CN116514655A - 一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 - Google Patents
一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116514655A CN116514655A CN202310392801.6A CN202310392801A CN116514655A CN 116514655 A CN116514655 A CN 116514655A CN 202310392801 A CN202310392801 A CN 202310392801A CN 116514655 A CN116514655 A CN 116514655A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- formate
- methyl acrylate
- picoxystrobin
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- IBSNKSODLGJUMQ-SDNWHVSQSA-N picoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 IBSNKSODLGJUMQ-SDNWHVSQSA-N 0.000 claims description 17
- 239000005818 Picoxystrobin Substances 0.000 claims description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical group COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical group [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- -1 acrylic ester Chemical class 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- GQNBRISQKUALEP-VQHVLOKHSA-N (z)-3-hydroxy-2-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound O\C=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 GQNBRISQKUALEP-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC=N1 ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=C)C(O)=O LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QHBMFLGCOYKWJH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(chloromethyl)phenyl]-3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound COC=C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1CCl QHBMFLGCOYKWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
- C07C67/22—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种3‑甲氧基‑2‑(2‑卤代甲基苯基)‑2‑丙烯酸甲酯的合成方法。用邻甲基苯乙腈为原料与甲酸酯进行烯醇化，烯醇化产物再与甲基化试剂作用，最后卤化得到产品，本发明工艺简单，操作方便，成本低，三废少，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法。
背景技术
啶氧菌酯是一种有机化合物，化学式为C18H16F3NO4，具有低毒性。
它可做内吸性杀菌剂，防治对象广谱，主要用于防治麦类的叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等，与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂相比，啶氧菌酯对小麦叶祜病、网斑病和云纹病有更强的治疗效果。
从目前对杀菌剂啶氧菌酯的现有报道来看，尤其是丙烯酸酯部分，即3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成，存在着中间体分离困难、使用低沸点试剂和剧毒试剂、成本较高等弊端，在工业生产中存在着安全隐患和环境污染等隐忧。因此，改进现有工艺或寻找一条新的更为适合工业化生产的路线，对于啶氧菌酯的合成及工业生产具有重要的现实意义。
啶氧菌酯结构中主要是三氟甲基吡啶部分和丙烯酸酯部分，其中丙烯酸酯的合成主要有以下方法：
路线1：
现有技术WO99076651中以邻甲基苯乙酸为原料，通过酯化、甲酰化、甲基化、溴化得到产品，用邻甲基苯乙酸价格比较高，原料成本较高不利于工业化生产。
路线2：
现有技术WO9525729A以3-异色酮为原料在甲醇钠的作用下经过甲酰化，再以硫酸二甲酯为甲基化试剂进行反应，然后氯代开环与甲醇反应得到2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，总收率为49％，本工艺收率较低。
现有技术US20040152894用2-氯甲基-苯乙酸甲酯为原料经过与甲酸甲酯甲酰化再与原甲酸三甲酯甲基化得到2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，收率为88％，但原料2-氯甲基-苯乙酸甲酯不易得，合成成本高。且工艺中用到四氯化钛催化剂，腐蚀性强且高毒。
发明内容
本发明主要在于避免以上不足之处，提供一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法。该合成工艺简单，操作方便，原料简单易得，三废少，易于工业化生产。
本发明3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其反应路线如下所示：
所述3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其具体步骤包括：步骤1：原料(I)与甲酸酯溶于有机溶剂中，在碱的作用下生成中间体(II)。
所述步骤1中，原料(I)与甲酸酯的摩尔配比为1:1.1-5；原料(I)与碱的用量摩尔配比为1:1-3。
所述步骤1中，甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯。优选甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯。
