737180022310″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature16″><position x3＝″224.254″y3＝″235.57″z3＝″112.509″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureld＝″11500169525140017746″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature17″><position x3＝″221.4842″y3＝″233.2158″z3＝″101.786804″tolerance＝″1.5″/></volume><volumetype＝″exclusion″featureId＝″11531180026800021646″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature18″><position x3＝″226.111″y3＝″227.482″z3＝″114.396″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝＝″exclusion″featureId＝″11500169750220018850″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature19″><position x3＝″219.70941″y3＝″226.43436″z3＝″114.26077″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180400530022089″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature20″><position x3＝″229.384″y3＝″233.209″z3＝″108.926″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180398560022088″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature21″><position x3＝″228.784″y3＝″232.438″z3＝″104.601″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180412480022098″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature22″><position x3＝″225.093″y3＝″235.87″z3＝″104.206″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180296560021990″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature23″><position x3＝″218.835″y3＝″229.445″z3＝″101.41″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180219410021888″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature24″><position x3＝″223.254″y3＝″229.053″z3＝″116.169″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180578100022175″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature25″><position x3＝″221.442″y3＝″237.163″z3＝″105.13″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11500169131090017141″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature26″><position x3＝″230.48778″y3＝″229.53227″z3＝″110.08813″tolerance＝″1.5″/></volume><volumetype＝″exclusion″featureId＝″11531180093060021750″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature27″><position x3＝″217.99″y3＝″222.336″z3＝″108.025″

[数学式3]

tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180697800022278″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″featu re28″><position x3＝″225.627″y3＝″238.344″z3＝″108.012″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180922000022473″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature29″><position x3＝″214.48″y3＝″227.101″z3＝″105.243″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180114710021758″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature30″><position x3＝″217.355″y3＝″222.965″z3＝″111.328″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11500170612450020074″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature31″><position x3＝″229.641″y3＝″227.311″z3＝″113.745″tolerance＝″1.0″/></volume><volume type＝″exclusion″featureld＝″11531180161910021816″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature32″><position x3＝″214.056″y3＝″226.017″z3＝″108.97″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531180291560021983″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature33″><position x3＝″215.508″y3＝″224.866″z3＝″102.158″tolerance＝″1.5″/></volume><volume type＝″exclusion″featureId＝″11531179987690021611″optional＝″false″disabled＝″false″weight＝″1.0″id＝″feature34″><position x3＝″231.192″y3＝″223.738″z3＝″111.506″tolerance＝″1.5″/></volume></pharmacophore>

在本说明书中，“拟合”是指将化合物的官能团组与靶标蛋白质的药效团叠加。可以使用SMILES通过程序来进行处理。例如，可以用各种软件、例如LigandScout来实施拟合。例如，参见LigandScout的论文：J.Chem.Inf.Model.2005，45，160-169.。

在本说明书中，“拟合得分”是指表示化合物的官能团组与靶标蛋白质的药效团的重叠程度的指标。可以用将最大值设为100而相对于其的比值来表示，或者也可以用绝对值表示。上述拟合得分在本说明书中有时称为“药效团得分”或“FS”，它们可以互换使用。

在本说明书中，“拟肽分子框架”是指通过适当配置取代基可以形成拟肽分子的化合物的骨架部分或其结构数据。通过使用该拟肽分子框架，可以自由地制造拟肽分子。

对于氨基酸，在本说明书中可以通过其通常公知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号中的任一种方式来提及。核苷酸也同样可以通过通常认知的单字母代码来提及。在本说明书中，氨基酸序列和碱基序列的相似性、一致性和同源性的比较使用作为序列分析用工具BLAST且使用默认参数(defaultparameter)来进行计算。一致性的检索可以使用例如NCBI的BLAST2.2.28(2013.4.2发布)来进行(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877,1993)。本说明书中的一致性的值通常是指使用上述BLAST在默认条件下进行比对时的值。其中，在通过改变参数而获得更高的值的情况下，将最高值设为一致性的值。在多个区域评价一致性时，将其中的最高值设为一致性的值。相似性是除了一致性以外还将相似氨基酸也计算在内的数值。在通过BLAST比较氨基酸序列时的算法中，可以以默认设定来使用Blastp。将测定结果以Positives或Identities的方式进行量化。氨基酸序列或碱基序列的同源性可以通过基于Karlin and Altschul的算法BLAST来确定。基于该算法，已经开发了被称为BLASTN或BLASTX的程序(Altschul et al.J.Mol.Biol.215：403-410,1990)。在基于BLAST通过BLASTN分析碱基序列的情况下，参数设为例如score＝100、wordlength＝12。另外，在基于BLAST通过BLASTX分析氨基酸序列的情况下，参数设为例如score＝50、wordlength＝3。在使用BLAST和Gapped BLAST程序的情况下，使用各程序的默认参数。这些分析方法的具体方法是公知的(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov.)。

在本说明书中，“蛋白质”、“多肽”、“寡肽”和“肽”在本说明书中以相同的含义来使用，是指任意长度的氨基酸的聚合物。该聚合物可以为直链状也可以为支链状，还可以为环状。氨基酸可以为天然的氨基酸也可以为非天然的氨基酸，还可以是经修饰的氨基酸。该术语还可以包括组合成多个多肽链的复合物。该术语还包括天然或人工修饰后的氨基酸聚合物。作为这样的修饰，包括例如：形成二硫键、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任意的其他操作或修饰(例如与标记成分形成结合体)。该定义还包括例如：包含一种或两种以上的氨基酸类似物的多肽(例如，包含非天然氨基酸等)、类肽化合物(例如拟肽)和该领域中公知的其他修饰。在本说明书中，“氨基酸”为具有氨基和羧基的有机化合物的总称。本发明的实施方式涉及的抗体包含“特定的氨基酸序列”时，其氨基酸序列中的任一种氨基酸都可以接受化学修饰。另外，其氨基酸序列中的任一种氨基酸都可以形成盐或溶剂化物。另外，其氨基酸序列中的任一种氨基酸可以为L型或D型。在上述情况下，可以说本发明的实施方式涉及的蛋白质包含上述“特定的氨基酸序列”。作为蛋白质中所含的氨基酸在生体内接受的化学修饰，已知有例如：N末端修饰(例如乙酰化、肉豆蔻酰化等)、C末端修饰(例如酰胺化、加成糖基磷脂酰肌醇等)、或侧链修饰(例如磷酸化、加成糖链等)等。只要满足本发明的目的，可以为天然的氨基酸也可以为非天然的氨基酸。

在本说明书中，“药剂”、“剂”或“因子”(在英语中均相当于agent)在广义上能交换使用，只要能实现预期目的，可以是任何物质或其他元素(例如：光、辐射能、热、电等能量)。作为这样的物质，可列举出例如：蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、核苷酸、核酸(包含例如cDNA、基因组DNA那样的DNA、mRNA那样的RNA)、多糖、寡糖、脂质、有机小分子(例如：激素、配体、信息传递物质、有机小分子、通过组合化学合成的分子、可以用作药品的小分子(例如小分子配体等)等)、它们的复合分子，但不限定于此。

在口服施用的情况下，可以制剂成片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊剂等各种剂型来使用，也可以含有制剂中通常使用的粘合剂、包合剂、赋形剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂那样的添加剂。另外，除此以外，口服施用时的制剂也可以制剂成内用水剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂等液体状态，也可以制剂成使用时进行再溶解的干燥状态的剂型。

在非口服施用的情况下，可以制剂成收容于单位剂量安瓿或多剂量容器或管内的状态，另外，也可以含有稳定剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂等添加剂。另外，非口服施用时的制剂也可以制剂成使用时用适当的载体(灭菌水等)能再溶解的粉体。

在本说明书中，在某种疾病或障碍(例如，癌症或传染病)发生的情况下，对于这样的疾病或障碍而言，“治疗”是指防止其恶化、优选维持现状、更优选减轻、进一步优选消除，包括对患者的疾病或伴随疾病的一种以上的症状能够发挥症状改善效果或预防效果。有时将事先诊断且进行适当的治疗的方式称为“伴随治疗”，将用于此的诊断药称为“伴随诊断药”。由于本发明以遗传疾病为对象，因此可以事先检测基因并对患者进行治疗。

在本说明书中，“治疗药(剂)”广义上是指可以治疗目标状态(例如，癌症或传染病等)的所有药剂。在本发明的一个实施方式中，“治疗药”可以是包含有效成分和一种或一种以上药理学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以通过例如将有效成分与上述载体混合、并利用制剂学技术领域中已知的任意方法来制造。另外，治疗药只要是可用于治疗的物质，则对其使用方式没有限定，可以是单独的有效成分，也可以是有效成分与任意成分的混合物。另外，对上述载体的形状没有特别限定，例如，可以是固体或液体(例如，缓冲液)。

在本说明书中，“预防”是指在某种疾病或障碍(例如，癌症或传染病)发生之前预防这种情况的发生。可以使用本发明的药剂来进行诊断，并根据需要使用本发明的药剂来预防例如视网膜退行性疾病等，或采取预防措施。在本说明书中，“预防药(剂)”广义上是指可以预防目标状态(例如，囊泡运输障碍、细胞凋亡等)的所有药剂。

在本说明书中，“试剂盒”是指通常分为两个以上分区而提供所应提供的部分(例如化合物、测试药、诊断药、治疗药、抗体、标识、说明书等)的单元。在优选通过如伴随诊断药等用于暂且确定患者特性的试剂而特定应施用的患者后仅对适当的患者施用特定药物(化合物等)的情况下，在组合提供诊断药和治疗药的情况下，有时可以制成试剂盒。或者，当目的是提供为了稳定性等优选在使用前立即混合后使用而不应混合后提供的组合物(例如特定的不稳定药物等)时，优选该试剂盒形式。这样的试剂盒有利的是优选具备记载如何使用所提供的部分(例如化合物、测试药、诊断药、治疗药)或应如何处理试药的指示书或说明书。在本说明书中，在试剂盒作为试药试剂盒使用的情况下，试剂盒通常包括记载有测试药、诊断药、治疗药、抗体等的使用方法等的指示书等。

在本说明书中，“有效成分”是指本发明的组合物等以为了得到目标的治疗、预防或抑制进展等效果所需的量含有的成分，只要效果不被损害至低于所需水平，则也可以含有其他成分。另外，本发明的药物、组合物等也可以制成制剂。另外，本发明的药物、组合物等的施用路径可以为口服或非口服中的任一种，可以根据制剂的形式来适当设定。

本说明书中，“指示书”(包括包装说明书或美国FDA使用的标签等)是记载对医师或其他用户说明使用本发明的方法的附件。该指示书记载了指示本发明的检测方法、诊断药的使用方法、或施用药物等的语言。另外，在指示书中可以记载指示口服或对局部施用(例如采用注射等)作为施用部位的语言。该指示书按照实施本发明的国家的监管机构(例如，如果在日本则为厚生劳动省、如果在美国则为食品及药品管理局(FDA)等)规定的格式进行制作，并明确说明已获得该监管机构的批准。指示书是所谓的包装说明书(packageinsert)或标签(label)，通常以纸质介质提供，但不限定于此，例如，还可以以电子介质(例如，互联网上提供的网站、电子邮件)等方式提供。

(2化合物的结构数据中的表示·计算方法的示意性说明)

本发明的化合物结构数据可以通过本领域中的任意方法来记述。作为一个实用实例，除了SMILES(简化分子线性输入系统，Simplified Molecular Input Line EntrySystem)法以外，还可以利用Wiswesser Line Notation(WLN)、ROSDAL、SLN(Tripos)、SMARTS、SMIRKS等方法。可以参见例如《化学信息学》、用于预测和设计的化学信息学、丸善、2005、ISBN4-621-07552-7。下面例示出一个例子。

[化学式34]

SMILES方法(简化分子线性输入系统，Simplified Molecular Input Line EntrySystem)是一种将分子的化学结构转换为ASCII编码的字母数字字符串的结构明确的表示方法。SMILES字符串可以导入到多种类型的分子编辑器中，并显示为二维图或三维模型。换言之，它是通过以深度优先的方式扫描分子图来表示节点(原子)和边(键)的字符串。在构建分子图时，首先去除体系中的氢原子(其中不包括不对称中心)，将形成环的部分切开而转化为生成树(spanning tree)。在环打开的部分用数字标记(后缀)以指示连接了哪些节点。圆括号(parenthesis,())用于表示树分支的位置。原子括在方括号(brackets，[])中，在为形成有机化合物的基本原子(organic subset，即B、C、N、O、P、S、F、Cl、Br、I中的任一者)、没有形式电荷、不需要明确特定同位素且不是不对称中心的情况下，可以省略[]。在这种情况下，氢被认为是基于原子价隐式添加的。例如O、N分别为水、氨(若明确地写出氢则写成[H]O[H]等，但很少这样写)。在有形式电荷的情况下，后缀+-和数字(例如，铵离子为[NH4+]，铁(II)为[Fe+2])。在明确指定同位素的情况下，以整数前缀质量数(例如碳14为[14C])。键从单键开始依次用-、＝、#、$表示(其中，单键-通常被省略)。通过用/、￥表示连接双键＝的单键的方向来区分顺反异构体。例如，C/C＝C￥C、C/C＝C/C分别为顺式·反式-2-丁烯。用.表示不存在键(例如，对于过氧化氢OO，O.O为2个水分子)。环结构在所键合的原子之后标有数字。例如，若用SMILES表示丙烷和环丙烷，则分别为CCC和C1CC1。配对可以重复使用已经形成环的标签。标签被认为是一位数，例如C12为连接标签1、2的碳。表示两位数的标签时前缀％(例如C％12为标签12)。构成芳香环的原子(不仅包括碳，而且包括氮、氧等)为小写。例如，相对于环己烷C1CCCCC1，苯为c1ccccc1。将用单键·双键表示芳香环的键(例如C1＝CC＝CC＝C1)称为凯库化。为不对称中心时后缀@或@@，表示从根的方向看后面的原子团分别为逆时针·顺时针排列(因为@是逆时针排列的)。例如，当以氨基为根时，S-丙氨酸的SMILES为N[C@@H](C)C(＝O)O(也可以写成N[C@@]([H])(C)C(＝O)O)。

对于某个系统的SMILES不一定是唯一定义的。例如，S-丙氨酸不仅可以用上面的SMILES表示，而且还可以用C[C@H](N)C(＝O)O、C[C@@H](C(＝O)O)N、OC(＝O)[C@H](C)N等表示。因此，将基于某种算法转换为系统独有的SMILES称为canonical SMILES。其中，有时算法会因数据库或程序而有所不同。一个化学反应表示为原体系>>生成体系或原体系>催化剂等>生成体系。例如，向丙烯中添加水而形成丙-2-醇的反应可表示为CC＝C.O>>CC(O)C。

在本说明书中，术语“基团”只要没有另行指定，则是指一价基团。作为非一价基团的实例，可列举出亚烷基(二价)等。另外，在下述的取代基等的说明中，有时也省略术语“基团”。

在本说明书中，对于用“根据需要被取代”或者“被取代”进行定义时的取代基的数量，在没有特别限定的情况下，只要能取代就没有特别限制，可以为1个或多个。另外，除了特别指出的情况以外，各个取代基的说明也适用于该取代基为其他取代基的一部分或取代基的情况。

在本说明书中，“最多可取代数量”是指某基团可以具有的取代基的最多数量，在各个基团中可以不同。例如：在甲基的情况下为3，在乙基的情况下为5，在苯基的情况下为7，在萘乙基的情况下为11。

在本说明书中，用“根据需要被取代”或者“被取代”进行了修饰的基团中，该基团的任意部分任选被取代。例如，“根据需要被取代的芳基烷基”及“被取代的芳基烷基”可以为芳基部分被取代，也可以为烷基部分被取代，还可以为芳基部分及烷基部分这两者被取代。

在此，在本说明书中，在“根据需要被取代”的情况下的取代基例如可以为取代基组中的一个或两个以上相同或不同的取代基。参与键合的取代基内的原子的种类不受取代基种类的特别限定，在取代基所键合的原子为氧原子、氮原子、硫原子的情况下，限定于下述取代基中的键合点为碳原子的基团，从这些取代基中选择。

取代基组例如由卤素、羟基、氧代基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、脒基氨基、非取代或取代烷基、非取代或取代烯基、非取代或取代炔基、非取代或取代芳基、非取代或取代环烷基、非取代或取代杂芳基、非取代或取代杂环烷基、非取代或取代烷基氧基、非取代或取代烯基氧基、非取代或取代炔基氧基、非取代或取代芳基-L_X-氧基、非取代或取代环烷基-L_X-氧基、非取代或取代杂芳基-L_X-氧基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氧基、非取代或取代烷基氧基烷基、非取代或取代烯基氧基烷基、非取代或取代炔基氧基烷基、非取代或取代芳基氧基烷基、非取代或取代环烷基氧基烷基、非取代或取代杂芳基氧基烷基、非取代或取代杂环烷基氧基烷基、非取代或取代烷基氧基烷基氧基、非取代或取代烯基氧基烷基氧基、非取代或取代炔基氧基烷基氧基、非取代或取代芳基氧基烷基氧基、非取代或取代环烷基氧基烷基氧基、非取代或取代杂芳基氧基烷基氧基、非取代或取代杂环烷基氧基烷基氧基、非取代或取代烷基羰基、非取代或取代烯基羰基、非取代或取代炔基羰基、非取代或取代芳基-L_X-羰基、非取代或取代环烷基-L_X-羰基、非取代或取代杂芳基-L_X-羰基、非取代或取代杂环烷基-L_X-羰基、非取代或取代烷基羰基氧基、非取代或取代烯基羰基氧基、非取代或取代炔基羰基氧基、非取代或取代芳基-L_X-羰基氧基、非取代或取代环烷基-L_X-羰基氧基、非取代或取代杂芳基-L_X-羰基氧基、非取代或取代杂环烷基-L_X-羰基氧基、非取代或取代烷基羰基氨基、非取代或取代烯基羰基氨基、非取代或取代炔基羰基氨基、非取代或取代芳基-L_X-羰基氨基、非取代或取代环烷基-L_X-羰基氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-羰基氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-羰基氨基、非取代或取代烷基羰基硫基、非取代或取代烯基羰基硫基、非取代或取代炔基羰基硫基、非取代或取代芳基-L_X-羰基硫基、非取代或取代环烷基-L_X-羰基硫基、非取代或取代杂芳基-L_X-羰基硫基、非取代或取代杂环烷基-L_X-羰基硫基、非取代或取代烷基羰基亚氨基、非取代或取代烯基羰基亚氨基、非取代或取代炔基羰基亚氨基、非取代或取代芳基-L_X-羰基亚氨基、非取代或取代环烷基-L_X-羰基亚氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-羰基亚氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-羰基亚氨基、非取代或取代烷基硫基、非取代或取代烯基硫基、非取代或取代炔基硫基、非取代或取代芳基-L_X-硫基、非取代或取代环烷基-L_X-硫基、非取代或取代杂芳基-L_X-硫基、非取代或取代杂环烷基-L_X-硫基、非取代或取代烷基氨基、非取代或取代烯基氨基、非取代或取代炔基氨基、非取代或取代炔基氨基、非取代或取代芳基-L_X-氨基、非取代或取代环烷基-L_X-氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氨基、非取代或取代烷基磺酰基、非取代或取代烯基磺酰基、非取代或取代炔基磺酰基、非取代或取代芳基-L_X-磺酰基、非取代或取代环烷基-L_X-磺酰基、非取代或取代杂芳基-L_X-磺酰基、非取代或取代杂环烷基-L_X-磺酰基、非取代或取代烷基磺酰基氨基、非取代或取代烯基磺酰基氨基、非取代或取代炔基磺酰基氨基、非取代或取代芳基-L_X-磺酰基氨基、非取代或取代环烷基-L_X-磺酰基氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-磺酰基氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-磺酰基氨基、非取代或取代烷基亚氨基、非取代或取代烯基亚氨基、非取代或取代炔基亚氨基、非取代或取代芳基-L_X-亚氨基、非取代或取代环烷基-L_X-亚氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-亚氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-亚氨基、非取代或取代烷基氧基亚氨基、非取代或取代烯基氧基亚氨基、非取代或取代炔基氧基亚氨基、非取代或取代芳基-L_X-氧基亚氨基、非取代或取代环烷基-L_X-氧基亚氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-氧基亚氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氧基亚氨基、非取代或取代烷基氧基羰基、非取代或取代烯基氧基羰基、非取代或取代炔基氧基羰基、非取代或取代芳基-L_X-氧基羰基、非取代或取代环烷基-L_X-氧基羰基、非取代或取代杂芳基-L_X-氧基羰基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氧基羰基、非取代或取代烷基氧基羰基氨基、非取代或取代烯基氧基羰基氨基、非取代或取代炔基氧基羰基氨基、非取代或取代芳基-L_X-氧基羰基氨基、非取代或取代环烷基-L_X-氧基羰基氨基、非取代或取代杂芳基-L_X-氧基羰基氨基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氧基羰基氨基、非取代或取代烷基硫基、非取代或取代烯基硫基、非取代或取代炔基硫基、非取代或取代芳基-L_X-硫基、非取代或取代环烷基-L_X-硫基、非取代或取代杂芳基-L_X-硫基、非取代或取代杂环烷基-L_X-硫基、非取代或取代烷基亚磺酰基、非取代或取代烯基亚磺酰基、非取代或取代炔基亚磺酰基、非取代或取代芳基-L_X-亚磺酰基、非取代或取代环烷基-L_X-亚磺酰基、非取代或取代杂芳基-L_X-亚磺酰基、非取代或取代杂环烷基-L_X-亚磺酰基、非取代或取代烷基氨基甲酰基、非取代或取代烯基氨基甲酰基、非取代或取代炔基氨基甲酰基、非取代或取代芳基-L_X-氨基甲酰基、非取代或取代环烷基-L_X-氨基甲酰基、非取代或取代杂芳基-L_X-氨基甲酰基、非取代或取代杂环烷基-L_X-氨基甲酰基、非取代或取代烷基氨磺酰基、非取代或取代烯基氨磺酰基、非取代或取代炔基氨磺酰基、非取代或取代芳基-L_X-氨磺酰基、非取代或取代环烷基-L_X-氨磺酰基、非取代或取代杂芳基-L_X-氨磺酰基、以及非取代或取代杂环烷基-L_X-氨磺酰基组成，在此，L_X为单键或者非取代或取代亚烷基，上述取代基组中的取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代环烷基、取代杂芳基、取代杂环烷基、以及取代亚烷基部分(作为整体或一部分)各自独立地具有选自由卤素、羟基、氧代基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫基、亚磺酰基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、脒基氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基-L_X-氧基、环烷基-L_X-氧基、杂芳基-L_X-氧基、杂环烷基-L_X-氧基、烷基氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、芳基氧基烷基、环烷基氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂环烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、烯基氧基烷基氧基、炔基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、环烷基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷基氧基、杂环烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基-L_X-羰基、环烷基-L_X-羰基、杂芳基-L_X-羰基、杂环烷基-L_X-羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基-L_X-羰基氧基、环烷基-L_X-羰基氧基、杂芳基-L_X-羰基氧基、杂环烷基-L_X-羰基氧基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳基-L_X-羰基氨基、环烷基-L_X-羰基氨基、杂芳基-L_X-羰基氨基、杂环烷基-L_X-羰基氨基、烷基羰基硫基、烯基羰基硫基、炔基羰基硫基、芳基-L_X-羰基硫基、环烷基-L_X-羰基硫基、杂芳基-L_X-羰基硫基、杂环烷基-L_X-羰基硫基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、芳基-L_X-羰基亚氨基、环烷基-L_X-羰基亚氨基、杂芳基-L_X-羰基亚氨基、杂环烷基-L_X-羰基亚氨基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基-L_X-硫基、环烷基-L_X-硫基、杂芳基-L_X-硫基、杂环烷基-L_X-硫基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、炔基氨基、芳基-L_X-氨基、环烷基-L_X-氨基、杂芳基-L_X-氨基、杂环烷基-L_X-氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基-L_X-磺酰基、环烷基-L_X-磺酰基、杂芳基-L_X-磺酰基、杂环烷基-L_X-磺酰基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基-L_X-磺酰基氨基、环烷基-L_X-磺酰基氨基、杂芳基-L_X-磺酰基氨基、杂环烷基-L_X-磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、芳基-L_X-亚氨基、环烷基-L_X-亚氨基、杂芳基-L_X-亚氨基、杂环烷基-L_X-亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、芳基-L_X-氧基亚氨基、环烷基-L_X-氧基亚氨基、杂芳基-L_X-氧基亚氨基、杂环烷基-L_X-氧基亚氨基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、芳基-L_X-氧基羰基、环烷基-L_X-氧基羰基、杂芳基-L_X-氧基羰基、杂环烷基-L_X-氧基羰基、烷基氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、芳基-L_X-氧基羰基氨基、环烷基-L_X-氧基羰基氨基、杂芳基-L_X-氧基羰基氨基、杂环烷基-L_X-氧基羰基氨基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基-L_X-硫基、环烷基-L_X-硫基、杂芳基-L_X-硫基、杂环烷基-L_X-硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、芳基-L_X-亚磺酰基、环烷基-L_X-亚磺酰基、杂芳基-L_X-亚磺酰基、杂环烷基-L_X-亚磺酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、芳基-L_X-氨基甲酰基、环烷基-L_X-氨基甲酰基、杂芳基-L_X-氨基甲酰基、杂环烷基-L_X-氨基甲酰基、烷基氨磺酰基、烯基氨磺酰基、炔基氨磺酰基、芳基-L_X-氨磺酰基、环烷基-L_X-氨磺酰基、杂芳基-L_X-氨磺酰基、及杂环烷基-L_X-氨磺酰基组成的组中的1个至最多可取代数量的、相同或不同的取代基。

