CN116514691A - 一种芳基砜类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳基砜类化合物的合成方法，以芳烃和芳基磺酰氯为原料，以硅胶磺酸‑三氟甲磺酸盐为复合催化剂，在30～100℃下反应20～60min，所得粗产物经柱层析分离纯化后得到所述芳基砜类化合物。本发明以可回收再利用的硅胶磺酸‑三氟甲磺酸盐为复合催化剂，使芳烃和芳基磺酰氯的Friedel‑Crafts磺酰基化反应能够在30～100℃的温和条件下进行且反应时间短，能耗低，安全环保，所制备的芳基砜类化合物收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体制备技术领域，特别是涉及一种芳基砜类化合物的合成方法。
背景技术
砜类化合物是一类具有极其广泛用途的有机化合物，可用于有机聚合物、农用化学品、生物活性物质等的生产，也能够作为关键的中间体和构建片段用于重要化合物的合成。
芳基砜是一类极为重要的含硫化合物，已被证实具有诸多良好的生物活性，例如有高效抗菌活性的氨苯砜可与其他抗麻风药联合，用于由麻风分枝杆菌引起的各种类型麻风的治疗，也可用于其他皮肤病的治疗；重要的药物卡立泊来德和抗抑郁药CX157也都为芳基砜类化合物，可见很多芳基砜类化合物具有优秀的药学性质，在临床治疗上得到了广泛的应用。
迄今为止，已经发展的芳基砜类化合物的合成方法主要有：芳基硫化物的氧化反应、芳烃的Friedel-Crafts磺酰基化反应、卤代芳烃或者芳基硼酸类化合物和芳基亚磺酸的偶联反应等。其中，Friedel-Crafts磺酰基化反应制备芳基砜类化合物最为有效的方法。
但本申请发明人在实现本申请实施例中发明技术方案的过程中，发现上述技术至少存在如下技术问题：现有技术中，采用Friedel-Crafts磺酰基化反应制备芳基砜类化合物时，研究者大都使用固体超强酸(有机化学，2003，23，1438)和三氟甲磺酸(Eur.J.Org.Chem.2022，e202200477)为催化剂，反应条件均需要在160℃的高温下进行24小时，反应时间较长，且在这样剧烈的反应条件下，取代芳烃将不可避免生成异构体，导致芳基砜类化合物的纯度低，大量异构体的存在影响其应用效果，增加分离难度和成本。鉴于芳基砜类化合物具有非常重要的应用前景，开发高效合成芳基砜类化合物的方法有着重要的工业应用价值。
发明内容
本发明通过提供一种芳基砜类化合物的合成方法，解决了现有技术中采用Friedel-Crafts磺酰基化反应制备芳基砜类化合物存在的反应温度高、时间长，产品纯度低的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种芳基砜类化合物的合成方法，以芳烃和芳基磺酰氯为原料，以硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐为复合催化剂，在30～100℃下反应20～60min，所得粗产物经柱层析分离纯化后得到所述芳基砜类化合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述芳烃和芳基磺酰氯的投料摩尔比为1：1～1.2。
在本发明一个较佳实施例中，所述芳烃、芳基磺酰氯和复合催化剂的投料摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.4。
在本发明一个较佳实施例中，所述复合催化剂中，所述硅胶磺酸和三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:1。
在本发明一个较佳实施例中，所述复合催化剂的制备方法为：在Schlenk反应管中加入硅胶和氯磺酸，原位反应制备硅胶磺酸，然后加入三氟甲磺酸盐，搅拌混匀。
在本发明一个较佳实施例中，所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锡、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铋或三氟甲磺酸镧中的至少一种。
在本发明一个较佳实施例中，所述柱层析分离所用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。
在本发明一个较佳实施例中，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20到1:5。
本发明的有益效果是：本发明一种芳基砜类化合物的合成方法，以可回收再利用的硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐为复合催化剂，使芳烃和芳基磺酰氯的Friedel-Crafts磺酰基化反应能够在30～100℃的温和条件下进行且反应时间短，能耗低，安全环保，所制备的芳基砜类化合物收率高，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例2所制备的4-氯-4ˊ-溴-二苯砜的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
请参阅图1，本发明实施例包括：
本发明公开了一种芳基砜类化合物的合成方法，创造性地以硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐为复合催化剂，该硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐复合催化剂能够有效降低反应活性能，使芳烃和芳基磺酰氯的Friedel-Crafts磺酰基化反应能够在30～100℃的温和条件下进行，所得芳基砜类化合物的收率高，为96％以上。
合成路线如下：
其中，X为H或Cl，Y为H、卤素或烷基。
实施例1
二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸钪(1mmol)，搅拌均匀，再加入苯磺酰氯(10mmol)和苯(12mmol)；升温至70℃反应45分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.14克产品(收率为98％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96-7.94(m,2H)，7.59-7.55(m,2H)，7.52-7.27(m,4H)。
实施例2
4-氯-4ˊ-溴-二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铟(1mmol)，搅拌均匀，再加入对氯苯磺酰氯(10mmol)和溴苯(12mmol)；升温至80℃反应30分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到3.19克产品(收率96％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.86(d,J＝4Hz,2H)，7.79(d,J＝4Hz,2H)，7.66(d,J＝4Hz,2H)，7.49(d,J＝4Hz,2H)，核磁谱图如附图1所示。
实施例3
4-氟-4ˊ-氯-二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铜(1mmol)，搅拌均匀，再加入对氯苯磺酰氯(10mmol)和氟苯(12mmol)；升温至80℃反应45分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.63克产品(收率97％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.98-7.91(m,2H)，7.89-7.82(m,2H)，7.51-7.45(m,2H)，7.24-7.15(m,2H)。