所述步骤1中，反应温度为：0～25℃。步骤1中反应体系中存在碱类试剂，温度过高易分解或发生副反应，影响正常反应的进行。
所述步骤1中，有机溶剂为：甲苯、苯、乙苯、二氯乙烷、二氯甲烷。
所述步骤1中，碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。优选甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、氢化钠。
步骤2：中间体(II)溶于有机溶剂中，加入碱后再与甲基化试剂在一定温度下生成中间体(III)，中间体(III)与卤代试剂反应生成产品IV。
所述步骤2中中间体(II)与碱的摩尔配比为：1:1.1-3；中间体(II)与卤代试剂摩尔配比为：1:1-5。
步骤2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
步骤2中，所述的一定温度为：20-40℃。温度低反应慢，温度高气体甲基化试剂溶解度小也不利于反应的进行。
步骤2中，所述的有机溶剂选自DMAC、DMF、DMSO、甲苯、苯、乙苯、二氯乙烷、二氯甲烷。
步骤2中，所述的甲基化试剂选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯。当甲基化试剂为气体氯甲烷、溴甲烷时，通入量使反应体系保持微正压(约0.01-0.05MPa)即可；当甲基化试剂为液体碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯时，其用量与中间体(II)摩尔配比为1-2:1
步骤2中，所述的卤代试剂选自溴素、氯气、NBS、NCS、NIS。当卤代试剂为气体氯气时，通入量使反应体系保持微正压(约0.01-0.05MPa)即可；当卤代试剂选自液体溴素或固体NBS、NCS、NIS时，其用量为与中间体(II)摩尔配比为1.1-1.7:1。
综上所述，本发明采用新路线，以邻甲基苯乙腈为原料与甲酸酯进行烯醇化，烯醇化产物再与甲基化试剂作用，最后卤化得到啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯产品。本工艺路线中通过进一步结合反应特点，优化反应过程中关键化合物(试剂)的选择以及关键条件的进一步限定，使本发明工艺简单，操作方便，成本低，三废少，易于工业化生产。
附图说明
图1为本申请实施例1所得3-甲氧基-2-(2-溴代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯产品的液质图；
图2为本申请实施例1所得3-甲氧基-2-(2-溴代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯产品的谱图；
图3为本申请实施例1所得3-甲氧基-2-(2-溴代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯产品的液相图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈的合成：
向四口瓶中加入甲苯1000mL和邻甲基苯乙腈131.20g(1.00mol)搅拌均匀，投入甲醇钠81.00g(1.50mol)，降温至0-5℃开始滴加甲酸甲酯96.90g(1.10mol)与甲苯200mL的混合溶液，缓慢滴加控温0-5℃，滴加完成缓慢升温至25℃保温12h，反应完成进行常规后处理得到中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈。
此处采取的后处理具体为：降温至0-5℃滴加冰水1000mL，滴加完成10-15℃保温0.5h，保温完成，静置分液，甲苯相脱干回收溶剂，水相加入甲苯1500mL，开始滴加盐酸调节pH至4-5，静置分液，带水后脱干甲苯得中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈162.22g，含量93.7％，收率95.6％。
(2)3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成：
将步骤(1)得到的3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈162.22g(0.96mol)加入到四口瓶中，加入DMAC400.0mL，常温搅拌15-20min直至溶解清澈，加入NaOH42.00g(1.05mol)，升温至90±2℃，保温2h，降温至30℃进行抽真空CH3Cl置换体系3次，保持体系在CH3Cl环境中升温至40℃保温4h，整个过程CH3Cl保持微正压，保温结束负压脱溶，脱至无馏分加入甲苯1200mL搅拌溶解，控温30±2℃滴加液溴239.70(1.50mol)，滴加完成保温5h，进行常规后处理去除其他组分，得到3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯。
此步骤中采取的后处理具体为：向体系滴加50％亚硫酸钠水溶液151.3g(0.60mol)，滴加完成室温搅拌0.5h，静置分液，1000mL水洗2次，有机相脱溶至300mL，打浆搅拌2h，降温至2℃，过滤得3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯237.64g，含量97.8％，收率85.6％。
所得产品的谱图为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.51–7.44(m,1H),7.30(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.13–7.03(m,1H),4.48(s,2H),3.82(s,3H),3.61(s,3H)；LC/MS,+ESI:[M-Br]+205.08；[M+H]+285.01/287.01；[M+H2O]+302.03/304.03。
实施例2
(1)3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈的合成：
向四口瓶中加入二氯甲烷900mL和邻甲基苯乙腈131.20g(1.0mol)搅拌均匀，投入氢化钠44.00g(1.1mol，含量60％)，降温至5-10℃开始滴加甲酸异丙酯144.00g(2.4mol)与二氯甲烷300mL的混合溶液，缓慢滴加控温5-10℃，滴加完成保温15h，反应完成进行常规后处理得到中间体产品3-羟基-2-甲基苯基丙烯腈。
此处采取的后处理具体为：滴加冰水1000mL，滴加完成5-10℃保温0.5h，保温完成，静置分液，二氯甲烷相脱干回收溶剂，水相加入二氯甲烷1000mL，开始滴加盐酸调节pH至4-5，静置分液，带水后脱干二氯甲烷得中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈160.02g，含量93.3％，收率93.9％。
(2)3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成：