在例示的实施方式中，上述取代基组中的羟基还可以被甲硅烷基保护基保护。在例示的实施方式中，上述取代基组中的氨基还可以被氮保护基保护。

例如，在本说明书中，“C_1-6”是指碳原子数为1至6。其他数字的情况也同样，例如“C_1-4”是指碳原子数为1至4，“C_1-3”是指碳原子数为1至3。在本说明书中，对于碳原子数的限定的某种记载终归是优选的数值范围，本发明旨在使具有除所规定的碳原子数以外的碳原子数的取代基的基团也包括在本发明的范围内。

在本说明书中，“烃基”也称为烃基(hydrocarbyl group)，是指从包含至少一个碳和至少一个氢的“烃”中去除至少一个氢而生成的基团(group)。

在本说明书中，“官能团”是指赋予某些官能性(functionality)的任意的基团，除了羧基、腈基、羰基、羟基、氨基、亚氨基、硝基、卤基以外，还包含烷基，在广义上还包含由酸酐、酯键、酰胺键、醚键等键形成的基团。

在本说明书中，“杂原子”是指除了碳原子及氢原子以外的原子，是指例如氧原子、氮原子、硫原子等。包含杂原子的基团有时称为杂……基(例如，杂芳基(是指在芳基中至少包含杂原子))或“杂(环)···基”(例如，杂环基(是指在环基(碳环基)中包含至少一个杂原子。))等。

在本说明书中，“卤素原子”是指属于卤族的原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。优选为氟原子或氯原子。“卤素原子”有时也称为“卤素”、“卤代”。

在本说明书中，“羟基”是-OH的一价基团。该基团有时也称为“羟基(hydroxygroup)”、“羟基(hydroxyl)”。

在本说明书中，“羧基”是-COOH的一价基团。该基团有时也称为“羧基(carboxylgroup)”、“羧基(carboxy)”、“羧基(carboxyl)”。

在本说明书中，“氰基”是-CN的一价基团。

在本说明书中，“氨基”是-NH₂的一价基团。该基团有时也称为“氨基(aminogroup)”。

在本说明书中，“烷基”是指直链或支链状的饱和脂肪族烃基。“C_1-12烷基”为碳原子数1至12的烷基，作为实例，可列举出：C_1-6烷基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、异十一烷基、十二烷基、异十二烷基等，但并不限定于此。“C_1-12烷基”为碳原子数1至12的烷基。“C_1-6烷基”为碳原子数1至6的烷基，作为优选的实例，可列举出“C_1-4烷基”，更优选为“C_1-3烷基”，进一步优选为“C_1-2烷基”。作为“C_1-4烷基”的具体例，可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。作为“C_1-6烷基”的具体例，可列举出：C_1-4烷基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、正己基等，但并不限定于此。作为“C_1-12烷基”的具体例，可列举出：C_1-6烷基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C_2-12烯基”为碳原子数2至12的烯基，作为实例，可列举出：庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基、壬烯基、异壬烯基、癸烯基、异癸烯基、十一碳烯基、异十一碳烯基、十二碳烯基、异十二碳烯基等，但并不限定于此。“C_2-6烯基”为碳原子数2至6的烯基，作为优选的实例，可列举出“C_2-4烯基”。作为“C_2-6烯基”的具体例，可列举出：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C_2-12炔基”为碳原子数2至12的炔基，作为实例，可列举出：庚炔基、异庚炔基、辛炔基、异辛炔基、壬炔基、异壬炔基、癸炔基、异癸炔基、十一碳炔基、异十一碳炔基、十二碳炔基、异十二碳炔基等，但并不限定于此。“C_2-6炔基”为碳原子数2至6的炔基，作为优选的实例，可列举出“C_2-4炔基”。作为“C_2-6炔基”的具体例，可列举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“芳基”是指单环式或双环式的芳香族烃环的一价基团，“C_6-10芳基”是指碳原子数6至10的芳基。作为“芳基”的实例，可列举出：C₆芳基、C₁₀芳基等，但并不限定于此。作为C₆芳基的具体例，可列举出苯基等，但并不限定于此。作为C₁₀芳基的具体例，可列举出：1-萘基、2-萘基等，但并不限定于此。

作为取代基或其一部分的芳基可以与脂环式基稠合。例如，苯基可以与环己烷环稠合而形成1,2,3,4-四氢萘基，在该情况下，苯环上可能存在的碳原子的任一者键合于母核骨架或与母核骨架接近的基团或其原子上。芳基包含5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基。

在本说明书中，“芳基烷基”是指被至少一个芳基取代的烷基。“C_6-10芳基C_1-6烷基”是指被至少一个C_6-10芳基取代的C_1-6烷基。作为C_6-10芳基C_1-6烷基的具体例，可列举出：苯甲基(即苯基-CH₂-)、苯乙基(即苯基-CH₂CH₂-)、1-苯乙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(萘-2-基)乙基、1-(萘-1-基)乙基、1-(萘-2-基)乙基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“(任选取代的氨基)-芳基烷基”是指被任选取代的氨基取代的芳基烷基，在此，该烷基或者该芳基或其两者被氨基取代。该芳基烷基的氨基可以为非取代，另外，也可以被1个、2个或3个取代基、例如任选取代的烷基(例如，非取代C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基羰基等)取代。

作为(任选取代的氨基)-C_6-10芳基C_1-6烷基的实例，可列举出：(二(烷基)氨基)苯甲基、((环烷基烷基)氨基)苯甲基、((环烷基羰基)氨基)苯甲基、((氨基甲酰基烷基)羰基氨基)苯甲基、((羧基烷基)羰基)氨基苯甲基、(二(烷基)氨基)萘基甲基、((环烷基烷基)氨基)萘基甲基、((环烷基羰基)氨基)萘基甲基、((氨基甲酰基烷基)羰基氨基)萘基甲基、或((羧基烷基)羰基)氨基萘基甲基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“芳基硫基”的芳基部分与上述芳基相同含义。作为“C_6-10芳基硫基”可优选列举出“C₆或者C₁₀芳基硫基”。作为“C_6-10芳基硫基”的具体例，可列举出：苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“芳基磺酰基”是指被上述“芳基”取代的磺酰基。作为“C_6-10芳基磺酰基”，优选为“C₆或C₁₀芳基磺酰基”。作为“C_6-10芳基磺酰基”的具体例，可列举出：苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的1个至4个杂原子的、单环式或双环式的芳香族杂环的一价基团。

在本说明书中，“5元或6元杂芳基”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的1个至4个杂原子的、由5个至6个原子形成的单环芳香族杂环的一价基团。作为“5元或6元杂芳基”的具体例，可列举出：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“5元至10元杂芳基”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的1个至4个杂原子的、由5个至10个原子形成的单环式或双环式的芳香族杂环的一价基团。作为“5元至10元杂芳基”的具体例，可列举出：5元或6元杂芳基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、噻吩并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、香豆素基、喹诺酮基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基烷基”是指被至少一个杂芳基取代的烷基。“5元至10元杂芳基C_1-6烷基”是指被至少一个5元至10元杂芳基取代的C_1-6烷基。作为5元至10元杂芳基C_1-6烷基的具体例，可列举出：吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(喹啉-8-基)乙基、2-(喹啉-5-基)乙基、2-(喹喔啉-5-基)乙基、1H-吲哚-3-基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“脂环式基”是指单环式、双环式或三环式的非芳香族烃环的一价基团，其还包含具有部分不饱和键的脂环式基、具有部分交联的结构的脂环式基、部分螺化的脂环式基和具有一个或两个以上羰基结构的脂环式基。“脂环式基”包含环烷基、环烯基及环炔基。作为“C_3-20脂环式基”，优选为“C_3-10脂环式基”，更优选为“C_3-6脂环式基”。作为“C_3-20脂环式基”的具体例，可列举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、金刚烷基或降冰片基等，但并不限定于此。

脂环式基可以为非芳环与芳基和/或杂芳环的稠环。例如，与C_6-10芳基或5元或6元杂芳基稠合的环烷基包含于脂环式基中。作为稠合脂环式基的实例，可列举出从1,2,3,4-四氢萘、茚满、1,2,3,4-四氢蒽和5,6,7,8-四氢喹啉中去除一个氢原子而得到的一价基团等，作为具体例，可列举出：1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、茚满-1-基、茚满-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-5-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基等。稠合脂环式基由非芳环上的成环原子的可能存在的任一者键合于母核骨架。

在本说明书中，“C_3-10脂环式基”是指：上述“C_3-20脂环式基”中，“C_3-10脂环式基”成为一价基团的取代基。

在本说明书中，“脂环式氧基”是指(脂环式基)-O-基，该脂环式部分与脂环式基相同含义。“C_3-6脂环式氧基”是指(C_3-6脂环式基)-O-基，该C_3-6脂环式部分与C_3-6脂环式基相同含义。作为“C_3-6脂环式氧基”，优选为“C_3-5脂环式氧基”。作为“C_3-6脂环式氧基”的具体例，可列举出：环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“脂环式羰基”是指被上述“脂环式基”取代的羰基。作为“C_3-10脂环式羰基”，优选为“C_3-6脂环式羰基”。作为“C_3-10脂环式羰基”的具体例，可列举出：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“脂环式硫基”是指(脂环式基)-S-基，该脂环式部分如上述定义所述。作为“C_3-10脂环式硫基”，优选为“C_3-6脂环式硫基”。作为“C_3-6脂环式硫基”的具体例，可列举出：环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“脂环式磺酰基”是指被上述“脂环式基”取代的磺酰基。作为“C_3-10脂环式磺酰基”，优选为“C_3-6脂环式磺酰基”。作为“C_3-10脂环式磺酰基”的具体例，可列举出：环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“环烷基”是指非芳香族的饱和烃环基，其还包含具有部分交联的结构的环烷基、部分螺化的环烷基和具有一个或两个以上羰基结构的环烷基。“C_3-20环烷基”是指碳原子数3至20的单环式或双环式环烷基。“C_3-6环烷基”是指碳原子数3至6的单环式环烷基。作为C_3-6环烷基的具体例，可列举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基，但并不限定于此。“C_3-10环烷基”是指碳原子数3至10的单环式或双环式环烷基。作为C_3-10环烷基的具体例，可列举出：C_3-6环烷基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、十氢萘基等，但并不限定于此。

作为取代基或其一部分的环烷基可以与芳基和/或杂芳环稠合。例如，环己基可以与苯环稠合而形成1,2,3,4-四氢萘基，在该情况下，环己烷环上的可能存在的碳原子的任一者键合于母核骨架或与母核骨架接近的基团或其原子上。环烷基包含1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、茚满-1-基、茚满-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-5-基，5,6,7,8-四氢喹啉-6-基。

在本说明书中，“环烷基烷基”是指被至少一个环烷基取代的烷基。“C_3-10环烷基C_1-6烷基”是指被至少一个C_3-10环烷基取代的C_1-6烷基，“C_3-6环烷基C_1-6烷基”是指被至少一个C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基。作为C_3-6环烷基C_1-6烷基的具体例，可列举出：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基等，但并不限定于此。作为C_3-10环烷基C_1-6烷基的具体例，可列举出：C_3-6环烷基甲基、C_3-6环烷基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基、环辛基乙基、环壬基甲基、环壬基乙基、环癸基甲基、环癸基乙基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂环烷基”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的一个或两个以上的杂原子的、由3个以上的原子构成的非芳香族的饱和或部分不饱和杂环，包含具有部分交联的结构的基团以及部分螺化的基团。“杂环烷基”包含“非芳香杂环”。杂环烷基可以具有非芳香族杂环与芳环和/或杂芳环稠合而成的结构。

在本说明书中，“非芳香杂环”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的一个或两个以上的杂原子的、由3个以上的原子构成的单环式或双环式的非芳香族杂环，包括饱和的非芳香杂环、具有部分不饱和键的基团、具有部分交联的结构的基团以及部分螺化的基团。非芳香杂环可以与芳基或杂芳基形成稠合环。例如，与C_6-10芳基或5元或6元杂芳基稠合的情况也包含于杂环中。另外，为了构成该非芳香杂环，也可以包含一个或两个以上羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基，例如，内酰胺、硫代内酰胺、内酯、硫代内酯、环状的酰亚胺、环状的氨基甲酸酯、环状的硫代氨基甲酸酯等环状基团也包含于该非芳香杂环中。在此，羰基、亚磺酰基及磺酰基的氧原子及硫代羰基的硫原子不包含于环的元数(环的大小)及构成环的杂原子的数量中。

例如，在本说明书中，“4元至10元的非芳香杂环”是指：上述“非芳香杂环”中，“4元至10元的非芳香杂环”成为一价基团的取代基。

在本说明书中，“非芳香杂环氧基”的非芳香杂环部分与上述“4元至10元的非芳香杂环”相同含义。作为“4元至10元的非芳香杂环氧基”，优选为“4元至6元的非芳香杂环氧基”。作为“4元至10元的非芳香杂环氧基”的具体例，可列举出：四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、吖丁啶基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“非芳香杂环硫基”的非芳香杂环部分与上述“非芳香杂环”相同含义。作为“4元至10元的非芳香杂环硫基”，优选为“4元至6元的非芳香杂环硫基”。作为“4元至10元的非芳香杂环硫基”的具体例，可列举出：四氢吡喃基硫基、哌啶基硫基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“非芳香杂环羰基”是指被上述“非芳香杂环”取代的羰基。作为“4元至10元的非芳香杂环羰基”，优选为“4元至6元的非芳香杂环羰基”。作为“4元至10元的非芳香杂环羰基”的具体例，可列举出：吖丁啶基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“非芳香杂环磺酰基”是指被上述“非芳香杂环”取代的磺酰基。作为“4元至10元的非芳香杂环磺酰基”，优选为“4元至6元的非芳香杂环磺酰基”。作为“4元至10元的非芳香杂环磺酰基”的具体例，可列举出：吖丁啶基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“5元或6元杂环烷基”和“5元至6元杂环烷基”是指包含选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组中的相同或不同的1个或2个以上的杂原子的、由5个至6个环原子构成的杂环烷基。

在本说明书中，“杂环烷基烷基”是指被至少一个杂环烷基取代的烷基。

在本说明书中，“烷基羰基”是-C(＝O)-烷基的一价基团。作为烷基羰基的优选的实例，可列举出C_1-6烷基羰基。作为C_1-6烷基羰基的具体例，可列举出：乙酰基(CH₃C(＝O)-)、正丙酰基(CH₃CH₂C(＝O)-)、正丁酰基(CH₃CH₂CH₂C(＝O)-)、正戊酰基(CH₃(CH₂)₃C(＝O)-)、正己酰基(CH₃(CH₂)₄C(＝O)-)、正庚酰基(CH₃(CH₂)₅C(＝O)-)等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烷氧基”是-O-烷基的一价基团。作为烷氧基的优选的实例，可列举出：C_1-6烷氧基(即C_1-6烷基-O-)、C_1-4烷氧基(即C_1-4烷基-O-)等。作为C_1-4烷氧基的具体例，可列举出：甲氧基(CH₃O-)、乙氧基(CH₃CH₂O-)、正丙氧基(CH₃(CH₂)₂O-)、异丙氧基((CH₃)₂CHO-)、正丁氧基(CH₃(CH₂)₃O-)、异丁氧基((CH₃)₂CHCH₂O-)、叔丁氧基((CH₃)₃CO-)、仲丁氧基(CH₃CH₂CH(CH₃)O-)等。作为C_1-6烷氧基的具体例，可列举出：C_1-4烷氧基、正戊基氧基(CH₃(CH₂)₄O-)、异戊基氧基((CH₃)₂CHCH₂CH₂O-)、新戊基氧基((CH₃)₃CCH₂O-)、叔戊基氧基(CH₃CH₂C(CH₃)₂O-)、1,2-二甲基丙氧基(CH₃CH(CH₃)CH(CH₃)O-)等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烷氧基羰基”是-C(＝O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基的实例，可列举出C_1-6烷氧基羰基，优选为C_1-4烷氧基羰基，但并不限定于此。作为C_1-4烷氧基羰基的具体例，可列举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等。作为C_1-6烷氧基羰基的具体例，可列举出：C_1-4烷氧基羰基、正戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、叔戊基氧基羰基、1,2-二甲基丙基氧基羰基、正己基氧基羰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烷氧基羰基氨基”是-NH-C(＝O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基氨基的实例，可列举出C_1-6烷氧基羰基氨基，优选为C_1-4烷氧基羰基氨基，但并不限定于此。作为C_1-4烷氧基羰基氨基的具体例，可列举出：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基。作为C_1-6烷氧基羰基氨基的具体例，可列举出：C_1-4烷氧基羰基氨基、正戊基氧基羰基氨基、异戊基氧基羰基氨基、新戊基氧基羰基氨基、叔戊基氧基羰基氨基、1,2-二甲基丙基氧基羰基氨基、正己基氧基羰基氨基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“卤代烷基”是卤化烷基的一价基团，其中，烷基上的一个或多个氢被卤素所取代。另外，术语“全卤代烷基”是指烷基上的所有氢被卤素取代的卤代烷基。例如，全氟乙基为-CF₂CF₃，全氯正丙基为-CCl₂CCl₂CCl₃。作为卤代烷基的实例，可列举出：C_1-6卤代烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-3卤代烷基等。作为C_1-3烷基的具体例，可列举出：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、氟氯甲基、二氟氯甲基、氟二氯甲基、氟乙基、氯乙基、溴乙基、三氟乙基、三氯乙基、三溴乙基、全氟乙基、全氯乙基、全溴乙基、全氟丙基、全氯丙基、全溴丙基、全氟异丙基、全氯异丙基、全溴异丙基等，但并不限定于此。作为C_1-4烷基的具体例，可列举出：C_1-3卤代烷基、全氟丁基、全氯丁基、全溴丁基、全氟异丁基、全氟叔丁基等，但并不限定于此。作为C_1-6烷基的具体例，可列举出：C_1-4卤代烷基、全氟正戊基、全氟异戊基、全氟新戊基、全氟叔戊基、全氟-1,2-二甲基丙基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“卤代烷氧基”和“卤代烷基氧基”是烷基上的一个或多个氢被卤素取代的、-O-卤代烷基的一价基团。另外，术语“全卤代烷氧基”是指烷基上的所有氢被卤素取代的卤代烷氧基。例如，全氟乙氧基为-OCF₂CF₃，全氯正丙氧基为-OCCl₂CCl₂CCl₃。作为卤代烷氧基的优选的实例，可列举出：C_1-6卤代烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-3卤代烷氧基等。作为C_1-3烷氧基的具体例，可列举出：氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、氟氯甲氧基、二氟氯甲氧基、氟二氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基、三溴乙氧基、全氟乙氧基、全氯乙氧基、全溴乙氧基、全氟丙氧基、全氯丙氧基、全溴丙氧基、全氟异丙氧基、全氯异丙氧基、全溴异丙氧基等，但并不限定于此。作为C_1-4烷氧基的具体例，可列举出：C_1-3卤代烷氧基、全氟丁氧基、全氯丁氧基、全溴丁氧基、全氟异丁氧基、全氟叔丁氧基等，但并不限定于此。作为C_1-6烷氧基的具体例，可列举出：C_1-4卤代烷氧基、全氟正戊基氧基、全氟异戊基氧基、全氟新戊基氧基、全氟叔戊基氧基、全氟-1,2-二甲基丙氧基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烷基磺酰基”是指被上述“烷基”取代的磺酰基。作为“C_1-6烷基磺酰基”，优选“C_1-4烷基磺酰基”。作为“C_1-6烷基磺酰基”的具体例，可列举出：甲基磺酰基、丙酰基磺酰基、丁酰基磺酰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“烷基硫基”的烷基部分与上述烷基相同含义。作为“C_1-6烷基硫基”的实例，可列举出“C_1-4烷基硫基”，优选为“C_1-3烷基硫基”。作为“C_1-6烷基硫基”的具体例，可列举出：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、正丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1,2-二甲基丙基硫基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“芳基羰基”是-C(＝O)-芳基的一价基团。作为芳基羰基的优选的实例，可列举出C_6-10芳基羰基。作为C_6-10芳基羰基的具体例，可列举出：苯甲酰基(即苯基-C(＝O)-)、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“芳基氧基”的芳基部分与上述芳基相同含义。作为“C_6-10芳基氧基”，可优选列举出“C₆或C₁₀的芳基氧基”。作为“C_6-10芳基氧基”的具体例，可列举出：苯氧基、1-萘氧基、2-萘基氧基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基羰基”是-C(＝O)-杂芳基的一价基团。

在本说明书中，“杂芳基羰基”是指被上述“杂芳基”取代的羰基。作为“5元或6元杂芳基羰基”的具体例，可列举出：吡唑基羰基、三唑基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶基羰基、哒唑基(pyridazoyl)羰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基氧基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同含义。“5元或6元杂芳基氧基”的5元或6元杂芳基部分分别与“5元杂芳基”或者“6元杂芳基”相同含义。作为“5元或6元杂芳基氧基”的具体例，可列举出：吡唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡啶基氧基、哒唑基(pyridazoyl)氧基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基硫基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同含义。“5元或6元杂芳基硫基”的5元或6元杂芳基部分分别与“5元杂芳基”或者“6元杂芳基”相同含义。作为“5元或6元杂芳基硫基”的具体例，可列举出：吡唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡啶基硫基、哒唑基(pyridazoyl)硫基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同含义。“5元或6元杂芳基磺酰基”是指被上述“5元或6元杂芳基”取代的磺酰基。作为“5元或6元杂芳基磺酰基”的具体例，可列举出：吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒唑基(pyridazoyl)磺酰基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“酰基”是指-C(＝O)-R_acyl的一价基团，在此，R_acyl为氢、根据需要被取代的烷基、根据需要被取代的烯基、根据需要被取代的炔基、根据需要被取代的芳基、根据需要被取代的杂芳基或根据需要被取代的杂环烷基。作为酰基的具体例，可列举出：甲酰基、以及烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基中例示的基团等，但并不限定于此。

