CN116570669A - 治疗疾病的方法和所用的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗疾病的方法和所用的中药组合物。一方面，本发明涉及一种组合物，其由如下重量比例的中药材和任选的药用辅料制成：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。组合物优选呈口服液的形式，其是棕黄色至棕色的澄清液体，气芳香，味甜、微苦。本发明还涉及该组合物的制备方法以及它们在制备用于顺气降逆、消积止痛的药物中的用途，例如用于如下疾病或病症的药物中的用途：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及，腹部手术后促进肠胃功能的恢复。

Description

治疗疾病的方法和所用的中药组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗疾病的方法，尤其涉及一种用于针对顺气降逆、消积止痛等疾患进行治疗的方法，例如治疗包括如下疾病或病症的方法：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。本发明还提供了治疗上述疾病或病症的中药组合物，以及这些中药组合物在制备用于顺气降逆、消积止痛的药物中的用途，或者在制备用于如下疾病或病症的药物中的用途：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。本发明还提供了制备所述中药组合物的方法。
背景技术
四磨汤口服液是传统的理气、降逆之方，由枳壳、木香、乌药、槟榔4味药材以等重量比例制成，由湖南汉森制药股份有限公司原创开发并独家生产销售。
四磨汤方中枳壳长于理气、消胀、除痞；木香调中止痛，善于行脾胃大肠之气滞；乌药能止痛、散寒；槟榔长于行气、消积、破滞。四药合用，共奏顺气降逆、消积止痛之功效。主治婴幼儿乳食内滞，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年人有气滞、食积、症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后、产后促进肠胃功能的恢复。
现代药理研究表明，枳壳可使胃肠收缩节律增加，尚有镇静、镇痛、抗溃疡等作用；木香能促进胃液分泌、胃肠蠕动及胆囊收缩；乌药对胃肠平滑肌有兴奋和抑制双向调节作用，能促进消化液的分泌，尚有镇痛、抗菌作用；槟榔除能驱虫外，还有拟胆碱作用，对胃肠道的蠕动及分泌起促进作用。
四磨汤口服液的质量标准收载于国家药品监督管理局颁布的《国家中成药标准汇编(中成药地方标准上升国家标准部分)内科脾胃分册》第264-265页，标准编号：WS-10040(ZD-0040)-2002，该标准制成的口服液每支分装10ml，该10ml药液由木香、枳壳、槟榔、乌药四种药材各375mg制成，成人每天60ml，分3次口服。该四磨汤口服液的货架期为2年，到目前为止仅有四磨汤口服液制剂应用于临床。
中国专利申请号94110842.2(CN1106288A)中公开了一种四磨汤口服液，采用中药材槟榔、木香、枳壳、乌药，其特征在于按重量百分比配比：槟榔10-25％、木香10-25％、枳壳20-30％、乌药20-30％，制作工艺：取上述药材饮片、浸泡、加热提取芳香性成分，另存；将药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，浓缩，加乙醇使含醇量为30-80％，静置10-30小时，沉淀，滤取清液，减压回收乙醇，加水煮沸10-30分钟，过滤去渣，滤液中加入前述的芳香性成分水液及适量辅料，调整总量、滤过、分装、灭菌即得。
中国专利申请号200410046986.2(CN1778369A)中公开了一种行气宽中，消积止痛的中药——四磨汤。是由木香、乌药、枳壳、槟榔为原料，所用药材的重量比为100∶50－150∶5－150∶50－150，并经由下列步骤制备：原料药用水或醇提取，提取液浓缩成浓缩液或浓缩、干燥制成干膏粉；浓缩液或干膏粉与辅料混均后制成软胶囊或胶囊或颗粒。提供的四磨汤克服了现有口服液剂型运输、携带不便，服用时有不良药味的缺点，同时具有稳定性好，放置过程无沉淀的特点。
中国专利申请号200610038224.7(CN100594890C)中公开了一种用于治疗腹胀、腹痛、厌食，纳差、便秘等症的四磨汤滴丸新剂型及其制备方法。四磨汤滴丸，原料由木香、枳壳、槟榔和乌药四种药材组成，经提取后入药，其特征在于基质为：聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或泊洛沙姆；各味主料的重量份为：木香3份、枳壳3份、槟榔3份、乌药3份；药材提取物∶基质为1∶1～1∶10。本品有效成分挥发油提取率高，疗效确切，可以满足广大患者的需要，进一步扩大临床的应用。本品体积小，服用方便，携带储运方便，质量较为稳定，又具备吸收好的优点，较适合该病种的治疗，尤其是腹部手术后，肠胃功能需恢复的病人。
然而，本领域仍然期待有新的四磨汤制剂提供于临床，例如该四磨汤制剂具有一个或者多个方面的有益效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四磨汤组合物，其具有顺气降逆、消积止痛之功效，临床上可用于治疗包括如下疾病或病症：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。已经发现，通过本发明的制备方法，可以制备得到具有一种或多种有益效果的四磨汤组合物。
为此，本发明第一方面涉及一种可称为四磨汤的组合物，其由如下重量比例的中药材和任选的药用辅料制成：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
根据本发明第一方面的组合物，其是呈口服液的形式。
根据本发明第一方面的组合物，其是棕黄色至棕色的澄清液体，气芳香，味甜、微苦。
根据本发明第一方面的组合物，其取60ml，加乙醚振摇提取3次，每次30ml，合并乙醚液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取木香对照药材1g，加乙醚30ml，冷浸1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷—乙酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色主斑点。