将步骤(1)得到的中间体3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈160.02(0.94mol)加入四口瓶中，加入甲苯1200mL，常温搅拌15-20min直至溶解清澈，加入甲醇钠71.44g(1.88mol)，升温至80±2℃，保温2h，降温至20℃进行抽真空CH3Br置换体系3次，保持体系在CH3Br环境中升温至30℃保温6h，整个过程CH3Br保持微正压，保温结束负压脱溶，脱至无馏分加入二氯甲烷900mL搅拌溶解，控温10±2℃通入氯气使体系保持微正压状态，搅拌6h反应完成，进行常规后处理去除其他组分，得到3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯。
此步骤中采取的后处理具体为：向体系加入水900mL搅拌0.5h，静置分液，重复操作1次，有机相脱溶至300mL，打浆搅拌2h，降温至2℃，过滤得3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯189.74g，含量96.8％，收率81.5％。
实施例3
(1)3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈的合成：
向四口瓶中加入苯1000mL和邻甲基苯乙腈131.20g(1.00mol)搅拌均匀，投入叔丁醇钾224.40g(2mol)，降温至20-25℃开始滴加甲酸叔丁酯306.4g(3.0mol)与苯400mL的混合溶液，缓慢滴加控温20-25℃，滴加完成保温10h，反应完成进行常规后处理得到中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈。
此处采取的后处理具体为：降温至0-5℃，滴加冰水1000mL，滴加完成0-5℃保温0.5h，保温完成，静置分液，苯相脱干回收溶剂，水相加入苯1000mL，开始滴加盐酸调节Ph至5-6，静置分液，带水后脱干苯得中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈153.05g，含量93.6％，收率90.1％。
(2)3-甲氧基-2-(2-碘甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成：
将步骤(1)得到的中间体3-羟基-2-苯基丙烯腈153.05g(0.90mol)加入到四口瓶中，加入二氯乙烷900mL，常温搅拌15-20min直至溶解清澈，加入氢化钠108.00g(2.7mol，60％)，升温至60±2℃，保温2h，降温至30℃进行滴加CH3I 241.42g(1.51mol)，20℃保温8h，保温结束负压脱溶，脱至无馏分加入苯1100mL搅拌溶解，控温15-20℃分批次加入NIS236.1g(1.05mol)，保温6.5h反应完成，进行常规后处理去除其他组分，得到3-甲氧基-2-(2-碘甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯。
此步骤中采取的后处理具体为：加入水1500mL，搅拌0.5h静置分液，重复操作1次，有机相脱溶至300mL，打浆搅拌2h，降温至2℃，过滤得3-甲氧基-2-(2-碘甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯228.36g，含量95.1％，收率72.6％。
实施例4
(1)3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈的合成：
向四口瓶中加入二氯乙烷1000mL和邻甲基苯乙腈131.20g(1.00mol)搅拌均匀，投入氢氧化钠80.10g(2.00mol)，降温至10-15℃开始滴加甲酸乙酯370.27g(5.0mol)与二氯乙烷450mL的混合溶液，缓慢滴加控温10-15℃，滴加完成保温10h，反应完成进行常规后处理得到中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈。
此处采取的后处理具体为：10-15℃滴加冰水1000mL，滴加完成10-15℃保温0.5h，保温完成，静置分液，二氯乙烷相脱干回收溶剂，水相加入二氯乙烷900mL，开始滴加盐酸调节Ph至5-6，静置分液，带水后脱干二氯乙烷得中间体产品3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈157.97g，含量92.3％，收率91.7％。
(2)3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成：
将步骤(1)得到的中间体3-羟基-2-(2-甲基苯基)丙烯腈157.97(0.92mol)加入四口瓶中，加入DMF400mL，常温搅拌15-20min直至溶解清澈，加入叔丁醇钾145.60g(1.3mol)，升温至55±2℃，保温2h，降温至30℃缓慢滴加硫酸二甲酯226.80g(1.8mol)，滴加完成，30℃保温5h，保温结束，加入水1200mL搅拌1h，加入甲苯1200mL搅拌萃取，静置分液。有机相控温15-20℃分批次加入NBS195.80g(1.10mol)，保温7h反应完成，进行常规后处理去除其他组分，得到3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯。
此步骤中采取的后处理具体为：加入水1000mL，搅拌0.5h，静置分液，重复操作1次，有机相脱溶至300mL，打浆搅拌2h，降温至2℃，过滤得3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯239.41g，含量95.4％，收率87.7％。
Claims (10)
1.一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，具体步骤包括：
步骤1：原料(I)与甲酸酯溶于有机溶剂中，在碱的作用下生成中间体(II)；
步骤2：中间体(II)溶于有机溶剂中，加入碱后再与甲基化试剂在一定温度下生成中间体(III)，中间体(III)与卤代试剂反应生成产品IV。
3.根据权利要求2所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，原料(I)与甲酸酯的摩尔配比为1:1.1-5；原料(I)与碱的用量摩尔配比为1:1-3；所述步骤2中，中间体(II)与碱的摩尔配比为：1:1.1-3；中间体(II)与卤代试剂摩尔配比为：1:1-5。
4.根据权利要求2所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯；步骤2中，所述的甲基化试剂选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯；步骤2中，所述的卤代试剂选自溴素、氯气、NBS、NCS、NIS。
