CN116472281A - 白介素-2多肽及其融合蛋白，及其药物组合物和治疗应用 - Google Patents

白介素-2多肽及其融合蛋白，及其药物组合物和治疗应用 Download PDF

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李雨敏
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Abstract

本文提供了白介素‑2多肽和及其融合蛋白。本文还提供了其药物组合物和用于治疗、预防或减轻增殖性疾病的一种或多种症状的使用方法。

Description

白介素-2多肽及其融合蛋白，及其药物组合物和治疗应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月28日提交的美国临时申请第63/016,289号；于2020年5月20日提交的美国临时申请第63/027,929号；以及于2020年7月2日提交的美国临时申请第63/047,867号的优先权，上述每个申请的披露内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了白介素-2多肽和及其融合蛋白。本文还提供了其药物组合物和用于治疗、预防或减轻增殖性疾病的一种或多种症状的使用方法。
对序列表的引用
本说明书与计算机可读形式(CRF)的序列表一起提交，该序列表名为216A007WO01_SEQ_LIST_ST25.txt，大小为309,651字节，创建于2021年4月26日；该序列表通过引用整体并入本文。
背景技术
白介素-2(IL-2)是一种多效性细胞因子，其协调免疫效应(Teff)细胞和调节性T(Treg)细胞二者的增殖、生存和功能以保持免疫稳态。Bluestone,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2011,365,2129-31；Boyman等人，Nat.Rev.Immunol.[自然免疫学综述]2012,12,180-90。IL-2驱动T细胞生长，增强自然杀伤(NK)细胞活性，诱导调节性T(Treg)细胞的分化，并且介导活化诱导的细胞死亡。Liao等人，Curr.Opin.Immunol.[当代免疫学观点]2011,23,598-604。天然IL-2具有位于Cys 58与Cys 105之间的单个二硫键。Agrawalla等人，Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]2018,29,29-34。
白介素-2受体(IL-2R)具有三种不同的白介素-2受体链：α链(IL-2Rα或CD25)、β链(IL-2Rβ或CD122)和γ链(IL-2Rγ、γc或CD132)。Wang等人，Science[科学]2005,310,1159-63。IL-2以低亲和力(Kd≈10nM)与IL-2Rα结合。同上。根据四级IL-2信号复合物的晶体结构，IL-2上的15个氨基酸残基(K35、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E61、E62、K64、P65、E68、L72和Y107)被鉴定为IL-2与IL-2Rα之间的界面残基。Stauber等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]2006,103,2788-93。IL-2以中等亲和力(Kd≈1nM)与记忆T细胞和NK细胞上表达的IL-2Rβ和IL-2Rγ的异二聚体复合物(“IL-2Rβ/γ”)结合。Wang等人，Science[科学]2005,310,1159-63。IL-2以高亲和力(Kd≈10pM)与Treg细胞上表达的IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ的异三聚体复合物结合。同上。IL-2以约100nM的解离常数(Kd)与IL-2Rβ单独结合，并且对IL-2Rγ没有检测到单独的结合亲和力。同上。IL-2Rα自身没有信号传导活性。同上。IL-2通过中等亲和力异二聚体IL-2Rβ/γ复合物或高亲和力异三聚体IL-2Rα/β/γ复合物发信号。Liao等人，Curr.Opin.Immunol.[当代免疫学观点]2011,23,598-604。IL-2与中等亲和力异二聚体IL-2Rβ/γ复合物的结合导致免疫刺激性Teff细胞的活化与增殖，而IL-2与高亲和力异三聚体IL-2Rα/β/γ复合物的结合导致免疫抑制性Treg细胞的活化与增殖。Malek等人，Immunity[免疫学]2010,33,153-65；Bluestone,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2011,365,2129-31；Boyman等人，Nat.Rev.Immunol.[自然免疫学综述]2012,12,180-90；Spangler等人，Annu.Rev.Immunol.[免疫学年鉴]2015,33,139-67。免疫刺激和免疫抑制的这种双重对立功能对将IL-2开发成安全有效的治疗剂提出了重大挑战。Skrombolas等人，Expert Rev.Clin.Immunol.[临床免疫学专家评论]2014,10,207-17；Abbas等人，Sci.Immunol.[科学免疫学].2018,3,eaat1482。
阿地白介素是一种重组人IL-2，FDA于1992年批准将其用于转移性肾细胞癌，并且在1998年批准将其用于转移性黑素瘤。Rosenberg,J.Immunol.[免疫学杂志]2014,192,5451-58。转移性黑素瘤患者或肾癌患者的完全癌消退率为5％至10％，另有10％的患者经历部分消退。Atkins等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]1999,17,2105-16；Klapper等人，Cancer[癌症]2008,113,293-301。约有70％的IL-2疗法完全应答者不会复发。Rosenberg,Sci.Transl.Med.[科学转化医学]2012,4,127ps8。然而，IL-2作为癌症免疫疗法的成功已受到其严重毒性和有限功效的阻碍。其作为抗癌剂的功效的一项主要限制因素是由IL-2驱动的Treg细胞优先扩增导致的免疫抑制。Abbas等人，Sci.Immunol.[科学免疫学]2018,3,eaat 1482。为使IL-2在癌症治疗中有效，需要高剂量治疗方案。Bluestone,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2011,365,2129-31；Abbas等人，Sci.Immunol.[科学免疫学]2018,3,eaat 1482。然而，这种给药方案导致血管渗漏综合征，并且限制了IL-2在癌症治疗中的应用。Abbas等人，Sci.Immunol.[科学免疫学]2018,3,eaat1482。因此，需要用于治疗癌症的有效的IL-2免疫疗法。
发明内容
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列的多肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基。
本文还提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列的多肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基。
本文另外提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基。
此外，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127或130位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、19、23、84、87、91或95位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、23、91或95处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含两个或更多个二硫键。
本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中白介素-2多肽包含用包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列的多肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位处的氨基酸残基。
本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域和半衰期延长结构域；其中白介素-2多肽结构域包含本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列。
本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域、白蛋白结合结构域和任选的肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的C末端直接或经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的N末端，或白蛋白结合结构域的C末端直接或经由肽连接子连接到白介素-2多肽结构域的N末端；并且其中白介素-2多肽结构域包含本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列。
本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域和具有第一和第二肽链的可结晶片段结构域(Fragment crystallizable domain)以及任选的肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的C末端直接或经由肽连接子连接到可结晶片段结构域的第一肽链的N末端或白介素-2多肽结构域的N末端直接或经由肽连接子连接到可结晶片段结构域的第一肽链C末端；并且其中白介素-2多肽结构域包含本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列。
本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的白介素-2多肽或融合蛋白；以及药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种治疗、预防或减轻受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括对受试者施用治疗有效量的本文提供的白介素-2多肽或融合蛋白。
本文提供了一种活化免疫效应细胞的方法，包括将该细胞与有效量的本文提供的白介素-2多肽或融合蛋白接触。
附图说明
图1示出了某些N-聚糖的结构。
图2显示了野生型IL-2(A1)、糖基化IL-2(A2)、具有R38E/F42K的IL-2突变蛋白(A45)和具有附加的二硫键的IL-2(A49)的聚集起始温度TAgg的比较。
具体实施方式
为促进理解本文所述的披露内容，在下面定义了多个术语。
通常，本文使用的命名法和本文描述的生物化学、生物学、细胞生物学、分子生物学和药理学中的实验室程序是本领域中公知和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域普通技术人员共同理解的相同含义。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，例如在涉及比如人受试者等的哺乳动物受试者时。在一个实施方式中，受试者是人。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包含减轻或消除病症、疾病或状况或者其一种或多种伴随症状；或者减轻或根治病症、疾病或状况自身的病因。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”意在包含延迟和/或排除病症、疾病或状况和/或其一种或多种伴随症状的发作；阻止受试者获得病症、疾病或状况；或降低受试者获得病症、疾病或状况的风险。
术语“减轻(alleviate和alleviating)”是指缓和或减少病症、疾病或状况的一种或多种症状(例如,疼痛)。该术语还可以指减少与活性成分相关的不良反应。有时，受试者得自预防剂或治疗剂的有益作用不会导致病症、疾病或状况的治愈。
术语“接触(contacting或contact)”意在指将治疗剂与细胞或组织放在一起，从而因这种接触而发生生理学和/或化学作用。接触可以在体外、离体或在体内发生。在一个实施方式中，将治疗剂与细胞在细胞培养基(体外)接触以确定治疗剂对细胞的作用。在另一实施方式中，治疗剂与细胞或组织的接触包括将治疗剂施用给具有要进行接触的细胞或组织的受试者。
术语“治疗有效量”或“有效量”意在包含如下的化合物量：在施用时，该量足以预防被治疗的病症、疾病或状况的一种或多种症状的发展或一定程度减轻被治疗的病症、疾病或状况的一种或多种症状。术语“治疗有效量”或“有效量”还指如下的化合物量：该量足以引起研究人员、兽医、医师或临床医生所寻求的生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)的生理学或医学应答。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量最大应答的测定法中，50％抑制最大应答所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，比如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或密封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物配制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合用于与受试者(例如，人)的组织或器官接触而没有过多毒性、刺激、变态反应、免疫原性或者其他问题或适应症，与合理的利益/风险比相称。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第22版；Allen编辑：费城，宾夕法尼亚州，2012；Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册]，第8版；Sheskey等人编辑；The Pharmaceutical Press[医药出版社]:2017；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册]，第三版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company[高尔出版公司]:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation[药物预制剂和配制剂]，第2版；Gibson编辑；CRC PressLLC[CRC出版公司]:波卡拉顿，佛罗里达州，2009。
术语“约(about或approximately)”表示本领域技术人员确定的可接受的误差，其部分取决于该值是如何测量或确定的。在某些实施方式中，术语“约(about或approximately)”表示在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方式中，术语“约(about或approximately)”表示在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
术语“基本上纯的”和“基本上同质的”表示足够同质以至于在通过本领域技术人员使用的标准分析方法确定时表现出不含容易检出的杂志，这些标准分析方法包括但不限于凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)；或足够纯以使进一步纯化将不会可检测地改变物质的物理、化学、生物学和/或药理学性质，比如酶活性和生物学活性等。在某些实施方式中，“基本上纯的”或“基本上同质的”是指如下的分子集合：其中在通过标准分析方法确定时，至少约80wt％、至少约90wt％、至少约92wt％、至少约95wt％、至少约96wt％、至少约97wt％、至少约98wt％、至少约99wt％或至少约99.5wt％的分子是单一化合物。
白介素-2多肽
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列的肽(“含IL-15铰链片段的肽”)替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位处的氨基酸残基。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位的氨基酸残基的缺失或替代。在某些实施方式中，肽连接子是柔性肽连接子。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、Q13、E15、H16、L19、M23、K32、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基缺失或用柔性肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至L80位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ IDNO:1、2、3、4或4中所示N29至A50位置处的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位的氨基酸残基；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至L80位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N29至A50位置处的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用柔性肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、Q13、E15、H16、L19、M23、K32、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代，条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位的氨基酸是非K的20种天然氨基酸(即，Ala(A)、Cys(C)、Asp(D)、Glu(E)、Phe(F)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Lys(K)、Leu(L)、Met(M)、Asn(N)、Pro(P)、Gln(Q)、Arg(R)、Ser(S)、Thr(T)、Val(V)、Trp(W)和Tyr(Y))之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位的氨基酸是非K的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13位的氨基酸是非Q的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13位的氨基酸是E或N。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13位的氨基酸是N。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是非E的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是K、Q或V。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是K或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是K。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位的氨基酸是V。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是非H的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是D、E、N或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是N。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第19位的氨基酸是非L的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第19位的氨基酸是S。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第23位的氨基酸是非M的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第23位的氨基酸是K。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位的氨基酸是非K的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸是非K的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸是非H的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸是非R的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第84位的氨基酸是非D的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第84位的氨基酸是T。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第87位的氨基酸是非S的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第87位的氨基酸是D或E。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第87位的氨基酸是D。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第87位的氨基酸是E。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第88位的氨基酸是非N和R的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第88位的氨基酸是非N的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第88位的氨基酸是非R的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第88位的氨基酸是A。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第91位的氨基酸是非V的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第91位的氨基酸是I。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第92位的氨基酸是非I的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第92位的氨基酸是A或L。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第92位的氨基酸是A。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第92位的氨基酸是L。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是非E的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是K、N或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是K或Q。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是K。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是N。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是非S的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是A、E、F或W。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是A。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是F。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位的氨基酸是W。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是非S的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是A、E、F或W。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是A。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是F。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位的氨基酸是W。
在某些实施方式中，柔性肽连接子包含选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含G的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含SG的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含GGS的的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在某些实施方式中，柔性肽连接子包含SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第72位的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第69位的两个不同位置处。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至L80位置的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至L72位置的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至V69位置的两个不同位置处。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42、45、62、69和72位的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62、69或72位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62、69或72位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62、69或72位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62、69或72位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62、69或72位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第62位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第69位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第72位处。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置处的两个不同位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62、V69或L72位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62、V69或L72位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38的位置处；另一个位于SEQID NO:1、2、3、4或5中所示E62、V69或L72位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于F42位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62、V69或L72。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示Y45的位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62、V69或L72位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F62位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸中的一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示V69位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5所示K35、R38、F42或Y45位置处；另一个位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示L72位置处。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位、第38位和第72位、第42位和第69位、第42位和第72位、或者第45位和第62位处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第38位和第72位的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第69位的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第72位的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位和第62位的位置处。
在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35和L72、R38和L72、F42和V69、F42和L72、或者Y45和E62位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35和L72的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和L72的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42和V69的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42和L72的位置处。在某些实施方式中，形成二硫键的两个氨基酸位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Y45和E62的位置处。
在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:166至170和219至223之一的氨基酸序列。
在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列。
