CN116593623A - 一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法 - Google Patents

一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法。其包括：向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和提取试剂进行涡流，离心后收集上层有机相，氮气吹干，加复溶相复溶，涡流混匀得到预处理后的待测样品；采用液相色谱‑串联质谱检测，将待测样品进行液相色谱分离，然后进行质谱检测，基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程，最终计算获得待测样品中的间苯三酚浓度。本发明具有预处理操作简便的特点，提取后样本易于保存，分析速度较快，适合大批量临床研究样品分析；此外灵敏度较高，间苯三酚定量下限为2.00ng/mL，同时满足受试者血药浓度的测定；方法准确度好，精密度高，重现性好。

Description

一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓 度分析方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法；所述间苯三酚用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。
背景技术
平滑肌痉挛所引起的疼痛是临床上最常见的急症之一，常见的包括消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛等。痉挛性腹痛可由急性胃肠炎、消化性溃疡等疾病引起。目前常用的罂粟碱类、阿托品类平滑肌解痉药，如抗胆碱能药物阿托品、氢溴酸山莨菪碱等在解痉方面临床效果显著。
间苯三酚是法国Laboratoires L.Lafon公司开发的一种毒副作用小且疗效确切的非阿托品、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药。其特点是具有亲肌性，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道发生痉挛的平滑肌，对正常的平滑肌影响较小。主要应用于消化系统和妇科所出现的痉挛性疼痛。用于妇科时，间苯三酚对子宫的解痉作用不仅具有选择性，还能调节子宫的收缩。此外，间苯三酚还具有改善胎儿心率、缩短产程等作用，对子宫平滑肌的解痉效果比其他解痉药物更具独特性。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响。
国外已上市品种包括由法国Laboratoires L.Lafon公司生产的间苯三酚注射液以及间苯三酚口服冻干片，商品名为(斯帕丰)。国内临床应用品种主要为间苯三酚注射液和注射用粉针。由于间苯三酚具有三个酚羟基，在空气中及溶液中易氧化，冻干制剂有助于保持其稳定性。因此，国内开发口服冻干片意义重大。为了加速口服冻干片的临床应用，需要一种简便、准确、快速的生物分析方法。
现有技术中针对人血浆样本中间苯三酚的浓度检测方法灵敏度不高、分析速度慢(一针运行时间长达10分钟)，血浆用量大且部分技术前处理操作复杂等。这些缺点不利于临床检测大批量血浆样本中间苯三酚的浓度的准确分析。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于提供一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一方面，本发明提供一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法，其包括如下步骤：
向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和提取试剂进行涡流，离心后收集上层有机相，氮气吹干，加复溶相复溶，涡流混匀得到预处理后的待测样品；
采用液相色谱-串联质谱检测，将待测样品进行液相色谱分离，然后进行质谱检测，基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程，最终计算获得待测样品中的间苯三酚浓度。
上述的方法中，优选地，所述稳定同位素内标溶液为间苯三酚-13C6。
上述的方法中，优选地，所述预处理的具体方法包括：
向塑料离心管中加入100μL血浆样本，接着加入20.0μL的内标溶液和1000μL的乙酸乙酯，涡流混匀后离心收集上清液，取850μL的上清液到一干净96孔板中，氮气吹干，残留物加入200μL甲醇-水(20：80，v/v)，涡流混匀，得到待测样品；
上述的方法中，优选地，所述离心的时间为3min，离心温度为4℃，离心速度为14000rpm。
上述的方法中，优选地，所述内标溶液的浓度为500ng/mL。
上述的方法中，优选地，进行液相色谱分离所采用的色谱柱为：Eclipse XDB-Phenyl色谱柱，5.0μm，4.6×100mm；所采用的流动相为：A相：含0.005％甲酸的水溶液，B相：甲醇：乙腈(2：1，v/v)。
上述的方法中，优选地，进行液相色谱分离洗脱条件为：
梯度洗脱：
0-3.10min，5％ B相→40％ B相，95％ A相→60％ A相；
3.10-3.40min，40％ B相，60％ A相；
3.60-4.50min，5％ B相，95％ A相。
洗脱时间：4.50min；
流速：0.800mL/min；
进样量：20.00μL；