在本说明书中，“根据需要被取代的羰基”是指-C(＝O)-(氢或选自本说明书中记载的取代基组中的任意基团)的一价基团。作为“根据需要被取代的羰基”的实例，可列举出：甲酰基、根据需要被取代的、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烯基羰基、烯基氧基羰基、炔基羰基、炔基氧基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基氧基羰基等，但并不限定于此。被氢取代的羰基为甲酰基。被氨基取代的羰基为氨基甲酰基。

在本说明书中，“根据需要被取代的氧基”是指-O-(氢或选自本说明书中记载的取代基组中的任意基团)的一价基团。作为“根据需要被取代的氧基”的实例，可列举出：羟基、根据需要被取代的、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基等，但并不限定于此。被氢取代的氧基为羟基。

在本说明书中，“氨基甲酰基”是-C(＝O)-NH₂的一价基团。

在本说明书中，“脒基氨基”是-NH-C(＝NH)-NH₂的一价基团。“脒基氨基”有时也被称为“胍基(guanidino)”或“胍基(guanidyl)”，这些术语可以交换使用。

在本说明书中，“被(某取代基)取代的基团”这样的记载是指该基团被至少一个取代基取代。例如，“被羟基取代的C_1-6烷基”是指C_1-6烷基被至少一个羟基取代。

在本说明书中，“被氨基甲酰基取代的C_1-6烷基”是被至少一个-C(＝O)-NH₂基取代的C_1-6烷基。作为“被氨基甲酰基取代的C_1-6烷基”的实例，可列举出：被氨基甲酰基取代的C_1-4烷基、6-氨基-6-氧代己基(即H₂NC(＝O)-(CH₂)₅-或氨基甲酰基戊基)、7-氨基-7-氧代庚基(即H₂NC(＝O)-(CH₂)₆-或氨基甲酰基己基)等，但并不限定于此。作为“被氨基甲酰基取代的C_1-4烷基”的具体例，可列举出：2-氨基-2-氧代乙基(即H₂NC(＝O)-CH₂-或氨基甲酰基甲基)、3-氨基-3-氧代丙基(即H₂NC(＝O)-CH₂CH₂-或氨基甲酰基乙基)、4-氨基-4-氧代丁基(即H₂NC(＝O)-(CH₂)₃-或氨基甲酰基丙基)、5-氨基-5-氧代戊基(即H₂NC(＝O)-(CH₂)₄-或氨基甲酰基丁基)等，但并不限定于此。

在本说明书中，“被脒基氨基取代的烷基”或“被胍基取代的烷基”是被至少一个-NH-C(＝NH)-NH₂基取代的烷基，在此，脒基氨基的氮原子可以被氮保护基(例如叔丁氧基羰基)保护。作为“被脒基氨基取代的C_1-6烷基”的实例，可列举出“被脒基氨基取代的C_1-4烷基”等，但并不限定于此。作为“被脒基氨基取代的C_1-4烷基”的具体例，可列举出：(脒基氨基)甲基、2-(脒基氨基)乙基、3-(脒基氨基)丙基、4-(脒基氨基)丁基等，但并不限定于此。作为“被脒基氨基取代的C_1-6烷基”的具体例，可列举出：被脒基氨基取代的C_1-4烷基、5-(脒基氨基)戊基、6-(脒基氨基)己基等，但并不限定于此。作为被氮保护基保护的脒基氨基的实例，可列举出下述基团。

[化学式35]

在本说明书中，“脒基氨基”与“胍基”相同含义。

在本说明书中，“被羧基取代的烷基”是被至少一个-COOH基取代的烷基。作为“被羧基取代的C_1-6烷基”的实例，可列举出：被羧基取代的C_1-4烷基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，但并不限定于此。作为“被羧基取代的C_1-4烷基”的具体例，可列举出：羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基等，但并不限定于此。

在本说明书中，“被烷基取代氨基取代的芳基烷基”是被至少一个烷基取代氨基取代的芳基烷基。作为C_1-6烷基取代氨基的具体例，可列举出：-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NH(CH₂CH₃)、-N(CH₂CH₃)₂、-NH((CH₂)₂CH₃)、-N((CH₂)₂CH₃)₂、-NH(CH(CH₃)₂)、-N(CH(CH₃)₂)₂、-NH((CH₂)₃CH₃)、-N((CH₂)₃CH₃)₂、-NH(CH₂CH(CH₃)₂)、-N(CH₂CH(CH₃)₂)₂、-NH((CH₂)₄CH₃)、-N((CH₂)₄CH₃)₂、-NH((CH₂)₅CH₃)、-N((CH₂)₅CH₃)₂等，但并不限定于此。在本说明书中，“烷基取代氨基”与“烷基氨基”相同含义。

“保护基”是指：在键合于分子内的反应性官能团的情况下，遮蔽、降低或防止官能团的反应性的原子团。对于本发明的化合物，在任意的R₁至R₄或它们的取代基或者除此之外的取代基等的任意位置，在适当或必要的情况下可以被保护基取代，这些包含保护基的化合物也包括在本发明范围内。典型而言，保护基可以在所期望的情况下，在合成过程当中被选择性地去除。作为保护基的实例，可以参见Greene和Wuts、Protective Groups inOrganic Chemistry、第5版、2014年、John Wiley&Sons、NY及Harrison等、Compendium ofSynthetic Organic Methods、1至8卷、John Wiley&Sons、NY等。在本说明书中使用的情况下，“保护基”可以属于取代基的定义的一部分或全部。在该情况下，取代基组“X)保护基”可以记载为“X)1)至X-1)以外的保护基”。作为代表性的氮保护基，可列举出：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基及取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)、及本说明书中的由“Protect”表示的基团等，但并不限定于此。作为代表性的羟基保护基，可列举出羟基被酰基化(酯化)或烷基化而成的基团，例如苯甲基和三苯甲基醚等，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS))、烷基二芳基甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、三芳基甲硅烷基醚(例如三苯基甲硅烷基)、二醇醚(例如乙二醇醚、丙二醇醚等)及烯丙基醚，但并不限定于此。

本发明的化合物具有的氨基(例如：母核骨架具有的氨基、作为取代基的氨基、该化合物具有的取代基中的氨基等)可以被氮保护基或由“Protect”表示的基团保护。取代基组中所列举的取代基中的氨基可以进一步被氮保护基或由“Protect”表示的基团保护，被保护的取代基可以用作取代基。

本发明的化合物具有的羟基(例如：作为取代基的羟基、该化合物具有的取代基中的羟基、上述取代基组中的羟基等)也可以被羟基保护基保护。取代基组中所列举的取代基中的羟基可以进一步被本说明书中记载的羟基保护基(甲硅烷基醚等)保护，被保护的取代基可以用作取代基。

(2.2)本发明的化合物的基本表示方法

在本发明中，可以如下表示化合物。

化合物的结构数据的实例：

[化学式36]

结构式：

SMILES：

C10H16-0001：C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H](C1[C@H]2C3

C10H16-0002：C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@]2(C1)CC3

C10H16-0003：C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]2[C@H]3C1

(3化合物的结构生成的示意性说明)

化合物的结构生成以生成拟肽分子框架为最终目的来执行。首先，进行邻接矩阵的生成并实施碳骨架的生成。接下来，通过在碳骨架上附加表示附加类氨基酸结构的场所的连接点(Attachment Point；AP)，生成带AP的碳骨架。最后，通过在带AP的碳骨架上附加类氨基酸侧链，生成拟肽分子框架。

[化学式37]

[化学式38]

(3.1)骨架生成

以下，对本发明的骨架生成的过程进行说明。骨架可以是随机产生的，也可以是有意地计算而产生的，也可以是使用某种条件来产生符合其条件的骨架。

(3.1.1)使用邻接矩阵的产生步骤

包含n个原子的分子的邻接矩阵可以以具有所有原子间的键的键级为要素的n×n方阵A的形式表示。在指定分子式为C4H10的情况下，邻接矩阵以14×14的方阵A的形式表示。邻接矩阵的元素(不包括对角元素)表示键级。具体而言，0表示无键，1表示单键，2表示双键，3表示三键。

在进行仅由单键构成的化合物的结构生成的情况下，随机生成邻接矩阵的上三角区域的0和1。由于邻接矩阵以对角线为中心呈左右对称，因此下三角区域与上三角区域具有相同的元素。

[化学式39]

(3.1.2)化合物的提取·适用性·选择的判断

接下来，针对化合物的提取、适用性或选择进行说明。

以下代表性地例示出分子式的判断基准。

·构成分子的原子的原子价满足碳为4、氢为1的条件。

·邻接矩阵所表示的分子为一个分子。

·邻接矩阵所表示的分子的分子式与指定的分子式相同。

当然，本领域技术人员理解可以对这些条件、基准进行适当改变来使用。

在优选的实施方式中，选择满足条件1至条件4的所有条件的碳骨架。

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量例如为100kcal/mol以下。

当然，本领域技术人员理解可以在适当研究后追加或替换其他条件。

本发明的技术可以判断产生的化合物或其结构数据是否满足既定条件，并基于是否满足既定条件来进行选择。

在本说明书中，“既定条件”可以列举出与化合物相关的任意事项，可列举出例如：条件A，“所有原子或碳原子、及键或碳之间的键都存在于5元环或6元环内”，条件B，“没有螺环”；条件C，“至少三个环结构(例如，环结构为5元环或6元环)内共同存在的原子在分子内存在两个以上”(例示性地，条件为：由所使用的碳原子形成至少三个环，且该环是五元环或六元环)；条件D，“在生成3D结构时，假设仅包含单键的骨架时的MMFF(Merck MolecularForce Field)力场中能量为150kcal/mol以下”等。

上述内容仅为代表性例示，可以对其进行适当修改(例如：对于原子，可以包含1个或多个除了碳原子以外的例如氧原子、氮原子、硫原子，MMFF可以为150kcal/mol以下、140kcal/mol以下、130kcal/mol以下、120kcal/mol以下、110kcal/mol以下、100kcal/mol以下、90kcal/mol以下、80kcal/mol以下、70kcal/mol以下、60kcal/mol以下、50kcal/mol以下，或者设定下限，可以为30kcal/mol以上、40kcal/mol以上、50kcal/mol以上、60kcal/mol以上、70kcal/mol以上、80kcal/mol以上、90kcal/mol以上、100kcal/mol以上等，这些上限和下限可以适当组合，例如，可以指定50kcal/mol至150kcal/mol等的范围。

(3.2)拟肽分子框架的生成

对拟肽分子框架的生成进行说明。

在一个方面，本发明提供一种生成拟肽分子框架的方法，所述方法包括：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)的步骤，该连接点(AP)为赋予侧链结构的位置；

(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(D)任意地重复N次步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架的步骤，其中，N为正整数；

(E)任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成具有类氨基酸侧链结构的碳骨架的步骤；以及

(F)将该具有氨基酸侧链结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤。

在另一个方面，本发明提供一种生成拟肽分子框架的方法，所述方法包括：

(A)向计算机提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(B)用计算机根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)的步骤，该连接点(AP)为赋予侧链结构的位置；

(C)用计算机随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(F)用计算机将该具有氨基酸侧链结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤。

在一个实施方式中，上述碳骨架是通过本说明书中(例如，骨架生成部分)记载的方法生成的骨架。在一个实施方式中，上述碳骨架是笼状碳骨架。

步骤(D)中的步骤(C)的重复次数N为正整数。N可以为1或者1以上、50或者50以上、100或者100以上、200或者200以上、300或者300以上、400或者400以上、500或者500以上、600或者600以上、700或者700以上、800或者800以上、900或者900以上、1000或者1000以上、2000或者2000以上、3000或者3000以上、4000或者4000以上、5000或者5000以上、6000或者6000以上、7000或者7000以上、8000或者8000以上、9000或者9000以上、10000或者10000以上、20000或者20000以上、30000或者30000以上、40000或者40000以上、50000或者50000以上、60000或者60000以上、70000或者70000以上、80000或者80000以上、90000或者90000以上、100000或者100000以上、250000或者250000以上、500000或者500000以上、750000或者750000以上、或者1000000或者1000000以上、或超过其的整数。在一个实施方式中，上述步骤(D)中的上述N为1000以上。在一个实施方式中，上述N优选为3000或3000以上。

在随机地选择M个位置处的AP的步骤中，M可以为1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、或超过其的整数。M的下限值可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或者超过其的整数，M的上限值可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或者超过其的整数，下限值与上限值的组合可以任意选择，例如其范围可以为2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、2至8、2至9、2至10、2至11等。在一个实施方式中，上述M为2至6的整数。在一个实施方式中，上述M为2至5或2至4的整数。在一个实施方式中，上述M为3以上。

在一个实施方式中，上述步骤(E)中的上述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸及色氨酸组成的组中的至少一者。

在一个实施方式中，上述步骤(F)包括：通过对生成的各个上述具有氨基酸侧链结构的碳骨架进行针对靶标蛋白质的拟合，来判定上述具有氨基酸侧链结构的碳骨架是否满足其药效团。在判定为满足的情况下，计算具有氨基酸侧链结构的碳骨架的拟合得分。在判定为不满足的情况下，这种具有氨基酸侧链结构的碳骨架的拟合得分为0。

在一个实施方式中，上述步骤(F)包括用计算机从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

在一个实施方式中，上述步骤(F)对生成的各个上述具有氨基酸侧链结构的碳骨架进行针对靶标蛋白质的拟合，计算出FS。在一个实施方式中，上述步骤(F)包括从计算出的多个FS中选择按值的降序排列时排位靠前的FS。所选择的K个FS代表性地为排位靠前约20％，可以为排位靠前约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。

在步骤(F)中，选择作为拟肽分子框架的“拟合体”是指：使化合物的官能团组与靶标蛋白质的药效团叠加，结果该官能团组满足药效团的化合物。“满足药效团”是指药效团得分大于0的情况，“不满足药效团”是指药效团得分为零的情况。在“满足药效团”的情况下，根据其满足的程度，得分取大于0且为1以下的值。换言之，在步骤(F)中，当药效团得分大于0时，该官能团组被判断为“满足药效团”。

在一个实施方式中，上述化合物包含选自单键、双键及三键中的至少一种键。

(3.2.1)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据

既定碳骨架的碳部分的结构数据代表性地以SMILES格式来提供，但并不限定于此，也可以以其他方法来提供。作为其他方法的实例，可列举出：化学结构式、示性式、MOL(MDL公司)表示法、PDB表示法、CML表示法、SMARTS表示法、SLN表示法、WLN表示法等，但并不限定于此。

例如，可以以SMILES格式提供特定骨架并任选取代基的骨架组的结构数据。

例如，可以如下来表示。

[化学式40]

碳骨架的SMILES

C10H16-0007：

C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]2C[C@H]1C3

C12H20-0005：

C1C[C@@H]2CC[C@H]3CCC[C@@H]2[C@H]3C1

[化学式41]

C11H18-0001：

C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]2[C@@H](C1)C3

C10H16-0004：

C1C[C@H]2C[C@@H]3CC[C@@]2(C1)C3

[化学式42]

带AP的碳骨架的SMILES的实例

C10H16-0007：

C1C[C@]2([C@@H]3C[C@@H]([C@H]2[C@@H]([C@H]1C3)[*])[*])[*]

C12H20-0005：

C1[C@H]([C@@H]2[C@@H](C[C@H]3C[C@@H](C[C@@H]2[C@H]3C1)[*])[*])[*]

[化学式43]

C11H18-0001：

C1[C@@H]([C@@H]2[C@]3([＊])[C@H](C1)C[C@H]([C@H]2[＊])CC3)[＊]

C10H16-0004：

[C@@H]12[C@@]3([C@H]([C@H](C1)CC3)[＊])[C@@H]([C@H](C2)[＊])[＊]

(3.2.2)根据碳骨架的该结构数据产生连接点(AP)(为赋予侧链结构的位置)

在本发明的技术中，产生AP是一个重要的视点。AP为附加侧链结构的场所(“笼状碳骨架”的氢原子的位置)，可以如上所述以SMILES格式来表示，如此，本领域技术人员可以进行适当计算。

可以从产生的AP中任意选择M处(M为1以上的整数，M的最大值为生成的碳骨架(例如笼状碳骨架)的氢原子的数量)。随机选择M处AP可以使用任意的随机函数产生器，例如，可以如上所述以SMILES格式来表示，如此，本领域技术人员可以进行适当计算。

另外，对于提供骨架、产生AP、选择，也可以重复进行N次，从而生成N个带AP的碳骨架。

[化学式44]

(3.2.3)针对AP网罗性地附加类氨基酸结构，生成含有类氨基酸结构的碳骨架的工序类氨基酸结构

接下来，针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，可以生成含有类氨基酸结构的碳骨架。在有3处AP、有5个类氨基酸侧链的情况下，生成5×5×5的结构。带AP的碳骨架的结构信息存在于程序内，类氨基酸结构可以以SMILES格式的文件的形式准备。在加载类氨基酸结构的SMILES格式后，无需特别计算便可以使带AP的碳骨架的AP和类氨基酸侧链的碱基键合。

(3.2.4)药效团

药效团是基于生物高分子对配体进行分子识别所必需的分子的特征(官能团组及其相关构型)的概念并且将表示其的模型称为药效团模型，关于药效团的所有计算可以利用市售软件。例如，可以利用LigandScout，药效团的表示也可以利用LigandScout。参见LigandScout的论文：J.Chem.Inf.Model.2005,45,160-169。

(3.2.5)拟合

可以使本发明的含有类氨基酸结构的碳骨架或拟肽分子框架针对某种靶标进行拟合。

例如，可以通过各种软件(以LigandScout为例)来实施拟合。例如，参见LigandScout的论文：J.Chem.Inf.Model.2005,45,160-169。

(4化合物的合成的示意性说明)

对于所设计的骨架，可以基于该骨架来设定适当的合成方法。

(4.1根据所计算的骨架来设计·合成实际的化合物)

若一旦生成骨架，则本领域技术人员可以使用本说明书的记载及公知技术来设计、合成化合物。生产本发明的具有拟肽分子框架的化合物的步骤可以包括例如：

使用合成路径设计程序来确定用于生产具有拟肽分子框架的化合物的路径的步骤；

根据所确定的路径来合成上述化合物的步骤。确定用于生产的路径的上述步骤可以包括例如：

将上述具有拟肽分子框架的化合物的一个或多个骨架原子由碳原子替换为杂原子的步骤；以及

使用合成路径设计程序来验证是否可以合成通过上述替换产生的化合物的步骤。上述确定用于生产的路径的上述步骤可以包括：

在验证步骤之后，对通过上述替换产生的化合物进行拟合以确认拟合得分为0.1以上的工序。

上述拟合时的拟合得分代表性地为0至1的数值。FS＝1的情况是指供于拟合的化合物的官能团组与靶标蛋白质的药效团完全重叠的状态。FS＝0的情况是指供于拟合的化合物的官能团组与靶标蛋白质的药效团完全不重叠的状态。在上述验证工序之后，在确认FS的工序中所必需的拟合得分代表性地为约0.1以上，可以为约0.15以上、约0.20以上、约0.25以上、约0.30以上、约0.35以上、约0.40以上、约0.45以上、约0.50以上、约0.55以上、约0.80以上、约0.85以上、约0.90以上或约0.95以上。

以下示出基本的设计、合成法作为例示。

(4.2根据所计算的骨架来设计·合成实际的化合物)

在此，对根据所计算的骨架来设计·合成实际的化合物进行说明。

在一个实施方式中，在生成C10H16-0007的骨架(SK-1)之后，使其产生AP。下述式“SK-1+AP”是使3处产生AP的情况的一个实例。接下来，使带AP的碳骨架的AP与类氨基酸侧链的碱基键合。若使类氨基酸侧链键合于式“SK-1+AP”上，则可得到下述式“SK-1+AP+AL”，在此，R_A1、R_A2、R_A3为任意的具有类氨基酸侧链的基团。然后，对式“SK-1+AP+AL”进行拟合。对于满足拟合得分基准的情况，研究其合成路径。在式SK-1+AP+AL的化合物的情况下，可以获得两个骨架碳原子被氮原子取代、还有一个骨架碳原子被氧取代而成的式“SK-1+AP+AL+HA”的化合物。在本说明书中的实施例中，得到了式IB的化合物。

[化学式45]

在一个实施方式中，在生成C12H20-0005的骨架(SK-2)之后，使其产生AP。下述式“SK-2+AP”是使3处产生AP的情况的一个实例。接下来，使带AP的碳骨架的AP与类氨基酸侧链的碱基键合。若使类氨基酸侧链键合于式“SK-2+AP”上，则可得到下述式“SK-2+AP+AL”，在此，R_A4、R_A5、R_A6为任意的具有类氨基酸侧链的基团。然后，对式“SK-2+AP+AL”进行拟合。对于满足拟合得分基准的情况，研究其合成路径。在式SK-2+AP+AL的化合物的情况下，可以获得两个骨架碳原子被氮原子取代而成的式“SK-2+AP+AL+HA”的化合物。在本说明书中的实施例中，得到了式LXII的化合物。

[化学式46]

在一个实施方式中，在生成C11H18-0001的骨架(SK-3)之后，使其产生AP。下述式“SK-3+AP”是使4处产生AP的情况的一个实例。接下来，使带AP的碳骨架的AP与类氨基酸侧链的碱基键合。若使类氨基酸侧链键合于式“SK-3+AP”上，则可得到下述式“SK-3+AP+AL”，在此，R_A7、R_A8、R_A9、R_A10为任意的具有类氨基酸侧链的基团。然后，对式“SK-3+AP+AL”进行拟合。对于满足拟合得分基准的情况，研究其合成路径。在式SK-3+AP+AL的化合物的情况下，可以获得两个骨架碳原子被氮原子取代而成的式“SK-3+AP+AL+HA”的化合物。在本说明书中的实施例中，得到了式LLIIB的化合物。

[化学式47]

在一个实施方式中，在生成C10H16-0004的骨架(SK-4)之后，使其产生AP。下述式“SK-4+AP”是使3处产生AP的情况的一个实例。接下来，使带AP的碳骨架的AP与类氨基酸侧链的碱基键合。若使类氨基酸侧链键合于式“SK-4+AP”上，则可得到下述式“SK-4+AP+AL”，在此，R_A11、R_A12、R_A13为任意的具有类氨基酸侧链的基团。然后，对式“SK-4+AP+AL”进行拟合。对于满足拟合得分基准的情况，研究其合成路径。在式SK-4+AP+AL的化合物的情况下，可以获得两个骨架碳原子被氮原子取代而成的式“SK-4+AP+AL+HA”的化合物。在本说明书中的实施例中，得到了式LLLI的化合物。

[化学式48]

在一个实施方式中，具有C10H16-0007的骨架的化合物可以如下述合成方案1至6所述来制造。

(合成方案1)

化合物III的合成

化合物III可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径1-1由化合物VII和化合物VIII进行的合成

[化学式49]

