CN116554272B - 一种抗皱六肽化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗皱六肽化合物及其制备方法，属于多肽合成技术领域；本发明的新型抗皱六肽化合物的结构式如式Ⅰ所示；其制备方法包括：将AM树脂与含保护基团的氨基酸固相合成Ac‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Linker‑AM树脂的肽树脂；将肽树脂置于切割液中切割，得粗肽粉末Ac‑BB1‑BB2‑BB3‑BB4‑BB5‑BB6‑NH2；将粗肽粉末纯化，冻干，得到精品Ac‑BB1‑BB2‑BB3‑BB4‑BB5‑BB6‑NH2，即新型抗皱六肽化合物；本发明的新型抗皱六肽化合物具有优良的抗皱性能与保湿性能，且安全无毒。
Description
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种抗皱六肽化合物及其制备方法。
背景技术
皮肤衰老、松弛是影响形象的一大问题，人们对紧致抗皱产品的需求也越发强烈。年龄的增长以及地心引力的影响，使皮肤胶原蛋白不断流失，导致皮肤愈加松弛；经济发展的今天，严重的社会生活压力下，不规律的作息、熬夜成为常态，不断刺激着皮肤的老化；再加上外部的污染、紫外线的照射，加剧了皮肤衰老的进程。皱纹就是皮肤老化最显著的标志。利用紧致抗皱的护肤品来达到即时的面部轮廓的塑造，使肌肤看上去更加年轻，神采奕奕。
目前市面上的产品多数为主打长效抗衰的理念，只有极少数产品侧重于即时紧致提拉。目前肽类成分用于即时紧致抗皱代表主要有乙酰基六肽-8、乙酰基六肽-1、类蛇毒肽等，目前这一类紧致抗皱肽品类单一，可应用选择较少。因此既能即时紧致、满足抗皱肽类产品及组合物亟待解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良抗皱性能的新型抗皱六肽化合物，同时该新型抗皱六肽化合物具有优良的保湿性能。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种新型抗皱六肽化合物，其结构式如下所示：
式Ⅰ；
其中：
R0选自羟基、取代羟基、氨基或取代氨基；
R1选自咪唑或取代咪唑；
R2、R3各自独立地选自脂肪烃或取代脂肪烃；
R4选自(CH2)nNR14R15，n为1-10的自然数，具体取1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；R14、R15各自独立地选自H、胍基、取代胍基、烷烃、环烷烃、取代烷烃或取代环烷烃；
R5选自苯环或取代苯环；
R6选自吲哚或取代吲哚；
R7、R8各自独立地选自H、烷烃、取代烷烃、羰基或取代羰基；
R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、烷基或取代烷基。
本发明制得的新型抗皱六肽化合物具有优良的抗皱性能与保湿性能，同时具有优良的细胞相容性，安全无毒，能够广泛应用于护肤品或化妆品等领域。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R0选自羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基或苯基氨基。
进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R0选自羟基或氨基。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R1选自咪唑、卤代咪唑、硝基咪唑、醛基咪唑或甲基咪唑。
进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R1选自咪唑、卤代咪唑或甲基咪唑。
更进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R1选自咪唑或卤代咪唑。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R5选自苯环、氯代苯环、溴代苯环、甲基苯环或乙基苯环。
进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R5选自苯环、氯代苯环或甲基苯环。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R6选自吲哚、卤代吲哚、羟基吲哚或甲氧基吲哚。
进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R6选自吲哚或卤代吲哚。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物，R7、R8各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、RCO、ROCO或R′R′′NCO，其中R、R′、R′′各自独立地选自H、C1-26烷烃或C1-26取代烷烃。
进一步地，根据本发明的新型抗皱六肽化合物，C1-26烷烃为C1-25、C1-24、C1-23、C1-22、C1-21、C1-20、C1-19、C1-18、C1-17、C1-16、C1-15、C1-14、C1-13、C1-12、C1-11、C1-10、C1-9、C1-8、C1-7、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2的烷烃。
本发明还提供了一种新型抗皱六肽化合物在制备化妆品中的用途。