在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列。在某些实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；(ii)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；(iii)在各自独立选自K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用具有SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽替代第29位至第50位的具有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的氨基酸残基。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；(ii)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ IDNO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；(iii)在各自独立选自K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；或(iv)用具有SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽替代第29位至第50位的具有SEQID NO:171的氨基酸序列的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代；(ii)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ IDNO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；(iii)在两个氨基酸之间形成的二硫键：一个氨基酸在K35、R38、F42或Y45位置处，另一个氨基酸在E62、V69或L72位置处；或者(iv)用具有SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽替代第29位至第50位的具有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代；条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、Q13、E15、H16、L19、M23、K32、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、19、23、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、L19、M23、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、23、91或95位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、M23、V91或E95位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:11至25、95至109、119至165、177至182和189至218的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:11至25、119至127、137至147、159至165和189至203的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:95至109、128至136、148至158、177至182和204至218的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11至25、95至109、119至165、177至182和189至218中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11至25、119至127、137至147、159至165和189至203中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQID NO:95至109、128至136、148至158、177至182和204至218中的一个。
在一个实施方式中，本文提供了一种白介素-2多肽，与野生型IL-2相比，其具有提高的稳定性和/或产率。
在一个实施方式中，野生型白介素-2是人野生型白介素-2。在另一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列。在又一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在又一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQIDNO:2的氨基酸序列。在又一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列。在又一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在仍然另一实施方式中，人野生型白介素-2具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第81位的氨基酸被非R的20种天然氨基酸之一取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、K76、H79或R81位置处的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8位置处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9位置处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16位置处的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32位置处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸被非K的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H79位置处的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R81位置处的氨基酸被非R的20种天然氨基酸之一取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自K8D、K8E和K8Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自K9D、K9E和K9Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自H16D、H16E和H16Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自K32D、K32E和K32Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自K76D、K76E和K76Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自H79D、H79E和H79Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自R81D、R81E和R81Q的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自K8E、K9E、H16E、K32E、K76E、H79E和R81E的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包K32E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K76E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包R81E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:11至25、95至109和137至158的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQID NO:11至25和119至127的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:95至109和128至158的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11至25、95至109和137至158中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11至25和137至147中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:95至109和148至158中的一个。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含各自独立在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79或81位处的2、3、4、5或6个氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79和81位中的两个位置处的两个氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79和81位中的三个位置处的三个氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79和81位中的4个位置处的4个氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79和81位中的5个位置处的5个氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79和81位中的6个位置处的6个氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9、16、32、76、79或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和9位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和16位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和32位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和76位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和79位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8和81位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、16、32、76、79或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9和16位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9和32位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9和76位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9和79位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第9和81位处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、32、76、79或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16和32位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第16和76位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16和79位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16和81位处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、76、79或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32和76位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32和79位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32和81位处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、79或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76和79位处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第76和81位处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79位处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76或81位处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第79和81位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9、H16、K32、K76、H79或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8和K9位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K8和H16位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8和K32位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8和K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8和H79位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K8和R81位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、H16、K32、K76、H79或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9和H16位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K9和K32位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9和K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9和H79位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K9和R81位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、K32、K76、H79或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16和K32位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示H16和K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16和H79位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16和R81位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K76、H79或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32和K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K32和H79位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32和R81位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、H79或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76和H79位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K76和R81位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H79位置处，另一个在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、K76或R81位置处。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H79和R81位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自K9D、K9E和K9Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自H16D、H16E和H16Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自K32D、K32E和K32Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自K76D、K76E和K76Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自H79D、H79E和H79Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K8D、K8E和K8Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自K8D、K8E、K8Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自H16D、H16E和H16Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自K32D、K32E和K32Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自K76D、K76E和K76Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自H79D、H79E和H79Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K9D、K9E和K9Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H16D、H16E和H16Q；另一个选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H16D、H16E和H16Q；另一个选自K32D、K32E和K32Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H16D、H16E和H16Q；另一个选自K76D、K76E和K76Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H16D、H16E和H16Q；另一个选自H79D、H79E和H79Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H16D、H16E和H16Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K32D、K32E和K32Q；另一个选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K32D、K32E和K32Q；另一个选自K76D、K76E和K76Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K32D、K32E和K32Q；另一个选自H79D、H79E和H79Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K32D、K32E和K32Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K76D、K76E和K76Q；另一个选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K76D、K76E和K76Q；另一个选自H79D、H79E和H79Q。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自K76D、K76E和K76Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H79D、H79E和H79Q；另一个选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、R81D、R81E和R81Q。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：一个选自H79D、H79E和H79Q；另一个选自R81D、R81E和R81Q。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：K8E和选自K9E、H16E、K32E、K76E、H79E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和K9E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和H16E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和K32E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和K76E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和R81E的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：K9E和选自K8E、H16E、K32E、K76E、H79E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和H16E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和K32E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和K76E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和R81E的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：H16E和选自K8E、K9E、K32E、K76E、H79E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和K32E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和K76E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和R81E的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：K32E和选自K8E、K9E、H16E、K76E、H79E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和K76E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和R81E的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：K76E和选自K8E、K9E、H16E、K32E、H79E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K76E和H79E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K76E和H79E的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：H79E和选自K8E、K9E、H16E、K32E、K76E和R81E中的一个。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H79E和R81E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:21至25和105至109的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:21至25的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:105至109的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:21至25和105至109中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:21至25中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:105至109中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与本文描述的野生型白介素-2相比具有提高的稳定性和/或产率。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2倍以上、约5倍以上或者约10倍以上。在另一实施方式中，本文提供的包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2至约1,000倍、约2至100倍、约2至约50倍、约2至约20倍或约2至约10倍。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用本文定义的肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用本文定义的肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或者用本文定义的柔性肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用本文定义的柔性肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用G的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SG的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用GGS的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:7的氨基酸序列替代SEQ IDNO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:8的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:26至34和110至118的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:26至34的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:110至118的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:26至34和110至118中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:26至34中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:110至118中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的白介素-2多肽与本文描述的野生型白介素-2相比具有提高的稳定性和/或产率。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2倍以上、约5倍以上或约10倍以上。在另一实施方式中，提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第45位的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第45位的氨基酸残基的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2至约1,000倍、约2至100倍、约2至约50倍、约2至约20倍或约2至约10倍。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的白介素-2多肽与白介素-2受体-β(IL-2Rβ)链的结合亲和力降低。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rβ的结合亲和力通过其缔合常数(Ka)测量，该常数为其解离常数(Kd)的倒数。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至L80位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至L72位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至V69位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42、45、62、69和72位的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62位处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第69位处的氨基酸之间形成的二硫键。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第72位处的氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E38位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸和E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示Y45位置处的氨基酸和E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62所示位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与V69位置处的氨基酸之间形成的二硫键。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位、第38位和第72位、第42位和第69位、第42位和第72位、或者第45位和第62位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位和第62位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C、或者Y45C和E62C之间形成的二硫键。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的R38C和L72C之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y42C和L72C之间形成的二硫键。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y45C和E62C之间形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)N30至L80位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至L72位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQID NO:1、2、3、4或5中所示K35至V69完成的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键，这两个不同位置各自独立选自第35、38、42、45、62、69和72位；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第69位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第72位处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在各自独立选自K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的E38位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示的Y45位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与V69位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位、第38位和第72位、第42位和第69位、第42位和第72位或者第45位和第62位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位和第62位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C或Y45C和E62C之间形成的二硫键；和(ii)K32E或K76E的氨基酸取代。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C之间形成的二硫键；和(ii)K32E或K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的R38C和L72C之间形成的二硫键；和(ii)K32E或K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；和(ii)K32E或K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y42C和L72C之间形成的二硫键；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y45C和E62C之间形成的二硫键；和(ii)K32E或K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第72位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至L80位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至L72位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35至V69位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键，这两个不同位置各自独立选自SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42、45、62、69和72位；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第69位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第72位处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在各自独立选自K35、R38、F42、Y45、E62、V69和L72位置的两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQIDNO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的E38位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42位置处的氨基酸与E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示的Y45位置处的氨基酸和E62、V69或L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与E62位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与V69位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、R38、F42或Y45位置处的氨基酸与L72位置处的氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K32或K76位置处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、L19、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位、第38位和第72位、第42位和第69位、第42位和第72位或者第45位和第62位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35位和第72位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第72位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第69位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位和第72位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位和第62位的两个氨基酸之间形成的二硫键；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位或第76位处的氨基酸取代；和(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、19、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C或Y45C和E62C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的K35C和L72C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的R38C和L72C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在又一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y42C和L72C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的Y45C和E62C之间形成的二硫键；(ii)K32E或K76E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)Q13N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)L19S的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)D84T的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)S87D的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)S87E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)V91I的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQIDNO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)I92L的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)V91I和I92L的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)E95N的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)E95Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(iv)C125S。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)Q13N的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)L19S的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)D84T的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)S87D的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)S87E的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)V91I的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)I92L的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)V91I和I92L的氨基酸取代；和(iv)C125S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)E95N的氨基酸取代；和(iv)C125S。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)在SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；(iii)E95Q的氨基酸取代；和(iv)C125S。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:159至165和177至183的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ IDNO:159至165的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ IDNO:177至183的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:159至165、177至183、195至203和210至218的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:159至165和195至203的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:177至183和210至218的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个或更多个二硫键。在某些实施方式中，包含两个或更多个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约50℃、不低于约55℃、不低于约60℃或不低于约65℃。在某些实施方式中，包含两个或更多个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约50℃。在某些实施方式中，包含两个或更多个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约55℃。在某些实施方式中，包含两个或更多个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约60℃。在某些实施方式中，包含两个或更多个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约65℃。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含两个二硫键。在某些实施方式中，包含两个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约50℃、不低于约55℃、不低于约60℃或不低于约65℃。在某些实施方式中，包含两个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约50℃。在某些实施方式中，包含两个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约55℃。在某些实施方式中，包含两个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约60℃。在某些实施方式中，包含两个二硫键的白介素-2多肽的热稳定性不低于约65℃。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:159至165和177至183中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:159至165中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:177至183中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:159至165、177至183、195至203和210至218中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:159至165和195至203中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:177至183和210至218中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键的白介素-2多肽与本文描述的野生型白介素-2相比具有提高的稳定性和/或产率。
在一个实施方式中，本文提供的包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2倍以上、约5倍以上或约10倍以上。在另一实施方式中，本文提供的包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2至约1,000倍、约2至100倍、约2至约50倍、约2至约20倍或约2至约10倍。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N29至A50位置处的氨基酸残基。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:166至170和219至223中的一个的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:166的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:167的氨基酸序列替代SEQ IDNO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:168的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:169的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:219的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:220的氨基酸序列替代SEQIDNO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:221的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:222的氨基酸序列替代SEQ ID No:171的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:223的氨基酸序列替代SEQ ID No:171的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用本文定义的含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N29至A50位置处的氨基酸残基；和(ii)SEQID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166至170和219至223中的一个的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:168的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:169的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:221的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:222的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K76位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166至170和219至223中的一个的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:168的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:169的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:221的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:222的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第87位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166至170和219至223中的一个的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:168的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:169的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:221的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:222的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S87位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位和第87位的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166至170和219至223中的一个的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166、167、168、169或170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:166的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:168的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:169的氨基酸序列替代SEQ IDNO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:170的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219、220、221、222或223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:219的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:221的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:222的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:223的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15和S87位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167或220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)E15K、S87D或S87E的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:167或220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列；和(ii)E15K、S87D或S87E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:172至176、184至188和224至234的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:172至176和224至234的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:184至188的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:172至176、184至188和224至234中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:172至176和224至234中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:184至188中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的包含用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基的白介素-2多肽与本文描述的野生型白介素-2相比具有提高的稳定性和/或产率。
在一个实施方式中，本文提供的包含用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2倍以上、约5倍以上或约10倍以上。在另一实施方式中，提供的包含用含IL-15铰链片段的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基的白介素-2多肽的产率比本文描述的野生型白介素-2的产率高约2至约1,000倍、约2至100倍、约2至约50倍、约2至约20倍或约2至约10倍。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代；条件是第88位处的氨基酸取代不是N88R。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第84位处的氨基酸被非D的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第88位处的氨基酸被非N的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第92位处的氨基酸被非I的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第95位处的氨基酸被非E的20种天然氨基酸之一取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、D84、N88、I92或E95位置处的氨基酸取代；条件是N88位置处的氨基酸取代不是N88R。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16位置处的氨基酸被非H的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示D84位置处的氨基酸被非D的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N88位置处的氨基酸被非N的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示I92位置处的氨基酸被非I的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第E95位置处的氨基酸被非E的20种天然氨基酸之一取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自H16D、H16E和H16Q的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自E95K和E95Q的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自H16E、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含D84T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含N88A的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含I92A的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E95K的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E95Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:11、16、21、22、24、95、100、105、106、108、121至125和130至134的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:11、16、21、22、24和121至125的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:95、100、105、106、108和130至134的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11、16、21、22、24、95、100、105、106、108、121至125和130至134中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:11、16、21、22、24和121至125中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:95、100、105、106、108和130至134中的一个。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ链的结合亲和力降低。
在某些实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约2倍以上、约5倍以上、约10倍以上、约100倍以上、约1,000倍以上或约10,000倍以上。在一个实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约2倍以上。在另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约5倍以上。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10倍以上。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约100倍以上。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约1,000倍以上。在仍然另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10,000倍以上。
在某些实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约2倍至约50,000倍、约5至约10,000倍、约10至约2,000倍、约10至约1,000倍、约10至约500倍、约10至约200倍或约10至约100倍。在一个实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约2倍至约50,000倍。在另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约5倍至约10,000倍。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10至约2,000倍。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10至约1,000倍。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10至约500倍。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10至约200倍。在仍然另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rβ的Kd高约10至约100倍。
在某些实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽以约100nM至约100μM、约200nM至约20μM、约500nM至约10μM、约500nM至约5μM或约500nM至约2μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。
在一个实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽约100nM至约100μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。在另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽以约200nM至约20μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽约500nM至约10μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。在又一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽约500nM至约5μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。在仍然另一实施方式中，本文提供的包含第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代的白介素-2多肽约500nM至约2μM范围内的Kd结合IL-2Rβ。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rβ链的结合亲和力增强。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸被非E的20种天然氨基酸之一取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸被非E的20种天然氨基酸之一取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含E15K或E15Q的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含E15K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含E15Q的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:119、120、128或129的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:119或120的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:128或129的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:119、120、128或129中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQID NO:119或120中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:128或129中的一个。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rβ链的结合亲和力增强。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的白介素-2多肽与白介素-2受体-γ(IL-2Rγ)链的结合亲和力降低。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位或第130位处的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位处的氨基酸被非S的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第130位处的氨基酸被非S的20种天然氨基酸之一取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S127或S130位置处的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S127位置处的氨基酸被非S的20种天然氨基酸之一取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S130位置处的氨基酸被非S的20种天然氨基酸之一取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自S127A、S127E、S127F和S127W的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含选自S127A和S130A的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含S127A的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含S130A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:126、127、135或136的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:126或127的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含SEQ ID NO:135或136的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:126、127、135或136中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列为SEQID NO:126或127中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是SEQ ID NO:135或136之一。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的包含第127位或第130位处的氨基酸取代的白介素-2多肽与IL-2Rγ链的结合亲和力降低。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是非R的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是A、E、G或N。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是A、E或G。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是A。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是G。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸是N。
在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是非F的20种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是A、G、K或N。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是A、G或K。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是A。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是E。在某些实施方式中，SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是K。在某些实施方式中，SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸是N。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含F42A、F42K或F42N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含F42A或F42K的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含F42A的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38A和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38E和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38G和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42K。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38A和F42K的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38E和F42K的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包含R38G和F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、Q13、E15、H16、L19、M23、K32、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)R38N或F42A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、19、23、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、L19、M23、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)R38N或F42A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、23、91或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、M23、V91或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)R38N或F42A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、K76、H79或R81位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、H16E、K32E、K76E、H79E或R81E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、D84、N88、I92或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E、D84T、N88A、I92A、E95K或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或(ii)R38N；或F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38或F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、K76、H79或R81位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、H16E、K32E、K76E、H79E或R81E的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、32或76位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、K32或K76位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D或K76E的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E、K32E或K76E的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K32E的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K76E的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含F42A和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含F42K和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:137至158的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:137至147的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:148至158的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:137至158中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQID NO:137至147中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ IDNO:148至158中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:138至141、143、145至147、149至152、154和156至158的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:138至141、143和145至147的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:149至152、154和156至158的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:138至141、143、145至147、149至152、154和156至158中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:138至141、143和145至147中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:149至152、154和156至158中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、D84、N88、I92或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K或E95Q氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；或(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)R38N；或F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)的氨基酸取代F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ IDNO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)F42A或F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失或者用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；或(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；以及
(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：
(a)(i)选自K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A和S130A的氨基酸取代；或(ii)第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位处的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；以及
(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、15、16、32、76、79、81、84、88、92、95、127或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、E15、H16、K32、K76、H79、R81、D84、N88、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、E15K、E15Q、H16E、K32E、K76E、H79E、R81E、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、76、79或81位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、H16、K32、K76、H79或R81位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8E、K9E、H16E、K32E、K76E、H79E或R81E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、32或76位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、K32或K76位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D或K76E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E、K32E或K76E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38A和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38E和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38G和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)H16E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42K。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38A和F42K的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38E和F42K的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38G和F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K32E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K32E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38A和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38E和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38G和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K32E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42K。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38A和F42K的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38E和F42K的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38G和F42K的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K76E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K76E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38A、F42A和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38E、F42A和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38G、F42A和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K76E的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42K。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38A、F42K和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38E、F42K和K76E的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38G、F42K和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、K32E、R38E和F42A的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38E、F42A和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38E、F42A和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、K32E、R38E、F42A和K76E的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、K32 E、R38E、F42K和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:139至147和150至158的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ IDNO:139至147的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ IDNO:150至158的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:139至147和150至158中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:139至147中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:150至158中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:139至141、143、145至147、150至152、154和156至158的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:139至141、143和145至147的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自SEQ ID NO:150至152、154和156至158的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:139至141、143、145至147、150至152、154和156至158中的一个。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:139至141、143和145至147中的一个。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:150至152、154和156至158中的一个。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16、84、88、92或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示H16、D84、N88、I92或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自H16E、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E15位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；或(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第127位处或第130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)S127A或S130A的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第45位的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第45位的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基的缺失或用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示N30至K35位置处的氨基酸残基；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的柔性肽连接子替代第30位至第35位的具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的氨基酸残基；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K8、K9、Q13、E15、H16、L19、M23、K32、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、S127或S130位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)R38N和F42A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、19、23、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、L19、M23、D84、S87、V91、I92或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、Q13N、E15V、H16N、L19S、M23K、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(b)R38N和F42A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第13、15、16、23、91或95位处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位和第42位处的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Q13、E15、H16、M23、V91或E95位置处的氨基酸取代；和(b)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38和F42位置处的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E、R38G或R38N；和(ii)F42A、F42G、F42K或F42N。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A、F42G或F42K。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)以下的氨基酸取代：(i)R38A、R38E或R38G；和(ii)F42A或F42K。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)R38N的氨基酸取代和F42A。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽不是糖基化的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽不是N-糖基化的。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是糖基化的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是N-糖基化的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含N-糖基化位点。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NXT或NXS的N-糖基化位点,其中每个X独立为A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W或Y。
在一个实施方式中，X是A、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、Q、R、S、T、V或Y。在另一实施方式中，X是A、C、D、G、H、K、M、N、Q、R、S、T、V、W或Y。在又一实施方式中，X是A、E、F、K、L、M、R、V、W或Y。在仍然另一实施方式中，X是F或M。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NAT、NAS、NET、NES、NFT、NFS、NKT、NKS、NLT、NLS、NMT、NMS、NRT、NRS、NVT、NVS、NWT、NWS、NYT或NYS的N-糖基化位点。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NAT或NAS的N-糖基化位点。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NET或NES的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NFT或NFS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NKT或NKS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NLT或NLS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NMT或NMS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NRT或NRS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NVT或NVS的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NWT或NWS的N-糖基化位点。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NYT或NYS的N-糖基化位点。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NAT、NAS、NET、NES、NFT、NFS、NKT、NKS、NLT、NLS、NMT、NMS、NRT、NRS、NVT、NVS、NWT、NWS、NYT或NYS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第34、35、37、38、39、41、42、43、44、45、61、62、64、65、66、68、69、71、72、107或109位处。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NKT或NKS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第34位或第42位处。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NLT或NLS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第35、39、62、65、69或71位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NRT或NRS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第37位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NMT或NMS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第45位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NMT或NMS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NMT或NMS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第45位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NFT或NFS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第41位或第43位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NYT或NYS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第44位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NET或NES的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第61、66或109位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NAT或NAS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第64、72或107位处。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NVT或NVS的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第68位处。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NA、NE、NK、NM或NW的N-糖基化位点。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NA的N-糖基化位点。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NE的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NK的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NM的N-糖基化位点。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NW的N-糖基化位点。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NA、NE、NK、NM或NW的N-糖基化位点，其中的每一个独立开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第34、38、42、45、61、64、66、72、107或109位处。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NK的N-糖基化位点，其开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第34位或第42位。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NM的N-糖基化位点，其开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位或第45位处。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NE的N-糖基化位点，其开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第61、66或109位处。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含具有氨基酸序列NA的N-糖基化位点，其开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第64、72或107位处。
在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于白介素-2与IL-2Rα链之间的界面残基处的N-糖基化位点。
在一个实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E61、E62、K64、P65、E68、L72或Y107。在另一实施方式中，界面残基是SEQID NO:1、2、3、4或5中所示K35。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示T37。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示T41。在又一实施方式中，界面残基是SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示F42。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K43。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F44。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Y45。在又一实施方式中，界面残基是SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E61。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K64。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示P65。在又一实施方式中，界面残基是SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E68。在仍然另一实施方式中，所述的界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示L72。在又一实施方式中，界面残基是SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Y107。
在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E61、E62、K64、P65、E68、L72或Y107位置处的N-糖基化位点。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K35位置处的N-糖基化位点。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示T37位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示R38位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示T41位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F42位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K43位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示F44位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Y45位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E61位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示E62位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示K64位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示P65位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示E68位置处的N-糖基化位点。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示L72位置处的N-糖基化位点。在仍然另一实施方式中，本文提供的白素-2-多肽包含位于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示Y107位置处的N-糖基化位点。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K35N、M39N、A73T,A73S或D109N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K35N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含M39N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含A73T或A73S的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含D109N的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含选自以下的两氨基酸取代组合：(i)P34N和L36T或L36S；(ii)K35N和T37S；(iii)T37N和M39T或M39S；(iv)R38N和L40T或L40S；(v)T41N和K43T或K43S；(vi)F42N和F44T或F44S；(vii)K43N和Y45T或Y45S；(viii)F44N和M46T或M46S；(ix)Y45N和P47T或P47S；(x)E61N和L63T或L63S；(xi)E62N和K64T或K64S；(xii)P65N和E67T或E67S；(xiii)L66N和E68T或E68S；(xiv)E68N和L70T或L70S；(xv)V69N和N71T或N71S；(xvi)L72N和Q74T或Q74S；(xvii)Y107N和D109T或D109S；或(xviii)D109N和T111S。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)P34N，和(ii)L36T或L36S。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：K35N和T37S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)T37N，和(ii)M39T或M39S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)R38N，和(ii)L40T或L40S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：R38N和L40T。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)T41N，和(ii)K43T或K43S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)F42N，和(ii)F44T或F44S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)K43N，和(ii)Y45T或Y45S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)F44N，和(ii)M46T或M46S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)Y45N，和(ii)P47T或P47S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)E61N，和(ii)L63T或L63S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)E62N，和(ii)K64T或K64S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)P65N，和(ii)E67T或E67S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)L66N，和(ii)E68T或E68S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)E68N，和(ii)L70T或L70S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)V69N，和(ii)N71T或N71S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)L72N，和(ii)Q74T或Q74S。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：(i)Y107N，和(ii)D109T或D109S。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含两个氨基酸取代：D109N和T111S。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含三个氨基酸取代：(i)R38N,(ii)L40T，和(iii)F42A、Y45A、E61A或E62A。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含三个氨基酸取代：(i)K64N,(ii)P65A，和(iii)L66T或L66S。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含四个氨基酸取代：(i)R38N,(ii)L40T,(iii)K43N，和(iv)Y45T或Y45S。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自以下的氨基酸取代：K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E和R81Q；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E或K8Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E和R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K9D、K9E或K9Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E和R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K32D、K32E或K32Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E和R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H79D、H79E或H79Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和H79E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和R81E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、E15K、E15Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、N88A、I92A、E95K、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、H16D、H16E、H16Q、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)Q13E、E15V、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K8D、K8E或K8Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K8E、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K9D、K9E或K9Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K9E、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含Q13E、R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15V、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E、H16N或H16Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38N和L40T的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16N、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含M23K、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K32D、K32E或K32Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H79D、H79E或H79Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和H79E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代；和(ii)R38N、L40T和R81D的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和R81E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和V91I的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和E95N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、K32E、R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38N、L40T和K76E的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含K32E、R38N、L40T和K76E的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含Q13E、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15V、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16N、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含M23K、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T、F42A和V91I的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T、F42A和E95N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、Q13E、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、E15V、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、H16N、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、M23K、R38N、L40T和F42A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、R38N、L40T、F42A和V91I的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、R38N、L40T、F42A和E95N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、Q13E、R38N、L40T、F42A和C125S的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、E15V、R38N、L40T、F42A和C125S的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、H16N、R38N、L40T、F42A和C125S的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、M23K、R38N、L40T、F42A和C125S的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、R38N、L40T,aF42A、V91I和C125S的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含T3A、R38N、L40T,aF42A、E95N和C125S的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15K和R38N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15Q和R38N的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)E15K或E15Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15K、R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含E15Q、R38N和L40T的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E和R38N的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和D84T的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和N84A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和I92A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和E95K的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和E95Q的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自H16D、H16E、H16Q、D84T、N88A、I92A、E95K和E95Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含H16E、R38N和L40T的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和D84T的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和N84A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和I92A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和E95K的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和E95Q的氨基酸取代。
在又一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)S127A、S127E、S127F或S127W的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和S127A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N和S130A的氨基酸取代。
在仍然另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)选自S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F和S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)S127A、S127E、S127F或S127W的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和S127A的氨基酸取代。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含R38N、L40T和S130A的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列；和(ii)R38N的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用氨基酸序列G替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用氨基酸序列SG替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用氨基酸序列GGS替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:7的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:8的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N的氨基酸取代。
在另一实施方式中，本文提供了一种包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列的白介素-2多肽，其中该白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失或者用选自G、SG、GGS和SEQ ID NO:7至9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列；和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:10的氨基酸序列的缺失，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含用氨基酸序列G替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用氨基酸序列SG替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用氨基酸序列GGS替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:7的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:8的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含：(i)用SEQ ID NO:9的氨基酸序列替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列，和(ii)R38N和L40T的氨基酸取代。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、98至104、108至112、114、116至136、189至194和204至209的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、119至127和189至194的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ IDNO:98至104、118至112、114、116至118、128至136和204至209的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、98至104、108至112、114、116至136、189至194和204至209的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、119至127和189至194的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ IDNO:98至104、118至112、114、116至118、128至136和204至209的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、98至104、108至112、114和116至136的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ IDNO:14至20、24至28、30、32至34和119至127的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，包含选自SEQ ID NO:98至104、118至112、114、116至118和128至136的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，具有选自SEQ ID NO:14至20、24至28、30、32至34、98至104、108至112、114和116至136的氨基酸序列。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，具有选自SEQ IDNO:14至20、24至28、30、32至34和119至127的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是一种N-糖基化的多肽，具有选自SEQ ID NO:98至104、118至112、114、116至118和128至136的氨基酸序列。
在某些实施方式中，与本文描述的野生型白介素-2相比，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的结合亲和力降低。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的结合亲和力通过其Ka测量，该参数为其Kd的倒数。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约2倍以上、约5倍以上、约10倍以上、约100倍以上或约1,000倍以上。在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约2倍以上。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约5倍以上。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约10倍以上。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约100倍以上。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd比野生型白介素-2与IL-2Rα的结合亲和力高约1,000倍以上。
在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约20nM以上、约50nM以上、约100nM以上、约1μM以上、约10μM以上、约100μM或约1mM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约20nM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约50nM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约100nM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约1μM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约10μM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约100μM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd为约1mM以上。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα没有可测量的结合。在某些实施方式中，当通过表面等离子体共振(SPR)法测量时，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα没有可检测的结合。在某些实施方式中，当通过生物膜层干涉技术(BLI)测量时，本文提供的白介素-2多肽与IL-2Rα没有可检测的结合。
在又一实施方式中，相对于IL-2Rα，本文提供的白介素-2多肽对IL-2Rβ有选择性；其中该选择性不大于约1、不大于约0.5、不大于约0.2、不大于约0.1、不大于约0.01或不大于约0.001；并且其中该选择性被测量为白介素-2多肽与IL-2Rβ的Kd相对于白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd的比率。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约1。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.5。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.2。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.1。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.01。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.001。
在又一实施方式中，相对于IL-2Rα，本文提供的白介素-2多肽对IL-2Rβ/γ复合物具有选择性；其中该选择性不大于约0.01或不大于约0.001；并且其中该选择性被测量为白介素-2多肽与IL-2Rβ/γ复合物的Kd相对于白介素-2多肽与IL-2Rα的Kd的比率。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.01。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽的选择性不大于约0.001。在一个实施方式中，如Richert等人，J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]2004,339,1115-1119描述来确定IL-2与IL-2Rα和IL-2Rβ/γ复合物的解离常数。
在一个实施方式中，IL-2Rα是人IL-2Rα。在另一实施方式中，人IL-2Rα具有SEQ IDNO:35的氨基酸序列。
在一个实施方式中，IL-2Rβ是人IL-2Rβ。在另一实施方式中，人IL-2Rβ具有SEQ IDNO:36的氨基酸序列。
在一个实施方式中，IL-2Rγ是人IL-2Rγ。在另一实施方式中，人IL-2Rγ具有SEQID NO:37的氨基酸序列。
在一个实施方式中，IL-2与IL-2Rα的Kd通过表面等离子体共振(SPR)法确定。在另一实施方式中，IL-2与IL-2Rα的Kd通过测定法确定。在又一实施方式中，IL-2与IL-2Rα的Kd通过生物膜层干涉技术(BLI)确定。在仍然另一实施方式中，IL-2与IL-2Rα的Kd通过/>测定法确定。
在一个实施方式中，IL-2与IL-2Rβ的Kd通过SPR法确定。在另一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ的Kd通过测定法确定。在又一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ的Kd通过BLI确定。在仍然另一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ的Kd通过/>测定法确定。
在一个实施方式中，IL-2与IL-2Rβ/γ复合物的Kd通过SPR法确定。在另一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ/γ复合物的Kd通过测定法确定。在又一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ/γ复合物的Kd通过BLI确定。在仍然另一实施方式中，IL-2与IL-2Rβ/γ复合物的Kd通过/>测定法确定。
在一个实施方式中，IL-2与IL-2Rα/β/γ复合物的Kd通过SPR法确定。在另一实施方式中，确定IL-2与IL-2Rα/β/γ复合物的Kd通过测定法。在又一实施方式中，IL-2与IL-2Rα/β/γ复合物的Kd通过BLI确定。在仍然另一实施方式中，IL-2与IL-2Rα/β/γ复合物的Kd通过/>测定法确定。/>
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约80％、不低于约85％、不低于约90％、不低于约91％、不低于约92％、不低于约93％、不低于约94％、不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％或不低于约99％同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约80％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约85％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约90％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约91％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约92％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约93％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约94％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约95％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约96％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约97％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约98％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约99％的同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约80％、不低于约85％、不低于约90％、不低于约91％、不低于约92％、不低于约93％、不低于约94％、不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％或不低于约99％的同一性。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约80％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQIDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约85％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约90％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约91％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约92％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约93％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约94％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约95％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ IDNO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约96％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约97％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约98％的同一性。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽与SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列具有不低于约99％的同一性。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是分离的白介素-2多肽。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是重组白介素-2多肽。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是N-糖基化的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是在糖基化位点处N-糖基化的。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有一个聚糖。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有一个连接到天冬酰胺残基侧链中的氮的聚糖。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有两个聚糖。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有两个聚糖，其中的至少一个聚糖连接到天冬酰胺残基侧链中的氮。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有两个聚糖，其中的每一个连接到天冬酰胺残基侧链中的氮。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽具有三个聚糖。在一个实施方式中，聚糖是N-聚糖。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是甘露寡糖型的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是复合物型的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是杂化型的。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是二天线复合物型的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是三天线复合物型的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是四天线复合物型的。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽上的N-聚糖是图1中描述的聚糖中的一种。Szabo等人，J.Proteome.Res.[蛋白质组学研究杂志]2018,17,1559-1574，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一个实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由酵母细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、人细胞或植物细胞生产的。在另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由酵母细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由昆虫细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由哺乳动物细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由CHO细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由人细胞生产的。在仍然另一实施方式中，本文提供的白介素-2多肽是由植物细胞生产的。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽进一步包括一个或多个额外的取代、缺失和/或插入。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致稳定性和/或产率提高的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致与IL-2Rα的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致与IL-2Rβ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含与IL-2Rβ的结合亲和力增强的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致与IL-2Rγ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致与IL-2Rβ/γ复合物的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高和(ii)与IL-2Rα的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高和(ii)与IL-2Rβ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高和(ii)与IL-2Rβ的结合亲和力增强的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高和(ii)与IL-2Rγ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高和(ii)与IL-2Rβ/γ复合物的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)与IL-2Rα的结合亲和力降低和(ii)与IL-2Rβ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)与IL-2Rα的结合亲和力降低和(ii)与IL-2Rβ的结合亲和力增强的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)与IL-2Rα的结合亲和力降低和(ii)与IL-2Rγ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)与IL-2Rα的结合亲和力降低和(ii)与IL-2Rβ/γ复合物的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。
在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高，(ii)与IL-2Rα的结合亲和力降低，和(iii)与IL-2Rβ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高，(ii)与IL-2Rα的结合亲和力降低，和(iii)与IL-2Rβ的结合亲和力增强的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高，(ii)与IL-2Rα的结合亲和力降低，和(iii)与IL-2Rγ的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。在某些实施方式中，本文提供的白介素-2多肽包含导致(i)稳定性和/或产率提高，(ii)与IL-2Rα的结合亲和力降低，和(iii)与IL-2Rβ/γ复合物的结合亲和力降低的氨基酸取代、缺失和/或插入。
白介素-2多肽融合蛋白
在一个实施方式中，本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域和半衰期延长结构域。
在某些实施方式中，白介素-2多肽结构域包含本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列。在某些实施方式中，白介素-2多肽结构域的氨基酸序列是本文提供的白介素-2多肽的氨基酸序列。
在某些实施方式中，与相应的单独白介素-2多肽相比，半衰期延长结构域延长了白介素-2多肽结构域的体内半衰期。
在一个实施方式中，半衰期延长结构域包含白蛋白结合结构域、可结晶片段(Fc)结构域、血清白蛋白、聚乙二醇(PEG)基团或脂肪酰基基团。在另一实施方式中，半衰期延长结构域是白蛋白结合结构域。在又一实施方式中，半衰期延长结构域是Fc结构域。在又一实施方式中，半衰期延长结构域是具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域。在又一实施方式中，半衰期延长结构域是血清白蛋白。在又一实施方式中，半衰期延长结构域包含PEG基团。在仍然另一实施方式中，半衰期延长结构域包含脂肪酰基基团。
在另一实施方式中，本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域和白蛋白结合结构域。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含白介素-2多肽结构域、白蛋白结合结构域和任选的肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的羧基末端(C末端)直接或经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的氨基末端(N末端)；或者白介素-2多肽结构域的N末端直接或经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的C末端。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域和一个白蛋白结合结构域；其中白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到白蛋白结合结构域的N末端；或白介素-2多肽结构域的N末端直接连接到白蛋白结合结构域的C末端。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域、一个白蛋白结合结构域和一个肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的N末端；或白介素-2多肽结构域的N末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的C末端。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个白蛋白结合结构域和任选的第一和第二肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接或经由第一肽连接子连接到白蛋白结合结构域的N末端；并且白蛋白结合结构域的C末端直接或经由第二肽连接子连接到第二白介素-2多肽结构域的N末端。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域和一个白蛋白结合结构域；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到白蛋白结合结构域的N末端；并且白蛋白结合结构域的C末端直接连接到第二白介素-2多肽结构域的N末端。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个白蛋白结合结构域以及第一肽连接子和第二肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端经由第一肽连接子连接到白蛋白结合结构域的N末端；并且白蛋白结合结构域的C末端经由第二肽连接子连接到第二白介素-2多肽结构域的N末端。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个白蛋白结合结构域和一个肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到白蛋白结合结构域的N末端；并且白蛋白结合结构域的C末端经由肽连接子连接到第二白介素-2多肽结构域的N末端。
在仍然另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个白蛋白结合结构域和一个肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域的N末端；并且白蛋白结合结构域的C末端直接连接到第二白介素-2多肽结构域的N末端。
在一个实施方式中，白蛋白结合结构域包含与白蛋白结合的抗体的氨基酸序列。在一个实施方式中，抗体结合人血清白蛋白(HSA)。在另一实施方式中，抗体特异性结合HSA。
在某些实施方式中，抗体以约10pM至约1,000nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，抗体以约1nM至约500nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，抗体以约1nM至约200nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，抗体以约1nM至约100nM范围内的Kd结合HSA。
在一个实施方式中，抗体包含(i)SEQ ID NO:38的互补决定区1(CDR1)、SEQ IDNO:39的互补决定区2(CDR2)和SEQ ID NO:40的互补决定区3(CDR3)；或(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3。在一个实施方式中，抗体包含SEQ IDNO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3。在另一实施方式中，抗体包含SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID No:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3。在又一实施方式中，抗体具有SEQ ID NO:45或52的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗体是人抗体。在某些实施方式中，抗体是人化抗体。
在另一实施方式中，抗体是结合白蛋白的单域抗体(sdAb)。在某些实施方式中，抗体是结合HSA的sdAb。
在某些实施方式中，sdAb以约10pM至约1,000nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，sdAb以约1nM至约500nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，sdAb以约1nM至约200nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，sdAb以约1nM至约100nM范围内的Kd结合HSA。
在一个实施方式中，sdAb包含(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ IDNO:48的CDR3。在一个实施方式中，sdAb包含SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ IDNO:40的CDR3。在另一实施方式中，sdAb包含SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID No:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3。
在一个实施方式中，sdAb具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:41或49的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:42或50的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:44或51的氨基酸序列。
在另一实施方式中，sdAb具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:41的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:42的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
在又一实施方式中，sdAb具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:49的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:50的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:51的氨基酸序列。
在又一实施方式中，sdAb具有SEQ ID NO:45或52的氨基酸序列。
在某些实施方式中，sdAb是人抗体。在某些实施方式中，sdAb是人化抗体。
在又一实施方式中，抗体是结合白蛋白的VHH单域抗体。在某些实施方式中，抗体是结合HSA的VHH单域抗体。
在某些实施方式中，VHH单域抗体以约10pM至约1,000nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以约1nM至约500nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以约1nM至约200nM范围内的Kd结合HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以约1nM至约100nM范围内的Kd结合HSA。
在一个实施方式中，VHH单域抗体包含(i)SEQ ID NO:38的重链CDR1、SEQ IDNO:39的重链CDR2和SEQ ID NO:40的重链CDR3；或(ii)SEQ ID NO:46的重链CDR1、SEQID NO:47的重链CDR2和SEQ ID NO:48的重链CDR3。在一个实施方式中，VHH单域抗体包含SEQ ID NO:38的重链CDR1、SEQ ID NO:39的重链CDR2和SEQ ID NO:40的重链CDR3。在另一实施方式中，VHH单域抗体包含SEQ ID NO:46的重链CDR1、SEQ ID NO:47的重链CDR2和SEQ ID NO:48的重链CDR3。
在一个实施方式中，VHH单域抗体具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:41或49的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:42或50的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:44或51的氨基酸序列。
在另一实施方式中，VHH单域抗体具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:41的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:42的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
在又一实施方式中，VHH单域抗体具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构，其中：
CDR1、CDR2和CDR3为：
(i)SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3；
FR1是SEQ ID NO:49的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO:50的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且
FR4是SEQ ID NO:51的氨基酸序列。
在又一实施方式中，VHH单域抗体具有SEQ ID NO:45或52的氨基酸序列。
在某些实施方式中，VHH单域抗体是人抗体。在某些实施方式中，VHH单域抗体是人化抗体。
在一个实施方式中，肽连接子具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的一个的氨基酸序列。在另一实施方式中，肽连接子是具有GSG或SEQ ID NO:61、62或63的氨基酸序列的GSG连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:64、65、66或67的氨基酸序列的G3S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:68、69、70或71的氨基酸序列的G4S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:72、73、74或75的氨基酸序列的SGSG连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:76、77、78或79的氨基酸序列的SG3S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:80、81、82或83的氨基酸序列的SG4S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:84、85、86或87的氨基酸序列的EAAAK连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:88、89、90或91的氨基酸序列的PAPAP连接子。在仍然另一实施方式中，肽连接子是具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的连接子。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含：一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:11至34、119至127、137至147、159至165、172至176和189至203中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其具有VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含：一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:11至34和119至127中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其具有VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含：一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:137至147中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其包含VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含：一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:159至165和172至176中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其包含VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:189至203中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其包含VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含：一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:189至194中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其包含VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域，其具有SEQ ID NO:195至203中任何一个的氨基酸序列；一个白蛋白结合结构域，其包含VHH单域抗体的氨基酸序列，该VHH单域抗体的氨基酸序列为SEQ ID NO:45或52；以及肽连接子，其具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的任何一个的氨基酸序列。在一个实施方式中，白介素-2多肽结构域的C末端经由肽连接子连接到白蛋白结合结构域。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含选自SEQ ID NO:95至118、128至136和148至158、177至188和204至218的氨基酸。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:95至118、128至136和148至158、177至188和204至218中的一个。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含选自SEQ ID NO:95至118、128至136和148至158的氨基酸。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白的氨基酸序列是选自SEQID NO:95至118、128至136和148至158中的一个。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含选自SEQ ID NO:177至188的氨基酸。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:177至188中的一个。
在仍然另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含选自SEQ ID NO:204至218的氨基酸。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白的氨基酸序列是选自SEQ ID NO:204至218中的一个。
在又一实施方式中，本文提供了一种融合蛋白，其包含白介素-2多肽结构域和可结晶片段(Fc)结构域。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域、一个具有第一和第二肽链的Fc结构域以及任选的一个肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的C末端直接或经由肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；或白介素-2多肽结构域的N末端直接或经由肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的C末端。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域和一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域；其中白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到Fc结构域的N末端的第一肽链；或白介素-2多肽结构域的N末端直接连接到Fc结构域的C末端的第一肽链。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含一个白介素-2多肽结构域、一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域和一个肽连接子；其中白介素-2多肽结构域的C末端连接到经由肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；或白介素-2多肽结构域的N末端连接到Fc结构域的第一肽链的C末端经由肽连接子。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域和任选的第一和第二肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接或经由第一肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；并且第二白介素-2多肽结构域的N末端直接或经由第二肽连接子连接到Fc结构域第二肽链的C末端。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域和一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；并且第二白介素-2多肽结构域的N末端直接连接到Fc结构域第二肽链的C末端。
在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域以及第一肽连接子和第二肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端经由第一肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；并且第二白介素-2多肽结构域的N末端经由第二肽连接子连接到Fc结构域第二肽链的C末端。
在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域和一个肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端直接连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；并且第二白介素-2多肽结构域的N末端经由肽连接子连接到Fc结构域第二肽链的C末端。
在仍然另一实施方式中，本文提供的融合蛋白包含第一和第二白介素-2多肽结构域、一个具有第一肽链和第二肽链的Fc结构域和一个肽连接子；其中第一白介素-2多肽结构域的C末端连接到经由肽连接子连接到Fc结构域的第一肽链的N末端；并且第二白介素-2多肽结构域的N末端直接连接到Fc结构域第二肽链的C末端。
在一个实施方式中，Fc结构域是hIgG1 Fc结构域或其突变蛋白或其片段。在另一实施方式中，Fc结构域是hIgG1 Fc链1或其突变蛋白或其片段。在又一实施方式中，Fc结构域是hIgG1 Fc链2或其突变蛋白或其片段。在又一实施方式中，Fc结构域是hIgG2 Fc结构域或其突变蛋白或其片段。在仍然另一实施方式中，Fc结构域是hIgG4 Fc结构域或其突变蛋白或其片段。
在一个实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:53、54、55、56、57、58、59或60的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID No:53的氨基酸序列。在另一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQIDNo:55的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID No:56的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID No:57的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID No:58的氨基酸序列。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID No:59的氨基酸序列。在仍然另一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
在一个实施方式中，Fc结构域包含一对具有凹凸配合(knobs-in-holes)构造的链。因此，在一个实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:55和56或SEQ ID NO:57和58的氨基酸序列作为一对具有凹凸配合构造的链。在另一实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:55和56的氨基酸序列作为一对具有凹凸配合构造的链。在又一实施方式中，Fc结构域包含SEQID NO:57和58的氨基酸序列作为一对具有凹凸配合构造的链。
在一个实施方式中，肽连接子具有GSG或SEQ ID NO:61至92中的一个的氨基酸序列。在另一实施方式中，肽连接子是具有GSG或SEQ ID NO:61、62或63的氨基酸序列的GSG连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:64、65、66或67的氨基酸序列的G3S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:68、69、70或71的氨基酸序列的G4S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:72、73、74或75的氨基酸序列的SGSG连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:76、77、78或79的氨基酸序列的SG3S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:80、81、82或83的氨基酸序列的SG4S连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:84、85、86或87的氨基酸序列的EAAAK连接子。在又一实施方式中，肽连接子是具有SEQ ID NO:88、89、90或91的氨基酸序列的PAPAP连接子。在仍然另一实施方式中，肽连接子是具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的连接子。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白是分离的融合蛋白。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白是重组融合蛋白。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白是糖基化的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白是N-糖基化的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白是在糖基化位点处N-糖基化的。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白具有一个聚糖。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白具有一个连接到天冬酰胺残基侧链中的氮的聚糖。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白具有两个聚糖。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白具有两个聚糖，其中的至少一个聚糖连接到天冬酰胺残基侧链中的氮。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白具有两个聚糖，其中的每一个连接到天冬酰胺残基侧链中的氮。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白具有三个聚糖。在一个实施方式中，聚糖是N-聚糖。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是甘露寡糖型的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是复合物型的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是杂化型的。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是二天线复合物型的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是三天线复合物型的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是四天线复合物型的。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白上的N-聚糖是图1描述的聚糖中的一种。Szabo等人，J.Proteome.Res.[蛋白质组学研究杂志]2018,17,1559-1574，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一个实施方式中，本文提供的融合蛋白是由酵母细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、人细胞或植物细胞生产的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由酵母细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由昆虫细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由哺乳动物细胞生产的。在另一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由CHO细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由人细胞生产的。在又一实施方式中，本文提供的融合蛋白是由植物细胞生产的。
在某些实施方式中，本文提供的融合蛋白进一步包括一个或多个额外的取代、缺失和/或插入。
药物组合物
在一个实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的白介素-2多肽和药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的融合蛋白和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，药物组合物被配制成单个剂型。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物是固体配制剂。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物是冻干的固体配制剂。在又一实施方式中，本文提供的药物组合物是溶液。在仍然另一实施方式中，本文提供的药物组合物是水溶液。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物配制为用于肠胃外施用的剂型。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物配制为用于静脉内施用的剂型。在又一实施方式中，本文提供的药物组合物配制为用于肌肉内施用的剂型。在又一实施方式中，本文提供的药物组合物配制为用于皮下施用的剂型。在仍然另一实施方式中，本文提供的药物组合物配制为用于肿瘤内施用的剂型。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物包含本文提供的白介素-2多肽、甘露醇、十二烷基硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和水。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含本文提供的融合蛋白、甘露醇、十二烷基硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和水。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物的pH在约7.2至约7.8范围内。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约7.5。
使用方法
在一个实施方式中，本文提供了一种用于治疗、预防或减轻受试者的增殖性疾病的方法，包括对受试者施用治疗有效量的本文提供的白介素-2多肽。
在另一实施方式中，本文提供了一种用于治疗、预防或减轻受试者的增殖性疾病的方法，包括对受试者施用治疗有效量的本文提供的融合蛋白。
在一个实施方式中，增殖性疾病是癌症。在另一实施方式中，增殖性疾病是转移性癌症。在又一实施方式中，增殖性疾病是肾细胞癌(RCC)或黑素瘤。在又一实施方式中，增殖性疾病是转移性肾细胞癌(RCC)或转移性黑素瘤。
在一个实施方式中，本文提供了一种活化免疫效应细胞的方法，包括将该细胞与有效量的本文提供的白介素-2多肽接触。
在某些实施方式中，白介素-2多肽的治疗有效量在约0.001mg至100mg/kg受试者体重/天(mg/kg/天)、约0.01mg至约75mg/kg/天、约0.1mg至约50mg/kg/天、约0.5mg至约25mg/kg/天或约1mg至约20mg/kg/天范围内，可以在单个剂量或多个剂量中施用。在此范围内，剂量可以在约0.005mg/kg/天至约0.05mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、约0.5mg/kg/天至约5.0mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、或者约1mg/kg/天至约50mg/kg/天范围内。
在某些实施方式中，融合蛋白的有效量在约0.001mg/kg受试者体重/天(mg/kg/天)至100mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.5mg/kg/天至约25mg/kg/天、或者约1mg/kg/天至约20mg/kg/天范围内，可以在单个剂量或多个剂量中施用。在此范围内，剂量可以在约0.005mg/kg/天至约0.05mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、约0.5mg/kg/天至约5.0mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、或者约1mg/kg/天至约50mg/kg/天范围内。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本公开。
实施例
实施例1：抗HSA-IL-2多肽融合蛋白的克隆、表达和纯化
人IL-2的蛋白质序列由UniProt(P60568,21-153aa)获得。针对CHO细胞表达对人IL-2脱氧寡核苷酸序列进行密码子优化。
对于包含抗HSA和白介素-2多肽的融合蛋白，将白介素-2多肽的C末端用肽连接子融合到抗HSA VHH抗体的N末端。将编码抗HSA VHH抗体、白介素-2多肽和肽连接子的脱氧寡核苷酸序列使用市售试剂盒通过同源组装克隆无缝组装在一起。将融合蛋白的寡核苷酸插入到表达载体中以进行CHO细胞表达。
为确定作为抗HSA-IL-2多肽融合蛋白一部分的白介素-2多肽的表达水平，将编码融合蛋白的质粒瞬时转染到EXPICHOTM细胞中。在表达6天之后，收获EXPICHOTM细胞培养物(20mL)以获得融合蛋白。通过使用带有蛋白质A生物传感器的BLI(Octet)测量20mLEXPICHOTM培养基中的总分泌融合蛋白，或者通过在纯化后使用蛋白质A亲和色谱(例如，AMSPHERETM A3)测量来自20mL EXPICHOTM培养基的总融合蛋白，来确定融合蛋白的表达水平。在下表1中总结了不同白介素-2多肽的表达水平，其中每一种均表达为融合蛋白表达水平相对于野生型IL-2融合蛋白A1的表达水平的比率；其中A代表不小于6的值，B代表小于6但不小于2的值，C代表小于2但不小于1的值，D代表小于1的值。
表1
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实施例2：抗HSA-IL-2多肽融合蛋白的CD25结合
使用RED96来表征野生型hIL-2和hIL-2突变蛋白质与人IL-2Rα(CD25)的相互作用。简单地说，将IL-2Rα-Fc融合蛋白装载到抗人IgG Fc捕获(AHC)生物传感器。随后将生物传感器浸入含有各种浓度的野生型hIL-2(WT IL-2)或IL-2突变蛋白质的溶液中。用全局拟合分析主要实验数据以确定结合亲和力(Kd)。结果在表2中总结。
表2
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a.NB：未检测到结合
b.WB：检测到弱结合
实施例3：抗HSA-IL-2多肽融合蛋白的CD122结合
使用RED96来表征人CD122-Fc(AbroBio)与野生型hIL-2和hIL-2突变蛋白质的相互作用。简单地说，将装载有人CD122的抗人Fc传感器(AHC)浸入400nM hIL-2多肽中。将融合蛋白A1的结合信号归一化为1。结果在表3中总结。
表3
/>
实施例4：抗HSA-IL-2多肽融合蛋白对STAT5信号活化的作用
作为抗HSA-IL-2多肽融合蛋白一部分的白介素-2多肽的体外效力通过以下方式测量：对预活化的CD3 T细胞中STAT5的磷酸化进行定量，这些细胞表达IL-2Rα、β和γ链。使用ROSETTESEPTMT细胞分离试剂盒将CD3 T细胞与人血沉棕黄层分离。通过将CD3 T细胞在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中与CD3/CD28 T细胞活化混合物一起温育来制备活化的CD3 T细胞，用IL-2扩增10天，随后将其在液氮中冷冻以备将来使用。在测定日之前，将活化的CD3 T细胞解冻并在含有10％ FBS的RPMI培养基中生长。将活化的细胞(150,000)用抗HSA-IL-2多肽融合蛋白在37℃和5％ CO2条件下在含有10mM HEPES的Hanks平衡盐溶液中刺激20分钟。使用磷酸化STAT5(Tyr694)均相时间分辨荧光(HTRF)分析来测量磷酸化STAT5。将665nm/620nm的信号比乘以1,000，绘图，并使用剂量响应曲线拟合以计算EC50。结果总结在下表4中，其中A代表不大于0.1nM的值，B代表大于0.1nM但不大于1nM的值，C代表大于1nM但不大于10nM的值，D代表大于10nM但不大于100nM的值；E代表大于100nM但不大于1,000nM的值。在测定中，使用融合蛋白A1作为对照并且经测定具有0.06nM的EC50；融合蛋白A37经测定具有0.92nM的EC50。
表4
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实施例5：抗HSA-IL-2多肽融合蛋白对NCI-N87细胞的体外细胞毒性作用
通过对CD3+T细胞刺激的CD3/CD28对N87(胃癌)细胞杀伤的改进进行定量来确定作为抗HSA-IL-2多肽融合蛋白一部分的白介素-2多肽的体外效力。将NCI-N87癌细胞保持在含有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI-1640中。第0天，将10,000个NCI-N87细胞/孔在培养基中铺板在96孔平底板中。第1天，将30,000个CD3+T细胞/孔和1:300稀释的抗CD3/抗CD28抗体复合物与抗HSA-IL-2多肽融合蛋白一起添加到癌细胞中。将板在37℃和5％CO2条件下温育48小时。随后将细胞用4％多聚甲醛固定，并且用SYTOXTM橙进行核染色。剩余癌细胞的数量通过使用CYTATIONTM单细胞成像多功能酶标仪对每个孔中的剩余癌细胞核的数量进行计数。细胞计数越少，表明CD3+T细胞介导的细胞杀伤越好。确定的IC50值总结在下表5中。
表5
实施例6：聚糖分析
使用GLY-XTMN-聚糖制备物与INSTANTPCTM试剂盒一起分析白介素-2多肽的聚糖谱。于50℃通过N-聚糖酶使白介素-2多肽变性并且释放N-聚糖。通过INSTANTPCTM染料标记释放的N-聚糖，随后将其用Gly-XTM清理。将标记的聚糖在HPLC系统上分析，该系统配备有ACQUITY UPLC聚糖BEH酰胺柱(/>1.7μm,2.1mm X 150mm)，该柱连接到与RF-20A荧光检测仪偶联的岛津Nexera-i LC-2040C 3D MT上。通过将N-聚糖与来自安捷伦科技公司(Agilent Technologies)的INSTANTPCTM标记的聚糖标准物文库进行比较来鉴定N-聚糖。
实施例7：蛋白质热稳定性确定
为评估IL-2多肽的稳定性，将纯化的包含IL-2多肽的IL-2融合蛋白经缓冲液交换到25mM磷酸钠缓冲液(pH 6.0)中。随后将IL-2融合蛋白溶液从40℃逐渐加热到80℃，并且使用PLATE READERTMIII通过动态光散射(DLS)来确定IL-2融合蛋白的实时蛋白质尺寸分布。随着温度增加，IL-2融合蛋白在热的影响下解折叠并且导致大量聚集。诱导IL-2融合蛋白聚集所需的最低温度被确定为聚集开始温度(TAgg)。对于IL-2融合蛋白，较高的TAgg与较高的稳定性相关。结果在图1中示出，验证了含有具有额外二硫键的IL-2的融合蛋白A49的TAgg显著高于融合蛋白A1(野生型-IL-2)和A2(糖基化IL-2)的TAgg。
本文描述的序列在下面的序列表中提供。
序列表
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上面阐述的实施例提供用于为了给本领域普通技术人员提供如何制造和使用所要求保护的实施例的完整公开和描述，而不是为了限制本文公开的范围。对本领域技术人员来说显而易见的修改旨在落入以下权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都在此引入作为参考，就好像每个这样的出版物、专利或专利申请都被具体和单独地指出在此引入作为参考一样。
序列表
<110> 安维塔生物科学股份有限公司
<120> 白介素-2多肽及其融合蛋白，及其药物组合物和治疗应用
<130> 216A007WO01
<150> US 63/016,289
<151> 2020-04-28
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<151> 2020-05-20
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 18
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Asn Met Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Glu Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Asn Met Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
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130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
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Asn Pro Lys Leu Thr Asn Met Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
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<213> Homo sapiens
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100 105 110
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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130
<210> 32
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
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130
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<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Gly Gly Ser
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130
<210> 34
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
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85 90 95
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
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130
<210> 35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
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1 5 10 15
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Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
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115 120 125
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Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
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<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
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1 5 10 15
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20 25 30
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100 105 110
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ala Leu Gly Lys Asp
210
<210> 37
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala
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115 120 125
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130 135 140
Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys
145 150 155 160
Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr
165 170 175
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Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala
225 230 235 240
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 38
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1 5
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 39
Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 40
Tyr Ala Gln Ser Thr Trp Tyr Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 41
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Leu Val Ala
1 5 10 15
Arg
<210> 43
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 45
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Trp Ser Ile Asn
20 25 30
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35 40 45
Ala Arg Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 46
Gly Phe Ala Phe Arg Gly Phe Gly
1 5
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 47
Ile Asn Asn Gly Gly Ser Asp Thr
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 48
Ala Ile Gly Gly Pro Gly Ala Ser Pro
1 5
<210> 49
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
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Ser
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1 5 10
<210> 52
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 52
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Gly Phe
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
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100 105 110
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 109
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Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
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Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Trp Ser Ile
165 170 175
Asn Thr Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Leu
180 185 190
Val Ala Arg Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Tyr Ala Gln Ser Thr Trp Tyr Pro Pro Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
260
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<213> Homo sapiens
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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Leu Thr Asn
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Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Glu Val Gln Leu Val
130 135 140
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
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Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Trp Ser Ile Asn Thr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Pro Leu Glu Glu Cys Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
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Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