5.根据权利要求2或4所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述的甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯。
6.根据权利要求4所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，当甲基化试剂为气体氯甲烷、溴甲烷时，通入量使反应体系保持微正压即可；当甲基化试剂为液体碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯时，其用量与中间体(II)摩尔配比为1-2:1。
7.根据权利要求4所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，当卤代试剂为气体氯气时，通入量使反应体系保持微正压即可；当卤代试剂选自液体溴素或固体NBS、NCS、NIS时，其用量为与中间体(II)摩尔配比为1.1-1.7:1。
8.根据权利要求2所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，反应温度为：0～25℃；步骤2中，所述的一定温度为：20-40℃。
9.根据权利要求2所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾；步骤2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
10.根据权利要求2所述的一种啶氧菌酯关键中间体3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，有机溶剂为：甲苯、苯、乙苯、二氯乙烷、二氯甲烷；步骤2中，所述的有机溶剂选自DMAC、DMF、DMSO、甲苯、苯、乙苯、二氯乙烷、二氯甲烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310392801.6A CN116514655A (zh) | 2023-04-10 | 2023-04-10 | 一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310392801.6A CN116514655A (zh) | 2023-04-10 | 2023-04-10 | 一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116514655A true CN116514655A (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=87400394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310392801.6A Pending CN116514655A (zh) | 2023-04-10 | 2023-04-10 | 一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116514655A (zh) |
-
2023
- 2023-04-10 CN CN202310392801.6A patent/CN116514655A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103980098B (zh) | 含二氟甲氧醚桥键（cf2o）的单体液晶化合物的制备方法 | |
| CN112544621B (zh) | 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法 | |
| CN104817505A (zh) | 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法 | |
| CN102690194B (zh) | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 | |
| CN116514655A (zh) | 一种3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成方法 | |
| WO2020238779A1 (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
| CN105237389A (zh) | 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 | |
| JP2006131568A (ja) | ヒドロキシナフトエ酸ヒドラジドおよびその誘導体ならびにその製造方法 | |
| CN114163383A (zh) | 一种烟嘧磺隆中间体烟酰胺和磺酰胺的绿色生产工艺 | |
| JPS5913749A (ja) | ４−トリフルオロメチル−４′−ニトロジフエニルエ−テル類の製造法 | |
| CN107501171B (zh) | 一种2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法 | |
| JPS6039057B2 (ja) | ピロガロール又はこれの塩の製造法 | |
| CN112939893A (zh) | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN112159347B (zh) | 吡考他胺的制备方法 | |
| WO2019179286A2 (zh) | 一种苯氧乙酸酯的制备方法 | |
| CN108727187A (zh) | 一种（r）-（+）-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法 | |
| CN105732375B (zh) | 一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 | |
| CN103012261B (zh) | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 | |
| CN113666812B (zh) | 5-卤代邻藜芦醛的合成方法 | |
| CN112759562B (zh) | 一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法 | |
| CN114956978B (zh) | 2-羟基-5-甲氧基苯乙酮的微波合成工艺 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| CN105175250A (zh) | 一种合成环丙贝特的新方法 | |
| CN115073364B (zh) | 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 | |
| CN115181031B (zh) | 一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |