CN116396159A - 一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,2’‑联苯二甲酸类化合物的合成方法，该方法是将卤代苯甲酸类化合物与金属还原剂在碱及镍催化剂/双齿配体复合催化体系作用下进行还原偶联反应，得到2,2’‑联苯二甲酸类化合物。该方法以2‑卤代苯甲酸类化合物作为原料，通过过渡金属Ni催化进行一锅反应，可以高产率获得2,2’‑联苯二甲酸类化合物，且该方法成本低、反应条件温和、反应操作简便、邻位区域选择性高，且避免了不必要的衍生化步骤、偶联反应快速高效等等问题，具有很高的工业生产价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，具体涉及一种镍催化卤代苯甲酸类化合物进行还原偶联反应合成2,2’-联苯二甲酸类化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
随着科学技术的发展，越来越多通过过渡金属催化的有机合成方法被有机化学家发现。通过建立过渡金属的催化循环来构建C-C、C-N、C-O、C-S和C-B化学键的偶联反应，极大的促进了金属有机化学的发展。经典的乌尔曼反应为Cu催化的芳基卤代烃偶联反应，但是由于Cu催化所需要的反应条件苛刻，温度基本上需要100摄氏度以上才可以反应，产率普遍比较低，针对于工业化进行放大生产有着极高的危险性。
目前2,2’-联苯二甲酸及其衍生物在医药合成、发光材料、液晶材料和多孔材料等等领域扮演着越来越重要的作用，但是缺少高效、快速、便捷的合成方法。2,2’-联苯二甲酸及其衍生物为重要的医药合成的中间体，作为中间体可以进行下一步的官能团转化，可以还原为相应的醛和醇，也可以与一些醇、胺进行发生缩合反应，得到下一步产物。
目前合成2,2’-联苯二甲酸以及衍生物有以下的几种方法：
Chen,Zhicai等人先利用过渡金属Pd催化剂将2-溴甲苯与2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯进行C-C键交叉偶联反应后得到90％的偶联产物。再将偶联产物中的酯键在碱性条件下进行水解，得到96％的水解产物。最后利用高锰酸钾将甲基直接氧化为羧基，得到2,2’-联苯二甲酸衍生物。此方法每一步的产率都在90％以上，但是有很多缺陷，首先得到2,2’-联苯二甲酸有很多不必要的衍生化步骤，不适合放大直接进行生产，其次偶联反应和氧化反应的两步温度都比较高，对于放大有一定的危险性，最后使用了贵金属pd，降低了工业化的价值。
Saphier,Magal等人利用2-溴苯甲酸作为底物在Cu盐的催化下得到2,2’-联苯二甲酸的产物，并且利用这个模型详细的研究了过渡金属Cu盐催化生成产物的机理以及各种影响因素。这个反应的优点为可以利用2-溴苯甲酸直接一步就可以得到最后的2,2’-联苯二甲酸。但是这个反应模型还会生成苯甲酸以及乙酰水杨酸的副产物，并且产物2,2’-联苯二甲酸的产率比较低，也不适合工业化的放大生产。实际上如果直接进行生产的话总收率并不高。
Zeng,Zhongyi等人利用2-甲基苯甲酸作为模板底物，用贵金属Rh作为金属催化剂，以惰性电极Pt分别作为正负极，四丁基醋酸铵作为添加剂，DMF作为溶剂在1.0mA通电的条件下反应20小时得到2,2’-联苯二甲酸衍生物。此反应可以通过过渡金属Rh催化直接一步得到2,2’-联苯二甲酸衍生物，产率为87％。但是对于工业化的放大有很多的缺陷，首先需要通电耗费电资源，其次需要用到贵金属Rh，最后的反应时间也比较长，对于工业放大生产成本太高，对于这个反应来说就有很多的不实际因素，综上这个反应也不利于工业化生产。
Murai,Takuya等人利用2-溴苯甲酸甲酯作为起始合成原料，Cu作为催化剂在DMF中回流首先得到2,2’-联苯二甲酸甲酯化合物。随后在THF/MeOH/H2O溶剂中加入NaOH进行碱性条件下水解就得到了2,2’-联苯二甲酸以及衍生物等化合物。此合成路线可以得到总收率为大于90％，但是羧基需要被酯键进行保护后才可以进行偶联反应，不可以直接进行偶联反应得到2,2’-联苯二甲酸以及衍生物，这就多了上保护和脱保护两个步骤。乌尔曼偶联反应的条件非常苛刻，需要在DMF进行回流的条件下进行反应，这就对工业化的放大反应造成了非常危险的过程。综上，这个合成路线也不适合进行工业化，这就需要发明一种使用最廉价的药品、温和的条件、官能团容忍度高并且可以一步直接得到2,2’-联苯二甲酸以及衍生物。