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Ile Ser Thr Leu Thr
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Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Cys Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Cys Leu Asn Leu Ala Gln Ser Glu Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 185
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<213> Homo sapiens
<400> 187
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Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
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Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
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Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly
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Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Glu Val Gln Leu Val
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<213> Homo sapiens
<400> 208
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<213> Homo sapiens
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115 120 125
Thr
<210> 230
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Lys His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 231
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 232
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 233
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Lys His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 234
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Lys His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr

Claims (134)

1.一种白介素-2多肽，包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5的氨基酸序列，其中所述白介素-2多肽包含：(i)用包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列的肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位处的氨基酸残基；(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键；(iii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代，条件是在第88位处的所述氨基酸取代不是N88R；(iv)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失；或(v)用肽连接子替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基。
2.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、19、23、32、76、79、81、84、87、88、91、92、95、127或130位处的氨基酸取代。
3.如权利要求1或2所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、13、15、16、23、32、76、79或81、84、87、91、92或95位处的氨基酸取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第8位处的氨基酸取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含K8D、K8E或K8Q的氨基酸取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第9位处的氨基酸取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含K9D、K9E或K9Q的氨基酸取代。
8.如权利要求1至7中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第13位处的氨基酸取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含Q13E或Q13N的氨基酸取代。
10.如权利要求1至9中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含E15K的氨基酸取代。
12.如权利要求1至11中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸取代。
13.如权利要求1至12中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含H16D、H16E、H16N或H16Q的氨基酸取代。
14.如权利要求1至13中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第23位处的氨基酸取代。
15.如权利要求1至14中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含M23K的氨基酸取代。
16.如权利要求1至15中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第32位处的氨基酸取代。
17.如权利要求1至16中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含K32D、K32E或K32Q的氨基酸取代。
18.如权利要求1至17中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处的氨基酸取代。
19.如权利要求1至18中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代。
20.如权利要求1至19中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第79位处的氨基酸取代。
21.如权利要求1至20中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含H79D、H79E或H79Q的氨基酸取代。
22.如权利要求1至21中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第81位处的氨基酸取代。
23.如权利要求1至22中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含R81D、R81E或R81Q的氨基酸取代。
24.如权利要求1至23中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第87位处的氨基酸取代。
25.如权利要求1至24中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含S87D或S87E的氨基酸取代。
26.如权利要求1至25中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第91位处的氨基酸取代。
27.如权利要求1至26中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含V91I的氨基酸取代。
28.如权利要求1至27中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、32、76、79或81位处的氨基酸取代。
29.如权利要求1至27中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、76、79或81位处的氨基酸取代。
30.如权利要求1至27中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第8、9、16、32、79或81位处的氨基酸取代。
31.如权利要求28或29所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第32位处的氨基酸取代。
32.如权利要求31所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的的氨基酸取代；和(ii)K32D、K32E或K32Q的氨基酸取代。
33.如权利要求31或32所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含H16E和K32E的氨基酸取代。
34.如权利要求28或30所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第16位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处的氨基酸取代。
35.如权利要求34所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)H16D、H16E或H16Q的氨基酸取代；和(ii)K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代。
36.如权利要求34或35所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含H16E和K76E的氨基酸取代。
37.如权利要求29或30所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第32位处的氨基酸取代，和(ii)SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第76位处的氨基酸取代。
38.如权利要求37所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)K32D、K32E或K32Q的氨基酸取代；和(ii)K76D、K76E或K76Q的氨基酸取代。
39.如权利要求37或38所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含K32E和K76E的氨基酸取代。
40.如权利要求1至39中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第84、87、88、91、92或95位处的氨基酸取代。
41.如权利要求1至40中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第84位处的氨基酸取代。
42.如权利要求1至41中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含D84T的氨基酸取代。
43.如权利要求1至42中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第87位处的氨基酸取代。
44.如权利要求1至43中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含S87D或S87E的氨基酸取代。
45.如权利要求1至44中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第88位处的氨基酸取代。
46.如权利要求1至45中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含N88A的氨基酸取代。
47.如权利要求1至46中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第91位处的氨基酸取代。
48.如权利要求1至47中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含V91L的氨基酸取代。
49.如权利要求1至48中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第92位处的氨基酸取代。
50.如权利要求1至49中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含I92A或I92L的氨基酸取代。
51.如权利要求1至50中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第95位处的氨基酸取代。
52.如权利要求1至51中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含E95K、E95E或E95Q的氨基酸取代。
53.如权利要求1至52中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第15位处的氨基酸取代。
54.如权利要求1至53中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含E15K或E15Q的氨基酸取代。
55.如权利要求1至54中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第127或130位处的氨基酸取代。
56.如权利要求1至55中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第127位处的氨基酸取代。
57.如权利要求1至56中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含S127A、S127E、S127F或S127W的氨基酸取代。
58.如权利要求1至57中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第130位处的氨基酸取代。
59.如权利要求1至58中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代。
60.如权利要求1至59中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第35位处的氨基酸残基的缺失。
61.如权利要求1至59中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含用肽连接子替代SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
62.如权利要求61所述的白介素-2多肽，其中所述肽连接子具有G、SG、GGS或SEQ IDNO:7、8或9的氨基酸序列。
63.如权利要求1至62中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽还包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38或42位处的氨基酸取代。
64.如权利要求63所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位处的氨基酸取代。
65.如权利要求63或64所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含R38A、R38E、R38G或R38N的氨基酸取代。
66.如权利要求63至65中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含R38A、R38E或R38G的氨基酸取代。
67.如权利要求63至66中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
68.如权利要求63至67中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
69.如权利要求63至68中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含F42A、F42G或F42K的氨基酸取代。
70.如权利要求63至69中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含F42A的氨基酸取代。
71.如权利要求1至70中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第30位至第80位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
72.如权利要求1至71中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第72位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
73.如权利要求1至72中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第35位至第69位处的两个氨基酸之间形成的二硫键。
74.如权利要求1至73中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在两个不同位置处的两个氨基酸之间形成的二硫键，所述两个不同位置各自独立选自SEQ IDNO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42、45、62、69和72位。
75.如权利要求1至74中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第35、38、42或45位处的氨基酸与第62、69或72位处的氨基酸之间形成的二硫键。
76.如权利要求1至75中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示位置K35、R38、F42或Y45处的氨基酸与位置E62、V69或L72处的氨基酸之间形成的二硫键。
77.如权利要求1至76中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在以下两个氨基酸之间形成的二硫键：K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C、或Y45C和E62C。
78.如权利要求1至77中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在K35C和L72C之间形成的二硫键。
79.如权利要求1至77中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在R38C和L72C之间形成的二硫键。
80.如权利要求1至77中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在F42C和V69C之间形成的二硫键。
81.如权利要求1至77中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在Y42C和L72C之间形成的二硫键。
82.如权利要求1至77中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含在Y45C和E62C之间形成的二硫键。
83.如权利要求1至70中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含用肽替代SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第29位至第50位的氨基酸残基，所述肽包含IL-15铰链或其片段的氨基酸序列。
84.如权利要求71至83中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽还包含SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第15、32、76或87位处的氨基酸取代。
85.如权利要求71至83中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽还包含E15K、K32E、K76E、S87D或S87E的氨基酸取代。
86.如权利要求1至85中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含用选自SEQ ID NO:166至170和219至223的一个氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。
87.如权利要求86所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含用SEQ ID NO:167或220的氨基酸序列替代SEQ ID NO:171的氨基酸序列。
88.如权利要求1至87中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含SEQID NO:1、2、3、4或5中所示第42位处的氨基酸取代。
89.如权利要求1至88中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含F42A的氨基酸取代。
90.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含以下氨基酸取代：(i)H16E、R38E和F42A；(ii)H16E、R38E和F42K；(iii)K32E、R38E和F42A；(iv)K32E、R38E和F42K；(v)R38E、F42A和K76E；或(vi)R38E、F42K和K76E。
91.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含以下氨基酸取代：(i)H16E、K32E、R38E和F42A；(ii)H16E、K32E、R38E和F42K；(iii)H16E、R38E、F42A和K76E；(iv)H16E、R38E、F42K和K76E；(v)K32E、R38E、F42A和K76E；(vi)K32E、R38E、F42K和K76E；(vii)H16E、K32E、R38E、F42A和K76E；或(viii)H16E、K32E、R38E、F42K和K76E。
92.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)K32E或K76E的氨基酸取代；和(ii)在K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C或Y45C和E62C之间形成的二硫键。
93.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)K32E或K76E的氨基酸取代；和(ii)在F42C和V69C之间形成的二硫键。
94.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(i)在F42C和V69C之间形成的二硫键；(ii)K32E的氨基酸取代；和(iii)Q13N、L19S、D84T、S87D、S87E、V91I、I92L、E95N或E95Q的氨基酸取代。
95.如权利要求1所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(a)K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19S、M23K、K32D、K32E、K32Q、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92L、E95K、E95N、E95Q、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W的氨基酸取代；和(b)(i)R38A、R38E、R38G或R38N的氨基酸取代；或(ii)F42A、F42G、F42K或F42N的氨基酸取代。
96.如权利要求1或95所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15K、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)R38N或F42A的氨基酸取代。
97.如权利要求1或96所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含：(a)Q13E、E15K、H16N、M23K、V91I或E95N的氨基酸取代；和(b)R38N和F42A的氨基酸取代。
98.如权利要求1至97中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽还包含N-糖基化位点。
99.如权利要求98所述的白介素-2多肽，其中所述糖基化位点具有NAT、NAS、NET、NES、NFT、NFS、NKT、NKS、NLT、NLS、NMT、NMS、NRT、NRS、NVT、NVS、NWT、NWS、NYT或NYS的氨基酸序列。
100.如权利要求98或99所述的白介素-2多肽，其中所述N-糖基化位点具有NMT或NMS的氨基酸序列。
101.如权利要求98至100中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述N-糖基化位点具有NMT的氨基酸序列。
102.如权利要求98至100中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述N-糖基化位点具有NMT或NMS的氨基酸序列，该氨基酸序列各自开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位。
103.如权利要求98至100中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述N-糖基化位点具有NMT的氨基酸序列，该NMT氨基酸序列开始于SEQ ID NO:1、2、3、4或5中所示第38位。
104.如权利要求98至103中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽包含R38N与L40T或L40S的两氨基酸取代组合。
105.如权利要求1所述的白介素-2多肽，包含选自SEQ ID NO:11至34、95至165和172至218的氨基酸序列。
106.如权利要求1所述的白介素-2多肽，包含选自SEQ ID NO:11至34、119至127、137至147、159至165、172至176和189至203的氨基酸序列。
107.如权利要求1至106中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽是N-糖基化的。
108.如权利要求1至107中任一项所述的白介素-2多肽，其中所述白介素-2多肽是分离的。
109.一种融合蛋白，包含：(i)具有如权利要求1至108中任一项所述的白介素-2多肽的氨基酸序列的白介素-2多肽结构域，和(ii)半衰期延长结构域。
110.如权利要求109所述的融合蛋白，其中所述半衰期延长结构域包含白蛋白结合结构域、可结晶片段结构域、血清白蛋白、聚乙二醇基团或脂肪酰基基团。
111.如权利要求109或110所述的融合蛋白，其中所述半衰期延长结构域为白蛋白结合结构域。
112.如权利要求109至111中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含所述白介素-2多肽结构域、白蛋白结合结构域和肽连接子；其中所述白介素-2多肽结构域的羧基末端经由所述肽连接子连接至所述白蛋白结合结构域的氨基末端。
113.如权利要求111或112所述的融合蛋白，其中所述白蛋白结合结构域包含与人血清白蛋白结合的抗体的氨基酸序列。
114.如权利要求113所述的融合蛋白，其中所述抗体是单域抗体。
115.如权利要求114所述的融合蛋白，其中所述单域抗体包含SEQ ID NO:38的CDR1、SEQ ID NO:39的CDR2和SEQ ID NO:40的CDR3。
116.如权利要求114或115所述的融合蛋白，其中所述单域抗体具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列。
117.如权利要求114所述的融合蛋白，其中所述单域抗体包含SEQ ID NO:46的CDR1、SEQ ID NO:47的CDR2和SEQ ID NO:48的CDR3。
118.如权利要求114或117所述的融合蛋白，其中所述单域抗体具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列。
119.如权利要求109至118中任一项所述的融合蛋白，包含：(i)具有选自SEQ ID No:11至25、119至127、159至165和171至176的氨基酸序列的白介素-2多肽结构域；(ii)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:45的单域抗体的氨基酸序列的白蛋白结合结构域；和(iii)具有SEQID NO:63的氨基酸序列的肽连接子；其中所述白介素-2多肽结构域的羧基末端经由所述肽连接子连接至所述白蛋白结合结构域的氨基末端。
120.如权利要求109所述的融合蛋白，包含选自SEQ ID NO:95至118、128至136、148至158、177至188和204至218的氨基酸序列。
121.如权利要求109至120中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是N-糖基化的。
122.如权利要求109至121中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是分离的。
123.一种药物组合物，包含如权利要求1至108中任一项所述的白介素-2多肽或如权利要求109至122中任一项所述的融合蛋白以及药学上可接受的赋形剂。
124.如权利要求123所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单一剂量形式。
125.如权利要求123或124所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体。
126.如权利要求123或124所述的药物组合物，其中所述药物组合物为肠胃外剂型。
127.如权利要求126所述的药物组合物，所述药物组合物为静脉内剂型。
128.如权利要求123、124、126和127中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液。
129.一种治疗、预防或减轻受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括：对所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至108中任一项所述的白介素-2多肽、如权利要求109至122中任一项所述的融合蛋白或如权利要求123至128中任一项所述的药物组合物。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
131.如权利要求129或130所述的方法，其中所述增殖性疾病是转移性癌症。
132.如权利要求129至131中任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病是肾细胞癌(RCC)或黑素瘤。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述增殖性疾病是转移性肾细胞癌(RCC)或转移性黑素瘤。
134.一种激活免疫效应细胞的方法，包括：将所述细胞与如权利要求1至108中任一项所述的白介素-2多肽、如权利要求109至122中任一项所述的融合蛋白或如权利要求123至128中任一项所述的药物组合物的有效量的所述IL-2多肽接触。
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