CN116478218A - 一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的反应剧烈和易产生杂质的问题，提供一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，该方法包括式Ⅰ化合物在催化量的路易斯酸、硼氢化钠和相转移催化剂冠醚的共同作用下进行反应生成中间体式Ⅱ化合物；在氨基醇配体和缚酸剂的作用下，使中间体式Ⅱ化合物与甲基磺酰氯进行反应，得到产物吉西他滨中间体。本发明能够提高中间产物式Ⅱ化合物的收率和纯度质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨为核发苷同系物，1996年美国FAD批准了礼来公司生产的作为治疗胰腺癌的一线药物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，是治疗晚期非小细胞肺癌的最新一线较为安全有效的化疗用药，还可以用于治疗胰腺癌。
在吉西他滨的合成过程中，2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)作为关键中间体，其结构式如下：
现有的对于该关键中间体的合成，通过使原料2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯在四氢呋喃溶液中，加入硼氢化钠还原得到2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基。单独以硼氢化钠作为还原剂，得到产物收率低和含量低。
还有的是通过在2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯的四氢呋喃溶液中，加入红铝作为还原剂，得到2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基的含量低，且红铝价格昂贵，遇水剧烈放出氢气，危险性很高，不利于操作。
然后，再在2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基的二氯甲烷溶液中，加入甲磺酰氯反应，得到2-脱氧-2,2,-二氟-D-苏式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯和2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(式Ⅲ化合物)，赤式的含量在70％～75％，含量偏低。因此，为了得到质量合格的该吉西他滨中间体的产品，需要进行手性拆分处理，必须加入溶剂重新精制，把副产物2-脱氧-2,2,-二氟-D-苏式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯精制去除掉，最终增加原辅料成本，分离出来的副产物当作固废处理，对环境造成污染。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，解决的问题是如何有效实现产物高手性纯度和质量。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，该方法包括以下步骤：
A、将原料式Ⅰ化合物在催化量的路易斯酸、硼氢化钠和相转移催化剂冠醚的共同作用下进行反应生成中间体式Ⅱ化合物；
B、在氨基醇配体和缚酸剂的作用下，使中间体式Ⅱ化合物与甲基磺酰氯进行反应，得到产物式Ⅲ化合物吉西他滨中间体；所述氨基醇配体的结构式如下式Ⅳ化合物所示：
其中，式Ⅳ化合物中的R1和R2各自独立的选自氢、C1-C3的烷基、苯基或环己基。
本发明通过对催化剂进行改进，采用催化量的路易斯酸作为助还原剂，来提高硼氢化钠的还原能力，再通过加入的相转移催化剂冠醚的作用，能够提高反应底物与还原剂硼氢化钠的充分接触，从而加快反应的速率，有利于提高中间产物式Ⅱ化合物的收率和纯度质量，避免因现有的存在反应速率低和时间长的问题而导致的产物纯度质量下降和收率不高的缺陷；再通过上述氨基醇配体作为手性催化剂，具有良好的配位能力，能有效的与式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基之间形成络合物，这样在进行反应时，采用的氨基醇配体能控制反应的立体选择性，得到相应的高纯度的手性产物式Ⅲ化合物吉西他滨中间体2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯，提高产物的e e值，产物手性纯度达到99％以上；也由于采用了本发明的上述氨基醇配体，无需进行手性拆分的精制处理过程，也大大的提高了反应的整体效率。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B中所述式Ⅳ化合物中的R1选自氢、甲基或苯基；所述R1选自氢、甲基、苯基或环己基。采用这些结构的氨基醇配体，在合成式Ⅲ化合物吉西他滨中间体2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的过程中具有优异的手性选择性，对于反应过程中手性的控制更好，使得到的产物具有高手性纯度的特性，不需要经过后续的手性拆分的精制处理，一次性得到高手性纯度的合格产物。为了更好的选择上述的氨基醇配体的手性催化剂，更好的方式，可以使R1和R2对应相应的基团，更优的选择为R1和R2均为H；或R1和R2均为甲基；或R1为氢，R2为环己基；或R1和R2均为苯基时，采用上述相应的氨基醇配体，具有更好的手性选择性，得到的产物手性纯度高的效果。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B中所述缚酸剂选自有机胺。最好使所述有机胺选自三乙胺、吡啶、二乙胺和吡咯等中的一种或几种。有利于更好的除去反应体系中产生的小分子酸，使反应更有利于向正向进行。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤A中所述路易斯酸选自氯化锌、氯化锂和氯化亚锡中的一种或几种。这些路易斯酸能更有效的提升硼氢化钠的还原能力；同时，还能使后续处理过程中更易于除去，具有水溶性，可利用其水溶性更有效的除去，提高相应产物的质量，减少不必要的杂质的产物。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤A中所述相转移催化剂冠醚选自18-冠-6、15-冠-5或二环己烷并-18-冠-6。能够更有利于提升硼氢化钠与反应底物的充分接触，提高反应效率，更有利于中间产物的转化，提高转化效率。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，所述路易斯酸、相转移催化剂冠醚和硼氢化钠的质量比为1：1.0～2.0：8.0～10。更有利于实现三者之间的协同作用，使更有利于加快反应效率，保证产物的纯度的质量。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B中中间体式Ⅱ化合物、甲基磺酰氯与氨基醇配体的质量比为1：0.3～0.5：0.01～0.04。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B所述反应的温度为-70℃～-80℃。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，作为优选，步骤A中所述反应的温度为0～10℃。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B中所述反应在非水溶性有机溶剂中进行。有利于反应温和的进行，且也有利于后续的分离处理，提升处理效率，又能保证产物的纯度质量和收率。作为更进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、醋酸乙酯或氯仿中的一种或几种。对于上述非水溶性有机溶剂的用量按照本领域一般的反应溶剂用量均可。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，上述步骤A中所述反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
步骤A中所述反应结束后，向反应液中加入酸进行pH值调节至3～4，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂，加入无机碱进行洗涤，收集有机相，除去溶剂，得到相应的中间产物式Ⅱ化合物。更具体的可以是，在反应结束后，加入无机酸如盐酸或硫酸等调整反应液的pH值为3～4，再加入非水溶性溶剂进行萃取，收集有机相，进行洗涤后，干燥，静置分层，收集的有机相进行蒸馏，除去溶剂，得到相应的中间体式Ⅱ化合物。这里的非水溶性溶剂最好采用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂，能够有效的萃取相应的产物，又能通过萃取有效的除去一些水溶性的杂质，更好的提高中间产物的纯度质量。上述洗涤最好先采用碳酸盐水溶性进行洗涤，再采用饱和盐水进行洗涤。碳酸盐可以采用碳酸钠、碳酸氢钠等弱碱性溶剂进行洗涤，饱和盐水可采用饱和氯化钠水溶液进行。
在上述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法中，作为优选，步骤B中所述反应结束后，加入酸进行pH值调节至3～4，收集有机相后，进行洗涤，有机相进行蒸馏除去溶剂或结晶，得到相应的产物。这里的酸可采用盐酸或稀硫酸等无机盐。
本发明利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法可通过以下反应方程式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明通过采用催化量的路易斯酸作为助还原剂，来提高硼氢化钠的还原能力，再通过加入冠醚的作用，能够提高反应物与还原剂硼氢化钠的充分接触，从而加快反应的速率，有利于提高中间产物式Ⅱ化合物的收率和纯度质量。
2.再通过以特定的氨基醇配体作为手性催化剂，具有良好的配位能力，采用的氨基醇配体能控制反应的立体选择性，提高了产物的e e值，产物手性纯度达到99％以上，无需后续进行手性拆分的精制处理，合成的产物质量一次性合格的优点。
3.选用氨基醇配体作为手性催化剂，不仅催化效率高，且具有廉价的优点，而且对环境友好，容易回收套用，也能有效的降低原辅料成本，且减少对环境的污染。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入100g的四氢呋喃溶剂，再加入25g的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯(Ⅰ)，在室温下搅拌10分钟，使原料充分混合均匀，然后，再分别加入0.3g的18-冠-6和0.2g的氯化锂，开始降温，缓慢降温到0～5℃，再加入2.1g的硼氢化钠，控制温度在0～5℃的条件下进行保温反应5小时，反应过程中进行TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，开始向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸溶液，调节体系的pH＝3～4，停止滴加，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取三次，用100ml/次，合并每次收集的有机层，分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗和100ml的饱和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗一次，静置分层，向收集的有机层中加入10g的无水硫酸钠进行干燥，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，蒸馏完毕，得到相应的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)，产量为24.4g，收率97.0％，纯度含量为98.5％。
2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)的制备：
采用的氨基醇配体具体如下：
其中，R1和R2各自均为甲基；
向洁净的反应器中加入150g的二氯甲烷，20g的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)和0.3g的氨基醇配体，在室温搅拌10分钟，液氮降温至-70℃～-80℃，滴加5.9g的三乙胺，滴加完毕，继续滴加6.6g的甲磺酰氯，滴加完毕，控制温度进行保温反应3小时，反应过程中，TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸，当PH＝3～4，停止滴加盐酸；静置分层，收集的有机层分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液和100ml的饱和盐水洗一次，静置分层，向收集的有机层加入10g无水的硫酸钠进行干燥处理30分钟，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始缓慢降温，当温度降到0～5℃，保温15分钟后，进行抽滤，得到23.6g的产物2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)，收率为98.0％，手性纯度的含量为99.5％。
实施例2
2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入150g的四氢呋喃溶剂，再加入30g的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯(Ⅰ)，在室温下搅拌15分钟，使原料充分混合均匀，然后，再分别加入0.4g的15-冠-5和0.3g的氯化锌，开始降温，缓慢降温到0～5℃，再加入2.5g的硼氢化钠，控制温度在0～5℃的条件下进行保温反应6小时，反应过程中进行TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，开始向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸溶液，调节体系的pH＝3～4，停止滴加，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取三次，用100ml/次，合并每次收集的有机层，分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗和100ml的饱和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗一次，静置分层，向收集的有机层中加入10g的无水硫酸钠进行干燥，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，蒸馏完毕，得到相应的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)，产量为29.4g，收率97.5％，纯度含量为99％。
2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)的制备：
采用的氨基醇配体具体如下：
其中，R1为氢，R2为甲基；
向洁净的反应器中加入200g的二氯甲烷，25g的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)和0.5g的氨基醇配体，在室温搅拌15分钟，液氮降温至-70℃～-80℃，滴加7.3g的三乙胺，滴加完毕，继续滴加8.3g的甲磺酰氯，滴加完毕，控制温度进行保温反应3小时，反应过程中，TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸，当PH＝3～4，停止滴加盐酸；静置分层，收集的有机层分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液和100ml的饱和盐水洗一次，静置分层，向收集的有机层加入10g无水的硫酸钠进行干燥处理30分钟，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始缓慢降温，当温度降到0～5℃，保温15分钟后，进行抽滤，得到29.7g的产物2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)，收率为98.5％，手性纯度的含量为99.6％。
实施例3
2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入200g的四氢呋喃溶剂，再加入35g的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯(Ⅰ)，在室温下搅拌10分钟，使原料充分混合均匀，然后，再分别加入0.5g的二环己烷并-18-冠-6和0.3g的氯化亚锡，开始降温，缓慢降温到0～5℃，再加入2.9g的硼氢化钠，控制温度在0～5℃的条件下进行保温反应5小时，反应过程中进行TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，开始向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸溶液，调节体系的pH＝3～4，停止滴加，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取三次，用100ml/次，合并每次收集的有机层，分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗和100ml的饱和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗一次，静置分层，向收集的有机层中加入15g的无水硫酸钠进行干燥，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，蒸馏完毕，得到相应的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)，产量为34.4g，收率98.0％，纯度含量为99％。
2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)的制备：
采用的氨基醇配体具体如下：
其中，R1为氢，R2为环己基；
向洁净的反应器中加入250g的二氯甲烷，30g的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)和0.6g的氨基醇配体，在室温搅拌10分钟，液氮降温至-70℃～-80℃，滴加8.8g的三乙胺，滴加完毕，继续滴加10g的甲磺酰氯，滴加完毕，控制温度进行保温反应3小时，反应过程中，TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸，当PH＝3～4，停止滴加盐酸；静置分层，收集的有机层分别用150ml的饱和碳酸氢钠水溶液和150ml的饱和盐水洗一次，静置分层，向收集的有机层加入15g无水的硫酸钠进行干燥处理30分钟，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始缓慢降温，当温度降到0～5℃，保温15分钟后，进行抽滤，得到35.5g的产物2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)，收率为98.3％，手性纯度的含量为99.3％。
