CN116102399A - 一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法 - Google Patents

一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种联苯苄唑中间体4‑(α‑氯代苄基)联苯的制备方法。将4‑苯基二苯甲醇加入至N,N‑二甲基甲酰胺中，滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热至室温～80℃进行反应，反应完毕后向反应物料中加入水，降温析晶，过滤、水洗、干燥，即得。本发明提供的制备方法操作简单，能耗低，收率高，纯度好，适用于工业化大生产。

Description

一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
4-(α-氯代苄基)联苯制备联苯苄唑原料药过程中的重要医药中间体，其化学结构式为：
Figure BDA0003993950410000011
据发明人研究了解，目前4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法为：以4-苯基二苯甲醇和氯化亚砜作为原料，在苯中加热回流制得。然而，经过进一步研究发现，该方法经过常规操作难以进行，收率无法达到预期，纯度较低。另外，苯为一类溶剂，后期去除难度大，且后处理结晶时结块，操作困难，不利于生产放大。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，本发明提供的制备方法操作简单，能耗低，收率高，纯度好，适用于工业化大生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，将4-苯基二苯甲醇加入至N,N-二甲基甲酰胺中，滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热至室温～80℃进行反应，反应完毕后向反应物料中加入水，降温析晶，过滤、水洗、干燥，即得。
据本发明研究了解，以4-苯基二苯甲醇和氯化亚砜作为原料，在苯中加热回流采用常规操作难以进行的主要在于：该反应体系中，对原料、溶剂以及反应条件的要求极高，市售4-苯基二苯甲醇、氯化亚砜和苯中存在诸多杂质，无法满足反应需求，现在常规反应器对反应温度的温度难以实现精确控制，这些都导致了该反应体系采用常规操作难以实现制备4-(α-氯代苄基)联苯的问题。而对原料和溶剂进行进一步纯化以及精确控温等非常规操作的进行影响其在工业化中的应用。
为了避免该反应体系存在的问题，以及苯作为溶剂存在的不利于生产放大的问题，本发明采用其他类似溶剂如甲苯等代替苯进行反应，经过实验发现，采用甲苯作为溶剂时，采用常规操作可以制备4-(α-氯代苄基)联苯，但是收率仅有65％左右，纯度仅为98.3左右，当将甲苯替换为其他溶剂例如二氯甲烷时，收率也在70％以下，纯度达不到99％。
本发明在实验中意外发现，当溶剂选为N,N-二甲基甲酰胺时，采用常规操作，其制备的4-(α-氯代苄基)联苯收率显著提高，可达80.0～90.0％。同时由于N,N-二甲基甲酰胺能够与水互溶，当向反应后的物料中添加水后，能够使得4-(α-氯代苄基)联苯析晶，对析晶后的沉淀进行收集，其纯度可达99.2以上，甚至可达99.85％。
进行机理研究显示，醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫生成氯代烃。氯化亚硫酸酯的分解方式与溶剂的极性有关，同时决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。本发明采用在氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺合用时，其氯化剂的实际形式为：
Figure BDA0003993950410000031
由于它具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生成的HCl等优点，所以能够使4-苯基二苯甲醇与氯更好地反应生成4-(α-氯代苄基)联苯。
一般地，4-苯基二苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的投加量比为2:5～15(g：mL)。研究表明，N,N-二甲基甲酰胺的添加量对4-苯基二苯甲醇的收率有影响，当4-苯基二苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的投加量比为2:5～10时，4-苯基二苯甲醇的收率更高，可达85～90％。
本发明的有益效果为：
1.本发明制备方法的操作简单，无需蒸馏。
2.本发明制备方法的工艺条件易达到，为保证实验人员安全，室温滴加氯化亚砜；HPLC检测显示，室温条件反应3h时，4-苯基二苯甲醇残余0.5％，55～65℃条件下反应2h时，4-苯基二苯甲醇未检出。
3.本发明制备方法的反应时间短。反应过程经HPLC监控，延长反应时间，其他杂质无增加趋势。
4.本发明制备方法的后处理为加水降温至20～30℃析晶，过滤，操作简便，无需大量水洗，所得产物纯度≥99％，收率高。
综上，本发明工艺过程简单方便，操作环节少，可控程度高，制得的4-(α-氯代苄基)联苯纯度、含量好，收率高，具有良好的工业应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的4-(α-氯代苄基)联苯的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例2制备的4-(α-氯代苄基)联苯的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例3制备的4-(α-氯代苄基)联苯的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例4制备的4-(α-氯代苄基)联苯的高效液相色谱图；
图5为本发明实施例5制备的4-(α-氯代苄基)联苯的高效液相色谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明所采用的原料未经说明均为市售获得，且未进行纯化直接使用。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了解决现有制备4-(α-氯代苄基)联苯方法存在要求严苛、收率较低、纯度较低等问题，本发明提出了一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，将4-苯基二苯甲醇加入至N,N-二甲基甲酰胺中，滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热至室温～80℃进行反应，反应完毕后向反应物料中加入水，降温析晶，过滤、水洗、干燥，即得。
本发明所述的室温是指室内环境的温度，一般为15～30℃。
4-苯基二苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的投加量比为2:5～15，g：mL。在一些实施例中，4-苯基二苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的投加量比为2:5～10，g：mL。该条件下的收率更高。当N,N-二甲基甲酰胺继续缩减(例如2:5～7，g：mL；2:5～6.5，g：mL；2:5～6，g：mL；2:5～5.5，g：mL等)时，不仅能够使收率进一步提高，而且能够加快反应速率，其反应时间可在30min内反应完全。
在一些实施例中，4-苯基二苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.2～1.7。
在一些实施例中，滴加完毕后，加热反应的温度为40～80℃，优选为55～65℃。
在一些实施例中，滴加完毕后，加热反应的时间为0.5～8h；优选0.5～5h。
在一些实施例中，反应完毕后向反应物料中加入水的过程中，水的添加量为4-苯基二苯甲醇的5～15倍，优选为6～10倍。
在一些实施例中，反应完毕后向反应物料中加入水的方式为滴加。
为了避免水中杂质影响纯度，在一些实施例中，反应完毕后向反应物料中加入纯化水。
在一些实施例中，降温至20～30℃析晶。
在一些实施例中，降温析晶的时间为1～3h。
在一些实施例中，干燥的温度为40～60℃。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：
在250mL反应瓶中，加入二氯甲烷150mL，4-苯基二苯甲醇20.0g，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜15.2g，滴毕，搅拌回流反应2h，TLC检测原料有部分剩余。35℃减压浓缩，加入石油醚搅拌析晶1h，过滤，40℃烘干，得4-(α-氯代苄基)联苯16.9g，收率69.3％，纯度98.924％，如图1所示。
实施例2：
在250mL反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺150mL，4-苯基二苯甲醇20.0g，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜15.2g，滴毕，搅拌加热至70℃反应5h，TLC检测基本无原料剩余。滴加纯化水200mL，并于22℃搅拌1h，过滤，60℃烘干，得4-(α-氯代苄基)联苯17.2g，收率80.8％，纯度99.298％，如图2所示。
实施例3：
在250mL反应瓶中，加入甲苯100mL，4-苯基二苯甲醇20.0g，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜16.8g，滴毕，搅拌加热至80℃反应2h，TLC检测原料有部分剩余。50℃减压浓缩，加入石油醚搅拌析晶1h，过滤，40℃烘干，得4-(α-氯代苄基)联苯14.8g，收率65.5％，纯度98.294％，如图3所示。
实施例4：
在250mL反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，4-苯基二苯甲醇20.0g，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜11.9g，滴毕，搅拌加热至60℃反应1h，TLC检测基本无原料剩余。滴加纯化水140mL，并于22℃搅拌1h，过滤，60℃烘干，得4-(α-氯代苄基)联苯18.6g，收率87.3％，纯度99.785％，如图4所示。
实施例5：
在250mL反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺50mL，4-苯基二苯甲醇20.0g，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜11.9g，滴毕，搅拌加热至25℃反应0.5h，TLC检测基本无原料剩余。滴加纯化水140mL，并于22℃搅拌1h，过滤，60℃烘干，得4-(α-氯代苄基)联苯18.7g，收率87.8％，纯度99.847％，如图5所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，将4-苯基二苯甲醇加入至N,N-二甲基甲酰胺中，滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热至室温～80℃进行反应，反应完毕后向反应物料中加入水，降温析晶，过滤、水洗、干燥，即得。
2.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，4-苯基二苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的投加量比为2:5～10，g：mL。
3.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，4-苯基二苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.2～1.7。
4.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，滴加完毕后，加热反应的温度为40～80℃，优选为55～65℃。
5.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，滴加完毕后，加热反应的时间为0.5～8h；优选0.5～5h。
6.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，反应完毕后向反应物料中加入水的过程中，水的添加量为4-苯基二苯甲醇的5～15倍，优选为6～10倍。
7.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，反应完毕后向反应物料中加入水的方式为滴加。
8.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，反应完毕后向反应物料中加入纯化水。
9.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，降温至20～30℃析晶。
10.如权利要求1所述的联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法，其特征是，降温析晶的时间为1～3h。
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