(2)路径1-2由历经胺保护的化合物VII和化合物VIII进行的合成

[化学式50]

(3)路径1-3由化合物XI和化合物XIII进行的合成

[化学式51]

在此，X_L表示亲核取代反应中的离去基团，作为其实例，可列举出：卤素(例如氯、溴、碘)、硫酸酯(-OSO₃H等)、磺酰基-O-基(例如甲磺酰基-O-、甲苯磺酰基-O-等)。

(4)路径1-4由化合物XI和化合物XIII进行的合成

[化学式52]

(5)路径1-5由化合物VII和化合物XIV进行的合成

[化学式53]

在此，在可以用-CH₂-R₁’表示化合物III中的R₁的情况下，可以将化合物III中的R₁替换成-CH₂-R₁’，并将化合物III示作化合物III’。

式中，R₁为氢、根据需要被取代的烃基、根据需要被取代的杂环、根据需要被取代的羰基、或者根据需要被取代的官能团，或者各自独立地为根据需要被取代的烷基、根据需要被取代的环烷基、或根据需要被取代的杂环烷基。

“Protect(保护)”是氨基的保护基。作为氨基的保护基的实例，可列举出：乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、三苯基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、甲基、乙基等。

作为起始原料的化合物可以使用市售品，或者使用通过公知方法而制造的化合物。

合成方案2

化合物V的合成

式V的化合物可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径2-1由化合物XVI和XVII进行的合成

[化学式54]

式中，R₂为氢、根据需要被取代的烃基、根据需要被取代的杂环、根据需要被取代的羰基、或者根据需要被取代的官能团，R₈表示烷氧基、芳基氧基、羟基或卤素。该合成可通过本领域技术人员公知的各种反应来实现。在R₂为芳基的情况下，也可以按照C.W.Cheung,M.L.Ploeger,and X.Hu,Nature Communications 2017,8,14878中记载的方法来合成化合物V。

(2)路径2-2由化合物XVIII进行的合成

[化学式55]

式中，R₂如本说明书中所定义那样。

合成方案3

化合物VI的合成

式VI的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物III和化合物IV来制造。

[化学式56]

式中，R₁如本说明书中所定义那样，R₃为氢、根据需要被取代的烃基、根据需要被取代的杂环、根据需要被取代的羰基、或者根据需要被取代的官能团。

合成方案4

式IIF的化合物及式IIB的化合物-路径1

式IIF的化合物和式IIB的化合物可以按照例如公知的方法(例如：Bioorg.Med.Chem.23(2015)2629-2635、Tetrahedron 63(2007)6004-6014、Eur.J.Org.Chem.2009,2185-2189及Eur.J.Org.Chem.2011,2354-2359中记载的方法等),通过一锅合成由三种成分来制造。

[化学式57]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样，X为-NH-。

合成方案5

式IIF的化合物及式IIB的化合物-路径2

式IIF的化合物及式IIB的化合物可以例如下述那样由两种成分来制造。

[化学式58]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样，X为-NH-。

合成方案6

化合物IF及化合物IB的合成

步骤6-1

亚胺的氧化

化合物IF(即式IF的化合物)或化合物IB(即式IB的化合物)可以按照例如公知的方法(例如，RSC Advances,2012,2,5536-5538及Tetrahedron Lett.50(2009)3436-3438中记载的方法等)如下所述进行氧化，由此由化合物IIF(即式IIF的化合物)或化合物IIB(即式IIB的化合物)来制造。下述式中的X为-NH-。

[化学式59]

作为以使其包含双键的方式进行改变的另一个实例，可列举出下述化学式60所示的化合物，如果为该骨架，则可以如以下的方案7至17中记载那样来进行合成。

[化学式60]

合成方案7

化合物V1及化合物V2的合成

式V1及V2的化合物可以按照例如公知的方法(Fricke,T.；Kopp、N.；Wunsch、B.Synthesis 2010,5,791)来制造。

[化学式61]

合成方案8

化合物LIII的合成

式LIII的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物V2来制造。

[化学式62]

在此，X_L表示亲核取代反应中的离去基团，作为其实例，可列举出：卤素(例如氯、溴、碘)、硫酸酯(-OSO₃H等)、磺酰基-O-基(例如甲磺酰基-O-、甲苯磺酰基-O-等)，“Protect”是氨基的保护基。作为氨基的保护基的实例，可列举出：乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、三苯基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基、甲基、乙基等。

合成方案9

化合物LIV的合成

[化学式63]

化合物LIV可以按照例如公知的方法(Billaud,E.F.；Rbah-Vidal,L.；Vidal,A.；Besse,S.；Tarrit,S.；Askienazy,S.；Maisonial,A.；Moins,N.；Madelmont,J.C.；Miot-Noirault,E.；Chezal,J.M.；Auzeloux,P.J.Med.Chem.2013,56,8455.)来制造。在此，X_L表示亲核取代反应中的离去基团，作为其实例，可列举出：卤素(例如氯、溴、碘)、硫酸酯(-OSO₃H等)、磺酰基-O-基(例如甲磺酰基-O-、甲苯磺酰基-O-等)，“Protect’”是羟基的保护基。作为羟基的保护基的实例，可列举出：甲氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、三苯甲基等。

合成方案10

化合物LV的合成

式LV的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LIII和化合物LIV来制造。

[化学式64]

合成方案11

化合物LVI的合成

式LVI的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LV来制造。

[化学式65]

合成方案12

化合物LVII的合成

式LVII的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LVI来制造。

[化学式66]

合成方案13

化合物LVIII的合成

化合物LVIII可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径1-1由化合物LVII和化合物LXIII进行的合成

[化学式67]

(2)路径1-2由化合物LVII和化合物LXIV进行的合成

[化学式68]

在此，在可以用-CH₂-R₁’表示化合物LVIII中的R₁的情况下，可以将化合物LVIII中的R₁替换成-CH₂-R₁’，并将化合物LVIII示作化合物LVIII’。

式中，R₁如本说明书中所定义那样。

合成方案14

化合物LIX的合成

式LIX的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LVIII来制造。

[化学式69]

合成方案15

化合物LX的合成

式LX的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LIX来制造。

[化学式70]

合成方案16

化合物LXI的合成

化合物LXI可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径1-1由化合物LX和化合物LXV进行的合成

[化学式71]

(2)路径1-2由化合物LX和化合物LXVI进行的合成

[化学式72]

式中，R₁及R₂如本说明书中所定义那样。

合成方案17

化合物LXII的合成

化合物LXII可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径1-1由化合物LXI和化合物LXVII进行的合成

[化学式73]

/>

(2)路径1-2由化合物LXI和化合物LXVIII进行的合成

[化学式74]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样。

化合物LVIII、LVIII’、LIX、LX、LXI、LXII、LXIII、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIV、LXVI、LXVII及LXII的R₁、R₁’、R₂及R₃相对于化合物IF、IB、IIF、IIB、III、III’、IV、V、VI、VIII、IX、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII及XVIII的R₁、R₁’、R₂及R₃独立地存在。

在一个实施方式中，具有C11H18-0001骨架的化合物可以如下述合成方案18至30中记载那样来制造。

合成方案18

化合物LLIII的合成

化合物LLIII可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径1-1由化合物LLVII和化合物LLVIII进行的合成

[化学式75]

(2)路径1-2由历经胺保护的化合物LLVII和化合物LLVIII进行的合成

[化学式76]

(3)路径1-3由化合物LLXI和化合物LLXII进行的合成

[化学式77]

(4)路径1-4由化合物LLXI和化合物LLXIII进行的合成

[化学式78]

(5)路径1-5由化合物LLVII和化合物LLXIV进行的合成

[化学式79]

在此，在可以用-CH₂-R₁’表示化合物LLIII中的R₁的情况下，可以将化合物LLIII中的R₁替换成-CH₂-R₁’，并将化合物LLIII示作化合物LLIII’。

式中，R₁如本说明书中所定义那样，“Protect”是氨基的保护基。作为氨基的保护基的实例，可列举出：乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、三苯基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、甲基、乙基等。

合成方案19

化合物LLVI的合成

式LLVI的化合物可以通过例如下述制造方法由化合物LLIII和化合物LLIV来制造。

[化学式80]

式中，R₁及R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案20

式XXIF的化合物及式XXIB的化合物-路径1

式XXIF的化合物及式XXIB的化合物可以按照例如公知的方法(例如Bioorg.Med.Chem.23(2015)2629-2635、Tetrahedron 63(2007)6004-6014、Eur.J.Org.Chem.2009,2185-2189及Eur.J.Org.Chem.2011,2354-2359中记载的方法等)，通过一锅合成由三种成分来制造。

[化学式81]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样，X为-NH-。

合成方案21

式XXIF的化合物及式XXIB的化合物-路径2

式XXIF的化合物及式XXIB的化合物例如可以如下所述由两种成分来制造。

[化学式82]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样，X为-NH-。

合成方案22-1

化合物XXIIF及化合物XXIIB的合成

步骤22-1

亚胺的还原

化合物XXIIF(即式XXIIF的化合物)或化合物XXIIB(即式XXIIB的化合物)例如可以通过如下所述进行还原从而由化合物XXIF(即式XXIF的化合物)或化合物XXIB(即式XXIB的化合物)来制造。下述式中的X为-NH-。

[化学式83]

合成方案22-2

化合物XXIIIF及化合物XXIIIB的合成

步骤22-2

亚胺的氧化

化合物XXIIIF(即式XXIIIF的化合物)或化合物XXIIIB(即式XXIIIB的化合物)可以按照例如公知的方法(例如，RSC Advances,2012,2,5536-5538及Tetrahedron Lett.50(2009)3436-3438中记载的方法等)，通过如下所述进行氧化从而由化合物XXIF(即式XXIF的化合物)或化合物XXIB(即式XXIB的化合物)来制造。下述式中的X为-NH-。

[化学式84]

合成方案23

化合物LLV’的合成

式LLV’的化合物可以通过例如下述制造方法来制造。

(1)路径23-1由化合物LLXVI和化合物LLXVII’进行的合成

[化学式85]

式LLV’的化合物可以在与合成方案2的路径2-1同样的条件下进行合成。R₈表示烷氧基、芳基氧基、羟基或卤素。

(2)路径23-2由化合物LLXVIII’进行的合成

[化学式86]

式中，R_2A、R_2B各自独立地为氢、根据需要被取代的烃基、根据需要被取代的杂环、根据需要被取代的羰基、或者根据需要被取代的官能团，或R_2A及R_2B与它们所键合的氮原子一起形成杂环，在此，上述杂环各自独立地根据需要被取代。

合成方案24

式LLIF的化合物及式LLIB的化合物-路径1

式LLIF的化合物及式LLIB的化合物可以按照例如公知的方法(例如：Bioorg.Med.Chem.23(2015)2629-2635、Tetrahedron 63(2007)6004-6014、Eur.J.Org.Chem.2009,2185-2189及Eur.J.Org.Chem.2011,2354-2359中记载的方法等)，通过一锅合成由三种成分来制造。

[化学式87]

式中，R₁、R_2A、R_2B及R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案25

式LLIF的化合物及式LLIB的化合物-路径2

式LLIF的化合物及式LLIB的化合物例如可以如下所述由两种成分来制造。

[化学式88]

合成方案26-1

通过亚胺的还原进行的化合物LLIIF及化合物LLIIB的合成

化合物LLIIF(即式LLIIF的化合物)或化合物LLIIB(即式LLIIB的化合物)例如可以通过如下所述进行还原从而由化合物LLIF(即式LLIF的化合物)或化合物LLIB(即式LLIB的化合物)来制造。

[化学式89]

合成方案27

通过亚胺的氧化进行的化合物LLIIIF及化合物LLIIIB的合成

化合物LLIIIF(即式LLIIIF的化合物)或化合物LLIIIB(即式LLIIIB的化合物)可以按照例如公知的方法(例如，RSC Advances,2012,2,5536-5538及Tetrahedron Lett.50(2009)3436-3438中记载的方法等)，通过如下所述进行氧化从而由化合物LLIF(即式LLIF的化合物)或化合物LLIB(即式LLIB的化合物)来制造。

[化学式90]

合成方案28

中间体XXXIF及XXXIB的合成

中间体XXXIF及XXXIB分别可以例如如下所述来制造。

[化学式91]

在此，X_L表示亲核取代反应中的离去基团，作为其实例，可列举出：卤素(例如氯、溴、碘)、硫酸酯(-SO₃H)、磺酰基-O-基(例如甲磺酰基-O-、甲苯磺酰基-O-等)。

合成方案29

R₄不为氢的化合物LLIIF、LLIIB、LLIIIF及LLIIIB的合成

R₄不为氢的化合物LLIIF、LLIIB、LLIIIF及LLIIIB分别可以例如如下所述由中间体化合物XXXIF及XXXIB来制造。

[化学式92]

通过施加适当的化学反应条件，可以合成R₁、R_2A、R_2B、R₃及R₄中具有各种基团的化合物LLIIF、LLIIB、LLIIIF、LLIIIB。

合成方案30

经由R₁的转化的化合物LLIIF、LLIIB、LLIIIF及LLIIIB的合成

[化学式93]

化合物LLIIF、LLIIB、LLIIIF及LLIIIB的R₁中的基团可以通过适当的化学反应转化为氢，可以进一步将氢转化为不同的R₁’。

R₁、R_2A、R_2B、R₃如本说明书中所定义那样，R4为氢、根据需要被取代的烃基、根据需要被取代的杂环、根据需要被取代的羰基、或者根据需要被取代的官能团。

在一个实施方式中，具有C10H16-0004的骨架的化合物可以如下述合成方案31至36中记载的那样来制造。

合成方案31

中间体1的制造

中间体1可以按照公知的方法(例如J.Org.Chem.2014,1207-1214中记载的方法等)，通过一锅合成由下述四种成分来制造。

[化学式94]

式中，R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案32

中间体2的制造

中间体2可以通过对中间体1附加水解条件来制造。

[化学式95]

式中，R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案33

中间体3的制造

中间体3可以通过中间体2和化合物7的稠合反应来制造。

[化学式96]

式中，R₂、R₃如本说明书中所定义那样。

中间体3也可以使用下述化合物通过与中间体1同样的方法来制造。

[化学式97]

式中，R₂、R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案34

中间体4的制造

中间体4可以通过去除中间体3的2-硝基苯磺酰基(Ns基)来制造。

[化学式98]

式中，R₂、R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案35

中间体5的制造

中间体5例如可以通过如下所述进行还原从而由中间体4来制造。

[化学式99]

式中，R₂、R₃如本说明书中所定义那样。

合成方案36

化合物1或化合物2的制造

化合物1或化合物2例如可以通过利用酰胺化或烷基化反应等对中间体5或中间体4进行修饰来制造。

[化学式100]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样。

化合物1也可以通过对化合物2进行还原来制造。

[化学式101]

式中，R₁、R₂及R₃如本说明书中所定义那样。

在根据所计算的骨架适当引入杂原子并形成易于合成的骨架后，确定容易引入取代基的位置后(可以基于连接点的计算)，可以将类氨基酸结构引入至该位置。在上述合成例中，除了可以适当取代氢原子以外，可以基于实施例中所例示的实例进行实施。

本发明中所使用的类氨基酸结构可以如下操作进行设计、附加·合成。可列举出：基于取代胺和取代醛的还原胺化、基于取代胺和取代卤化物的烷基胺化、基于Diels-Alder反应引入烷基、烯丙基、基于取代羧酸和取代氨基的酰胺化、基于取代酯和取代氨基的取代酰胺化、基于取代活性酯与取代氨基的酰胺化、基于取代亚胺、取代羧酸、取代异腈的Ugi反应、Horner-Emmons反应、基于Aldol缩合的不饱和酯的合成等。

(5.优选的实施方式)

以下，对本发明的优选的实施方式进行说明。以下所提供的实施方式是为了更好地理解本发明而提供的，应当理解的是，本发明的范围不会限定于以下的记载。因此，本领域技术人员可以参考本说明书中的记载而在本发明的范围内进行适当改变是显而易见的。另外，应当理解的是，以下实施方式可以单独使用或者将它们组合使用。

(骨架设计)

一个方面，本发明提供一种对拟肽等功能分子有用的碳骨架及高效设计和/或生成该碳骨架的技术。

本发明提供：设计所需结构的化合物骨架的方法、记载有在计算机上安装该方法的编码的程序、记录该程序的计算机可读取的记录介质、以及实现它们的系统、装置或设备，其中，所述方法包括：(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；(2)利用邻接矩阵等随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取属于该分子式的化合物的步骤；以及(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。该方法可以通过手动计算来进行，也可以通过计算机来进行。

在一个具体的实施方式中，本发明的所需结构为笼状碳骨架。作为笼状碳结构，可以列举出包含三个以上环结构且这些环结构不在同一平面上的结构，例如缩合的环结构等。

在优选的实施方式中，既定条件满足如下条件中的至少一个、优选2个、进一步优选3个、最优选所有4个条件是有利的，所述条件为：条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内(在另一个实施方式中，也可以包含除碳原子以外的原子)；条件2，没有螺环；条件3，至少三个环结构内共同存在的原子在分子内存在两个以上(条件1的情形的环结构为5元环或6元环)；以及条件4，在生成3D结构时，在假设仅包含单键的骨架的情形的MMFF(Merck Molecular Force Field)力场中能量为150kcal/mol以下(该数值例如可以为50kcal/mol至150kcal/mol等的数值范围)。

在具体的实施方式中，上述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一个，但并不限定于此。

另一方面，本发明提供：生成具有所需结构的化合物骨架的化合物的方法、记载有在计算机上安装该方法的编码的程序、记录该程序的计算机可读取的记录介质、以及安装它们的系统、装置或设备，其中，所述方法包括：(1)用计算机生成包含碳的化合物的分子式的步骤；(2)用计算机利用邻接矩阵随机生成分子，并在该随机生成的分子中提取满足该分子式的化合物的步骤；(3)用计算机选择满足既定条件的化合物的步骤；以及(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的步骤。这些程序等可以与生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的机构组合。

通过本发明可生成的化合物在骨架形成部分中包含选自单键、双键和三键中的至少一种，优选在骨架形成部分中包含单键和双键，或者在骨架形成部分中仅包含单键。在本说明书中，“骨架形成部分”是指某种化合物的主要骨架，不包括侧链或取代基。通过本发明可生成的化合物在进行SMILES表示的情况下，包含以下的骨架，但并不限定于此。

(C10H14)

[化学式102]

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1 C[C@H]2[C@H]3C1

C10H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

(C10H16)

[化学式103]

[化学式104]

[化学式105]

[化学式106]

[化学式107]

[化学式108]

[化学式109]

[化学式110]

[化学式111]

[化学式112]

[化学式113]

[化学式114]

[化学式115]

[化学式116]

[化学式117]

C13H22-0001 C1CC[C@@]23CCC[C@@H](CCC2)[C@@H]3C1

C13H22-0002 C1CC[C@@]23CCCC[C@]2(C1)CCC3

(拟肽分子框架)

另一方面，本发明提供拟肽分子框架及其设计·生成。

在一个实施方式中，本发明提供：设计拟肽分子框架的方法、编码该方法的程序、将该程序记录于计算机可读取介质的记录介质、实现该方法的系统、装置或者设备等，其中，所述方法包括用计算机进行：(A)提供既定碳骨架(例如笼状碳骨架)的碳部分的结构数据(例如，可以以smiles等形式提供，但并不限定于此)的步骤；(B)由该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)(赋予侧链结构位置)的步骤；(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；(D)任意地重复N次步骤(A)至步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架的步骤，其中，N为正整数；(E)任意地针对M个位置处(M为正整数，其上限没有特别限制，AP的数量本身可作为上限)的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成含有类氨基酸结构的碳骨架的步骤；(F)将该含有类氨基酸结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤。

在一个实施方式中，步骤(D)中上述N代表性地为1000以上，例如，可以为至少5以上、10以上、20以上、50以上、100以上、300以上、500以上、1000以上、3000以上、1万以上、10万以上等。在具体实施方式中，M为2至6的整数，优选为2至5的整数，更优选为2至4的整数。不希望受理论的束缚，因为就拟肽而言，M为1时不充分的情况居多，M为3左右通常是最优化的。

在一个实施方式中，步骤(E)中所使用的氨基酸可以为亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸及色氨酸等，但并不限定于此。在此所使用的类氨基酸结构不是天然存在的(氨基酸侧链本身)，根据拟合的结果，有时使用更长的碳链或支链等会更好。作为本发明的实施例，可例示出例如：在靶标明确定义的情况下，最优化对化合物的拟合的方法；在靶标未明确定义的情况下，准备各种类似结构作为程序库，并准备作为用于进行筛选的集团等。对于骨架的选择及化合物的最优化举例进行说明时，对于骨架的选择，可以通过在产生侧链后针对实际靶标蛋白质所持有的口袋(Pocket)的药效团筛选来进行选择。对于合成化合物设计，在靶标的三维结构明确的情况下，可以使用计算机来实施化合物设计，围绕通过程序库筛选所得到的活性化合物，可以调节碳链、在苯环上引入取代基、或者在侧链结构中引入杂原子以探索进行相互作用的侧链结构。虽然不希望受理论的束缚，但其原因是由于由拟肽分子框架所形成的分子骨架模拟的是天然肽，而天然肽本身大多不能与靶标完全拟合，在使用天然结构作为类氨基酸结构的情况下，有时可反映该天然肽的偏差，若使用本发明所设计的框架进行拟合，则可以修正这种偏差，或者引入变异。

在一个实施方式中，步骤(F)中包括从上述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体(其中，K为正整数，且为小于N的数)。

在本说明书中，拟肽分子框架的设计中所使用的碳骨架可以通过本发明的骨架设计及生成方法来获得，也可以通过其他途径获得。

另一方面，本发明提供：生成具有拟肽分子框架的化合物的方法、记载有在计算机上安装该方法的编码的程序、记录该程序的计算机可读取的记录介质、以及安装它们的系统、装置或设备，其中，所述方法包括：(A)向计算机提供既定碳骨架(例如笼状碳骨架)的碳部分的结构数据(例如，可以以SMILES格式表示)的步骤；(B)用计算机根据该碳骨架的该结构数据生成连接点(AP)(为赋予侧链结构的位置)的步骤；(C)用计算机随机地选择M个位置处(M为任意的正整数)的AP的步骤；(D)用计算机任意地重复N次步骤(A)至步骤(C)，从而生成N个带AP的碳骨架的步骤，其中，N为正整数；(E)用计算机任意地针对M个位置处的AP网罗性地附加各自相同或不同的类氨基酸结构，生成具有类氨基酸结构的碳骨架的步骤；(F)用计算机将该具有类氨基酸结构的碳骨架与由既定肽的三维结构得到的药效团进行拟合，并选择拟合体作为拟肽分子框架的步骤；以及(G)生产具有通过(F)选择的拟肽分子框架的化合物的步骤。这些程序等可以与具有通过(F)选择的拟肽分子框架的候选化合物(candidate compound)组合。

在一个实施方式中，本发明的化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种。

本发明提供一种通过本发明的方法所得到的拟肽分子框架。

(系统等)

本发明的系统可以由系统LSI等来提供。系统LSI是在一个芯片上集成多个构成部而制造的超多功能LSI，具体而言，为包含微处理器、ROM(Read Only Memory)、RAM(RandomAccess Memory)等而构成的计算机系统。计算机程序存储在ROM中。上述微处理器根据计算机程序来运行，从而使系统LSI实现其功能。

需要说明的是，在此，虽然称为系统LSI，但根据集成度的不同，有时也称为IC、LSI、超级LSI、大规模LSI。另外，集成电路化的方法并不局限于LSI，也可以用专用电路或通用处理器来实现。也可以利用在LSI制造后能编程的FPGA(Field Programmable GateArray)、或者能够重新构建LSI内部的电路单元的连接或设定的可重构处理器。

进而，如果随着半导体技术的进步或衍生的其他技术而出现替代LSI的集成电路化的技术，当然，也可以利用该技术进行功能块的集成化。生物技术的应用等存在可能性。

另外，本发明的一个实施方式是实现本发明的方法的系统，也可以是使计算机执行各方法中包含的特征的各步骤的计算机程序。另外，本发明的一个方式也可以是一种记录有这种计算机程序的、计算机可读取的非暂时性记录介质。另外，本发明的一个方式也可以是一种实现这种计算机程序的计算机产品或程序产品。本发明的一个方式也可以是通过机器学习等学习了这种计算机程序的已学习模型，也可以是实现这种已学习模型的程序、计算机产品或程序产品。可以提供本发明中使用的任意信息和/或数据并将其用作用于生成这种已学习模型的数据。

需要说明的是，在上述各实施方式中，各构成要素可以由专用的硬件构成，或者通过执行适合于各构成要素的软件程序来实现。各构成要素也可以通过由CPU或处理器等程序执行部读取并执行记录于硬盘或半导体存储器等记录介质中的软件程序来实现。在此，实现上述各实施方式的疼痛估计装置等的软件可以是本说明书中上述的程序。存储部例如可以是CD-R、DVD、Bluray、USB、SSD、硬盘等记录介质，可以存储在服务器中，也可以为适当记录于云端的形式。

本发明的方法可以利用机器学习。在本说明书中，“机器学习”是指赋予计算机学习能力而无需明确编程的技术。是功能单元获取新知识·技能或重构现有知识·技能从而提高自身性能的过程。通过对计算机进行编程以使其从经验中学习而减少了对细节进行编程所需的大量工作，在机器学习领域中对构建可根据经验自动改进的计算机程序的方法进行了讨论。作为数据分析·机器学习的作用，与算法领域并列成为智能处理基础的基本技术，通常与其他技术联合使用，需要了解所联合的领域的知识(特定领域(领域特有)知识；例如医学领域)。作为其应用范围，包括预测(收集数据并预测未来发生的事)、探索(从收集的数据中发现一些显著特征)、验证·记述(研究数据中各种元素之间的关系)等作用。机器学习基于表示现实世界的目标实现程度的指标，机器学习的用户必须掌握在现实世界中的目标。而且，需要制定在目标实现时会变得更好的指标。机器学习是一个逆问题，是解决方案与否尚不明确的不良设定问题。学习规则的行为是概率性(可能性)的而不是确定性的。需要以保留一些不可控的部分为前提的运用上的创新，本发明也可以说是解决该问题的方法。对于机器学习的用户来说，在观察训练时和运用时的性能指标的同时，根据现实世界的目标按顺序取舍选择数据、信息也很有用。

作为机器学习，可以使用线性回归、逻辑回归、支持向量机(support vectormachine)等，以及通过进行交叉验证(也称为交叉验证、交叉确认。Cross Validation；CV)可以计算各模型的判别精度。进行排序后，特征量逐一递增，进行机器学习(线性回归、逻辑回归、支持向量机等)和交叉验证，可以计算出各模型的判别精度。由此，可以选择精度最高的模型。在本发明中，机器学习可以使用任意方式，并且可以使用线性、逻辑、支持向量机(SVM)等作为监督机器学习。

在本说明书中，“加权系数”是用于在本发明的计算中将要计算的重要元素设定为更重要的元素的系数，其包含近似系数。例如，通过使函数近似于数据可得到系数，但其本身只是表示近似程度的记述量，当根据大小的基准等对其进行排序或进行取舍选择时，对特定的特征量设立了模型内的贡献的差异，因此可以说是加权系数。加权系数与判别函数的近似指数以相同的含义使用，可以列举出：R²值、相关系数、回归系数、以及残差平方和(判别函数与特征量之差)等。可以将这些加权系数用于拟合。

(化合物)

另一方面，本发明提供一种环状化合物，其具有满足如下条件的骨架，根据需要在骨架内具有杂原子代替碳原子，且根据需要具有一个或多个取代基，所述条件包括：

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量例如为150kcal/mol以下。

对于条件1，有时可以仅为6元环，有时也可以仅为5元环，但优选两者混存。

对于条件3，可以使至少3个变成4个、5个等，或者也可以使分子内2个以上变成3个以上、4个以上，这些数可以根据目的和情况而适当改变。

条件4：可以将MMFF力场的150变成100以下、75以下、50以下等，也可以设置上限和下限(例如，50到150)。也可以使用本说明书中记载的其他参数。

另一方面，本发明另外还提供一种拟肽化合物，其具有满足如下条件1～条件4的骨架、并且从该骨架上具有属于M个类氨基酸结构(氨基酸侧链或其等价物)的M个取代基(M为1至(可以具有取代基的骨架部分的原子数的)任意整数)，且根据需要在骨架内具有杂原子代替碳原子，所述条件包括：

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件3，至少三个环结构中共同存在的原子在分子内存在两个以上(条件1的情形的环结构为5元环或6元环)；以及

在优选的实施方式中，还可以包括：进行拟合、从得分的排位靠前的拟合体中选择。

在具体实施方式中，本发明提供一种环状化合物，其为具有以下骨架所示的任一种骨架或其对映异构体骨架的环状化合物，根据需要在骨架内具有杂原子代替碳原子，另外，根据需要具有一个或多个取代基。

(C10H14)

[化学式118]

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C1

C1 0H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

(C10H16)

[化学式119]

[化学式120]

[化学式121]

[化学式122]

[化学式123]

[化学式124]

[化学式125]

[化学式126]

[化学式127]

[化学式128]

[化学式129]

[化学式130]

[化学式131]

[化学式132]

[化学式133]

C13H22-0001 C1CC[C@@]23CCC[C@@H](CCC2)[C@@H]3C1

C13H22-0002 C1CC[C@@]23CCCC[C@]2(C1)CCC3

在另一个具体实施方式中，本发明还提供一种拟肽化合物，在以SMILES格式表示的情况下，该拟肽化合物具有以下骨架所示的任一种骨架或其对映异构体骨架的骨架、并且从该骨架上具有属于M个类氨基酸结构(氨基酸侧链或其等价物)的M个取代基(M为1至(可以具有取代基的骨架部分的原子数的)任意整数)，根据需要在骨架内具有杂原子代替碳原子。

(C10H14)

[化学式134]

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C1

C10H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

(C10H16)

[化学式135]

[化学式136]

[化学式137]

[化学式138]

[化学式139]

[化学式140]

[化学式141]

[化学式142]

[化学式143]

[化学式144]

[化学式145]

[化学式146]

[化学式147]

[化学式148]

[化学式149]

C13H22-0001 C1CC[C@@]23CCC[C@@H](CCC2)[C@@H]3C1

C13H22-0002 C1CC[C@@]23CCCC[C@]2(C1)CCC3

在某些实施方式中，拟肽化合物具有以下的结构。

[化学式150]

结构式：

[化学式151]

其骨架例如可以如下表示。

[化学式152]

碳骨架的SMILES

C10H16-0007：

C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]2C[C@H]1C3

C12H20-0005：

C1C[C@@H]2CC[C@H]3CCC[C@@H]2[C@H]3C1

[化学式153]

C11H18-0001：

C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]2[C@@H](C1)C3

C10H16-0004：

C1C[C@H]2C[C@@H]3CC[C@@]2(C1)C3

[化学式154]

带AP的碳骨架的SMILS的实例

C10H16-0007-AP-1：

C1C[C@]2([C@@H]3C[C@@H]([C@H]2[C@@H]([C@H]1C3)[*])[*])[*]

C10H16-0007-AP-2：

C1C[C@H]2[C@@H]3[C@@H](C[C@H]2C[C@]1([C@@H]3[*])[*])[*]

C12H20-0005-AP-1：

C1[C@H]([C@@H]2[C@@H](C[C@H]3C[C@@H](C[C@@H]2[C@H]3C1)[*])[*])[*]

[化学式155]

C11H18-0001：

C1[C@@H]([C@@H]2[C@]3([＊])[C@H](C1)C[C@H]([C@H]2[＊])CC3)[＊]

C10H16-0004：

[C@@H]12[C@@]3([C@H]([C@H](C1)CC3)[＊])[C@@H]([C@H](C2)[＊])[＊]

(基于肽的相互作用用途)

另一方面，本发明提供一种组合物，其是包含化合物的、用于实现与目标分子进行基于肽的相互作用的组合物，该化合物包含本发明的拟肽化合物，且该拟肽化合物的取代基包含对应于该肽中包含的氨基酸的类氨基酸结构。

本发明提供的用途是通过可合理设计并确认本发明的拟肽化合物可用作实现基于肽的相互作用的用途而提供的用途。

进而，在另一方面，本发明提供一种组合物，其是包含化合物的、用于实现与目标分子进行基于肽的相互作用的组合物，该化合物包含基于本发明的碳骨架的化合物骨架，且该化合物骨架的取代基包含对应于该肽中包含的氨基酸的类氨基酸结构。

(一般技术)

本说明书中使用的化学方法、计算机科学方法、分子生物学方法、生物化学方法等是本领域众所周知且常用的方法，作为化学方法方面应该出版的基础书籍，可列举出：《实验化学讲座第4版》19.有机合成I烃·卤素化合物、20.有机合成II醇·胺、21.有机合成III醛·酮·醌、22.有机合成IV酸·氨基酸·肽、23.有机合成V氧化反应、24.有机合成VI杂元素·典型金属元素化合物、25.有机合成VII基于有机金属试药的合成、26.有机合成VIII不对称合成·还原·糖·标记化合物；《实验化学讲座第5版》13.有机化合物的合成I烃·卤素化合物、14.有机化合物的合成II醇·胺、15.有机化合物的合成III醛·酮·醌、16.有机化合物的合成IV羧酸·氨基酸·肽、17.有机化合物的合成V氧化反应、18.有机化合物的合成VI使用金属的有机合成、19.有机化合物的合成VII不对称合成·自由基反应；《新实验化学讲座》14-1.有机化合物的合成与反应[I]、14-2.有机化合物的合成与反应[II]、14-3.有机化合物的合成与反应[III]、14-4.有机化合物的合成与反应[IV]、14-5.有机化合物的合成与反应[V]、肽合成的基础与实验：泉谷信夫1985年、Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis，Fourth Edition 2006年、Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis 2014年等。计算机科学方法方面应该出版的基础书籍：《化学信息学》用于预测和设计的化学信息学、丸善、2005年，ISBN4-621-07552-7分子生物学方法·生物化学方法：记载于例如Current Protocols in Molecular Biology(http：//onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/0471142727)和Molecular Cloning：ALaboratory Manual(Fourth Edition)(http：//www.molecularcloning.com)等中。这些书籍的相关部分(可以是全部)作为参考而援引至本说明书中。

在本说明书中，“或”在可以采用文章中所列举的“至少一个以上”事项时使用。“或者”也相同。在本说明书中，当明确记作“两个值”的“范围内”时，该范围也包含两个值本身。

本说明书中所引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献整体与各自具体记载的内容相同程度地作为参考而援引至本说明书中。

以上，为了易于理解而示出优选的实施方式对本发明进行了说明。以下，基于实施例来说明本发明，但上述的说明和以下的实施例仅是出于例示的目的而提供的，并不是出于限定本发明的目的而提供的。因此，本发明的范围既不限定于本说明书中具体记载的实施方式也不限定于实施例，仅受到权利要求书的限定。

实施例

以下，记载实施例。试药类具体使用实施例中所记载的产品，但也可以使用其他厂商(Sigma-Aldrich、和光纯药、Nacalai、R&D Systems、USCN Life Science INC等)的同等产品替代。

在实施例中，为了记载的简化，有时使用上述示出的缩写及下述所示的缩写。

s：单峰(singlet)

d：双重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

m：多重峰(multiplet)

dd：双二重峰(double doublet)

J：耦合常数(coupling constant)

Hz：赫兹(Hertz)

δ：化学位移

min：分钟

RT：保留时间

CDCl₃：氘代氯仿

Me：甲基

Et：乙基

Pr：丙基

i-Pr：异丙基

i-Bu：异丁基

s-Bu及sec-Bu：仲丁基

^tBu、tBu及tert-Bu：叔丁基

i-Pnt：异戊基

Hxy：正己基

Ac：乙酰基

Bz：苯甲酰基

Bnzl：苄基

Cbz：苄基氧基羰基

3-Me-Bnzl：3-甲基苄基

4-Me-Bnzl：4-甲基苄基

4-tBu-Bnzl：4-(叔丁基)苄基

3-MeO-Bnzl：3-甲氧基苄基

4-MeO-Bnzl：4-甲氧基苄基

4-OH-Bnzl：4-羟基苄基

3-F-Bnzl：3-氟苄基

4-F-Bnzl：4-氟苄基

3-Cl-Bnzl：3-氯苄基

4-Cl-Bnzl：4-氯苄基

3,4-Cl2-Bnzl：3,4-二氯苄基

4-tBuO-Bnzl：4-(叔丁氧基)苄基

4-Nt-Bnzl：4-硝基苄基

Cbx-E及2-Cbx-Et：2-羧基乙基

Cbm-M：2-氨基-2-氧代乙基、或氨基甲酰基甲基

Cbm-E：3-氨基-3-氧代丙基、或2-氨基甲酰基乙基

tBOC-E：2-(叔丁氧基羰基)乙基、或3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基

Gun-Pr及3-Gun-Pr：3-胍基丙基

Hdr-M：羟基甲基

Hdr-E及2-OH-Et：2-羟基乙基

tBuO-E及2-OtBu-Et：2-(叔丁氧基)乙基

Ph-Et：2-苯基乙基

Ph-Pr：3-苯基丙基

Ph-Bu：4-苯基丁基

Np-M及1-Npm：萘-1-基甲基

2-Npm：萘-2-基甲基

Np-E：2-(萘-1-基)乙基

6-Me-Indm：6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基

Boc-6-Me-Indm：1-叔丁氧基羰基-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基

6-F-Indm：6-氟-1H-吲哚-3-基甲基

Boc-6-F-Indm：1-叔丁氧基羰基-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基

Cpm：环戊基甲基

Chm：环己基甲基

Chepm：环庚基甲基

DCM：二氯甲烷

DMF：二甲基甲酰胺

DIEA：N,N-二异丙基乙基胺

EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

Hex：己烷

Boc、tBoc及^tBoc：叔丁氧基羰基

TBSO-E及2-OTBS-Et：2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

TBSOTf：叔丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸酯

Trt：三苯甲基或三苯基甲基

r.t.或rt：室温

eq：当量

[化学式156]

(实施例1：碳骨架实施例)

在本实施例中，确证碳骨架设计的一个实例。

(骨架设计的实施例)

指定分子式C10H16后，随机生成10,000,000次邻接矩阵，生成碳骨架。满足既定条件的碳骨架为9个。在此，从9个碳骨架中选择了C10H16-007。

[化学式157]

(实施例2：拟肽分子实施例)

在本实施例中，确证拟肽分子(框架)设计的一个实例。

在本实施例中，由于要对具有FxxFL的肽进行模拟，因此，作为类氨基酸结构，以SMILES格式准备了以下所示的一种的类Leu结构、两种的类Phe结构。

[化学式158]

类Leu结构：[*]CC(C)C

类Phe结构：[@]Cc1ccccc1，[*]CCCc1ccccc1″

AP的数量(M)为3处，生成带AP的碳骨架的数量(N)为1,000次。

拟肽分子框架的总数为3×3×3×1,000＝27,000个，去除重复项后为12,447个。

以下示出拟肽分子框架的实例。

[化学式159]

TCB_0002_11737：CC(C)C[C@@H]1[C@H]2[C@@H](Cc3ccccc3)C[C@H]3C[C@]1(CCCc1ccccc1)CC[C@H]32

如以下的实施例中所示，设计和合成如实施例1及2中记载那样生成骨架并适当选择的实例。

(实施例3：碳骨架的制造例(1))

对于在上述实施例中生成的骨架，在此合成(C10H16-0007)：

[化学式160]

B体 C1C[C@]2([C@@H]3C[C@@H]([C@H]2[C@@H]([C@H]1C3)[*])[*])[*]

F体 C1C[C@H]2[C@@H]3[C@@H](C[C@H]2C[C@]1([C@@H]3[*])[*])[*]

作为B体，合成XXI-5(或IB-5)，作为F体，合成XXI-6(或IF-6)。而且还另外合成了骨架结构与其相同但改变了取代基的化合物(IF-801)。

[化学式161]

在本实施例中，基于上述实施例中生成的骨架的一个实例(合成方案1至6)，以下示出实际合成的实例。

[化合物XXV的合成例]

N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺的合成

使1,2,4-三嗪-3-羧酸乙酯(200mg，1.3mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，加入苄基胺(139mg，1.3mmol)后，在室温下搅拌12小时。减压下蒸馏去除甲醇，将所得到的残渣用柱层析法(柱：CHROMATOREX Q-Pack SI30、SIZE20、洗脱液：乙酸乙酯-甲醇(0％至5％梯度))纯化。浓缩目标物的级分，以茶色非晶固体的形式得到标题化合物(181mg，收率：67％)。

[化合物XXXV的合成例]

4-甲基戊醛的合成

在1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧戊环-3-(1H)-酮(戴斯-马丁试剂，Dess-Martin periodinane)(5.25g，12.4mmol)的二氯甲烷(45.0mL)溶液中，在室温下缓慢滴加4-甲基戊烷-1-醇(1.49mL，11.8mmol)和乙酸(0.0994mL，1.30mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。滴加结束后，进一步搅拌1小时后，加入乙醚(280mL)。向有机层中加入1.30M氢氧化钠水溶液(200mL)。在室温下搅拌10分钟。将有机层用1.30M氢氧化钠水溶液(90.0mL)、水(50.0mL)洗涤。用无水硫酸镁钠干燥后，小心地蒸馏去除溶剂，得到标题化合物(1.01g，86％)。

[化合物XXIII的合成例]

N-(4-甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺的合成

在无水碳酸钾(1.39g，10.0mmol)和丙-2-烯-1-胺(7.53mL，100mmol)的悬浊物中缓慢滴加溴甲基(4-甲氧基苯)(1.17mL，8.35mmol)后，在室温下搅拌3小时。过滤固体，用二氯甲烷洗涤，将合并的有机层减压蒸馏去除。将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK SI30SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝50％：50％至0％：100％)纯化，得到标题化合物(902mg，收率71％)。

[亚胺中间体合成例：XXII-5及XXII-6]

(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺(XXII-6)及(3S^*,3aR^*,6S^*,7R^*,7aR^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺(XXII-5)的合成

在N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(80mg，0.37mmol)的氯仿(2mL)溶液中，加入4A分子筛(335mg)、4-甲基戊醛(94.5mL，0.93mmol)、N-(4-甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(165.5mg，0.93mmol)，加热回流10小时。将分子筛过滤，用氯仿(5.00mL)洗涤两次。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝75％：25％至0％：100％)纯化，随后用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100％：0％至50％：50％)纯化，得到标题化合物(XXII-5)及(XXII-6)约1：1的混合物(通过¹H NMR定量)(69.5mg，收率：42％，[M+1]⁺＝446)。

[环状酰胺合成例：XXI-5及XXI-6]

(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺(IB-1)及(3S^*,3aR^*,6S^*,7R^*,7aR^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺(IF-1)的合成

在(3S^*,3aR^*,6S^*,7R^*,7aR^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺(XXII-5)及(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺(XXII-6)的1：1混合物(50.0mg，0.100mmol)的甲苯(401μL)溶液中，加入三氟乙酸(15.3μL，0.201mmol)、2,3-二甲基-2-丁烯(59.4μL，0.501mmol)、5M亚氯酸钠水溶液(30.1μL，0.150mmol)、5M磷酸二氢钠水溶液(70.2μL，0.351mmol)，在室温下剧烈搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(1mL)，依次用水(0.5mL)、5％硫代硫酸钠水溶液(0.5mL)、饱和食盐水(0.5mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤。从滤液中减压蒸馏去除乙酸乙酯，将包含甲苯的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100％：0％至0％：100％)纯化，得到标题化合物(XXI-5)(21.4mg，收率：46.3％，RT＝1.32分钟(B法)，[M+1]⁺＝462)及(XXI-6)(22.6mg，收率：48.9％，RT＝1.32分钟(B法)，[M+1]⁺＝462)。

XXI-5：¹H-NMR谱图(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.51(3H,d),0.65(3H,d),0.72-0.85(1H,m),0.87-0.93(1H,m),1.68-1.76(3H,m),2.17(1H,dd),2.58-2.70(3H,m),2.92(1H,d),2.94(1H,d),3.60(1H,d),3.72(1H,d),3.79(3H,s),4.40(1H,dd),4.55(1H,dd),5.97(1H,br),6.81-6.83(2H,m),7.00(1H,s),7.19-7.21(2H,m),7.25-7.35(5H,m).

XXI-6：¹H-NMR谱图(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.91(3H,d),0.93(3H,d),0.93-1.00(1H,m),1.20-1.27(1H,m),1.65-1.76(3H,m),2.22(1H,m),2.28(1H,t),2.38(1H,dd),2.48(1H,s),2.87(1H,s),3.24(1H,dd),3.58(1H,d),3.77(1H,d),3.77(3H,s),4.46(2H,m),6.63(2H,m),6.78(2H,m),6.90(1H,s),7.24-7.38(5H,m),9.71(1H,t).

所得到的化合物的结构如下所示。

化合物XXI-7以与上述化合物XXI-5同样的方法来合成。

(实施例4：碳骨架的制造例(3))

由化合物L2合成化合物L3

[化学式162]

化合物L3虽然是已知化合物，但实验步骤中未见参考文献，因此在下文中进行记载。

使化合物L2(4.04g，20.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(404mg)后，在氢气气氛、50℃下搅拌2小时。之后，追加Pd/C(400mg)，并在相同条件下进一步搅拌。经过2小时后，将反应溶液用Celite(注册商标)过滤，并将滤液在减压下进行浓缩。

将所得到的残渣溶解于碳酸钠水溶液(10wt％，63mL)和1,4-二噁烷(44.2mL)的混合液中，冰冷却至0℃后，滴加氯甲酸苄酯(2.95mL，20.9mmol)。滴加后，在0℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥。过滤后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(DCM/MeOH，98：2至9：1)纯化，以黄色液体形式得到化合物L3(4.00g，收率：80％)。化合物数据与报告值一致。(Chapman、T.M.；Courtney,S.；Hay,P.；Davis、B.G.Chem.Eur.J.2003，9，3397.)

化合物L4的合成

[化学式163]

化合物L4是已知化合物，通过文献记载的方法来合成(Billaud,E.F.；Rbah-Vidal,L.；Vidal,A.；Besse,S.；Tarrit,S.；Askienazy,S.；Maisonial,A.；Moins,N.；Madelmont,J.C.；Miot-Noirault,E.；Chezal,J.M.；Auzeloux,P.J.Med.Chem.2013，56，8455.)。

由化合物L3合成化合物L5

[化学式164]

使化合物L3(1.19g，5.02mmol)溶于THF(35mL)中，并加入溶解于水(15mL)中的高碘酸钠(1.28g，5.98mmol)，在室温下搅拌。24小时后，加入等量的高碘酸钠水溶液，在室温下进一步搅拌21小时。由于无法确认原料消失，因此再次加入等量的高碘酸钠水溶液，搅拌7.5小时。之后，在减压下去除THF，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。将残渣用二氯甲烷稀释，用硫酸镁进一步干燥，过滤后，将滤液在减压下进行浓缩。

使1,3-丙酮二甲酸(731mg，5.00mmol)溶于水(3.5mL)中，加入25％氨水(3.5mL)，冰冷却至0℃。将上述操作的残渣以THF(3.5mL)溶液的形式加入其中。使反应混合物缓缓升温至室温并搅拌2天。之后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。将残渣利用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝98：2至95：5)纯化，得到黄色液体的粗纯化物。

将通过上述操作所得到的粗纯化物、化合物4(459mg，1.48mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(367μL，2.11mmol)的混合物在MeCN(4.3mL)中、室温下搅拌1.5小时。之后，使反应混合物升温至40℃，搅拌1小时后，进一步升温至50℃。1小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(Hexane/AcOEt＝6：4至5：5)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L5(446mg，收率：19％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.28(m,5H),5.09(d,J＝6.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.61(s,2H),3.50(d,J＝14.7Hz,2H),3.17(m,2H),2.65(dd,J＝15.8Hz,J＝5.8Hz,2H),2.25(m,2H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)；HRMS(ESI)calcd for C₂₅H₃₆N₂O₄SiNa⁺[M+Na⁺]：479.2337；found479.2338.

由化合物L5合成化合物L6

[化学式165]

使化合物L5(1.84g，4.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙基胺(840μL，6.03mmol)。使反应混合物冷却至-78℃后，滴加TBSOTf(1.11mL，4.83mmol)，并使其升温至0℃。搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(Hexane/AcOEt＝7：3)纯化，以黄色液体的形式定量地得到化合物L6(2.27g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.33(m,5H),5.15-4.99(m,2H),4.65(dd,J＝17.1Hz,J＝4.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.08(dd,J＝51.6Hz,J＝13.2Hz,1H),3.85(dd,J＝41.4Hz,J＝12.4Hz,1H),3.47-3.08(m,6H),2.35(dd,J＝18.3Hz,J＝7.0Hz,1H),1.79(dd,J＝34.6Hz,J＝18.2Hz,1H),0.90(m,18H),0.12-0.10(m,12H)；HRMS(ESI)calcd forC₃₁H₅₁N₂O₄Si₂ ⁺[M+H⁺]：571.3382；found 571.3376.

化合物L6的合成

[化学式166]

使化合物L6(2.27g，3.98mmol)、JohnPhos AuCl(213mg，0.397mmol)、AgOTf(160mg，0.623mmol)悬浮于甲苯(20mL)中，加入甲醇(2.0mL)。将反应溶液在40℃下搅拌1.5小时后，用Celite(注册商标)过滤，并将滤液在减压下进行浓缩。

使残渣溶解于甲醇(12mL)中，加入铑-活性氧化铝(500mg)。在氢气气氛、50℃下搅拌11小时后，用Celite(注册商标)过滤，将滤液在减压下进行浓缩。通过将残渣利用硅胶柱层析(EtOAc＝100％至DCM/MeOH＝95：5)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L7(1.01g，收率79％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.68(s,1H),3.92-3.87(m,3H),3.20-3.26(m,2H),3.01(s,1H),2.95-2.91(m,2H),2.86(d,J＝11.2Hz,1H),2.71(d,J＝10.8Hz,1H),2.66-2.61(m,2H),2.03(d,J＝15.5Hz,1H),1.54(bs,1H),0.76(s,9H),-0.07(s,3H),-0.09(s,3H)；

HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₃₁N₂O₂Si⁺[M+H⁺]：323.2149；found 323.2151.

[化学式167]

(A)由化合物L7合成化合物L8a(R¹＝Bn)

使化合物L7(167mg，0.517mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(130μL，0.746mmol)溶解于MeCN(1.5mL)中，加入苄基溴(68μL，0.569mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，过滤后，在减压下去除溶剂。通过将所得到的残渣利用硅胶柱层析(Hexane/AcOEt＝1：9至EtOAc＝100％)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L8a(191mg，收率：90％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33-7.29(m,2H),7.23-7.21(m,3H),5.81(s,1H),4.03-4.00(m,3H),3.53(d,J＝13.2Hz,1H),3.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.34-3.32(m,2H),3.15(s,1H),2.81(d,J＝11.1Hz,1H),2.75-2.70(m,2H),2.63(d,J＝10.7Hz,1H),2.45-2.41(m,2H),2.10(d,J＝15.5Hz,1H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)；

HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₇N₂O₂Si⁺[M+H⁺]：413.2619；found 413.2619.

(B)由化合物L8a合成化合物L9a(R¹＝Bn)

使化合物L8a(57.8mg，0.140mmol)溶解于乙醚(980μL)中，冰冷却至0℃后，加入LiAlH₄(13.3mg，0.350mmol)并搅拌30分钟。之后，加入饱和硫酸钠水溶液终止反应，将反应混合物用甲醇稀释后，用Celite(注册商标)过滤，将滤液在减压下进行浓缩。将残渣用二氯甲烷稀释，再次用Celite(注册商标)过滤，在减压下去除溶剂。

使残渣溶解于二氯甲烷(420μL)中，加入三乙基胺(29.3μL，0.21mmol)。将反应混合物冰冷却至0℃，加入甲磺酰氯(13.0μL，0.168mmol)后，在室温下搅拌1小时。之后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠使其干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。

使残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(560μL)中，加入叠氮化钠(18.2mg，0.280mmol)，在80℃下搅拌1小时。之后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(EtOAc/己烷＝4：6)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L9a(36.2mg，收率：59％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.32(m,2H),7.29-7.24(m,3H),5.82(s,1H),5.41-5.36(m,1H),4.29(dd,J＝14.0Hz,J＝1.9Hz,1H),4.05(dd,J＝14.0Hz,J＝2.0Hz,1H),3.83(d,J＝18.9Hz,1H),3.45(s,2H),3.16(dd,J＝19.2Hz,J＝2.4Hz,1H),3.00(s,1H),2.92-2.89(m,2H),2.79(d,J＝10.4Hz,1H),2.49-2.45(m,2H),2.32(d,J＝5.0Hz,1H),1.87-1.77(m,2H),0.92(s,9H),0.082(s,3H),0.077(s,3H)；

HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₈N₅OSi⁺[M+H⁺]：440.2840；found 440.2841.

(C)由化合物L9a合成化合物L10a(R¹＝Bn)

使化合物L9a(20.4mg，0.0464mmol)溶解于THF(500μL)中，加入水(50μL)和三苯基膦(18.3mg，0.0696mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2.5小时后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(DCM/MeOH/Et₃N＝92：8：1)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L10a(16.2mg，收率：84％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28-7.26(m,4H),7.24-7.18(m,1H),5.80(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.23(dd,J＝14.1Hz,J＝1.8Hz,1H),4.04(dd,J＝14.1Hz,J＝2.0Hz,1H),3.79(dd,J＝19.1Hz,J＝2.5Hz,1H),3.41(d,J＝13.1Hz,1H),3.37(d,J＝13.2Hz,1H),3.14(dd,J＝19.2Hz,J＝2.3Hz,1H),2.90-2.88(m,2H),2.82(d,J＝1.6Hz,1H),2.77(d,J＝10.6Hz,1H),2.43-2.40(m,2H),2.18(d,J＝4.7Hz,1H),1.64(dd,J＝13.2Hz,J＝5.3Hz,1H),1.49-1.42(m,1H),1.33(bs,2H),0.89(s,9H),0.053(s,3H),0.048(s,3H)；

HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₄₀N₃OSi⁺[M+H⁺]：414.2935；found 414.2943.

(D)由化合物L10a合成化合物L11aa(R¹＝Bn、R²＝Bn)

使化合物10a(25.3mg，0.0612mmol)溶于二氯甲烷(250μL)和N,N-二甲基甲酰胺(60μL)的混合物中，冰冷却至0℃。依次加入苯基乙酸(10.3mg，0.0757mmol)、4-甲基吗啉(20.3μL，0.185mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(10.4mg，0.679mmol)、EDCI·HCl(16.9mg，0.0882mmol)，在室温下搅拌2小时。之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，过滤后，在减压下去除溶剂。通过将残渣利用硅胶柱层析(AcOEt/Hexane＝8：2至9：1)纯化，以黄色液体的形式得到化合物L11aa(27.6mg，收率：85％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,4H),7.28-7.26(m,2H),7.24-7.21(m,2H),5.90-5.82(m,2H),5.63(d,J＝8.9Hz,1H),3.90-3.76(m,3H),3.56-3.42(m,4H),3.13(dd,J＝19.3Hz,J＝2.0Hz,1H),2.98(d,J＝11.2Hz,1H),2.88(s,1H),2.82-2.79(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.32(d,J＝4.6Hz,1H),1.65(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H),1.47-1.40(m,1H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)；

HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₄₆N₃O₂Si⁺[M+H⁺]：532.3354；found 532.3360.

(D)由化合物L10a合成化合物L11ab(R¹＝Bn、R²＝i-Bu)

以化合物L10a(60.7mg，0.147mmol)和异戊酸为起始原料，通过与上述方法同样的方法，利用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝95：5至9：1)纯化后，以白色固体的形式得到化合物L11ab(43.4mg，收率：59％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.33(dd,J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),5.95-5.84(m,3H),4.07(d,J＝12.9Hz,1H),3.99(d,J＝13.4Hz,1H),3.81(d,J＝19.1Hz,1H),3.49(d,J＝13.1Hz,1H),3.45(d,J＝13.1Hz,1H),3.17(d,J＝19.0Hz,1H),2.99(d,J＝11.0Hz,1H),2.90(s,1H),2.85-2.80(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.29-2.26(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.73(dd,J＝13.2Hz,J＝5.0Hz,1H),1.54-1.47(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)；

HRMS(ESI)calcd for C₂₉H₄₈N₃O₂Si⁺[M+H⁺]：498.3510；found 498.3519.

(E)由化合物L11aa合成化合物L12aab(R¹＝Bn、R²＝Bn、R³＝i-Bu)

[化学式168]

以化合物L11aa(29.3mg，0.0551mmol)和异戊酸为起始原料，通过与上述方法同样的方法，利用硅胶柱层析(EtOAc＝100％至DCM/MeOH＝95：5)纯化后，以黄色液体的形式得到化合物L12aab(9.4mg，收率：34％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61-7.19(m,10H),5.93-5.87(m,2H),4.43(d,J＝13.6Hz,1H),4.32(d,J＝13.7Hz,1H),3.72(d,J＝19.3Hz,1H),3.55-3.50(m,3H),3.43(d,J＝13.1Hz,1H),3.23(d,J＝19.2Hz,1H),3.04(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(s,1H),2.81(m,2H),2.47-2.44(m,3H),2.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.11-2.05(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.56(dd,J＝13.3Hz,J＝5.3Hz,1H),0.96-0.95(m,6H)；

HRMS(ESI)calcd for C₃₁H₄₀N₃O₃ ⁺[M+H⁺]：502.3064；found 502.3072.

(实施例5：碳骨架的制造例(4))

化合物L22的合成

[化学式169]

化合物L21根据文献记载的方法来合成(文献：Adv.Synth.Catal.2013，355，637)。在化合物21(1当量)、碳酸钾(2当量)、1,4-二噁烷(基质浓度0.5M)、及水(二噁烷的体积的1/3)的混合物中，加入2-硝基苯磺酰氯(1.1当量)。通过TLC确认反应完成后，在反应溶液中加入盐酸直至水层呈酸性。将有机层分离后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解于甲苯中，加入CSA进行加热回流。通过TLC确认反应完成后，在室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，充分搅拌后，将有机层分离。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L22。

化合物L24的合成

[化学式170]

化合物L23的对映异构体的合成法在文献中已有记载(J.Am.Chem.Soc.2020，142，9175)，通过合成其对映异构体而获得化合物L23。在化合物23(1当量)、咪唑(1.2当量)、及DMF(基质浓度0.5M)的混合物中，加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.1定量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液用乙醚及水进行分液。将水层用乙醚萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。进行基于硫酸钠的干燥、过滤、滤液的减压下浓缩，将所得到的残渣利用硅胶柱层析进行纯化。将所得到的化合物(TBS醚，1当量)溶解于甲苯(基质浓度0.5M)中，加入三苯基膦(1当量)。搅拌一定时间后，滤取所产生的固体，在减压下干燥，从而得到化合物L24。

[化学式171]

化合物L26的合成

[化学式172]

化合物L25可市售。在化合物25(1.2当量)、化合物22(1当量)、及三苯基膦(1.5当量)的甲苯溶液(基质浓度0.5M)中，滴加DEAD的40％甲苯溶液(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，通过硅藻土过滤去除反应溶液中析出的固体后，在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L26。

化合物L27的合成

[化学式173]

将化合物L26溶解于二氯甲烷(基质浓度0.2M)中，滴加三氟乙酸(二氯甲烷的体积的1/5)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L27。

化合物L28的合成

[化学式174]

在由化合物L27(1当量)、NMO(1.5当量)、MS4A(重量与基质相同)、及二氯甲烷(基质浓度0.2M)组成的混合物中，加入TPAP(0.05当量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱过滤，将滤液进行浓缩，从而得到化合物28。

化合物L29的合成

[化学式175]

在化合物L24(1.6当量)及THF(化合物24的浓度0.2M)的混合物中，在0度下加入正丁基锂(1.5当量)。在0度下搅拌30分钟后，滴加化合物28(1当量)的THF溶液。通过TLC确认反应完成后，加入稀盐酸终止反应。将其混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L29。

化合物L30的合成

[化学式176]

在化合物L29(1当量)、碳酸钾(1.5当量)、及DMF(基质浓度0.5M)的混合物中，加入苯硫醇(1.2当量)。通过TLC确认反应完成后，加入水终止反应。将反应混合物用乙醚萃取3次。将合并的有机层用水及饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L30。

化合物L31的合成

[化学式177]

在化合物L30(1当量)、钨酸钠(0.04当量)、及甲醇(基质浓度0.5M)的混合物中，在0度下滴加30％过氧化氢水溶液(3当量)。滴加结束后，在室温下搅拌反应液。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用二氯甲烷和饱和食盐水进行分液。将有机层用硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解于甲苯中，在80度下进行加热。在减压下浓缩后，将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L31。

化合物L32的合成

[化学式178]

在化合物L31(1当量)的THF溶液(基质浓度0.2M)中，加入TBAF的THF溶液(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液用水和乙酸乙酯进行分液。水层进一步用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤后，将滤液在减压下浓缩。残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L32。

化合物L33的合成

[化学式179]

在化合物L32(1当量)的二氯甲烷溶液(基质浓度0.2M)中，在0度下依次加入三乙基胺(1.5当量)及甲磺酰氯(1.2当量)。通过TLC确认反应完成后，使用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。利用硫酸钠将有机层干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L33。

化合物L34的合成

[化学式180]

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将化合物L33(1当量)、钯碳(0.05当量)、碳酸氢钠(5当量)及甲醇(基质浓度0.5M)的混合物在氢气气氛下进行搅拌。通过TLC确认反应完成后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L34。

(实施例6：碳骨架的制造例(5))

[化学式181]

化合物L43的合成

[化学式182]

化合物L41根据文献记载的方法来合成(文献：WO2003010179 A1)。在化合物L41(1当量)、化合物L42(可购入，1当量)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)、二氯甲烷(基质浓度0.5M)的混合物中，加入二环己基碳二亚胺(1.1当量)。通过TLC确认反应完成后，在反应溶液中加入盐酸直至水层呈酸性。将有机层分离后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中，加入哌啶(二氯甲烷的一半量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L43。

化合物L44的合成

[化学式183]

在化合物L43(1当量)、吡啶(5当量)、及二氯甲烷(基质浓度0.5M)的混合物中，加入苯甲酰氯(1.1当量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液用乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分液后，将水层用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。进行基于硫酸钠的干燥、过滤、滤液的减压下浓缩，将所得到的残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L44。

化合物L45的合成

[化学式184]

在化合物L44(1当量)、四氯化碳(1.5当量)、三乙基胺(1.5当量)的乙腈溶液(基质浓度0.5M)中，加入三苯基膦(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L45。

化合物L46的合成

[化学式185]

将化合物L45(1当量)溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂(基质浓度0.2M)中，加入氢氧化锂一水合物(1.2当量)。通过TLC确认反应完成后，加入盐酸水溶液直至水相呈弱酸性。用二氯甲烷萃取，对有机层进行基于硫酸钠的干燥、过滤、滤液的减压下浓缩。在残渣的二氯甲烷溶液(基质浓度0.2M)中，加入苄基胺(1.5当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)、三乙基胺(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，加入盐酸水溶液直至水相呈弱酸性。用二氯甲烷萃取，对有机层进行基于硫酸钠的干燥、过滤、滤液的减压下浓缩，将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L46。

化合物L47的合成

[化学式186]

在由化合物L46(1当量)和二氯甲烷(基质浓度0.2M)组成的溶液中，加入碘(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱过滤，将滤液进行浓缩，从而得到化合物L47。

化合物L48的合成

[化学式187]

在化合物L47(1当量)的THF(基质浓度0.2M)的混合物中，加入氢氧化钾水溶液。通过TLC确认反应完成后，加入稀盐酸使反应终止。将其混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。在残渣的甲苯溶液中，加入樟脑磺酸并进行加热。通过TLC确认反应完成后，将溶液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L48。

化合物L49的合成

[化学式188]

相对于化合物L48(1当量)，加入正四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.5当量)。通过TLC确认反应完成后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析进行过滤，使残渣溶解于二甲基甲酰胺中。在其中加入苄基溴(1.5当量)及氢化钠(2当量)。通过TLC确认反应完成后，加入盐酸水溶液直至水相呈弱酸性。用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物L49。

(实施例7：碳骨架的制造例(6))

N-苄基丁-3-烯-1-胺的合成

[化学式189]

在茄型烧瓶中加入苄基胺(2.60mL，23.93mmol)和4-溴-1-丁烯(0.486mL，4.785mmol)，使其溶于无水乙醇(10ml)中。在其中加入碘化钠(72mg，0.48mmol)，在90℃下加热回流4小时。蒸馏去除溶剂后，加入1M氢氧化钾水溶液(10ml)，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏去除溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱SNAPultra 25g(氯仿：甲醇＝91：9至75：25)纯化，得到标题化合物(646mg，收率：84％)。

N-异丁基丁-3-烯-1-胺的合成

[化学式190]

在茄型烧瓶中加入异丁基胺(3.71ml，37.0mmol)和4-溴-1-丁烯(0.752mL，7.41mmol)，使其溶于无水乙醇(15ml)中。在其中加入碘化钠(111mg，0.74mmol)，在90℃下加热回流4小时。蒸馏去除溶剂后，加入1M氢氧化钾水溶液(15ml)，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏去除溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱SNAPultra 25g(氯仿：甲醇＝91：9至75：25)纯化，得到标题化合物(424mg，收率：45％)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-苄基-1-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X1F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-苄基-8-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X1B)

[化学式191]

在N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(10mg，0.047mmol)的甲苯(0.593mL)溶液中，加入4A分子筛(50mg)、4-甲基戊醛(8.4mg，0.084mmol)、N-(4-苄基)丁-3-烯-1-胺(13.5mg，0.084mmol)，在100℃下搅拌17小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X1F(7.0mg，收率：35％)及X1B(2.4mg，收率：12％)([M+1]⁺＝430)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-苄基-1-异丁基氨基羰基-2-异丁基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X2F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-苄基-8-异丁基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X2B)

[化学式192]

在N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(62mg，0.345mmol)的DMF(4.38mL)溶液中，加入4A分子筛(311mg)、4-甲基戊醛(62.2mg，0.621mmol)、N-(4-苄基)丁-3-烯-1-胺(100mg，0.621mmol)，在100℃下搅拌18小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)及CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE20(氯仿：甲醇＝100：0至98：2)纯化，得到X2F(17.8mg，收率：13％)及X2B(5.5mg，收率：4％)([M+1]⁺＝396)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-苄基-1-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X3F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-苄基-8-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X3B)

[化学式193]

在N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(62mg，0.345mmol)的DMF(4.38mL)溶液中，加入4A分子筛(311mg)、3-苯基丙醛(83.3mg，0.621mmol)、N-(4-苄基)丁-3-烯-1-胺(100mg，0.621mmol)，在100℃下搅拌18小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)及CHROMATOREX Q-PACK SI20 SIZE10(氯仿：甲醇＝100：0至95：5)纯化，得到X3B(5.5mg，收率：4％)([M+1]⁺＝430)。通过进一步进行制备TLC，得到X3F(24.1mg，收率：16％)([M+1]⁺＝430)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X4F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-异丁基-8-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X4B)

[化学式194]

在N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(93.5mg，0.437mmol)的DMF(5.55mL)溶液中，加入4A分子筛(468mg)、4-甲基戊醛(78.7mg，0.786mmol)、N-(4-异丁基)丁-3-烯-1-胺(100mg，0.786mmol)，在100℃下搅拌18小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)及CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X4F(8.5mg，收率：5％)及X4B(17.1mg，收率：10％)([M+1]⁺＝396)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-苄基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X5F)

[化学式195]

在N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(93.5mg，0.437mmol)的DMF(5.55mL)的溶液中，加入4A分子筛(468mg)、3-苯基丙醛(113.4mg，0.786mmol)、N-(4-异丁基)丁-3-烯-1-胺(100mg，0.786mmol)，在100℃下搅拌18小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)及制备TLC纯化，得到X5F(43.5mg，收率：23％)([M+1]⁺＝430)。

亚胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X6F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-异丁基-8-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X6B)

[化学式196]

在N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(78.7mg，0.437mmol)的DMF(5.55mL)溶液中，加入4A分子筛(393mg)、3-苯基丙醛(113.4mg，0.786mmol)、N-(4-异丁基)丁-3-烯-1-胺(100mg，0.786mmol)，在100℃下搅拌18小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X6B(7.3mg，收率：4％)([M+1]⁺＝396)。通过进一步进行制备TLC，得到X6F(31.4mg，收率：18％)([M+1]⁺＝396)。

亚胺合成实例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-苄基-1-苄基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X7F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-苄基-8-苄基氨基羰基-2-苄基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X7B)

[化学式197]

在N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(35.3mg，0.165mmol)的DMF(2.1mL)溶液中，加入4A分子筛(177mg)、3-苯基丙醛(39.9mg，0.297mmol)、N-(4-苄基)丁-3-烯-1-胺(47.9mg，0.297mmol)，在100℃下搅拌17小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X7B(7.5mg，收率：10％)([M+1]⁺＝464)。通过进一步进行制备TLC，得到X7F(6.6mg，收率：9％)([M+1]⁺＝464)。

亚胺合成实例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-异丁基氨基羰基-2-异丁基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X8F)及(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-异丁基-8-异丁基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一碳-9-烯(X8B)

[化学式198]

在N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺(63.1mg，0.350mmol)的DMF(4.45mL)溶液中，加入4A分子筛(315mg)、4-甲基戊醛(63.1mg，0.630mmol)、N-(4-异丁基)丁-3-烯-1-胺(80.2mg，0.630mmol)，在90℃下搅拌21小时。将分子筛过滤，用氯仿洗涤。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH60 SIZE20(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X8B(3.8mg，收率：3％)([M+1]⁺＝362)。通过进一步进行制备TLC，得到X8F(6.6mg，收率：5％)([M+1]⁺＝362)。

二胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-苄基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X5F-DA)

[化学式199]

在亚胺X5F(5.9mg，0.014mmol)的甲醇(0.25mL)溶液中，加入硼氢化钠(2.6mg，0.069mmol)，在25℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X5F-DA(4.6mg，收率：78％)([M+1]⁺＝432)。

二胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X6F-DA)

[化学式200]

在亚胺X6F(5.9mg，0.015mmol)的甲醇(0.25mL)溶液中，加入硼氢化钠(2.8mg，0.075mmol)，在25℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X6F-DA(4.3mg，收率：73％)([M+1]⁺＝398)。

二胺合成例：(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-异丁基-8-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X4B-DA)

[化学式201]

在亚胺X4B(3.9mg，0.010mmol)的甲醇(0.25mL)溶液中，加入硼氢化钠(1.9mg，0.049mmol)，在25℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10(氯仿：甲醇＝100：0至95：5)纯化，得到X4B-DA(2.6mg，收率：67％)([M+1]⁺＝398)。

环状酰胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-苄基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂-9-氧代-三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X5F-CA)

[化学式202]

在亚胺X5F(5.8mg，0.014mmol)的THF(0.195mL)溶液中，加入2,3-二甲基丁-2-烯(8μl，0.068mmol)、5M磷酸二氢钠水溶液(18.9μl，0.095mmol)、三氟乙酸(4.1μl，0.054mmol)、5M亚氯酸钠水溶液(8.1μl，0.041mmol)，在25℃下搅拌2小时。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取后，用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。再次用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X5F-CA(4.0mg，收率：67％)([M+1]⁺＝446)。

环状酰胺合成例：(1S^*,2R^*,3R^*,7S^*,8R^*)-4-异丁基-1-异丁基氨基羰基-2-苄基-4,10-二氮杂-9-氧代-三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X6F-CA)

[化学式203]

在亚胺X6F(5.8mg，0.0147mmol)的THF(0.212mL)溶液中，加入2,3-二甲基丁-2-烯(8.7μl，0.073mmol)、5M磷酸二氢钠水溶液(20.5μl，0.103mmol)、三氟乙酸(4.5μl，0.059mmol)、5M亚氯酸钠水溶液(8.8μl，0.044mmol)，在25℃下搅拌2小时。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取后，用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。再次用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10(氯仿：甲醇＝100：0至95：5)纯化，得到X6F-CA(4.6mg，收率：80％)([M+1]⁺＝412)。

环状酰胺合成例：(1R^*,2R^*,3S^*,7S^*,8S^*)-4-异丁基-8-苄基氨基羰基-2-异丁基-4,9-二氮杂-10-氧代-三环[5.3.1.0^3,8]十一烷(X4B-CA)

[化学式204]

在亚胺X4B(4.0mg，0.010mmol)的THF(0.149mL)溶液中，加入2,3-二甲基丁-2-烯(6.0μl，0.051mmol)、5M磷酸二氢钠水溶液(14.2μl，0.071mmol)、三氟乙酸(3.1μl，0.040mmol)、5M亚氯酸钠水溶液(6.1μl，0.030mmol)，在25℃下搅拌2小时。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取后，用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。再次用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层减压蒸馏去除，将所得到的残渣用CHROMATOREX Q-PACK DNH30 SIZE10(己烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到X4B-CA(3.0mg，收率：72％)([M+1]⁺＝412)。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[分析法A]洗脱条件：流速1.0mL/min，流动相a＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相b＝含有0.05％(v/v)甲酸的乙腈；0.1-2分钟线性梯度A：B(95：5)-A：B(60：40)，2-3分钟线性梯度A：B(60：40)-A：B(10：90)，3-3.5分钟A：B(10：90)

[分析法B]洗脱条件：流速0.9mL/min，流动相a＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相b＝含有0.05％(v/v)甲酸的乙腈；0-0.9分钟线性梯度A：B(95：5)-A：B(10：90)，0.9-3分钟A：B(10：90)。

(实施例8：碳骨架的制造例(7))

[合成例1：Ugi反应/分子内Diels-Alder反应]

[化学式205]

2-{(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-8-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺}乙基苯基碳酸酯(中间体1-1)的合成

使1-[(2-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(0.50g)悬浮于2,2,2-三氟乙醇(3.6mL)中后，加入苄基胺(215μL)，在室温下搅拌1.5小时。在反应溶液中添加2-异氰基乙基苯基氨基甲酸酯(409mg)、丙烯酸(147μL)，进一步搅拌3天。将反应溶液减压浓缩，使所得到的残渣溶解于N,N-二甲基乙酰胺(3.6mL)中，在120℃(油浴设定温度)下搅拌25小时。将反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯及1mol/L盐酸水溶液，将有机层分离。将所得到的有机层经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。将通过过滤、减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE20，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以黄色无定形物的形式得到标题化合物(775mg，收率69％，RT＝1.08分钟，[M+H]⁺＝633)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.92-7.88(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.26(m,6H),7.20-7.16(m,2H),6.42(t,J＝5.5Hz,1H),6.18(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),4.98(dd,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.59(d,J＝15.0Hz,1H),4.45(d,J＝15.0Hz,1H),4.27-4.11(m,2H),3.55-3.47(m,2H),2.90(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.43(td,J＝13.0,4.0Hz,1H),1.55(dd,J＝13.0,9.4Hz,1H).

将通过改变所使用的胺化合物而合成的中间体1汇总于下述表中。

[表2-1]

[表2-2]

[合成例2：水解反应]

[化学式206]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-8-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酸(中间体2-1)的合成

使中间体1-1(775mg)悬浮于乙腈(5.7mL)和水(0.3mL)的混合溶液中后，加入碳酸铯(1.20g)，在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，加入1mol/L盐酸水溶液而将反应溶液的pH值调节为1至2后，用乙酸乙酯进行萃取。所得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行过滤、减压蒸馏去除溶剂。将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE20，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1，接着，乙酸乙酯：甲醇＝1：0至3：2)纯化，以黄色无定形物的形式得到标题化合物(445mg，收率77％，RT＝0.95分钟，[M+H]⁺＝470)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.78(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.72-7.56(m,3H),7.31-7.26(m,5H),6.17(dd,J＝5.9,2.1Hz,1H),6.11(d,J＝5.9Hz,1H),5.23(s,1H),5.06(dd,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.59(d,J＝15.5Hz,1H),4.47(d,J＝15.5Hz,1H),2.78(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.40(td,J＝11.7,4.0Hz,1H),1.53(dd,J＝11.7,9.4Hz,1H).

将通过改变用作原料的中间体1而合成的中间体2汇总于下述表中。

[表3-1]

[表3-2]

[合成例3：缩合反应]

[化207]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-N-异丁基-8-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(中间体3-1)的合成

使中间体2-1(222mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，依次添加异丁基胺(0.57mL)、HATU(270mg)、N,N,-二异丙基乙基胺(0.24mL)，在室温下搅拌1小时。通过向反应溶液中加入1mol/L盐酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯进行萃取。将所得到的有机相用硫酸钠干燥。将通过过滤、减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30SIZE20，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(214mg，收率87％，RT＝1.07分钟，[M+H]⁺＝525)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.93-7.89(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.32-7.27(m,5H),6.12-6.02(m,3H),5.00(dd,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.93(s,1H),4.58(d,J＝14.7Hz,1H),4.46(d,J＝14.7Hz,1H),3.03-2.84(m,3H),2.43(td,J＝7.9,3.9Hz,1H),1.64-1.52(m,2H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H).

[合成例4：Ugi反应/分子内Diels-Alder反应]

[化学式208]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-N-(萘-1-基甲基)-8-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(中间体3-10)的合成

使1-[(2-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(1.00g)悬浮于2,2,2-三氟乙醇(7.0mL)中后，加入苄基胺(0.47mL)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加1-(异氰基甲基)萘(0.78g)、丙烯酸(0.32mL)，进一步搅拌26小时。将反应溶液减压浓缩，使所得到的残渣溶解于N,N-二甲基乙酰胺(7.0mL)中，在120℃(油浴设定温度)下搅拌17小时。将反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯及1mol/L盐酸水溶液，将有机相分离。将所得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将通过过滤、减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE60，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化。通过将所得到的固体用甲醇洗涤，在减压下、40℃下进行干燥，以灰色固体的形式得到标题化合物(1.12g，收率52％，RT＝1.14分钟，[M+H]⁺＝609)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.93-7.84(m,4H),7.70-7.58(m,2H),7.56-7.48(m,3H),7.44(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.22-7.13(m,5H),6.30(t,J＝5.7Hz,1H),6.07(d,J＝5.7Hz,1H),6.02(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),4.98(t,J＝2.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.87(dd,J＝14.5,5.7Hz,1H),4.62(dd,J＝14.5,5.7Hz,1H),4.53(d,J＝14.7Hz,1H),4.40(d,J＝14.7Hz,1H),2.78(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.38(td,J＝12.1,4.0Hz,1H),1.51(dd,J＝12.1,9.4Hz,1H).

在合成例3中，将通过改变所使用的中间体2、胺化合物而合成的中间体3汇总于下述表中。另外，在合成例4中，将通过改变所使用的胺化合物、异腈化合物而合成的中间体3也汇总于下述表中。

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

[表5-1]

[表5-2]

[表5-3]

[表5-4]

[表5-5]

[表5-6]

[表5-7]

[合成例5：Ns基的脱保护反应]

[化学式209]

/>

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-N,2-二苄基-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(中间体4-1)的合成

使(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-N,2-二苄基-8-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-氧代-1,2,3,6,7,7a-六氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(J.Org.Chem.2014、1207-1214记载的化合物，95.2mg)悬浮于乙腈(1.7mL)中，依次添加碳酸铯(111mg)、1-硫代甘油(29.0μL)后，在50℃(油浴设定温度)下搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温后，通过过滤去除不溶物，将溶剂减压浓缩。通过将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝9：1至0：1)纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(43.1mg，收率68％，RT＝0.77分钟,[M+H]⁺＝374)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.37-7.21(m,10H),6.70(t,J＝5.9Hz,1H),6.37(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),6.28(d,J＝5.3Hz,1H),4.91(d,J＝15.1Hz,1H)，4.51(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H)，4.31(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H)，4.22(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),4.11(d,J＝15.1Hz,1H),4.00(s,1H),2.44(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),2.19(td,J＝11.7,3.8Hz,1H),1.42(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H).

将通过改变用作原料的中间体3而合成的中间体4汇总于下述表中。

[表6-1]

[表6-2]

[表6-3]

[表6-4]

[表6-5]

[表6-6]

[表6-7]

[合成例6：催化加氢还原反应]

[化学式210]

/>

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-N,2-二苄基-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(中间体5-1)的合成

使中间体4-1(217mg)溶解于甲醇(3.0mL)中，加入钯/碳(Pd10％)(31mg)后，在氢气气氛、室温下搅拌6小时。将反应溶液用硅藻土过滤后，减压蒸馏去除溶剂。将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化。将所得到的固体用己烷洗涤后，在40℃、减压下进行干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物(170mg，收率78％，RT＝0.76分钟，[M+H]⁺＝376)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.40-7.20(m,10H),6.04-6.02(m,1H),4.93(d,J＝15.1Hz,1H),4.47(dd,J＝14.7,5.3Hz,1H),4.26(dd,J＝14.7,5.3Hz,1H),4.06(d,J＝15.1Hz,1H),3.96(s,1H),3.70(t,J＝4.5Hz,1H),2.64(dd,J＝9.4,4.5Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.84-1.66(m,3H),1.52-1.48(m,2H).

将通过改变用作原料的中间体4而合成的中间体5汇总于下述表中。

[表7-1]

[表7-2]

[表7-3]

[表7-4]

[表7-5]

[表7-6]

[表7-7]

[合成例7：偶联反应-1]

[化学式211]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-N,2-二苄基-8-(3-甲基丁酰基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号26)的合成

使中间体5-1(13.5mg)溶解于氯仿(0.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)的混合溶液中。添加异戊酰氯(7.0μL)，在室温下搅拌17小时。使用分相器(Phase Separator)分离有机层后，减压蒸馏去除溶剂，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACKSI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，从而以无色油状物质的形式得到标题化合物(14.1mg，收率85％，RT＝1.07分钟，[M+H]⁺＝460)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.38-7.16(m,10H),6.23(t,J＝5.7Hz,1H),5.41(s,1H),4.95(d,J＝15.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝4.5Hz,1H),4.03(d,J＝15.1Hz,1H),2.94(q,J＝5.2Hz,1H),2.22-2.13(m,2H),2.07-1.80(m,5H),1.69-1.58(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).

[合成例8：偶联反应-2]

[化学式212]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-8-(2-甲氧基乙酰基)-N-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号232)的合成

使中间体5-10(10.0mg)溶解于氯仿(1.0mL)中，依次添加甲氧基乙酸(2.2μL)、HATU(13mg)、三乙基胺(13μL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(10.4mg，收率87％，RT＝1.05分钟，[M+H]⁺＝498)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.98-7.84(m,3H),7.63-7.52(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.21-6.93(m,5H),6.09(d,J＝5.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.89-4.72(m,3H),4.42(t,J＝4.3Hz,1H),4.14(d,J＝15.1Hz,1H),3.91(d,J＝14.4Hz,1H),3.82(d,J＝14.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.96(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),2.17-2.14(m,1H),1.90-1.83(m，3H),1.70-1.58(m,2H).

[合成例9：还原胺化反应-1]

[化学式213]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2,8-二异丁基-N-异戊基-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号256)的合成

使中间体5-5(10.0mg)溶解于氯仿(1.0mL)中，依次添加异丁醛(4.2μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(20mg)，在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(9.3mg，收率79％，RT＝0.84分钟，[M+H]⁺＝378)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ5.95(t,J＝5.3Hz,1H),4.00(s,1H),3.50(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),3.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),2.65(dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),2.45(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),2.21-2.05(m,2H),1.99-1.84(m,4H),1.67-1.56(m,3H),1.49-1.28(m,4H),0.95-0.88(m,18H).

[合成例10：还原胺化反应-2]

[化学式214]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2,8-二苄基-N-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号307)的合成

使中间体5-10(5.0mg)溶解于氯仿(1.0mL)中，依次添加苯甲醛(3.6μL)、乙酸(1.0μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(7.5mg)，在室温下搅拌17小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(5.2mg，收率84％，RT＝0.94分钟，[M+H]⁺＝516)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.99-7.87(m,2H),7.63-7.55(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.33-7.27(m,5H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.09(m,4H),6.11(t,J＝5.5Hz,1H),4.95(dd,J＝14.4,5.7Hz,1H),4.86(d,J＝15.1Hz,1H),4.79(dd,J＝14.4,5.7Hz,1H),3.93(s,1H),3.82(d,J＝15.1Hz,1H),3.50(d,J＝14.0Hz,1H),3.30(t,J＝4.5Hz,1H),3.22(d,J＝14.0Hz,1H),2.58-2.48(m,1H),2.07-1.97(m,3H),1.64-1.47(m,3H).

[合成例11：尿素(urea)合成]

[化学式215]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-异戊基-N8-异丙基-N3-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3,8-二甲酰胺(化合物编号388)的合成

使中间体5-17(10.0mg)溶解于氯仿(1.0mL)中，添加异氰酸异丙酯(3.7μL)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩后，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREXQ-PACK SI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(11.2mg，收率91％，RT＝1.13分钟，[M+H]⁺＝491)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.08-8.04(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.56-7.43(m,4H),6.48(t,J＝5.5Hz,1H),5.26(s,1H),5.11(dd,J＝14.5,5.5Hz,1H),4.86(dd,J＝14.5,5.5Hz,1H),4.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(t,J＝5.1Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.78(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H),2.09-1.98(m,2H),1.86(s,1H),1.70(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),1.36-1.28(m,3H),1.13(d,J＝1.9Hz,3H),1.11(d,J＝1.9Hz,3H),0.85(d,J＝1.1Hz,3H),0.83(d,J＝1.1Hz,3H).

[合成例12：Boc基的脱保护反应]

[化学式216]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-8-(4-氨基丁酰基)-2-(4-氟苄基)-1-氧代-N-苯乙基八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号241)的合成

使化合物编号238(38.3mg)溶解于氯仿(0.3mL)中，添加三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，向所得到的残渣中加入氯仿及饱和碳酸氢钠，用分相器分离有机层。减压蒸馏去除溶剂后，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30 SIZE10，洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1：0至4：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(24.1mg，收率75％，RT＝0.80分钟，[M+H]⁺＝493)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.35-7.23(m,4H),7.20-7.09(m,3H),6.99-6.93(m,2H),5.97(s,1H),5.33(s,1H),4.79(d,J＝15.1Hz,1H),4.29-4.28(m,1H),3.96(d,J＝15.1Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.67(td,J＝6.8,1.5Hz,2H),2.39-2.07(m,3H),1.86-1.74(m,3H),1.70-1.59(m,3H).

[合成例13：还原胺化反应(二甲基化)]

[化学式217]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-8-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-2-(4-氟苄基)-1-氧代-N-苯乙基八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号243)的合成

使化合物编号242(15.7mg)溶解于氯仿(1.0mL)中，依次添加37％甲醛水溶液(15μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(41mg)，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK NH30 SIZE10，洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1：0至4：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(14.5mg，收率87％，RT＝0.81分钟，[M+H]⁺＝521)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.35-7.22(m,3H),7.20-7.17(m,2H),7.14-7.09(m,2H),6.99-6.93(m,2H),5.99-5.96(m,1H),5.34(s,1H),4.79(d,J＝15.1Hz,1H),4.29(t,J＝4.5Hz,1H),3.96(d,J＝15.1Hz,1H),3.59-3.43(m,2H),2.90-2.75(m,3H),2.39-2.09(m,5H),2.22(s,6H),1.86-1.78(m,3H),1.73-1.48(m,3H).

[合成例14：胍基化反应、Boc基的脱保护反应]

[化学式218]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-苄基-8-(4-胍基丁酰基)-N-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺三氟乙酸酯(化合物编号244)的合成

将化合物编号237(9.9mg)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，依次添加Goodman试药(11.4mg)、三乙基胺(8.1μL)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化。

使上述所得到的化合物溶解于氯仿(0.5mL)中，添加三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，从而以无色油状物质的形式得到标题化合物(10.3mg，收率79％(2工序)，RT＝0.86分钟，[M+H]⁺＝553)。

[合成例15：叔丁基酯脱保护]

[化学式219]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-8-(3-甲基丁酰基)-2-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-羰基]甘氨酸(化合物编号47)的合成

使化合物编号44(39.7mg)溶解于氯仿(0.5mL)中，添加三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌15小时。将反应溶液减压浓缩后，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝1：1至0：1)纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(23.2mg，收率65％，RT＝0.97分钟，[M+H]⁺＝478)。

[合成例16：甲酰胺合成]

[化学式220]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-8-(3-甲基丁酰基)-2-(萘-1-基甲基)-1-氧代八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号50)的合成

使化合物编号47(19.0mg)溶解于甲醇(1.0mL)中，依次添加7mol/L氨-甲醇溶液(17.1μL)、DMT-MM(33.0mg)，在室温下搅拌2.5天。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30SIZE10，洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1：0至4：1)纯化，以无色固体的形式得到标题化合物(6.1mg，收率32％，RT＝0.93分钟，[M+H]⁺＝477)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-D₆)：δ8.38-8.35(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.01(s,1H),5.56(s,1H),5.20(d,J＝15.9Hz,1H),4.36-4.30(m,2H),3.64(t,J＝6.2Hz,2H),2.86-2.82(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.96-1.68(m,6H),1.56-1.53(m,2H),0.74-0.67(m,6H).

[合成例17：叔丁基醚脱保护反应-1]

[化学式221]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-(4-氟苄基)-8-(4-羟基苄基)-1-氧代-N-苯乙基八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号327)的合成

使化合物编号324(13.1mg)溶解于氯仿(0.25mL)中，添加三氟乙酸(0.25mL)，在室温下搅拌6小时。将反应溶液减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACKSI30 SIZE10，洗脱液：己烷：乙酸乙酯＝1：1至0：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(10.5mg，收率89％，RT＝0.86分钟，[M+H]⁺＝514)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.40-7.26(m,3H),7.23-7.21(m,2H),7.18-7.13(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.86-6.80(m,2H),6.77-6.74(m,2H),5.92(t,J＝5.5Hz,1H),5.19(s,1H),4.88(d,J＝15.5Hz,1H),3.79(s,1H),3.69-3.50(m,3H),3.35(d,J＝13.6Hz,1H),3.28(t,J＝4.5Hz,1H),3.11(d,J＝13.6Hz,1H),2.88-2.84(m,2H),2.47-2.42(m,1H),1.99-1.91(m,3H),1.45-1.39(m,1H),1.31-1.21(m,1H).

[合成例18：叔丁基醚脱保护反应-1]

[化学式222]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-N-苯乙基-8-(3-苯基丙酰基)八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号198)的合成

使化合物编号197(11.4mg)溶解于氯仿(0.25mL)中，添加三氟乙酸(0.25mL)，在室温下搅拌19小时。将反应溶液减压浓缩后，依次添加甲醇-水(1∶1)的混合溶液、碳酸钾，在室温下进一步搅拌30分钟。向反应溶液中加入氯仿，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10，洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1：0至4：1)纯化，以无色油状物质的形式得到标题化合物(2.8mg，收率28％，RT＝0.96分钟，[M+H]⁺＝476)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.37-7.17(m,10H),6.31-6.29(m,1H),5.70(s,1H),4.17(t,J＝4.5Hz,1H),3.71-3.54(m,5H),3.48-3.40(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.94-2.86(m,4H),2.78(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),2.65-2.50(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.51-1.44(m,3H).

[合成例19：TBS基的脱保护反应]

[化学式223]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-(4-氟苄基)-8-(2-羟基乙基)-1-氧代-N-苯乙基八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号340)的合成

使化合物编号339(17.6mg)溶解于氯仿(0.25mL)中，添加三氟乙酸(0.25mL)，在室温下搅拌20小时。将反应溶液减压浓缩后，再次添加三氟乙酸(0.3mL)，进一步在室温下搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，使用分相器分离有机层。将通过减压蒸馏去除溶剂而得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30SIZE10，洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1：0至4：1)纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(8.7mg，收率62％，RT＝0.81分钟，[M+H]⁺＝452)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.39-7.25(m,3H),7.21-7.14(m,4H),7.06-6.99(m,2H),5.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.79(d,J＝14.7Hz,1H),3.76(d,J＝14.7Hz,1H),3.73(s,1H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.38(m,3H),3.34-3.27(m,1H),2.82(t,J＝7.0Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.75-1.61(m,3H),1.47-1.39(m,1H),1.31-1.16(m,2H).

[合成例20：催化加氢还原]

[化学式224]

(3R^*,3aR^*,6S^*,7aS^*)-2-异戊基-1-氧代-N-苯乙基-8-(3-苯基丙酰基)八氢-3a,6-桥亚氨基异吲哚-3-甲酰胺(化合物编号192)的合成

使化合物编号193(38.4mg)溶解于甲醇(1.5mL)中，加入钯/碳(Pd10％)(4.1mg)后，在氢气气氛、室温下搅拌2小时。将反应溶液用硅藻土过滤后，减压蒸馏去除溶剂。将所得到的残渣利用硅胶柱层析(CHROMATOREX Q-PACK SI30 SIZE10，洗脱剂：己烷：乙酸乙酯＝4：1至0：1)纯化，从而以无色油状物质的形式得到标题化合物(30.3mg，收率78％，RT＝1.15分钟，[M+H]⁺＝502)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.36-7.18(m,10H),6.13(t,J＝6.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.15(t,J＝4.2Hz,1H),3.69-3.51(m,3H),2.95-2.87(m,5H),2.75(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.62-2.48(m,2H),2.01(s,1H),1.78-1.68(m,2H),1.56-1.46(m,4H),1.37-1.29(m,2H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H).

使用各自对应的原料、根据合成例7至合成例20的方法来合成下述表中的化合物。需要说明的是，骨架选自式I或式II中的任一者，R₁、R₂及R₃从各自对应的表中选择。

[表8-1]

[表8-2]

[表8-3]

[表8-4]

[表8-5]

[表8-6]

[表8-7]

[表8-8]

[表8-9]

[表8-10]

[表8-11]

[表8-12]

[表8-13]

[表8-14]

[表8-15]

[表8-16]

[表8-17]

[表8-18]

[表8-19]

[表8-20]

[表8-21]

[表8-22]

[表8-23]

[表8-24]

[表8-25]

[表8-26]

在此，上述表中的R₁、R₂及R₃从下述表中选择。R₁从下述表中选择。

[表9-1]

[表9-2]

[表9-3]

[表9-4]

R₂为从下述表中选择的基团。

[表10-1]

[表10-2]

R₃为从下述表中选择的基团。

[表11-1]

[表11-2]

(实施例9：拟肽分子的制造)

(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7a-乙基-7-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺的合成

[化学式225]

N-苄基-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺

+N-(萘-1-基甲基)丙-2-烯-1-胺

+戊-3-酮

→N-苄基-7a-乙基-7-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺

在N-(萘-1-基甲基)丙-2-烯-1-胺(18mg，0.09mmol)的甲苯(150μL)溶液中，加入4A分子筛(50mg)、戊-3-酮(9.6mg，0.11mmol)的甲苯(100μL)溶液、及N-苄基-1,2,4-三嗪(6.5mg，0.03mmol)、以及甲苯(50μL)，在100℃下加热两天。将反应混合物进行LCMS分析，结果在保留时间为0.99分钟处可观察到由目标产物的质量([M+1]⁺＝452)而产生的峰。通过将反应混合物浓缩并使用HPLC或(和)PTLC纯化，可以获得标题化合物。

(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7a-乙基-7-甲基-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺的合成

[化学式226]

N-苄基-7a-乙基-7-甲基-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺

将之前合成的(3S^*,3aS^*,6R^*,7R^*,7aS^*)-N-苄基-7a-乙基-7-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-甲酰胺(4.5mg，10μmol)溶解于四氢呋喃(200μL)中，加入2,3-二甲基-2-丁烯(5.9μL)、三氟乙酸(1.5μL)、5M磷酸二氢钠水溶液(7.0μL)、5M亚氯酸钠水溶液(3.0μL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，进行过滤。通过从滤液中减压蒸馏去除乙酸乙酯，并使用HPLC或者PTLC纯化，可以得到标题化合物。

(实施例10：拟肽分子的用途确认)

为了确认上述实施例中合成的化合物的生物学用途，确认了针对狂犬病病毒的活性。

抗狂犬病病毒活性评价法

对于在DMSO中作为10mM储备液而制备的各受试化合物，首先将其以达到100μM或者40μM的方式用添加有10％胎牛血清的Eagle培养基(以下记作培养基)进行稀释，由其以达到目标最终浓度的方式进一步用培养基进行稀释，将该稀释液50μl滴加至96孔板的各孔中。进而，向其各孔中添加包含表达Gaussia Luciferase(GLuc)的重组狂犬病病毒1088株(1088/GLuc)4×10²感染单位及Neuro-2a细胞4×10⁴个的培养基50μl，利用多串联式微孔板混合器NS-4P(AS ONE Corporation制造)振荡30秒后，在37℃且5％CO₂的存在下培养3天。在培养后，向板的各孔中滴加成为荧光素酶的基质的腔肠素(Coelenterazine)25μl，立即装填至发光平板读取器LuMate(Awareness Technology公司制)中，进行振荡10秒后，进行相对发光量(RLU)的测定。

实施例3的活性如下所示。

下表示出式IF或式IB的化合物(在此，X为-N(R_2A)-，R_2A为H，R₂为R_2B，R₄为H)的抗狂犬病活性。如果IC₅₀为10μM以下，则分类为A，如果超过10μM且为30μM以下，则分类为B。na表示不适用。在下表中，在所评价的化合物为式IF的化合物的情况下，化合物编号用“IF-”和数字表示，在所评价的化合物为式IB的化合物的情况下，化合物编号用“IB-”和数字表示。

[表12-1]

表含5元环环状酰胺的结果

/>

[表12-2]

实施例5中所得到的化合物的活性如下所示。在下表中，如果IC₅₀为10μM以下，则抗狂犬病活性分类为A，如果IC₅₀超过10μM且为30μM以下，则分类为B。

[表13]

/>

(实施例11：类氨基酸结构的拟合)

在本实施例中，对位于狂犬病病毒核蛋白(Rabies Virus Nucleoprotein)C端侧的FxxFL区域进行了肽模拟。首先，使用LigandScout实施了FxxFL区域药效团的提取(参见图1)。

针对本药效团，通过LigandScout对实施例2中示出的12,447个拟肽分子框架进行了拟合。拟合结果为2,649个满足药效团，计算出药效团得分。其余不满足药效团的9,798个的药效团得分为零。

在本实施例中，从药效团得分排位靠前的2,500个中选择了C10H16-0007-11737(F体，R₁＝苄基，R₂＝苄基，R₃＝异丁基)。C10H16-0007-11737的药效团得分为0.6(2068位)(参见图2)。

图3中示出C10H16-0007-11737和FxxFL区域的叠加。

(实施例12)

在本实施例中，用与上述实施例同样的步骤，以分子框架C10H16-0007-11737为基础来合成IF-801，针对药效团实施了拟合。可以进行与C10H16-0007-11737同样的拟合(图4)。

图5中示出IF-801和FxxFL区域的叠加。

(实施例13：其他骨架的网罗性地合成)

骨架合成只能通过Elias James Corey等开发的逆合成分析等方法对骨架进行独特的研究，合成方法如上述指示书所示那样，可以通过使用基于取代胺和取代醛的还原胺化、基于取代胺和取代卤化物的烷基胺化、基于Diels-Alder反应引入烷基和/或烯丙基、基于取代羧酸和取代氨基的酰胺化、基于取代酯和取代氨基的取代酰胺化、基于取代活性酯与取代氨基的酰胺化、基于取代亚胺、取代羧酸、取代异腈的Ugi反应、Horner-Emmons反应、基于Aldol缩合的不饱和酯的合成、使用有Woodward-Hoffmann规则的缩环反应、[2,3]-Wittig重排反应、Pinnick氧化反应、基于取代炔烃和取代叠氮基的Click反应等来进行骨架构建。

(备注)

综上所述，使用本发明的优选的实施方式对本发明进行了例示，但应该理解为本发明的范围仅受到权利要求书的解释。本申请对于日本专利申请号2020-204334号要求优先权，其内容整体作为参考而援引至本说明书中。应该理解的是：本说明书中引用的专利、专利申请及文献与在本说明书中具体记载了其内容本身的情况同样地援引该内容作为针对本说明书的参考。

产业上的可利用性

本发明可提供有用的碳骨架的设计、生成、及拟肽分子的设计、生成以及基于它们的应用、用途。提供可用于基于这种技术的产业(制药等)的技术。

Claims

1.一种设计所需结构的化合物骨架的方法，所述方法包括用计算机进行：

(1)生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(3)选择满足既定条件的化合物的步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述所需结构为笼状碳骨架。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述既定条件满足如下条件中的至少一个条件：

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件3，至少三个环结构内共同存在的原子在分子内存在两个以上，其中，条件1的情形的环结构为5元环或6元环；以及

条件4，在生成3D结构时，以全部为单键进行计算的情形的MMFF(Me rck MolecularForce Field)力场中能量为150kcal/mol以下。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法满足所述条件1至条件4的所有条件。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述分子式为选自由C₁₀H₁₆、C₁₁H₁₆、C₁₁H₁₈、C₁₂H₁₈、C₁₂H₂₀、C₁₃H₂₀和C₁₃H₂₂组成的组中的任一者。

6.一种生成具有所需结构的化合物骨架的化合物的方法，所述方法包括：

(1)用计算机生成包含碳的化合物的分子式的步骤；

(3)用计算机选择满足既定条件的化合物的步骤；以及

(4)生产具有通过(3)选择的骨架结构的化合物的步骤。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种键。

8.一种设计拟肽分子框架的方法，所述方法包括用计算机进行：

(A)提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(C)随机地选择M个位置处的AP的步骤；

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碳骨架为笼状碳骨架。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在所述步骤(D)中，所述N为1000以上。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，所述M为2至6的整数。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中，在所述步骤(E)中，所述氨基酸包含选自由亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸和色氨酸组成的组中的至少一者。

13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中，在所述步骤(F)中，包括从所述药效团的拟合得分高的拟合体中选择K个排位靠前的拟合体。

14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中，所述碳骨架为通过权利要求1至5中任一项所述的方法生成的骨架。

15.一种生成具有拟肽分子框架的化合物的方法，所述方法包括：

(A)向计算机提供既定碳骨架的碳部分的结构数据的步骤；

(C)用计算机随机地选择M个位置处的AP的步骤；

(G)生产具有通过(F)选择的拟肽分子框架的化合物的步骤。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述M为3以上。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述方法包括所述步骤(D)，且所述N为1000以上。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，所述化合物包含选自单键、双键和三键中的至少一种。

19.一种环状化合物，其特征在于，

所述环状化合物具有满足如下条件1～条件4的骨架，根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子，且根据需要具有一个或多个取代基，

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量为150kcal/mol以下。

20.一种拟肽化合物，其特征在于，

所述拟肽化合物具有满足以下条件1～条件4的骨架、并且从该骨架上具有与M个类氨基酸结构相当的M个取代基，其中，类氨基酸结构为氨基酸侧链或其等价物，M为1至可以具有取代基的骨架部分的原子数的任意整数，

所述拟肽化合物根据需要在骨架中具有杂原子代替碳原子，

在以烃进行计算时，

条件1，所有碳原子和键都存在于5元环或6元环内；

条件2，没有螺环；

条件4，在生成3D结构时，MMFF力场中能量为150kcal/mol以下。

21.一种骨架，如下所示：

(C10H14)

C10H14-0001 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C1

C10H14-0002 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21；

(C10H16)

C10H16-0001 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H](C1)[C@H]2C3

C10H16-0002 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@]2(C1)CC3

C10H16-0003 C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]2[C@H]3C1

C10H16-0004 C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@]2(C1)C3

C10H16-0005 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)[C@@H]2C1

C10H16-0006 C1C[C@H]2C[C@@H]3CC[C@H]2C[C@H]13

C10H16-0007 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]2C[C@H]1C3

C10H16-0008 C1[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1C[C@H](C2)C3

C10H16-0009 C1C[C@H]2CC[C@H]3[C@@H]1CC[C@@H]23；

(C11H16)

C11H16-0001 C1[C@H]2C[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]3[C@H]2C[C@H]14

C11H16-0002 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]1[C@@H]1[C@H]2CC[C@H]31

C11H16-0003 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]4[C@H]1[C@H]2C[C@H]34

C11H16-0004 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@@H]4[C@H]1C[C@H]2[C@@H]4C3

C11H16-0005 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@@H]4C[C@H]1[C@@H](C4)[C@@H]3C2

C11H16-0006 C1C[C@]23CC[C@@H]4C[C@H]2[C@H]1C[C@H]34

C11H16-0007 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H]3C[C@@H]1[C@@H]24

C11H16-0008 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1C[C@@H]1CC[C@H]2[C@H]31

C11H16-0009 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3C[C@H]21

C11H16-0010 C1C[C@]23C[C@@H]4C[C@H]2C[C@H]1[C@H]3C4

C11H16-0011 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]([C@@H]13)[C@H]2C4

C11H16-0012 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4[C@H]3C[C@H]1[C@H]24

C11H16-0013 C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1C[C@@H]1C[C@H]2C[C@H]31

C11H16-0014 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3[C@H](C1)[C@H]24

C11H16-0015 C1[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]1[C@H]1CC[C@@H]2[C@@H]31

C11H16-0016 C1[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2C[C@H]31；

(C11H18)

C11H18-0001 C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]2[C@@H](C1)C3

C11H18-0002 C1CC[C@]23CC[C@H](C[C@H]2C1)C3

C11H18-0003 C1CC[C@@]23CC[C@@H](CC2)[C@H]3C1

C11H18-0004 C1C[C@H]2C[C@H]3CC[C@]2(C1)CC3

C11H18-0005 C1C[C@H]2CC[C@]3(C1)CCC[C@H]23

C11H18-0006 C1C[C@H]2C[C@@H]3CCC[C@H]2[C@@H]3C1

C11H18-0007 C1C[C@@H]2CC[C@H]3CC[C@@H]2[C@H]3C1

C11H18-0008 ClCC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@H]2C1

C11H18-0009 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H](CC3)[C@@H]2C1

C11H18-0010 C1CC23CCCC2(C1)CCC3；

(C12H18)

C12H18-0001 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H](C[C@H]13)[C@@H]2C4

C12H18-0002 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H]3C[C@]24C1

C12H18-0003 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H]4[C@H]1CC[C@]24C3

C12H18-0004 C1C[C@]23[C@@H]4CC[C@H]2C[C@H]1[C@H]3CC4

C12H18-0005 C1C[C@H]2C[C@H]3C[C@H]4[C@@H]1C[C@@H]2[C@H]4C3

C12H18-0006 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]2[C@@](C1)(C4)C3

C12H18-0007 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@H]4C[C@@H]2[C@@H](C1)[C@H]4C3

C12H18-0008 C1C[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3[C@H]2[C@@H]4C1

C12H18-0009 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]1[C@H]1[C@H](CC[C@@H]21)C3

C12H18-0010 C1C[C@@H]2[C@H](C1)[C@H]1C[C@H]3C[C@@H]2[C@@H]1C3

C12H18-0011 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H]3CC[C@@]24C1

C12H18-0012 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H]3[C@]24C1

C12H18-0013 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]4C3

C12H18-0014 C1C[C@@H]2C[C@H]3[C@@H]4CC[C@@]3(C1)[C@H]2C4

C12H18-0015 C1C[C@@]23CC[C@H]4C[C@]2(C1)C[C@H]4C3

C12H18-0016 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]2[C@@H](C4)[C@@H]3C1

C12H18-0017 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4C[C@@H]3C[C@@]24C1

C12H18-0018 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@H]1[C@@H]1[C@H]2CC[C@H]31

C12H18-0019 C1C[C@H]2C[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3C[C@H]2[C@H]1C3

C12H18-0020 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@H]4C[C@@H]2[C@]3(C1)C4

C12H18-0021 C1C[C@@]23C[C@@H]1C[C@@H]2[C@H]1CC[C@@H]3C1

C12H18-0022 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]1C[C@]24C3

C12H18-0023 C1C[C@]23CC[C@H]4[C@H](CC[C@@]24C1)C3

C12H18-0024 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]1[C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]1C3

C12H18-0025 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4C[C@H]3[C@H](C1)[C@H]24

C12H18-0026 C1C[C@]23CC[C@H]4C[C@H](C[C@@H]1[C@@H]24)C3

C12H18-0027 C1C[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@@H]3[C@@H]2[C@H]4C1

C12H18-0028 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]42C[C@H]1C[C@@H]4C3

C12H18-0029 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3C[C@H]12

C12H18-0030 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]4[C@H]1C[C@H]2[C@@H]4C3

C12H18-0031 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]4C[C@H](C3)[C@H]2C[C@H]14

C12H18-0032 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3C[C@H]1[C@H]24

C12H18-0033 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H]2[C@H]4C[C@@H]13

C12H18-0034 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4[C@H](C3)[C@H]1C[C@H]24

C12H18-0035 C1C[C@@H]2CC[C@@H]3[C@@H]4C[C@H]1[C@@H](C4)[C@H]23

C12H18-0036 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4CC[C@@H]3[C@H]4[C@H]2C1

C12H18-0037 C1C[C@@H]2C[C@H]1[C@H]1C[C@@H]3CC[C@H]l[C@H]23

C12H18-0038 C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@]42C[C@@H]1C[C@@H]34

C12H18-0039 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H](C3)[C@]2(C1)C4

C12H18-0040 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3[C@H](C1)[C@H]24

C12H18-0041 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1CC[C@@H]32

C12H18-0042 C1C[C@@]23CC[C@H]4C[C@@H]2C[C@@H]1C[C@@H]34

C12H18-0043 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3C[C@@]2(C1)C4

C12H18-0044 C1[C@@H]2C[C@@H]3CC[C@@H]4[C@H]1C[C@H](C2)[C@H]34

C12H18-0045 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@@H]4[C@H]2C[C@H]1C[C@H]34

C12H18-0046 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@H]4C[C@]2(C1)C[C@H]4C3

C12H18-0047 C1[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1[C@@H]1C[C@H](C2)[C@H]3C1

C12H18-0048 C1C[C@]23CC[C@@H]4CC[C@H]2[C@H]1C[C@H]34

C12H18-0049 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]2[C@H]2C[C@@H]3C[C@@H]12

C12H18-0050 C1C[C@H]2C[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H]3[C@]2(C1)C4

C12H18-0051 C1C[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]4CC[C@@H]1[C@@]24C3

C12H18-0052 C1C[C@@]23CC[C@H]4CC[C@@H]([C@H]1C2)[C@@H]34

C12H18-0053 C1C[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1C[C@H]1C[C@@H]3C[C@@H]21

C12H18-0054 C1C[C@H]2C[C@H]3[C@@H]1C[C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]31

C12H18-0055 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]1[C@H]1CC[C@@H](C3)[C@@H]21

C12H18-0056 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C[C@@H]13)[C@H]24

C12H18-0057 C1C[C@H]2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@@H]3[C@]2(C1)C4

C12H18-0058 C1C[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1C[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

C12H18-0059 C1C[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3C[C@H]21

C12H18-0060 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@@]4(C1)CC[C@@H]3[C@@H]24

C12H18-0061 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@@H]4CC[C@@]2(C1)[C@@H]4C3

C12H18-0062 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3C[C@@H]4[C@H]2C1

C12H18-0063 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4CC[C@@](C1)(C3)[C@@H]24

C12H18-0064 C1CC[C@@]23C[C@H]4C[C@@H]2C[C@H]4[C@H]3C1

C12H18-0065 C1C[C@@]23CC[C@H]4C[C@@H](C2)C[C@@]34C1

C12H18-0066 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]4C[C@H]3C[C@]24C1

C12H18-0067 C1C[C@H]2[C@H]3CC[C@@H]4[C@H]3CC[C@]24C1

C12H18-0068 C1C[C@@H]2C[C@@H]3CC[C@@H]4C[C@H]1[C@H]2[C@H]34

C12H18-0069 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H]([C@H]1C3)[C@@H]2C4

C12H18-0070 C1C[C@H]2C[C@H]3CC[C@H]4[C@@H]1C[C@@H]2[C@@H]34

C12H18-0071 C1CC[C@]23C[C@@H]4C[C@@]2(C1)C[C@@H]4C3

C12H18-0072 C1[C@@H]2C[C@@H]3CC[C@@H]4C[C@H]1[C@H](C2)[C@H]34

C12H18-0073 C1C[C@@]23C[C@@H]1C[C@]12CC[C@@H](C3)C1

C12H18-0074 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]1[C@H]2C[C@@H]4C3

C12H18-0075 C1C[C@]23CC[C@H]4C[C@@H]1[C@@H](CC2)[C@@H]34

C12H18-0076 C1C[C@@H]2[C@H]3C[C@@H]4[C@@H](CC[C@H]24)C[C@@H]13

C12H18-0077 C1C[C@H]2CC[C@@]]34CC[C@@H]([C@H]1C3)[C@@H]24

C12H18-0078 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H](C3)[C@@H]2[C@H]4C1

C12H18-0079 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@@H]4CC[C@H]2[C@@H]4[C@@H]3C1

C12H18-0080 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@@H]21

C12H18-0081 C1C[C@@H]2C[C@H]3C[C@@H]4CC[C@@]3(C1)[C@H]24

C12H18-0082 C1[C@H]2C[C@H]3C[C@H]4C[C@@H]1[C@@H](C2)[C@@H]3C4

C12H18-0083 C1C[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]4C[C@@H]3[C@@H]2C[C@@H]14

C12H18-0084 C1C[C@H]2[C@@H]3[C@H]4CC[C@@H]3C[C@]2(C1)C4

C12H18-0085 C1C[C@@H]2[C@@H]3C[C@H]1[C@@H]1C[C@H]2C[C@@H]1C3

C12H18-0086 C1C[C@H]2C[C@@H]3CC[C@@]42CC[C@H]1[C@H]34

C12H18-0087 C1C[C@]23C[C@@H]4C[C@H]2C[C@H]1C[C@H]3C4

C12H18-0088 C1[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1[C@H]1CC[C@@H]3[C@H]1C2

C12H18-0089 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@H]4C[C@]2(C1)C[C@@H]34

C12H18-0090 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C3)[C@]24C1

C12H18-0091 C1C[C@H]2C[C@@H]1[C@@H]1[C@H]3CC[C@H](C3)[C@H]21

C12H18-0092 C1C[C@H]2[C@H]3C[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3CC[C@H]21

C12H18-0093 C1C[C@]23C[C@@H]4C[C@H](C2)C[C@@]3(C1)C4

C12H18-0094 C1C[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]4[C@H](C1)[C@H]2C[C@H]34

C12H18-0095 ClC[C@H]2[C@H]3CC[C@H]4[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@H]34；

(C12H20)

C12H20-0001 C1CC[C@]23CCC[C@H](CC2)[C@@H]3C1

C12H20-0002 C1C[C@H]2CCC[C@]3(C1)CCC[C@@H]23

C12H20-0003 C1CC[C@@]23CCC[C@]2(C1)CCC3

C12H20-0004 C1CC[C@]23CC[C@H](CC2)C[C@@H]3C1

C12H20-0005 C1C[C@@H]2CC[C@H]3CCC[C@@H]2[C@H]3C1

C12H20-0006 C1CC[C@H]2[C@H]3CC[C@H](CC3)[C@H]2C1；

(C13H20)

C13H20-0001 C1C[C@@]23CC[C@H]4CC[C@]2(C1)C[C@H]4C3

C13H20-0002 C1C[C@H]2[C@@H](C1)[C@@H]1CC[C@@H]3[C@H]2CC[C@H]13

C13H20-0003 C1C[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CC[C@H]3C[C@]24C1

C13H20-0004 C1C[C@@H]2C[C@H]3CC[C@@H]4CC[C@@]3(C1)[C@H]24

C13H20-0005 C1C[C@H]2[C@@]3(C1)CC[C@]12CCC[C@H]1C3

C13H20-0006 C1C[C@@H]2CC[C@@H]3[C@H]4CC[C@@H]3[C@@H]2C[C@@H]14

C13H20-0007 C1C[C@H]2C[C@@H]3C[C@H]4CC[C@@H]3[C@H]4[C@H]2C1

C13H20-0008 C1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@@]32CC[C@H]1C3

C13H20-0009 C1C[C@H]2CC[C@H]3C[C@@H]4CC[C@]23[C@H]4C1

C13H20-0010 C1C[C@H]2[C@@H]3C[C@@H]4CC[C@@]2(C1)C[C@@H]4C3

C13H20-0011 C1CC[C@]23C[C@@H]4C[C@H]2C[C@@H]4C[C@H]3C1

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