近几年，过渡金属Ni催化的还原偶联反应逐渐被开发。首先使用了Ni作为催化剂而不是贵金属Pd、Rh等金属，极大的节约了成本问题。通常可以使用卤代物直接可以发生各种偶联反应，例如C-C、C-S和C-N等等化学键直接进行偶联。此类反应可以在比较温和的条件下进行，不需要乌尔曼反应那样苛刻的条件(在DMF条件下进行回流)。其次各种原料廉价易得，通常卤代烷可以商业化买到，这样就大大再次节约了成本，不再需要通过保护脱保护的过程从而增加不必要的衍生化步骤。综上，过渡金属Ni催化的还原偶联反应有着反应价格低廉、反应条件温和、高效快速直接偶联等等优势，有很大的工业化价值。
综上所述，现有技术缺少直接进行工业化大量合成2,2’-联苯二甲酸以及衍生物的方法，主要原因如下：
1、经典的乌尔曼反应一般通过金属Cu或者Cu盐作为催化剂，DMF等酰胺类溶剂，在回流的条件下进行反应。由于各种酰胺类溶剂的沸点都在100℃以上，进行工业化放大造成的危险性极大，这种反应不适合进行大量生产。
2、在以上的背景文献中，合成2,2’-联苯二甲酸以及衍生物需要进行羧基的保护，例如保护成酯基后在进行过渡金属催化的偶联反应，随后通过碱性条件下脱去酯基才可以得到羧基。这样就多了上保护和脱保护两步才可以得到产物，有很多不必要的衍生化步骤，原子经济性比较差，这种反应也不利于直接进行工业化的放大生产。
3、对于合成2,2’-联苯二甲酸以及衍生物有些需要用到贵金属Pd、Rh等等，对于合成的成本需要就非常大，原料不经济易得，价格昂贵。使用Cu作为过渡金属催化剂目标产物的产率并不高，并且具有危险性，所以也不适合直接进行放大生产。
4、对于以上过渡金属催化的反应一般时间来说都比较长-文献中报道的时间为一般来说20小时。这时候就需要高效的合成方法在短时间内可以快速得到目标产物，并且还需要比较可观的产率。
5、对于2,4-二溴苯甲酸来说，利用过渡金属Cu、Pd等等作为催化剂的区域选择性不高，不仅会生成2,2’-联苯二甲酸，还会生成4,4’-联苯二甲酸为副产物。这样的调控需要加入一些添加剂来进行区域选择性的调控，特异性的生成2,2’-联苯二甲酸以及衍生物。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种简单高效的2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，该方法通过2-卤代苯甲酸类化合物作为原料，通过过渡金属Ni催化进行一锅反应，可以高产率获得2,2’-联苯二甲酸类化合物，且该方法成本低、反应条件温和、反应操作简便、邻位区域选择性高，且避免了不必要的衍生化步骤、偶联反应快速高效等等问题，具有很高的工业生产价值。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，该方法是卤代苯甲酸类化合物与金属还原剂在碱及镍催化剂/双齿配体复合催化体系作用下进行还原偶联反应，得到2,2’-联苯二甲酸类化合物；
所述卤代苯甲酸类化合物具有式1结构：
所述2,2’-联苯二甲酸类化合物具有式2结构：
其中，
X为卤素取代基；
R1和R2独立选自氢、C1～10脂肪基团、C1～10脂肪类衍生基团、C1～10脂肪醚基团、C1～10脂肪醚衍生基团、卤素取代基、C2～10酯类基团、磺酸类基团、硅烷醚基团或酰胺类基团。
本发明的卤代苯甲酸类化合物中X为易于消除的取代基，如卤素取代基，卤素取代基一般可以选择氯取代基、溴取代基或碘取代基，而X一般不选择活性较低氟取代基。
本发明的卤代苯甲酸类化合物和2,2’-联苯二甲酸类化合物中均包含R1和R2基团，R1和R2是苯环上的取代基团，R1和R2取代基团选择的类型不同对卤代苯甲酸类化合物的还原偶联反应有一定影响，但是总体来说，R1和R2独立选自氢、C1～10脂肪基团、C1～10脂肪类衍生基团、C1～10脂肪醚基团、C1～10脂肪醚衍生基团、卤素取代基、C2～10酯类基团、磺酸类基团、硅烷醚基团或酰胺类基团等基团时，所得2,2’-联苯二甲酸类化合物目标产物收率在59～95％的范围内，相对于现有一锅法合成来说，该收率是比较高的。R1和R2在苯环上的取代位置不受限制。R1和R2选自C1～10脂肪基团时，脂肪基团可以为C1～C10的烷基，烷基可以为直链烷基、碳原子数大于3时，还可以为带支链的烷基或环烷基，具体如甲基、丙基、环己基、异丁基等等；脂肪基团还可以为C2～C10的含烯基和/或炔基的不饱和脂肪基团，烯基和炔基的数量可以为一个或多个，位置不受限制。R1和R2选自C1～10脂肪类衍生基团时，其是在C1～10脂肪基团上进一步含有一些常见的取代基，如羟基、氰基、卤素取代基等等常见的小分子取代基团。R1和R2选自C1～10脂肪醚基团时，脂肪醚基团例如烷氧基团、含烯基或含炔基的醚基团，烷氧基团中烷基可以为直链烷基、碳原子数大于3时，还可以为带支链的烷基或环烷基，具体如甲基、丙基、环己基、异丁基等等；含烯基和/或含炔基的脂肪醚基团中烯基和炔基的数量可以为一个或多个，位置不受限制。R1和R2选自C1～10脂肪醚衍生基团时，其是在C1～10脂肪醚基团上进一步含有一些常见的取代基，如羟基、氰基、卤素取代基等等常见的小分子取代基团。R1和R2选自卤素取代基时，卤素取代基可以选择氟或氯，并且其活性必须低于羧基邻位的卤素取代基，如当羧基邻位取代基选择氯时，其最好是选择活性更低的氟。R1和R2选自C2～10酯类基团时，例如：
其中，R的选择范围很广，可以为饱和脂肪烃基或不饱和脂肪烃基，也可以为芳烃基，也可以是由饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基、芳烃基等衍生出来的基团，例如这些基团上引入了常规取代基如卤素、醚链、三氟甲基等等，具体例如甲氧基酰基、三氟甲氧酰基等等。R1和R2选自磺酸类基团时，例如甲基磺酸酯。R1和R2选自硅烷醚基团时，例如TBDMS。R1和R2选自酰胺类基团时，例如/>
其中，R3可以为饱和脂肪烃基或不饱和脂肪烃基，也可以为芳烃基，也可以是由饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基、芳烃基等衍生出来的基团，例如这些基团上引入了常规取代基如卤素、醚链、三氟甲基等等，具体例如异丙基、环己基、异丁基等等。
作为一个优选的方案，所述卤代苯甲酸类化合物为2-碘苯甲酸、2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-叔丁基苯甲酸、2-溴-4-甲氧基苯甲酸、2-溴-4,5-二氟苯甲酸、2-溴-5-氟苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲酸、2-溴-4-三氟甲基苯甲酸、2-溴-4-氰基苯甲酸、2-碘-5-甲基苯甲酸、2-碘-5-甲氧基苯甲酸、2-碘-5-氟苯甲酸、2-碘-4,5-二甲氧甲苯甲酸、5-氯-2-碘苯甲酸、2-碘-5-三氟甲基苯甲酸、2-碘-4,5-二氟苯甲酸、2-溴-5-甲氧基苯甲酸、2-氯-5-甲氧基苯甲酸、2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸、2-氯-6-氟苯甲酸、2-氯-5-甲基苯甲酸、2-氯-4-甲砜基苯甲酸、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸、2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸、6-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸、2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸、2-溴-3-甲基苯甲酸、2-氯-3-甲基苯甲酸、2-氯-3-甲氧基苯甲酸、2-溴-3-甲氧基苯甲酸、2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸、3-溴噻吩-2-甲酸、2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-丁氧基苯甲酸、2-溴-5-(异戊氧基)苯甲酸、2-溴-5-(2-乙基丁氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环丁基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环己基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸、2-溴-5-((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸、2-溴-5-(3-氰基丙氧基)苯甲酸、2-溴-5-(4-甲基戊酰胺基)苯甲酸、2-溴-5-(2-乙氧基乙酰胺基)苯甲酸、2-溴-5-异丁酰胺苯甲酸、2-溴-5-(环戊烷甲酰胺)苯甲酸或2-溴-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸。
作为一个优选的方案，所述镍催化剂包括二溴化镍、二氯化镍、二碘化镍、碳酸镍、柠檬酸镍、草酸镍、乙酰丙酮酸镍、甲酸镍、乙酸镍、硫酸镍、氧化镍、双(1,5-环辛二烯)镍、双(五甲基环戊二烯)镍、双(环戊二烯)镍、四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、双(三苯基膦)二羰基镍、二溴双(吡啶)镍、二氯双(吡啶)镍、溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物、氯化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物、二溴双(叔丁基吡啶)镍中至少一种。其中，效果较好的优选为四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物、氯化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物。
作为一个优选的方案，所述镍催化剂的用量为卤代苯甲酸类化合物摩尔量的5～20％。
作为一个优选的方案，所述双齿配体双齿配体包括联吡啶类配体、菲啰啉类配体、恶唑啉类配体中至少一种。例如3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、4,7-二苯基-1,10-菲罗啉、1,10-菲罗啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、2,9-二甲基-4,7-联苯-1,10-邻二氮杂菲、2,2':6',2"-三联吡啶、2,9-二甲基-1,10-菲罗啉、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯、3,3'-二甲基-2,2'-联吡啶，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶，5 5'-二甲基-2,2-联吡啶，6,6'-二甲基-2,2-联吡啶、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、2,2-双(2-噁唑啉)、2,6-二[(4R)-4-苯基-2-恶唑啉基]吡啶、(S,S)-2,6-双(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、2,6-二[(4S)-4-苄基-2-噁唑啉基-2-基]吡啶、(S,S)-2,6-双(4-异丙基-2-恶唑啉-2-基)吡啶、(R,R)-2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、(R,R)-2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶中至少一种。其中，效果好的为3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、4,7-二苯基-1,10-菲罗啉、1,10-菲罗啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉等，配体配位到金属Ni催化剂上后创造反应发生的条件，使其更好的进行偶联反应。
作为一个优选的方案，所述双齿配体的用量为镍催化剂摩尔量的1.5～3倍。如果双齿配体比例过高不仅增加成本费用，还会和底物发生氢键作用使反应产率降低。如果双齿配体比例过低会使得不能完全配位到Ni催化剂上，Ni催化剂不能发挥作用而使得偶联反应产率降低。
作为一个优选的方案，所述金属还原剂为锰、锌、铁、铟中至少一种。金属还原剂主要用于还原金属催化的反应中间体，二价镍在催化反应过程中与底物反应形成中间体，而金属还原剂将二价镍还原成零价镍，零价镍参与反应后又会变成二价镍，需要再次被金属还原剂还原。
作为一个优选的方案，所述金属还原剂的用量为卤代苯甲酸类化合物摩尔量的1～3倍。如果还原剂用量太少不能建立催化循环而不能进一步反应，通常在反应中需要添加底物1～3倍摩尔量效果最好。
作为一个优选的方案，所述还原偶联反应采用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、苯、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、正戊烷、正己烷、环己烷中至少一种作为溶剂。最优选的效果比较好的溶剂有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
作为一个优选的方案，所述碱包括有机碱和/或无机碱。无机碱例如碳酸盐、金属氢氧化物、金属氢化物、等等，具体例如碳酸钾、碳酸钠、氰化钠等等，有机碱例如醇盐、胺类等等，具体例如MeOK、t-BuOK、三乙胺等等。碱的用量优选为卤代苯甲酸类化合物摩尔量的1～2倍。
作为一个优选的方案，所述还原偶联反应的条件为：在20～100℃温度下，反应1～10h。进一步优选的反应温度为25～60℃。进一步优选的反应时间为2～3小时。
本发明的2,2’-联苯二甲酸类化合物制备过程中，当还原偶联反应完成后，进行以下后处理：将反应液用另一种溶剂(例如正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中至少一种)对其进行萃取，然后对萃取液进行旋蒸和抽真空得到粗产物，对粗产物进行重结晶得到精制产物。或者，将反应液用2mol/l的盐酸进行淬灭，再用溶剂(正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃中至少一种)对其进行萃取后，使用快速柱色谱或者爬大板子对其进行分离。
本发明合成2,2’-联苯二甲酸类化合物的方法，可以按照以下几种方式进行反应：
1、在室温下称量并且加入卤代苯甲酸类化合物、金属还原剂和联吡啶类配体到反应管中后，将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入碱和镍催化剂，最后再加入溶剂，在加热搅拌反应，利用TLC检测反应，反应结束后，使用若干后处理步骤将产物从反应液中提纯出来得到精制产物。
2、在室温下称量并且加入卤代苯甲酸类化合物、金属还原剂和联吡啶类配体到反应管中后，将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入碱和溶剂之后，在室温下搅拌5min，充分反应完成后再次加入Ni金属催化剂，加热搅拌，利用TLC检测反应，反应结束后，使用若干后处理步骤将产物从反应液中提纯出来得到精制产物。
3、将反应管放入手套箱中，在氮气气氛下，向反应管中加入镍催化剂、金属还原剂和联吡啶类配体后，加入溶剂室温下搅拌30min，此时观察到反应液为深蓝色，再向该溶液中加入卤代苯甲酸类化合物和碱，再加热搅拌反应，利用TLC检测反应，反应结束后，使用若干后处理步骤将产物从反应液中提纯出来得到精制产物。
4、将反应管放入手套箱中，在氮气气氛下，向反应管中加入镍催化剂和联吡啶配体后，加入溶剂室温下搅拌30min，此时观察到反应液为深蓝色，再向该溶液中加入卤代苯甲酸类化合物、金属还原剂和碱，加热搅拌反应，利用TLC检测反应，反应结束后，使用若干后处理步骤将产物从反应液中提纯出来得到精制产物。
本发明还提出了2,2’-联苯二甲酸类化合物合成的可行反应机理：
首先，催化剂NiCl2(II)·dme先被Mn还原为Ni(0)，随后Ni(0)和配体L1发生配体交换，Ni(0)L2和模板底物2-溴苯甲酸发生第一次氧化加成，生成Ni(II)L2，再被金属Mn还原为Ni(I)L2，Ni(I)L2与模板底物再次发生第二次氧化加成变为Ni(III)L2，Ni(III)L2直接进行还原消除得到目标产物和Ni(I)L2，最后Ni(I)L2再被金属Mn还原为Ni(0)L2，从而完成反应的催化循环。
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
本发明的2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法使用过渡金属镍催化剂以及廉价易得的卤代苯甲酸作为原料，具有成本低的优点。
本发明的2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法底物适应性强，对于大部分底物合成2,2’-联苯二甲酸类化合物的产率均高达80％以上，且2,2’-联苯二甲酸经过放大实验，产率可以达到93％。
本发明的2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法反应条件温和，且通过一锅法实现，操作简单，高效快速，满足工业化生产。
具体实施方式
以下实施旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围
除另有说明外，所有反应均在小反应管中进行。
所有反应溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度200目～300目)。
1H NMR(400MHz)、13C NMR(100MHz)和19FNMR(376MHz)检测采用Bruker ADVANCEIII光谱仪。以MeOD为溶剂，以TMS为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数J的单位为赫兹(Hz)。化学位移以ppm表示，1H NMR(400MHz)参考MeOD在3.31ppm的五重峰的中心态。13C NMR(100MHz)参考MeOD在49.0ppm七重峰的中心线或者氘代DMSO在39.52ppm七重态的中心线。
一、反应条件的筛选：
以2-溴苯甲酸(0.5mmol,1eq)作为模板底物，通过镍催化的还原偶联反应合成目标产物2,2’-联苯二甲酸，副产物为质子化的苯甲酸。对Ni催化剂种类、N配体种类、还原剂种类、碱种类、溶剂种类、温度、反应时间等因素进行了条件筛选。通过以上的单一变量进行筛选，选取目标产物2,2’-联苯二甲酸产率最高的条件作为最佳的反应条件。接下来进行下一步的反应，筛选条件的过程如下表格所示：
表1还原偶联反应条件筛选
以上产率均为HPLC产率，HPLC内标为萘；
注：L1：6,6'-二甲基-2,2'-二吡啶；L2：3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉；L3：1,10-菲咯啉；L4：2,9-二甲基-1,10-菲咯啉；L5：5,5'-二甲基-2,2'-二吡啶基；L6:2,2-双(2-噁唑啉)。
通过上述反应条件的优化过后，最终选择的最佳反应条件以及反应的投料过程为：在室温下称量并且加入2-溴苯甲酸以及衍生物(0.5mmol，1eq)、Mn作为金属还原剂(0.75mmol，1.5eq)和L1配体(0.08mmol，0.16eq)到反应管中。随后将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入t-BuOK(0.55mmol，0.55eq)和NiCl2·dme(0.04mmol，0.08eq)，最后再加入DMF(1.5ML)。最后在40℃条件下搅拌2h，利用TLC检测反应，反应结束后，使用若干后处理步骤将产物从反应液中提纯出来得到精制产物。
1.配体的选择：从表中可以明显观察到6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶和2,9-二甲基-1,10-菲咯啉配体、噁唑啉配体的产率较高，它们的结构特点是在联吡啶的N原子邻位有甲基，推测在配体配位到Ni催化剂上后甲基对于反应有位阻作用，此作用大大促进了偶联反应的进行。而对于甲基处于其他位置的时候没有这个相互作用，反应的产率就不容乐观，几乎转化为了质子化的副产物苯甲酸。1,10-菲咯啉这个配体可能没有此作用并且两个配位N原子的间距相对于联吡啶配体更近，反应的效果也不能达到最好。最后优选6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶作为此反应的配体。反应体系中不加入配体完全不能生成目标产物。
2.过渡金属Ni催化剂的选择：从表中可以观察到NiBr2·dme、NiCl2·dppf和Ni(cod)2的产率趋于平稳都在70％以上的产率。而对于NiCl2·dme产率还是相差了十几左右，推测是由于Ni催化剂原来的配体和卤素离去基团的能力不同所导致的产率有一点点相差，最后还是选择产率最高的NiCl2·dme作为反应的催化剂。反应体系中不加入过渡金属Ni催化剂完全不能生成目标产物2,2’-联苯二甲酸。
3.碱以及加入碱的当量选择：通过过渡金属Ni催化的还原偶联反应合成2,2’-联苯二甲酸，此反应中如果不加入碱的话不能发生自偶联，当加入不同的碱时此反应会发生生成目标产物2,2’-联苯二甲酸。经过推测，在加入碱的过程中，碱会首先和羧酸进行反应，酸碱反应了之后生成羧酸根负离子。然而这个羧酸根负离子会和Ni催化剂的d空轨道发生配位作用后拉近了Ni与卤素之间的距离，从而更加容易发生第一步氧化加成，也就是说碱的加入对于反应的区域选择性得到了控制，只发生邻位的偶联而不能发生对位的偶联反应。加入碱的强弱和当量都对于体系存在着很大的影响，对于加入弱碱K2CO3时产率只有12％，大部分的原料还没有反应，可能是弱碱不能及时把羧酸变为配位性更强的羧酸负离子从而不能和Ni催化剂发生配位作用。通过增大加入的碱的碱性，比如KH、MeOK和t-BuOK时候产率得到了70％以上，我们最后选择产率最高的t-BuOK作为此反应加入的碱。再次进行探索加入的t-BuOK的当量，在加入2eq时候发现反应根本没有目标产物生成，可能是由于过量的t-BuOK配位到了过渡金属Ni催化剂上，而配体就不能再次进行配位，导致了过渡金属Ni催化剂的失活，我们通过筛选最终选取t-BuOK为1.1eq的时候产率最高。