根据本发明第一方面的组合物，其取120ml，用浓氨试液调节pH值至10以上，用三氯甲烷振摇提取3次，每次40ml，合并三氯甲烷液，加稀盐酸5ml及水20ml，振摇，分取酸水层，用浓氨试液调节pH值至10以上，再用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，低温蒸至近干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取槟榔对照药材4g，加浓氨试液4ml，三氯甲烷40ml，超声处理10分钟，滤过，残渣用三氯甲烷10ml洗涤，合并三氯甲烷液，自“加稀盐酸5ml及水20ml”起，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-浓氨试液(7.5∶7.5∶0.2)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
根据本发明第一方面的组合物，其相对密度不低于1.05(中国药典2020年版四部通则0601)。
根据本发明第一方面的组合物，其pH值为4.0～6.0(中国药典2020年版四部通则0631)。
根据本发明第一方面的组合物，其照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定；色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％冰醋酸(38∶62)为流动相；检测波长为283nm；理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备：取柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：精密量取本品10ml，置D101型大孔吸附树脂柱(内径约2cm，填充高度10cm)上，以每分钟2.5ml的流速，用水200ml洗脱，弃去水液，继用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上挥去部分乙醇，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每10ml含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于5.0mg。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯，三者在组合物中的浓度比为1：2.7～6.2：1.2～4.0，例如三者浓度比为1：3～6：1.5～3，例如三者浓度比为1：3～5：1.5～2.5，例如三者浓度比为1：3.5～4.5：1.5～2.5。
本发明第一方面呈口服液形式的组合物可以使用如下方法制备：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60～70℃)的清膏)；
枳壳和槟榔一起或分别用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并两药材或单药材的煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60～70℃)的清膏)；
将以上各清膏合并，加乙醇使含醇量达70～80％(例如达75％)，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液加入各芳香水和任选的调味剂、防腐剂使溶解，加水调整至每1000ml相当于包含100～200g例如150g药材的溶液，搅匀，冷藏(例如36小时)，滤过，即得。
本发明第一方面呈口服液形式的组合物以木香37.5g投料可以使用如下方法制备：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水350ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水250ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。
本发明第一方面呈口服液形式的组合物以木香37.5g投料可以使用如下方法制备：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔分别用蒸馏法提取芳香水各150ml，另器保存；药液滤过，两种药渣分别加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。
进一步的，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述组合物的方法，包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60～70℃)的清膏)；
枳壳和槟榔一起或分别用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并两药材或单药材的煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60～70℃)的清膏)；
将以上各清膏合并，加乙醇使含醇量达70～80％(例如达75％)，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液加入各芳香水和任选的调味剂、防腐剂使溶解，加水调整至每1000ml相当于包含100～200g例如150g药材的溶液，搅匀，冷藏(例如36小时)，滤过，即得。
根据本发明第二方面的方法，其以木香37.5g投料包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水350ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水250ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。
根据本发明第二方面的方法，其以木香37.5g投料包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔分别用蒸馏法提取芳香水各150ml，另器保存；药液滤过，两种药渣分别加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述组合物在制备用于顺气降逆、消积止痛的药物中的用途。
或者，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述组合物在制备用于如下疾病或病症的药物中的用途：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及，腹部手术后促进肠胃功能的恢复。
众所周知，在临床上，功能性消化不良临床表现为上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，可持续或反复发作，与胃底容受舒张障碍、胃肠动力不足等因素相关。