实施例4
4-氯-二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铟(1mmol)，搅拌均匀，再加入对氯苯磺酰氯(10mmol)和苯(12mmol)；升温至50℃反应60分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.48克产品(收率98％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.94-7.91(m,2H)，7.90-7.86(m,2H)，7.61-7.58(m,1H)，7.61-7.46(m,4H)。
实施例5
4-氟-二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铋(1mmol)，搅拌均匀，再加入苯磺酰氯(10mmol)和氟苯(12mmol)；升温至80℃反应30分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.31克产品(收率98％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.98-7.86(m,4H)，7.60-7.54(m,1H)，7.52-7.46(m,2H)，7.22-7.10(m,2H)。
实施例6
4-溴-二苯砜的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铋(1mmol)，搅拌均匀，再加入苯磺酰氯(10mmol)和溴苯(12mmol)；升温至100℃反应20分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.91克产品(收率98％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.94-7.91(m,2H)，7.82-7.79(m,2H)，7.65-7.61(m,2H)，7.60-7.55(m,1H)，7.53-7.48(m,2H)。
实施例7
4-甲基-二苯砜的合成的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铋(1mmol)，搅拌均匀，再加入苯磺酰氯(10mmol)和甲苯(12mmol)；升温至50℃反应30分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.25克产品(收率97％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.94-7.90(m,2H)，7.85-7.80(m,2H)，7.59-7.45(m,3H)，7.30-7.28(m,2H)，2.39(s,2H)。
实施例8
4-甲基-4ˊ-氯-二苯砜的合成的合成，化学反应方程式如下：
向Schlenk反应管中加入5克干燥硅胶，使用进样器注入氯磺酸(1mmol)，搅拌10分钟，原位制备得到硅胶磺酸；加入三氟甲磺酸铋(1mmol)，搅拌均匀，再加入对氯苯磺酰氯(10mmol)和甲苯(12mmol)；升温至60℃反应30分钟，气相检测反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，抽滤回收固体催化剂，滤液浓缩，剩余物进行柱层析提纯(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:20→1:5)，得到2.59克产品(收率97％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.89-7.86(m,2H)，7.82-7.78(m,2H)，7.46-7.42(m,2H)，7.32-7.29(m,2H)，2.40(s,2H)。
实施例9
与实施例1相比，所用复合催化剂为实施例1中分离回收的催化剂。反应制得2.13克产品，收率与实施例1相当。
实施例10
与实施例2相比，所用复合催化剂为实施例2中分离回收的催化剂。反应制得3.17克产品，收率与实施例2相当。
实施例11
与实施例8相比，所用复合催化剂为实施例8中分离回收的催化剂。反应制得2.58克产品，收率与实施例8相当。
本发明具有如下有益效果：
1、创造性地以硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐为复合催化剂，能够有效降低反应活化能，使芳烃和芳基磺酰氯的Friedel-Crafts磺酰基化反应能够在温和的条件下进行，且反应时间短，能够有效避免副产物的产生，降低异构体的含量，从而提高芳基砜类化合物的纯度和产量；
2、本发明的产物和复合催化剂在有机溶剂中的溶解度差异大，有利于产物的有效分离，有助于提高产物的收率；
3、所用复合催化剂能够回收循环再利用，有效节约成本，绿色环保；
4、本发明的合成方法，操作简单方便，能耗低，安全环保，且芳基砜类化合物的收率高。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，以芳烃和芳基磺酰氯为原料，以硅胶磺酸-三氟甲磺酸盐为复合催化剂，在30～100℃下反应20～60min，所得粗产物经柱层析分离纯化后得到所述芳基砜类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述芳烃和芳基磺酰氯的投料摩尔比为1：1～1.2。
3.根据权利要求2所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述芳烃、芳基磺酰氯和复合催化剂的投料摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.4。
4.根据权利要求3所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述复合催化剂中，所述硅胶磺酸和三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求4所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述复合催化剂的制备方法为：在Schlenk反应管中加入硅胶和氯磺酸，原位反应制备硅胶磺酸，然后加入三氟甲磺酸盐，搅拌混匀。
6.根据权利要求1或4所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锡、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铋或三氟甲磺酸镧中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述柱层析分离所用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。
8.根据权利要求7所述的一种芳基砜类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20到1:5。
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