自动进样器温度：4℃；
柱温：40℃。
上述的方法中，优选地，进行质谱检测的质谱条件为：
离子源：电喷雾离子源(ESI)；
喷射电压：-2000V；
喷雾气(Gas1)：40psi；
辅助气(Gas2)：70psi；
检测方式：负离子；
离子源温度：450℃；
碰撞诱导解离(CAD)：9；
气帘气(Curtain Gas)：40psi；
驻留时间：100ms。
上述的方法中，优选地，进行质谱检测采用定量分析离子对，所述定量分析离子对为：
间苯三酚m/z 125.0→56.9，碰撞能量(CE)-21eV；
间苯三酚-13C6 m/z 131.0→60.1，碰撞能量(CE)-19eV。
上述的方法中，优选地，标准曲线具体制作为：
以待测样品理论浓度为横坐标，待测样品与内标物的峰面积比为纵坐标，进行回归分析计算获得直线回归方程。
另一方面，本发明还提供上述的方法在分析血浆样本中间苯三酚浓度中的应用；所述间苯三酚用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。
本发明的有益效果：
(1)本发明具有提取后样本易于保存，分析速度较快，分析时间仅为4.5min，因此本发明适合大批量临床研究样品分析。
(2)本发明灵敏度高、间苯三酚定量下限为2.00ng/mL，本发明方法准确度好，精密度高，重现性好，能够更准确地分析药物的浓度。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为间苯三酚产物离子扫描质谱图；
图2为间苯三酚-13C6产物离子扫描质谱图；
图3为空白血浆样品中间苯三酚(左)和间苯三酚-13C6(右)的MRM色谱图；
图4为定量下限样品中间苯三酚(左)和间苯三酚-13C6(右)的MRM色谱图；
图5为间苯三酚在2.00-600ng/mL线性范围内的标准曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
液相色谱-串联质谱检测血浆中药物浓度的方法开发通常可分为三个部分，即提取方法(即预处理方法)、液相色谱方法和质谱方法。本发明针对现有技术缺点，从以上这三个方面着手建立分析方法。
实施例
一、预处理：
本发明中使用血浆用量仅为100μL适合临床研究生物分析工作，本发明中的提取方法选用液液萃取法，该方法具有基质处理干净的优点，适合临床研究中高通量样品预处理。
具体前处理方法步骤如下：
1、向塑料离心管中加入100μL血浆基质样品，20.0μL内标溶液(间苯三酚-13C6的浓度为500ng/mL)，1000μL乙酸乙酯；
2、涡流混匀5min(2000rpm)，离心3min(4℃，14000rpm)；
3、取850μL上层有机相到干净96孔板中，40℃氮气吹干；
4、加入200μL甲醇：水(20:80，v/v)复溶，涡流混匀。
5、进样体积为20.0μL。
二、色谱分析：
色谱，将待测样品液相色谱分离，采用Eclipse XDB-Phenyl色谱柱，梯度洗脱[0-3.10min，5％ B相→40％ B相，95％ A相→60％ A相；3.10-3.40min，40％ B相，60％ A相；3.60-4.50min，5％ B相，95％ A相]。流动相A为含0.005％甲酸的水溶液，流动相B为甲醇：乙腈(2:1，v/v)。
间苯三酚分子量小，容易受血浆中其他内源性物质的干扰，同时灵敏度要求高，采用液液萃取法，可有效去除基质中的内源性物质同时对样本进行富集。本发明色谱分离采用Eclipse XDB-Phenyl色谱柱，利用疏水作用和π-π相互作用力，对待测物和内标均有较好的保留，且峰形对称。该模式下仪器分析通量较高，色谱运行时间仅为4.5min，检测快速，适用于临床研究大批量样品分析。
三、质谱分析：
采用电喷雾离子源，负离子检测，喷射电压-2000V，气体1(Gas1)40psi，气体2(Gas2)70psi，气帘气体(Curtain Gas)40psi，离子源温度450℃，碰撞诱导解离9，驻留时间100ms，间苯三酚定量分析离子对m/z 125.0→56.9，碰撞能量(CE)-21eV，间苯三酚-13C6定量分析离子对m/z 131.0→60.1，碰撞能量(CE)-19eV。
下面通过具体实施例，详细说明本发明：
实施例1：
缩写说明：
缩写 全文 中文说明
LQC low quality control 低质控
MQC medium quality control 中质控
HQC high quality control 高质控
RSD relative standard deviation 相对标准偏差
RE relative Error 相对偏差
1 材料
1.1 仪器
色谱仪：LC-30AD快速液相色谱系统，日本岛津公司。
质谱仪：7500型三重四极杆串联质谱仪，配有电喷雾电离源(Turbo Ion Spray)美国Sciex公司。
数据处理采用软件：Analyst(version 1.6.3)，美国Sciex公司。
离心机：5810R多功能台式离心机，德国Eppendorf公司。
分析天平：CPA225D型分析天平，北京赛多利斯仪器有限公司。
1.2对照品和试剂
间苯三酚(含量77.7％)购于中国食品药品检定研究院，间苯三酚-13C6(纯度99.4％)购于TRC公司。甲醇和乙腈(HPLC级)购自美国Sigma公司。甲酸(HPLC级)购自TCI公司。去离子水(18.2mΩ,TOC≤50ppb)由Milli-Q超纯水系统制备。
2 方法
2.1 溶液及样品的配制