根据上述用途，新型抗皱六肽化合物在制备紧致抗皱和/或保湿化妆品中的用途。
根据本发明的新型抗皱六肽化合物在制备紧致抗皱化妆品中的用途，将其应用于成纤细胞中：
下调MMP基因的表达量；
上调Elastin基因的表达量；和/或
上调HASI基因的表达量。
需要说明的是，本发明的新型抗皱六肽化合物也能抑制乙酰胆碱的释放，进而达到抗皱的效果。
本发明还提供了一种护肤品组合物，包含新型抗皱六肽化合物。
本发明的另一目的是提供一种新型抗皱六肽化合物的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ.将AM树脂与含保护基团的氨基酸固相合成Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Linker-AM树脂的肽树脂；
Ⅱ.将上述肽树脂置于切割液中切割，得粗肽粉末Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2；
Ⅲ.将上述粗肽粉末纯化，冻干，得到精品Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2，即新型抗皱六肽化合物；
其中，AA1为Trp(Boc)或Trp(Me)或Trp(5-F)；AA2为Phe或者Phe(4-Me)或者Phe(4-Cl)或者D-Phe(4-Cl)；AA3为Arg(Pbf)或HomoArg(Pbf)或Orn(Boc)或Lys(Boc)；AA4为Leu或D-Leu；AA5为Ala或D-Ala；且AA6为His(Trt)；
BB1为Trp或Trp(Me)或Trp(5-F)；BB2为Phe或者Phe(4-Me)或者Phe(4-Cl)或者D-Phe(4-Cl)；BB3为Arg或HomoArg或Orn或Lys；BB4为Leu或D-Leu；BB5为Ala或D-Ala；BB6为His。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
（1）本发明制得的新型抗皱六肽化合物能够下调MMP基因的表达量，上调Elastin基因的表达量以及上调HASI基因的表达量，具有优良的抗皱性能。
（2）本发明制得的新型抗皱六肽化合物能够增加皮肤角质层水分含量，具有优良的保湿性能，且安全无毒。
附图说明
图1为实施例1中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图2为实施例2中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图3为实施例3中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图4为实施例3中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图5为实施例4中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图6为实施例4中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图7为实施例5中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图8为实施例5中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图9为实施例6中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图10为实施例6中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图11为实施例7中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图12为实施例7中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图13为实施例8中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图14为实施例8中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图15为实施例9中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图16为实施例9中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图17为实施例10中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图18为实施例10中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图19为实施例11中新型抗皱六肽化合物的HPLC谱图；
图20为实施例11中新型抗皱六肽化合物的质谱图；
图21实施例1中的新型抗皱六肽化合物的细胞存活率；
图22为空白对照组在细胞毒性实验中的细胞形态学图；
图23为浓度为0.0625mg/mL的实施例1中新型抗皱六肽化合物在细胞毒性实验中的细胞形态学图；
图24为浓度为0.125mg/mL的实施例1中新型抗皱六肽化合物在细胞毒性实验中的细胞形态学图；
图25为浓度为0.25mg/mL的实施例1中新型抗皱六肽化合物在细胞毒性实验中的细胞形态学图；
图26为浓度为0.5mg/mL的实施例1中新型抗皱六肽化合物在细胞毒性实验中的细胞形态学图；
图27为浓度为1mg/mL的实施例1中新型抗皱六肽化合物在细胞毒性实验中的细胞形态学图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
需要说明的是，本发明中的卤代基团为F、Cl、Br或I；一般来说，其为F、Cl或Br；更一般为F或Cl。
本发明中的“取代”包含的内涵条件为：取代符合取代的原子和取代基的所允许的化合价并且取代引起稳定的化合物（也即不自发发生转化比如重排环化或消除的那些）；在某些实施方式中，单个原子可以用多于一个取代基取代，只要这种取代符合原子所允许的化合价；在某些实施方式中，取代的基团可以通过一个取代基取代或其可以在多个碳原子上多取代。
在本发明的某些实施方式中，步骤Ⅰ的制备方法，具体包括：
a. 将AM树脂置于固相合成反应器中，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-50min，抽滤，除去保护液，洗涤，抽干；
b. 取Fmoc-Linker与缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤a的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-50min，抽滤，除去脱保护液，用DMF溶液洗涤，抽干待用；
c. 取Fmoc-His(Trt)-OH与缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤b的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应20-50min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用；
d. 取Fmoc-Ala-OH与缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤c的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液洗涤，抽干待用；
e. 取Fmoc-Leu-OH或者Fmoc-D-Leu-OH，缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤d的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-40min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液，抽干待用。
f. 取Fmoc-Arg(Pbf)-OH或者Fmoc-HomoArg(Pbf)-OH或者Fmoc-Lys(Boc)-OH或者Fmoc-Orn(Boc)-OH，缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯的中溶液加入到步骤e的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-50min，抽滤，除去脱保护液，用DMF溶液洗涤，抽干待用；
g. 取Fmoc-Phe-OH或者Fmoc-Phe(4-Me)-OH或者Fmoc-Phe(4-Cl)-OH或者Fmoc-D-Phe(4-Cl) -OH，缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤f的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，反应完成后，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-50min，抽滤，除去脱保护液，用DMF溶液洗涤，抽干待用；
h. 取Fmoc-Trp(Boc)-OH或者Fmoc-Trp(Me)-OH或者Fmoc-Trp(5-F)-OH，缩合剂置于烧杯中，降温至2-8℃，加入DMF溶液，DIC静置反应10-20min，并将烧杯中的溶液加入到步骤g的固相合成反应器中，搅拌反应1-4h，树脂用DMF溶液洗涤，加入20%Pip/DMF溶液，搅拌反应20-50min，抽滤，除去脱保护液，用DMF溶液洗涤，抽干待用；
i. 取乙酸酐、DIEA与DMF溶液加入到步骤e的固相合成反应器中，搅拌反应0.5-2h，抽去溶液，树脂用DMF溶液洗涤，再分别依次用甲醇、DCM溶液、甲醇洗涤，真空干燥，得到Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Linker-AM树脂的肽树脂；
其中AA1是Trp(Boc)或Trp(Me)或Trp(5-F)；AA2是Phe或者Phe(4-Me)或者Phe(4-Cl)或者D-Phe(4-Cl)；AA3为Arg(Pbf)或HomoArg(Pbf)或Orn(Boc)或Lys(Boc)；AA4是Leu或D-Leu；AA5是Ala或D-Ala；且AA6是His(Trt)。
进一步地，在上述步骤a中，AM树脂与20%Pip/DMF溶液的比例为0.2-0.5g:5-10mL。
需要说明的是，本发明的实施方式中所用缩合剂选自HOBt、HOAt、DIC、HATU、HBTU、和PyBOP中一种或几种混合。
在本发明的某些实施方式中，步骤Ⅱ的制备方法，具体包括：
将步骤Ⅰ中的肽树脂置于切割液中切割2-5h，并将切割液加入到叔丁基甲醚溶液中，析出沉淀，离心，干燥，得粗肽粉末Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2。
其中BB1是Trp或Trp(Me)或Trp(5-F)；BB2是Phe；BB3为Arg或HomoArg或Orn或Lys；BB4是Leu或D-Leu；BB5是Ala或D-Ala；BB6是His。
在本发明的某些实施方式中，步骤Ⅲ的制备方法，具体包括：
将步骤Ⅱ中的粗肽粉末经反相C18制备色谱纯化，冻干，得到精品Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2，即新型抗皱六肽化合物。
本发明中的新型抗皱六肽化合物至少选自以下化合物1-11中的一种：
。
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例
一种新型抗皱六肽化合物1的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ.肽树脂的制备
a. 将AM树脂（0.5mmol）置于100mL的固相合成反应器中，加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用；
b. 取Fmoc-Linker(1mmol)，HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次5mL。洗涤完成后，进行下一步反应；加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用；
c. 取Fmoc-His(Trt)-OH（1mmol），HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次5mL。洗涤完成后，进行下一步反应，加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用；
d. 取Fmoc-Ala-OH（1mmol），HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次5mL。洗涤完成后，进行下一步反应。加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用；
e. 取Fmoc-Leu-OH（1mmol），HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次5mL。洗涤完成后，进行下一步反应；加入20%Pip/DMF溶液5mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液5mL洗涤6次，抽干待用。
f. 取Fmoc-Arg(Pbf)-OH（1mmol），HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次10mL。洗涤完成后，进行下一步反应；加入20%Pip/DMF溶液10mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液10mL洗涤6次，抽干待用。
g. 取Fmoc-Phe-OH（1mmol），HOBt（1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次10mL。洗涤完成后，进行下一步反应。加入20%Pip/DMF溶液10mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液10mL洗涤6次，抽干待用；
h. 取Fmoc-Trp(Boc)-OH（1mmol），HOBt（0.14g，1mmol）于10mL烧杯中，降温至5℃，加入DMF溶液2mL，DIC（1mmol）静置反应15min，并将10mL烧杯中溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应1.5h，反应完成。树脂用DMF溶液洗涤三次，每次10mL。洗涤完成后，进行下一步反应；加入20%Pip/DMF溶液10mL，搅拌反应30min，抽滤，除去脱保护液，然后用DMF溶液10mL洗涤6次，抽干待用；
i. 取10%乙酸酐，6%DIEA，84%DMF溶液加入到100mL固相合成反应器中，搅拌反应0.5小时，反应完成。抽去溶液，树脂用DMF溶液洗涤三次，每次10mL。然后加入甲醇10mL洗涤2次，DCM溶液10mL洗涤2次，甲醇10mL洗涤2次，真空干燥，得到Ac-Trp(Boc)-Phe-Arg(Pbf)-Leu-Ala-His(Trt)-Linker-AM树脂的肽树脂；
Ⅱ. 将上述肽树脂用TFA/茴香硫醚/PhOH/H2O/EDT=87.5/5/2.5/2.5/2.5（10mL）切割2.5小时，将切割液加入到100mL叔丁基甲醚（5℃）溶液中，析出白色固体，离心，得到白色固体粗肽；将白色固体粗肽在真空干燥下干燥得到粗肽粉末Ac-Trp-Phe-Arg-Leu-Ala-His-NH2；
Ⅲ.将上述粗肽粉末Ac-Trp-Phe-Arg-Leu-Ala-His-NH2经过反相C18制备色谱纯化，冻干后得到精品Ac-Trp-Phe-Arg-Leu-Ala-His-NH2，即新型抗皱六肽化合物，收率59.0%，纯度77.1%；其结构式为：；经质谱分析仪器（MS）分析得到：分子量理论精确值m/z为869.47，MW理论观测值m/z为870.03，其高效液相色谱如图1所示。
实施例2：
一种新型抗皱六肽化合物2的制备方法，其他步骤均与实施例1相同，与实施例1不同的是：将步骤e中的Fmoc-Leu-OH替换为Fmoc-D-Leu-OH，制得Ac-Trp-Phe-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率为54.9%，纯度为87.4%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为869.47，MW理论观测值m/z为870.01，其高效液相色谱如图2所示。
实施例3：
一种新型抗皱六肽化合物3的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤h中的Fmoc-Trp(Boc)-OH替换为Fmoc-Trp(Me)-OH，制得Ac-Trp（Me）-Phe-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率45.5%，纯度25.4%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为883.48，MW理论观测值m/z为884.06，高效液相色谱图如图3所示，质谱如图4所示。
实施例4：
一种新型抗皱六肽化合物4的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤h中的Fmoc-Trp(Boc)-OH替换为Fmoc-Trp(5-F)-OH，制得Ac-Trp（5-F）-Phe-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率59.9%，纯度85.2%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为888.00，MW理论观测值m/z为889.10，高效液相色谱图如图5所示，质谱如图6所示。
实施例5：
一种新型抗皱六肽化合物5的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤g中的Fmoc-Phe-OH替换为Fmoc-Phe(4-Me)-OH，制得Ac-Trp-Phe(4-Me)-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率51.3%，纯度74.1%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为883.48，MW理论观测值m/z为884.06，高效液相色谱图如图7所示，质谱如图8所示。
实施例6：
一种新型抗皱六肽化合物6的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤g中的Fmoc-Phe-OH替换为Fmoc-Phe(4-Cl)-OH，制得Ac-Trp-Phe(4-Cl)-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率65.7%，纯度83.2%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为903.43，MW理论观测值m/z为904.47，高效液相色谱图如图9所示，质谱如图10所示。
实施例7：
一种新型抗皱六肽化合物7的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤f中的Fmoc-Arg(Pbf)-OH替换为Fmoc-HomoArg(Pbf)-OH，制得Ac-Trp-Phe-HomoArg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率74.6%，纯度89.8%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为883.48，MW理论观测值m/z为884.06，高效液相色谱图如图11所示，质谱如图12所示。
实施例8：
一种新型抗皱六肽化合物8的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤f中的Fmoc-Arg(Pbf)-OH替换为Fmoc-Orn(Boc)-OH，制得Ac-Trp-Phe-Orn-D-Leu-Ala-His-NH2，收率59.4%，纯度93.6%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为827.44，MW理论观测值m/z为827.99，高效液相色谱图如图13所示，质谱如图14所示。
实施例9：
一种新型抗皱六肽化合物9的制备方法，其他步骤均与实施例2相同，与实施例2不同的是：将步骤f中的Fmoc-Arg(Pbf)-OH替换为Fmoc-Lys(Boc)-OH，制得Ac-Trp-Phe-Lys-D-Leu-Ala-His-NH2，收率62.2%，纯度92.3%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为841.16，MW理论观测值m/z为842.01，高效液相色谱图如图15所示，质谱如图16所示。
实施例10：
一种新型抗皱六肽化合物10的制备方法，其他步骤均与实施例4相同，与实施例4不同的是：将步骤g中的Fmoc-Phe-OH替换为Fmoc-Phe(4-Cl)-OH，制得Ac-Trp（5-F）-Phe(4-Cl)-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率55.5%，纯度82.8%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为921.42，MW理论观测值m/z为922.46，高效液相色谱图如图17所示，质谱如图18所示。
实施例11：
一种新型抗皱六肽化合物11的制备方法，其他步骤均与实施例4相同，与实施例4不同的是：将步骤g中的Fmoc-Phe-OH替换为Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH，制得Ac-Trp（5-F）-D-Phe(4-Cl)-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2，收率57.4%，纯度89.0%；其结构式为：；其分子量理论精确值m/z为921.42，MW理论观测值m/z为922.46，高效液相色谱图如图19所示，质谱如图20所示。
【实验测试方法与结果】
一、细胞毒性测试
按照2×105个/孔的接种密度接种成纤细胞至96孔板，培养箱（37℃、5%CO2）中培养24h，然后加入100μL浓度分别为0.0078mg/mL、0.0156mg/mL、0.0313mg/mL、0.0625mg/mL、0.125mg/mL、0.25mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL的实施例1中的新型抗皱六肽化合物水溶液（试验组），空白对照组为加入100μL的生理盐水，置于培养箱（37℃、5%CO2）中培养24h，并观察细胞的形态，弃去培养孔内的培养基，每孔加入25μL MTT（5mg/mL）溶液继续培养8h，吸去原液，每孔加入200μL二甲基亚砜，震荡15min充分溶解，用酶标仪测定560nm波长处的吸光值，计算细胞存活率，计算公式如下：
细胞存活率（%）=试验组的平均吸光度/空白对照组的平均吸光度×100%
图21实施例1中的新型抗皱六肽化合物的细胞存活率；图22-27为空白对照组、各浓度的细胞形态学图；从图21-27可以看出，实施例1中的新型抗皱六肽化合物未表现出明显的细胞毒性，即具有优良的细胞相容性。
将浓度为1.5mg/mL的实施例1-11中的新型抗皱六肽化合物作为实验组进行上述细胞毒性实验，测试结果如表1所示。
表1 新型抗皱六肽化合物的细胞存活率
由表1可以看出，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物均具有优良的细胞存活率，即具有优良的细胞相容性，使用安全无毒。
二、抗皱性能测试
1. 测试目的：采用30J/cm2 UVA刺激成纤维细胞（批号：Fb19052002，由广东博溪生物科技有限公司提供），通过检测新型抗皱六肽化合物样品作用后Collagen Ι、MMP-1和MMP-3基因表达量的变化，评价待测样品的抗皱功效；通过检测样品作用后Elastin和HAS1基因表达量的变化，评价待测样品的紧致功效。
2. 测试方法：按照2×105个/孔的接种密度接种细胞至6孔板，培养箱（37℃、5%CO2）中孵育过夜；配制的样品如表2所示。
表2 测试方案
表2中的样品组是实施例1-11中的新型抗皱六肽化合物；
3. 给药：根据上述表1中的测试方案，待6孔板中细胞铺板率达到40%-60%时，进行分组给药，每孔给药量为2mL，每组设3个复孔，培养箱（37℃、5%CO2） 中孵育24h。
4. UVA辐照：根据试验分组，对有UVA照射的组别进行30J/cm2的UVA辐照，置于培养箱（37℃、5%CO2）中继续培养24h。
5. 收集细胞：培养24h后，收集细胞上清后，1mL/孔PBS清洗两次，每孔加入1mLRNAiso Plus，吹打裂解细胞后，收样。
6. 基因表达检测：提取 RNA，反转录至cDNA后，进行荧光定量PCR检测，采用2-△△CT方法进行结果计算。
检测得到的Collagen Ι、MMP-1和MMP-3基因表达结果分别如表2、3、4所示。
表3 Collagen Ι基因检测结果
由表3可以看出，与BC组相比，NC组基因Collagen Ι的表达明显下调，说明本次测试刺激条件有效；与NC组相比，PC 组基因Collagen Ι的表达明显上调，说明本次阳性对照测试有效；与 NC 组相比，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物对基因Collagen Ι的表达的无明显的上调作用。
表4 Elastin基因检测结果
由表4可以看出，与BC组相比，NC组基因Elastin的表达明显下调，说明本次测试刺激条件有效；与NC组相比，PC 组基因Elastin的表达明显上调，说明本次阳性对照测试有效；与 NC 组相比，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物对基因Elastin的表达的上调率高于35%，范围为35-60%，具有明显的上调作用；由于基因Elastin是构成弹性纤维的主要蛋白质，含量降低，会导致弹性纤维变稀疏，皮肤弹性降低，因此，本发明制得的新型抗皱六肽化合物能增加经紫外线照射的皮肤的成纤维细胞中的Elastin含量，几乎达到现有技术中的活性因子对损伤皮肤的修复效果，进而增加皮肤的弹性，具有优良的抗皱作用。
表5 MMP基因检测结果
基因MMP为基质金属蛋白酶，主要作用是降解胶原，MMP含量降低后，胶原的降解程度，进而达到一定的抗皱作用；由表5可以看出，与BC组相比，NC组基因MMP-1、MMP-3的表达明显上调，说明本次测试刺激条件有效；与NC组相比，PC 组基因MMP-1、MMP-3的表达明显下调，说明本次阳性对照测试有效；与 NC 组相比，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物对基因MMP-1表达的下调率高于15%，范围为15-45%；对基因MMP-3表达的下调率高于25%，范围为25-40%，具有明显的下调作用；因此，本发明制得的新型抗皱六肽化合物能减少成纤维细胞中的MMP含量，具有优良的抗皱作用。
表6 HAS1基因检测结果
透明质酸合成酶（HAS1）可催化合成相当水平的透明质酸，皮肤中透明质酸含量最高，在保湿和维持细胞外间隙以及与其他物质的相互作用提供细胞外基质的稳定性和弹性，从而降低皱纹，增强皮肤弹性，使得皮肤饱满充盈；由表6可以看出，与BC组相比，NC组基因HAS1的表达明显下调，说明本次测试刺激条件有效；与NC组相比，PC 组基因HAS1的表达明显上调，说明本次阳性对照测试有效；与 NC 组相比，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物对基因HAS1表达的上调率高于20%，范围为20-50%；因此，本发明制得的新型抗皱六肽化合物能明显增加成纤维细胞中的基因HAS1含量，达到优良的抗皱作用。
7. 在人体皮肤上的测试
选择30名年龄在40-60岁的志愿者作为测试人员签署书面知情同意书；在测试人员的一边脸部涂覆浓度为1.5%的实施例1-11中新型抗皱六肽化合物水溶液，将乙酰基六肽-1作为对照组，每天使用2次，早晚各一次，共用28天，记录使用前后测试人员的皱纹深度（D0）与使用28天后的皱纹深度（D28），进而计算皱纹的改善率，皱纹的改善率的计算公式如下：
改善率（%）=（D0- D28）/ D0×100%
表7 新型抗皱六肽化合物对皱纹的改善率
由表7可以看出，在使用28天后，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物对皱纹的改善率高于15%，优于乙酰基六肽-1，具有明显的抗皱效果。
三、保湿性能测试
1. 测试要求
1）年龄在18-60岁之间（妊娠或哺乳期妇女除外）；
2）前臂测试区域电容法皮肤水分测定仪的基础值在15-45（ComeometerUnit，C.U.）之间；
3）无严重系统疾病、无免疫缺陷或自身免疫性疾病者，受试部分没有接受过皮肤治疗、美容以及其他可能影响结果的测试；
4）无活动性过敏性疾病者；
5）无体质高度敏感者；
6）近一个月内未曾使用激素类药物以及免疫抑制剂者；
7）现在或最近三个月受试部位未参加其他临床试验者。
2. 测试流程项目
a）按照要求筛选合格受试者入组测试，签署书面知情同意书；
b）受试者用干纸巾清洁前臂内侧，在温度（21±1）℃，（50±10）%RH的实验室中静坐30min；
c）实验员对受试者前臂内侧做好测试区域标记，每个区域面积为4cm×4cm，间隔至少1cm，样品区域和空白区域随机分布于手臂内侧标定区域，确保所有样品区和空白区位置在统计学上达到平衡；
d）实验员在前臂内侧样品区和空白区采集皮肤角质层水分含量基础值（T0），每个区域平行测定3次；
e）实验员根据样品使用要求在样品区使用测试样品，样品使用量为（2.5±0.1）mg/cm2，空白区不使用样品（空白对照组）；
f）使用样品后4h采集数据（T4）；
g）使用样品后8h采集数据（T8）；
h）测试流程结束，离开实验室。
3. 测试指标
指标名称为：皮肤角质层水分含量；测试仪器/方法为：皮肤水分测试探头CM825；测试区域：前臂标记区域；指标说明：值越高表示皮肤水分含量越高。
4. 测试样品
实施例1-11中的新型抗皱六肽化合物作为实验组1-11，将乙酰基六肽-8作为阳性对照组；测定的皮肤角质层水分含量基础值（T0）平均值为30.70（a.u.）。
表8 新型抗皱六肽化合物的皮肤角质层水分含量
由表8可以看出，实施例1-11中新型抗皱六肽化合物的皮肤角质层水分含量T4值高于45a.u.，变化率高于50%，T8值仍高于45a.u.，变化率仍高于45%，高于阳性对照组，且远高于空白对照组，说明本发明制得的新型抗皱六肽化合物具有优良的保湿性能，能够较好的应用于化妆品或护肤品中。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (5)
1.一种抗皱六肽化合物，其结构式选自以下化合物1-11中的一种：
。
2.权利要求1所述的一种抗皱六肽化合物在制备化妆品中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是：所述抗皱六肽化合物在制备紧致抗皱和/或保湿化妆品中的用途。
4.一种护肤品组合物，包含权利要求1所述的抗皱六肽化合物。
5.一种权利要求1所述的抗皱六肽化合物的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ.将AM树脂与含保护基团的氨基酸固相合成Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Linker-AM树脂的肽树脂；
Ⅱ.将所述肽树脂置于切割液中切割，得粗肽粉末Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2；
Ⅲ.将所述粗肽粉末纯化，冻干，得到精品Ac-BB1-BB2-BB3-BB4-BB5-BB6-NH2，即抗皱六肽化合物；
其中，AA1为Trp(Boc)或Trp(Me)或Trp(5-F)；AA2为Phe或者Phe(4-Me)或者Phe(4-Cl)或者D-Phe(4-Cl)；AA3为Arg(Pbf)或HomoArg(Pbf)或Orn(Boc)或Lys(Boc)；AA4为Leu或D-Leu；AA5为Ala或D-Ala；且AA6为His(Trt)；
BB1为Trp或Trp(Me)或Trp(5-F)；BB2为Phe或者Phe(4-Me)或者Phe(4-Cl)或者D-Phe(4-Cl)；BB3为Arg或HomoArg或Orn或Lys；BB4为Leu或D-Leu；BB5为Ala或D-Ala；BB6为His。
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