实施例4
2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入200g的乙醇溶剂，再加入35g的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯(Ⅰ)，在室温下搅拌10分钟，使原料充分混合均匀，然后，再分别加入0.8g的二环己烷并-18-冠-6和0.4g的氯化亚锡，开始降温，缓慢降温到0～5℃，再加入4.0g的硼氢化钠，控制温度在0～5℃的条件下进行保温反应4小时，反应过程中进行TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，开始向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸溶液，调节体系的pH＝3～4，停止滴加，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取三次，用100ml/次，合并每次收集的有机层，分别用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗和100m l的饱和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗一次，静置分层，向收集的有机层中加入15g的无水硫酸钠进行干燥，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，蒸馏完毕，得到相应的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)，产量为34.1g，收率97.2％，纯度含量为99.2％。
2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)的制备：
采用的氨基醇配体具体如下：
其中，R1和R2均为ph基(苯基)；
向洁净的反应器中加入300g的乙酸乙醋，30g的中间产物2-脱氧-2,2-二氟-D-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-羟基(Ⅱ)和1.2g的氨基醇配体，在室温搅拌10分钟，液氮降温至-70℃～-80℃，滴加10g的三乙胺，滴加完毕，继续滴加13g的甲磺酰氯，滴加完毕，控制温度进行保温反应3小时，反应过程中，TLC检测，确认反应完毕，反应结束后，向反应液中滴加质量浓度为15％的盐酸，当PH＝3～4，停止滴加盐酸；静置分层，收集的有机层分别用150ml的饱和碳酸氢钠水溶液和150ml的饱和盐水洗一次，静置分层，向收集的有机层加入15g无水的硫酸钠进行干燥处理30分钟，抽滤，收集的滤液进行减压蒸馏除，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始缓慢降温，当温度降到0～5℃，保温15分钟后，进行抽滤，得到33g的产物2-脱氧-2,2,-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(Ⅲ)，收率为96.9％，手性纯度的含量为99.5％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、将原料式Ⅰ化合物在催化量的路易斯酸、硼氢化钠和相转移催化剂冠醚的共同作用下进行反应生成中间体式Ⅱ化合物；
B、在氨基醇配体和缚酸剂的作用下，使得到的中间体式Ⅱ化合物与甲基磺酰氯在非水溶性有机溶剂中进行反应，得到产物式Ⅲ化合物吉西他滨中间体；所述氨基醇配体的结构式如下式Ⅳ化合物所示：
其中，式Ⅳ化合物中的R1和R2各自独立的选自氢、C1-C3的烷基、苯基或环己基。
2.根据权利要求1所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤B中所述式Ⅳ化合物中的R1选自氢、甲基或苯基；所述R1选自氢、甲基、苯基或环己基。
3.根据权利要求1所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自有机胺。
4.根据权利要求1所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述路易斯酸选自氯化锌、氯化锂和氯化亚锡中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述相转移催化剂冠醚选自18-冠-6、15-冠-5或二环己烷并-18-冠-6。
6.根据权利要求1所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，所述路易斯酸、相转移催化剂冠醚和硼氢化钠的质量比为1：1.0～2.0：8.0～10；步骤B中中间体式Ⅱ化合物、甲基磺酰氯与氨基醇配体的质量比为1：0.3～0.5：0.01～0.04。
7.根据权利要求1-6任意一项所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤B所述反应的温度为-70℃～-80℃。
8.根据权利要求1-6任意一项所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述反应的温度为0℃～10℃。
9.根据权利要求1-6任意一项所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤B中所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、醋酸乙酯和氯仿中的一种或几种。
10.根据权利要求1-6任意一项所述利用氨基醇配体合成吉西他滨关键中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述反应结束后，向反应液中加入酸进行pH值调节至3～4，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂，加入无机碱进行洗涤，收集有机相，除去溶剂，得到相应的中间产物式Ⅱ化合物。
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