标准系列样品：精密称取对照品适量，以甲醇溶解并定容，配制成间苯三酚浓度约为1.00mg/mL的储备液。精密吸取各自储备液适量，以人空白血浆逐级稀释得到混合标准系列样品，间苯三酚浓度范围为2.00 -600ng/mL。
质控样品：采用与标准系列样品相似方法配制间苯三酚3个浓度水平混合质控样品。低质控(low quality control，LQC)浓度为6.00ng/mL，中质控(medium qualitycontrol，MQC)浓度为50.0ng/mL，高质控(high quality control，HQC)浓度为480ng/mL。
内标溶液：精密称取间苯三酚-13C6对照品，以甲醇溶解并定容，配制成浓度约为1.00mg/mL的内标储备液。精密吸取上述内标储备液适量，加甲醇稀释，获得间苯三酚-13C6浓度为500ng/mL的内标溶液。
2.2血浆样品处理
2.3色谱及质谱条件
色谱条件：
质谱条件：
2.4.标准曲线和质控
标准曲线
以待测物理论浓度为横坐标(x)，待测物与内标物的峰面积比为纵坐标(y)，进行回归分析计算的直线回归方程(权重因子W＝1/x2)。方法验证每一分析批对标准曲线样品双样本分析。
精密度和准确度
每一分析批测定3个浓度质控样本各2样本。各浓度水平的QC样品相对标准偏差RSD(CV％)需小于15％方可接受，准确度在85％～115％之间方可接受。
3 结果与讨论
3.1 方法
标准曲线
间苯三酚产物离子扫描质谱图及间苯三酚-13C6产物离子扫描质谱图分别如图1和图2所示；测定间苯三酚临床研究血浆样本中间苯三酚的线性范围为2.00 -600ng/mL，如图5所示。待测物标准曲线典型直线回归方程分别为：
间苯三酚:y＝0.00758x－6.07972e-4(r2＝0.99908)；
定量下限
定量下限样品中间苯三酚浓度为2.00ng/mL。
质控样本
精密度准确度结果均符合接受标准，结果见表1。
表1是测定人血浆中间苯三酚精密度和准确度
表1：
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种高灵敏度液相色谱串联质谱法测定人血浆中间苯三酚浓度分析方法，其包括如下步骤：
向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和提取试剂进行涡流，离心后收集上层有机相，氮气吹干，加复溶相复溶，涡流混匀得到预处理后的待测样品；
采用液相色谱-串联质谱检测，将待测样品进行液相色谱分离，然后进行质谱检测，基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程，最终计算获得待测样品中的间苯三酚浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述稳定同位素内标溶液为间苯三酚-13C6。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预处理的具体方法包括：
向塑料离心管中加入100μL血浆样本，接着加入20.0μL的内标溶液和1000μL的乙酸乙酯，涡流混匀后离心收集上清液，取850μL的上清液到一干净96孔板中，氮气吹干，残留物加入200μL甲醇-水(20：80，v/v)，涡流混匀，得到待测样品；
优选地，所述离心的时间为3min，离心温度为4℃，离心速度为14000rpm。
4.根据权利要求1～3所述的方法，其中，所述内标溶液的浓度为500ng/mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，进行液相色谱分离所采用的色谱柱为：EclipseXDB-Phenyl色谱柱，5.0μm，4.6×100mm；所采用的流动相为：A相：含0.005％甲酸的水溶液，B相：甲醇：乙腈(2：1，v/v)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，进行液相色谱分离洗脱条件为：
梯度洗脱：
0-3.10min，5％B相→40％B相，95％A相→60％A相；
3.10-3.40min，40％B相，60％A相；
3.60-4.50min，5％B相，95％A相。
洗脱时间：4.50min；
流速：0.800mL/min；
进样量：20.00μL；
自动进样器温度：4℃；
柱温：40℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，进行质谱检测的质谱条件为：
离子源：电喷雾离子源(ESI)；
喷射电压：-2000V；
喷雾气(Gas1)：40psi；
辅助气(Gas2)：70psi；
检测方式：负离子；
离子源温度：450℃；
碰撞诱导解离(CAD)：9；
气帘气(Curtain Gas)：40psi；
驻留时间：100ms。
8.根据权利要求1或6所述的方法，其中，进行质谱检测采用定量分析离子对，所述定量分析离子对为：
间苯三酚m/z 125.0→56.9，碰撞能量(CE)-21eV；
间苯三酚-13C6 m/z 131.0→60.1，碰撞能量(CE)-19eV。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，标准曲线具体制作为：
以待测样品理论浓度为横坐标，待测样品与内标物的峰面积比为纵坐标，进行回归分析计算获得直线回归方程。
10.权利要求1～9任一项所述的方法在分析血浆样本中间苯三酚浓度中的应用；所述间苯三酚用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。
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