四磨汤口服液为湖南汉森制药股份有限公司产品，由木香、枳壳、槟榔、乌药4味药组成，具有顺气降逆，消积止痛的功效，用于婴幼儿乳食内滞证，中老年气滞、食积证以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。本发明采用功能性消化不良大鼠模型，通过测定胃肠激素、胃排空等与功能性消化不良相关指标，综合评价四磨汤口服液对功能性消化不良的治疗作用。结果显示，本发明制备得到的四磨汤口服液能够显著地增加血清中胃动素含量、促进胃排空，具有优良的调节胃肠激素分泌、促进胃排空、镇痛及润肠通便的作用，可用于气滞食积证以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。
本发明制备的四磨汤口服液中药组合物呈现如本文上下文所述的一个或者多个方面的优良效果。
附图说明
图1是一份典型的四磨汤口服液样品通过气相色谱的FID总离子流图，图中显示了3#峰为4-萜烯醇，4#峰为α-松油醇，7#峰为去氢木香内酯，6#峰为方法学试验时向供试品溶液中添加的内标物正十八烷。
具体实施方式
本发明提供以下具体实例以进一步对本发明的各个方面进行说明。本发明以下实施例1～10中制备得到的组合物所用药材为同一来源批次。
实施例1：组合物的制备
本实施例参照四磨汤口服液的质量标准制备。
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：以上四味药材，用蒸馏法提取芳香水600ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。在本发明中，若未另外说明，具体实例制备四磨汤口服液时，药渣加水煎煮时，干药材与水的重量比为1：6。
实施例2：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药、枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水450ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上二种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例3：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香和枳壳一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例4：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药和枳壳一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例5：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香、枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水各450ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上二种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例6：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药、枳壳一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
槟榔用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例7：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药、槟榔一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例8：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
槟榔、枳壳一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
乌药用蒸馏法提取芳香水150ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例9：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水350ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水250ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
实施例10：组合物的制备
处方：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
制法：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
枳壳和槟榔分别用蒸馏法提取芳香水各150ml，另器保存；药液滤过，两种药渣分别加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。所得组合物可称为四磨汤口服液。
另外提供湖南汉森制药有限公司生产的6批四磨汤口服液(批号分别为：2202120、2201114、2112118、2111117、2110101、2109123，本文可称为市售品，6批市售品所用药材为不同批次)。
试验例1：组合物中的化学成分测定
本试验例提供一种气相色谱法，用于测定各种组合物中的典型化学成分。
可以使用常用的气相色谱仪器，本发明使用的是7890B型气相色谱仪，其它仪器亦是实验室常用的型号。
4-萜烯醇对照品、α-松油醇对照品、去氢木香内酯对照品由乐美天医药提供，纯度大于98％。其它常用试剂均从市售获得。检测的四磨汤口服液由湖南汉森制药股份有限公司生产。
气相色谱方法如下：
按照中国药典2020年版四部通则0521气相色谱法的规范测定；
色谱条件与系统适用性试验：
使用5％二苯基95％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱(本发明使用迪马科技的DM-5MS色谱柱，柱长为30m、内径为0.25mm、膜厚度为0.25μm)；
程序升温：初始温度50℃，保持1min，以5℃/min升至120℃，保持6min，继续以30℃/min升至210℃，保持26min；
进样口温度280℃，检测器温度250℃，载气高纯氮气(99.99％)，载气气体体积流量0.98mL/min；
理论板数按去氢木香内酯峰计算应不低于30000；
内标溶液的制备：取正十八烷适量，精密称定，加正己烷制成每1ml含10μg的溶液，即得；
对照品溶液的制备：取4-萜烯醇对照品、α-松油醇对照品、去氢木香内酯对照品适量，精密称定，加正己烷制成每1毫升各含4-萜烯醇10μg、α-松油醇10μg、去氢木香内酯10μg、正十八烷10μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：精密量取供试品20mL，加入25ml正己烷萃取，静置40min；精密量取正己烷萃取液15.0mL置于25mL容量瓶中，精密加入内标溶液2ml，用正己烷定容至刻度，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
上述DM-5MS色谱柱适用于本品的测定，本发明在一些额外的检测中，通过气相色谱法测定确定了四磨汤口服液中包含一定量的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯，并通过市售途径获得了4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯的对照品，使用这些对照品能够更方便、更准确、适用范围更广的测定它们在口服液中的含量。
图1提供了一份典型的四磨汤口服液样品(汉森制药，批号2111117)通过气相色谱FID总离子流图，图中显示了3#峰为4-萜烯醇，4#峰为α-松油醇，7#峰为去氢木香内酯，6#峰为方法学试验时向供试品溶液中添加的内标物正十八烷。本发明涉及的其它批次的口服液样品亦具有类似的MSD总离子流图和FID总离子流图。
对本发明实施例1～10所制得的各种口服液以及6批市售品四磨汤口服液，使用本试验例1的方法测定它们的4-萜烯醇，α-松油醇，去氢木香内酯含量，结果：
实施例1～10口服液和6批市售品中的4-萜烯醇均在0.804～1.143μg/mL浓度范围内例如实施例1口服液中4-萜烯醇浓度为0.976μg/mL，
实施例1～10口服液和6批市售品中的α-松油醇均在3.417～4.436μg/mL浓度范围内例如实施例2口服液中α-松油醇浓度为4.117μg/mL，
实施例1～8口服液和6批市售品中的去氢木香内酯0.436～0.814μg/mL浓度范围内例如实施例3和实施例4口服液中去氢木香内酯浓度分别为0.574μg/mL和0.486μg/mL，实施例9～10口服液中的去氢木香内酯分别为2.176μg/mL和1.892μg/mL，
实施例1～8口服液和6批市售品中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比均在1：3～5：0.3～0.8范围内(例如实施例1和2111117两种口服液中三种物质的浓度之比分别为1：3.973：0.564和1：4.047：0.597)，
实施例9口服液4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比为1：4.136：2.167，
实施例10口服液4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比为1：3.974：1.986。
上述结果表明，不同方法制备得到的组合物中4-萜烯醇和α-松油醇二者比例相关不大，但是去氢木香内酯的相对量在不同工艺来源的不同批次产品中相差明显。
为了进一步确认这种差异，本发明收集了四种药材各5个来源批次，将四种药材的5个批次随机编号，木香编号为木香a、木香b、木香c、木香d、木香e，其它三种药材亦同样编号，将编号a的四种药材组成一个药材来源组(即木香a、枳壳a、槟榔a、乌药a四者为一组)，共5组药材组(分别为药材组a、药材组b、药材组c、药材组d、药材组e)，进行如下补充试验：
补充试验a：分别使用上述5种药材组，以实施例1方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.931～4.264：0.584～0.613范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.074：0.596；
补充试验b：分别使用上述5种药材组，以实施例2方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：4.021～4.213：0.576～0.602范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.113：0.587；
补充试验c：分别使用上述5种药材组，以实施例3方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.871～4.264：0.545～0.607范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.024：0.593；
补充试验d：分别使用上述5种药材组，以实施例4方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.96～4.18：0.587～0.611范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.102：0.603；
补充试验e：分别使用上述5种药材组，以实施例9方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.812～4.244：1.973～2.262范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：3.954：2.104；
补充试验f：分别使用上述5种药材组，以实施例10方法制备得到5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.974～4.181：1.933～2.146范围内，5批口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.116：1.981。
另外的补充试验中还发现，分别使用上述5种药材组，分别以实施例5～8方法制备组合物，每种方法所得5批组合物，使用上述GC法测定它们中的4-萜烯醇、α-松油醇和去氢木香内酯三者浓度之比，均在1：3.81～4.33：0.52～0.64范围内。
以上补充试验a至e的结果表明，不同方法所得组合物中4-萜烯醇和α-松油醇的相对量基本相同，但是去氢木香内酯不同，现有的发现是，木香和乌药二者单独提取时去氢木香内酯的相对浓度偏高。
试验例2：组合物对功能性消化不良大鼠模型的作用
本试验例采用夹尾刺激法建立功能性消化不良大鼠模型，观察补充试验a、补充试验e和补充试验f中分别得到的5批口服液以等体积比混合所得混合药液(即补充试验a混合药液、补充试验e混合药液、补充试验f混合药液)对功能性消化不良大鼠模型体重、摄食、胃肠激素及胃排空的影响。
阳性对照药：健胃消食口服液(济川药业产；功能主治：用于脾胃虚弱所致的食积，症见不思饮食、嗳腐酸臭、脘腹胀满；消化不良见上述证候者)；多潘立酮片(吗丁啉，西安杨森产；用于消化不良，腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛)。
SD大鼠，SPF级，雄性，体重180～215g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2021-0002，环境饲养实验动物使用许可证号：SYXK(湘)2019-0017。
试验中使用的能够反映消化不良大鼠模型的大鼠胃动素(MTL)酶联免疫分析试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，其余常用试剂均从市售获得。
造模与分组：雄性SD大鼠按体重随机分为8组，每组18只，分别为：
正常对照组、
模型对照组、
阳性对照组(多潘立酮片组2.7mg/kg)、
补充试验a混合药液组(3.0g生药/kg)、
补充试验e混合药液低剂量组(0.75g生药/kg)、
补充试验e混合药液中剂量组(1.5g生药/kg)、
补充试验e混合药液高剂量组(3.0g生药/kg)、
补充试验f混合药液中剂量组(1.5g生药/kg)，各混合药液若体积过大时在给药前预先浓缩。
除正常对照组外，其余各组大鼠夹尾刺激造模，用长海绵钳夹大鼠尾巴远端1/3处，以不破皮为度，令其暴怒，寻衅与其他大鼠撕打，以激怒全笼大鼠，每次刺激30min，30min内连续不断地刺激，随着打斗的加剧，大鼠可能被抓伤，为避免炎症干扰，可用0.5％的碘复涂擦受伤部位，以控制感染，不定时进行刺激，每日4次，连续造模1周后，各给药组大鼠灌胃给予相应药液，正常对照组、模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水，1次/日，连续给药1周，给药期间除正常对照组外，其余各组大鼠继续造模。每天称量加入的饲料量，每周称量体重和饲料的剩余量，末次给药前所有大鼠分成两批，每组大鼠各9只。
第一批大鼠用于胃肠激素测定试验：末次给药前禁食不禁水16h，给药后1h，眼眶采血，离心分离血清，用于大鼠血清中胃动素含量测定。
第二批大鼠用于胃排空测定试验：末次给药前禁食不禁水16h，给药后1h，各组大鼠按5ml/只(按5g重量计)灌胃给予半固体糊状物，30min后处死，取出全胃，称量胃全重，洗去胃内容物后，用吸水纸吸干，称量胃净重，计算胃残留率(％)，胃残留率(％)＝(胃全重－胃净重)/5×100。采用SPSS23.0进行统计分析。
一般情况观察：夹尾刺激后全笼大鼠被激怒，引发相互厮打，前肢离地竖立对峙，发出嘶嘶的怒叫声，刺激过程中始终保持暴怒状态；造模后第3天，可观察到各造模组笼内成型大便数减少，有秽臭；第5天以后刺激时，打斗减弱，仍呈暴怒对峙状态；第7天，造模组大鼠毛色变得枯黄，并伴有紧张、焦虑感。
不同药物对功能性消化不良大鼠模型体重的影响无明显差异，各组动物在给药前、后体重增长率(根据上文分组次序)分别为23.4％、21.3％、23.1％、22.7％、19.7％、20.4％、23.6％、22.1％。
经测定，各组合物对功能性消化不良大鼠模型胃肠激素的影响结果如下表1(均值±SD，n＝9)。
表1：
组别 胃动素(IU/L)
正常对照组 51.25±6.18
模型对照组 40.58±7.02**
多潘立酮组 49.16±6.36++
补充试验a混合药液组(3.0g/kg) 46.13±7.21+
补充试验e混合药液低剂量组(0.75/kg) 47.24±4.36+
补充试验e混合药液中剂量组(1.5g/kg) 51.54±6.13++#
补充试验e混合药液高剂量组(3.0g/kg) 54.81±6.57++##
补充试验f混合药液中剂量组(1.5g/kg) 50.54±5.74++#
注：与正常对照组相比**P<0.01；各给药组与模型对照组相比++P<0.01，+P<0.05；与补充试验a混合药液组(3.0g/kg)相比#P<0.1，##P<0.05。
与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清胃动素的含量显著降低(P<0.01)。给药后，与模型对照组相比，四磨汤口服液中剂量组的血清胃动素含量显著增加(P<0.05或P<0.01)，显示四磨汤口服液具有改善胃肠动力的作用；与模型对照组相比，阳性对照药多潘立酮给药后，血清胃动素含量增加。
经测定，各组合物对功能性消化不良大鼠模型胃排空的影响结果(胃残留率)如下表2(均值±SD，n＝9)。
表2：
组别 胃残留率(％)
正常对照组 15.4±4.7
模型对照组 31.6±7.1**
多潘立酮组 15.7±5.6++
补充试验a混合药液组(3.0g/kg) 22.3±6.8+
补充试验e混合药液低剂量组(0.75/kg) 19.3±6.4++
补充试验e混合药液中剂量组(1.5g/kg) 17.6±7.4++#
补充试验e混合药液高剂量组(3.0g/kg) 14.5±5.3++##
补充试验f混合药液中剂量组(1.5g/kg) 18.2±4.8++#
注：与正常对照组相比**P<0.01；各给药组与模型对照组相比+P<0.05，++P<0.01；与补充试验a混合药液组(3.0g/kg)相比#P<0.1，##P<0.05。
上述结果表明，本发明制备的四磨汤口服液能够改善功能性消化不良患者的胃排空，缓解早饱及上腹胀等症状。尤其是，使用本发明实施例9和实施例10方法所得组合物其在中剂量甚至低剂量时的效果已经获得实施例1方法所得组合物之高剂量时的效果甚至更优，相同剂量(3.0g/kg)下呈现显著更优的效果，表明实施例9和实施例10组合物的生物学活性明显地优于实施例1组合物，可以预期，使用实施例9和实施例10方法所得组合物可以使用更低剂量即可达到实施例1组合物的效果。
试验例3：组合物对便秘小鼠模型的作用研究
本试验例观察补充试验a、补充试验e和补充试验f中分别得到的5批口服液以等体积比混合所得混合药液(即补充试验a混合药液、补充试验e混合药液、补充试验f混合药液)对便秘模型小鼠的排首粒黑便时间、一定时间内排便总粒数以及排便总重量影响，评价组合物的润肠通便作用。
阳性对照药：麻仁丸(桐君阁药厂产；功能主治：润肠通便，用于肠热津亏所致的便秘，症见大便干结难下、腹部胀满不舒；习惯性便秘见上述证候者)。
ICR小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18.0～19.2g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2021-0002，环境饲养实验动物使用许可证号：SYXK(湘)2019-0017。
复方地芬诺酯片(河丰药业产)，其余常规试验材料从市售途径获得。
炭黑指示剂：用2g的CMC-Na和1g阿拉伯树胶溶于水，加4g活性炭粉末搅拌均匀，最后加注射用水至200ml，即成。
造模与分组：ICR小鼠，雌雄各半，按性别体重随机分为8组，每组12只，分别为：
正常对照组、
模型对照组、
阳性对照组(麻仁丸1.56g/kg)、
补充试验a混合药液组(4.0g生药/kg)、
补充试验e混合药液低剂量组(1.0g生药/kg)、
补充试验e混合药液中剂量组(2.0g生药/kg)、
补充试验e混合药液高剂量组(4.0g生药/kg)、
补充试验f混合药液中剂量组(2.0g生药/kg)，各混合药液若体积过大时在给药前预先浓缩。
小鼠按25ml/kg灌胃给药，每天1次，连续给药7天，末次给药前小鼠禁食不禁水16h后，正常对照组灌胃给予蒸馏水(25ml/kg)，其余各组给予复方地芬诺酯混悬液25mg/kg造模(25ml/kg)；30min后，各给药组动物按剂量灌胃给予含相应药液的炭黑指示剂(25ml/kg)，正常对照组和模型对照组给予等量的炭黑指示剂；将小鼠分别放入铁丝笼中，笼下垫上滤纸，连续观察6h，记录小鼠排首粒黑便所需时间、黑便总粒数和黑便总重量。
记录给药后排首粒黑便所需时间、6h内排黑便总粒数(粒)及黑便总重量(g)，采用SPSS23.0进行统计分析。试验所得首粒黑便时间等结果见表3(均值±SD，n＝12)。
表3：
组别 首粒黑便时间(min) 6h黑便总粒数(粒) 6h黑便总重量(g)
正常对照组 108.4±41.3 32.3±5.8 0.506±0.101
模型对照组 366.3±38.4** 5.3±2.2** 0.135±0.107**
麻仁丸组 181.2±50.6+ 14.3±5.1++ 0.407±0.091++
补充试验a混合药液组(4.0g/kg) 208.5±51.7++ 14.2±4.4++ 0.367±0.094++
补充试验e混合药液低剂量组(1.0/kg) 203.7±55.2++ 13.8±3.2++ 0.354±0.075++
补充试验e混合药液中剂量组(2.0g/kg) 177.6±46.3++# 16.5±5.0++# 0.446±0.082++#
补充试验e混合药液高剂量组(4.0g/kg) 154.3±35.3++## 19.5±4.3++## 0.474±0.103++##
补充试验e混合药液中剂量组(2.0g/kg) 179.7±41.7++# 15.7±5.7++# 0.438±0.093++#
注：与正常对照组相比**P<0.01；各给药组与模型对照组相比+P<0.05，++P<0.01；与补充试验a混合药液组(3.0g/kg)相比#P<0.1，##P<0.05。
如上表结果可见，与正常对照组比较，模型对照组小鼠排首粒黑便所需时间显著增加(P<0.01)、6h内黑便总粒数和黑便总重量显著减少(P<0.01)；给药后，与模型对照组比较，各试验线首粒黑便时间明显缩短(P<0.01或P<0.05)，组小鼠6h内黑便总粒数、黑便总重量均显著增加(P<0.01)；与模型对照组比较，各试验线首粒黑便时间明显缩短(P<0.01或P<0.05)，组小鼠6h内黑便总粒数、黑便总重量均显著增加(P<0.01)；
与补充试验a混合药液组比较，补充试验e(补充试验f)混合药液低、中、高剂量组的首粒黑便时间、6h内黑便总粒数、6h内黑便总重量均呈现更好或显著更好的效果，尤其是比较直观的黑便总重量，补充试验e(补充试验f)在显著更低剂量的情况下就能获得与补充试验a相似的结果，即，使用本发明实施例9或10方法所得组合物其在中剂量甚至低剂量时的效果已经获得实施例1方法所得组合物之高剂量时的效果甚至更优，相同剂量(4.0g/kg)下呈现显著更优的效果，表明实施例9或10组合物的生物学活性明显地优于实施例1组合物，可以预期，使用实施例9或10方法所得组合物可以使用更低剂量即可达到实施例1组合物的效果。
本试验例表明制备得到的四磨汤口服液组合物具有润肠通便作用。
实施例11：组合物的制备
参照实施例9的处方和制法，使用先后在7个月内购得的四种药材各9批，四种药材按先后购入次序进行组合，制备组合物，得到9批可称为四磨汤口服液的产品；对9批口服液使用试验例1的方法测定它们的4-萜烯醇，α-松油醇，去氢木香内酯含量，每个产品测定5次取平均值，结果(μg/mL)见表4。
表4：
批号 4-萜烯醇 α-松油醇 去氢木香内酯
220614E9 0.964 3.687 1.904
220611E9 1.097 4.039 1.692
220526E9 0.930 3.901 1.818
220510E9 0.942 4.427 2.276
220414E9 1.021 3.906 1.786
220323E9 1.261 4.732 2.482
220314E9 1.186 4.840 2.451
220115E9 0.803 3.931 1.949
211211E9 0.866 3.401 1.797
平均值 1.008 4.096 2.017
结果范围 0.80～1.26 3.4～4.9 1.6～2.5
相对比 1 2.70～6.12 1.27～3.12
参照实施例10的处方和制法，使用四种药材的上述9批，四种药材按先后购入次序进行组合，制备组合物，得到9批可称为四磨汤口服液的产品；对9批口服液使用试验例1的方法测定它们的4-萜烯醇，α-松油醇，去氢木香内酯含量，每个产品测定5次取平均值，结果(μg/mL)见表5。
表5：
批号 4-萜烯醇 α-松油醇 去氢木香内酯
220614E10 1.107 3.953 2.036
220611E10 1.038 3.874 1.963
220526E10 0.844 3.571 1.648
220510E10 1.272 4.683 2.243
220414E10 1.153 3.959 1.786
220323E10 0.827 3.735 1.885
220314E10 1.224 4.816 2.537
220115E10 0.962 4.113 2.143
211211E10 0.894 3.632 1.976
平均值 1.036 4.037 2.024
结果范围 0.82～1.27 3.5～4.9 1.6～2.6
相对比 1 2.76～5.98 1.26～3.17
中药制药领域技术人员公知，由于不同批次来源的药材可能存在较大差异，由其制得的中药制剂中化学组成的比例亦因此可能存在较大差异，但是以这些化学物质的相互间比例来描述中药制剂比之于以这些化学物质在中药制剂中的绝对含量要更准确。从这个意义上讲，本发明制备的包含4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯三者以浓度比1：2.7～6.2：1.2～4.0的中药组合物可以准确地用于描述产品的内在组成，优选的三者浓度比为1：3～6：1.5～3，更优选的三者浓度比为1：3～5：1.5～2.5，优选的三者浓度比为1：3.5～4.5：1.5～2.5。
本领域技术人员可以理解，4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯三者在本发明呈口服液形式的组合物中的绝对浓度可能因药材批次等原因而存在较大的变化，但是，4-萜烯醇在组合物中的绝对浓度在0.5～2μg/mL例如0.6～1.8μg/mL例如0.75～1.5μg/mL例如0.8～1.3μg/mL的范围内是优选的，α-松油醇在组合物中的绝对浓度在1～10μg/mL例如2～7.5μg/mL例如2.5～6μg/mL例如3～5.5μg/mL的范围内是优选的，去氢木香内酯在组合物中的绝对浓度在0.5～5μg/mL例如0.75～4μg/mL例如1～3μg/mL例如1.5～2.75μg/mL的范围内是优选的。这些绝对浓度范围亦是本发明任一方面的实施方案。
试验例4：组合物质量检测
将表4涉及的9批口服液产品按等体积比混合得到的混合溶液记为Ex9、将表5涉及的9批口服液产品按等体积比混合得到的混合溶液记为Ex10、市售品2111117、补充试验a所得5批组合物口服液以等体积比混合所得药液中三种物质的浓度之比为1：4.074：0.596的混合液、表4之220614E9口服液组合物、表5之220614E10口服液组合物，对此六种组合物，使用本领域针对该产品常规的质量标准(例如WS-10040(ZD-0040)-2002)要求进行检测，结果均符合标准规定，部分结果如下：
性状：本领域通常要求本品为棕黄色至棕色的澄清液体；气芳香，味甜、微苦，经检测，6批样品均符合此规定。
鉴别1：取本品60ml，加乙醚振摇提取3次，每次30ml，合并乙醚液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材1g，加乙醚30ml，冷浸1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷—乙酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。本领域通常要求供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色主斑点。经检测，6批样品均符合此规定。
鉴别2：取本品120ml，用浓氨试液调节pH值至10以上，用三氯甲烷振摇提取3次，每次40ml，合并三氯甲烷液，加稀盐酸5ml及水20ml，振摇，分取酸水层，用浓氨试液调节pH值至10以上，再用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，低温蒸至近干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取槟榔对照药材4g，加浓氨试液4ml，三氯甲烷40ml，超声处理10分钟，滤过，残渣用三氯甲烷10ml洗涤，合并三氯甲烷液，自“加稀盐酸5ml及水20ml”起，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-浓氨试液(7.5∶7.5∶0.2)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。本领域通常要求供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。经检测，6批样品均符合此规定。
相对密度：本领域通常要求应不低于1.05(中国药典2020年版四部通则0601)，经检测，6批样品分别为1.067、1.071、1.062、1.087、1.074、和1.082。
pH值：本领域通常要求应为4.0～6.0(中国药典2020年版四部通则0631)，经检测，6批样品分别为5.13、4.93、5.32、5.18、4.97、和4.86。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％冰醋酸(38∶62)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备：取柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，即得。供试品溶液的制备：精密量取本品10ml，置D101型大孔吸附树脂柱(内径约2cm，填充高度10cm)上，以每分钟2.5ml的流速，用水200ml洗脱，弃去水液，继用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上挥去部分乙醇，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本领域通常要求每10ml含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于5.0mg。经检测，6批样品柚皮苷浓度分别为0.69mg/ml、0.65mg/ml、0.71mg/ml、0.62mg/ml、0.77mg/ml和0.59mg/ml。
上述结果表明本发明制得的一些组合物完全符合四磨汤质量标准，并且与四磨汤质量标准制法所得产品以及市售品结果基本一致。尽管实施例9和实施例10所得组合物在去氢木香内酯含量方面尤其是4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯三者比例方面区别于其它按现行版标准制备的产品以及市售品，然而它们在现行版质量标准各指标方面完全相同，因此可以预期试验例2和试验例3所呈现的生物学活性差异是由本发明主张的口服液组合物的4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯三者特定比例的改变造成的，尽管如本发明所述某些方法例如实施例1～8无法制备获得具有上述特定比例的口服液组合物，然而如实施例9～10所述的该种组合物仍然是可能通过多种方法制备得到的，因此本发明保护范围并不局限于实施例9和/或实施例10的具体方法，而应归于本发明所述4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯三者特定比例的口服液，本领域技术人员可以预期将来仍然还可能会有其它方法能够制备得到该种特定比例的口服液。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
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Claims (10)

1.一种组合物，其由如下重量比例的中药材和任选的药用辅料制成：木香37.5g、枳壳37.5g、槟榔37.5g、乌药37.5g。
2.根据权利要求1的组合物，其是呈口服液的形式。
3.根据权利要求1的组合物，其是棕黄色至棕色的澄清液体，气芳香，味甜、微苦。
4.根据权利要求1的组合物，其取60ml，加乙醚振摇提取3次，每次30ml，合并乙醚液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取木香对照药材1g，加乙醚30ml，冷浸1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷—乙酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色主斑点；和/或，
其取120ml，用浓氨试液调节pH值至10以上，用三氯甲烷振摇提取3次，每次40ml，合并三氯甲烷液，加稀盐酸5ml及水20ml，振摇，分取酸水层，用浓氨试液调节pH值至10以上，再用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，低温蒸至近干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取槟榔对照药材4g，加浓氨试液4ml，三氯甲烷40ml，超声处理10分钟，滤过，残渣用三氯甲烷10ml洗涤，合并三氯甲烷液，自“加稀盐酸5ml及水20ml”起，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取供试品溶液15μl、对照药材溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-浓氨试液(7.5∶7.5∶0.2)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
5.根据权利要求1的组合物，其相对密度不低于1.05(中国药典2020年版四部通则0601) ；和/或，
其pH值为4.0~6.0(中国药典2020年版四部通则0631)。
6.根据权利要求1的组合物，其照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定；色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1%冰醋酸(38∶62)为流动相；检测波长为283nm；理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备：取柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：精密量取本品10ml，置D101型大孔吸附树脂柱(内径约2cm，填充高度10cm)上，以每分钟2.5ml的流速，用水200ml洗脱，弃去水液，继用70%乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上挥去部分乙醇，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每10ml含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于5.0mg。
7.根据权利要求1的组合物，其中包含4-萜烯醇：α-松油醇：去氢木香内酯，三者在组合物中的浓度比为1：2.7~6.2：1.2~4.0，例如三者浓度比为1：3~6：1.5~3，例如三者浓度比为1：3~5：1.5~2.5，例如三者浓度比为1：3.5~4.5：1.5~2.5。
8.制备权利要求1~7任一项所述组合物的方法，包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60~70℃)的清膏)；
枳壳和槟榔一起或分别用蒸馏法提取芳香水，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次(例如每次0.5小时)，滤过，合并两药材或单药材的煎液，减压浓缩成清膏(例如相对密度为1.10(60~70℃)的清膏)；
将以上各清膏合并，加乙醇使含醇量达70~80%(例如达75%)，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏(例如12小时)，滤过，滤液加入各芳香水和任选的调味剂、防腐剂使溶解，加水调整至每1000ml相当于包含100~200g例如150g药材的溶液，搅匀，冷藏(例如36小时)，滤过，即得。
9.根据权利要求8的方法，其以木香37.5g投料包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水350ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60~70℃)的清膏；
枳壳和槟榔一起用蒸馏法提取芳香水250ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60~70℃)的清膏；
将以上两种清膏合并，加乙醇使含醇量达75%，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述两种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得；或者，
其以木香37.5g投料包括如下步骤：
木香和乌药一起用蒸馏法提取芳香水300ml，另器保存；药液滤过，药渣加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60~70℃)的清膏；
枳壳和槟榔分别用蒸馏法提取芳香水各150ml，另器保存；药液滤过，两种药渣分别加水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(60~70℃)的清膏；
将以上三种清膏合并，加乙醇使含醇量达75%，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液加入上述三种芳香水、果糖浆240g、山梨酸钾1.5g，使溶解，加水调整至1000ml，搅匀，冷藏36小时，滤过，即得。
10.权利要求1~7任一项所述组合物在制备用于顺气降逆、消积止痛的药物中的用途；或者，在制备用于如下疾病或病症的药物中的用途：婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及，腹部手术后促进肠胃功能的恢复。
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