4.还原剂以及加入还原剂当量的筛选：对于Zn和In还原剂都可以生成偶联产物2,2’-联苯二甲酸，产率也比较平稳都在70％以上，但是对于Mn作为还原剂时产率可以达到最高，这有可能是因为Mn具有更加宽的还原电位，最终我们选取Mn作为最后的还原剂。接下来在减少还原剂Mn的当量时发现产率急速下降，因为在体系中还原剂的浓度不能将Ni催化剂还原以至于不能得到0价态Ni建立最后的催化循环，反应也就无法进行。最后优选Mn在1.5eq作为最后的还原剂加入的当量，反应体系中不加入还原剂完全不能生成目标产物2,2’-联苯二甲酸。
5.溶剂以及加入溶剂的量的筛选：从表格中可以明显观察到溶剂对于此反应的影响非常大，加入的溶剂为低极性的醚类溶剂(例如THF和Dioxane)反应可以发生，但是产率较低，当加入非质子极性较大的溶剂(例如DMF)反应可以正常进行。所以最后选取DMF作为反应溶剂。当减少溶剂DMF加入的量，加入0.5mL和1.0mL都没有加入1.5mL的产率高，最终优选加入溶剂DMF的量为1.5ML。
6.反应温度的筛选：反应对于温度比较敏感，温度太低不能达到过渡金属Ni(I)催化剂与2-溴苯甲酸发生第二次氧化加成的活化能，从而反应达不到活化能垒以至于不可以发生反应。反应的温度过高对于第一次氧化加成后质子化的速率加快，从而使得副产物苯甲酸的比例升高，从而得不到目标产物2,2’-联苯二甲酸。
7.反应时间的筛选：通过对反应时间的一系列筛选，发现反应时间处于2h时产率最高。反应时间不到两小时反应原料转化不完全，反应时间超过两小时甚至更久产率会有小部分下降。
8.过渡金属Ni催化剂与配体的比例与加入的当量筛选：大多数过渡金属催化的反应来说，配体在反应中扮演着非常重要的角色，对于加入配体的量需要严格控制。不同的催化剂与不同的配体作用不同，有些催化剂与配体的配位关系为1：1，而另外有一些催化剂与配体的比例就为1：2。不同的比例关系对于过渡金属催化剂周围的化学环境也就不一样，加入的配体的量不同对于催化剂就有不同的环境，从而导致发生的化学反应就不同，所以筛选过渡金属Ni催化剂与配体的比例很重要。对于此反应来说当催化剂与配体的比例为1：2并且过渡金属Ni催化剂为8％、L1配体为16％的时候目标产物的产率达到了最高，所以过渡金属Ni催化剂与配体的比例最优为1：2，加入的过渡金属Ni催化剂量为8％、配体的量为16％。
二、反应底物普适性考察
通过以上的条件筛选，可以得到还原偶联反应的最优反应条件。接下来考察最佳反应条件下，不同底物对反应的影响，实验表明苯环的电性，在苯环上连接一些吸电子基团和给电子基团，例如：甲基、甲氧基、三氟甲基，氟原子等等，结果发现都具有比较良好的产率，但是吸电子基团相比较于给电子基团的产率略微有一些下降。其次考察了不同的离去基团对于反应产率的影响，整体发现对于碘和溴的反应产率普遍大于氯，证明了碘和溴是一个很好的离去基团。最后对于官能团的普适性做了进一步的研究，对于在结构中具有一些官能团的时候，偶联反应的产率普遍良好，但是对于有一些官能团的反应产率有所降低，例如：甲基酮、氰基和砜基等等。
以下例举具体实施例：
实施例1
在室温下称量并且加入2-溴苯甲酸(0.5mmol,1eq,100mg)、Mn(0.75mmol,1.5eq,42mg)和6,6'-二甲基-2,2-联吡啶(0.08mmol,0.16eq,14.8mg)到反应管中。随后将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入t-BuOK(0.55mmol,0.55eq,62mg)和NiCl2·dme(0.04mmol,0.08eq,8.7mg)，最后再加入溶剂DMF(1.5ml)。在40℃条件下搅拌2h，利用TLC检测反应，反应结束后，在体系中加入乙酸乙酯(2ml)和2mol/L的HCl(2ml)进行淬灭。随后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA：HCOOH(1：1：0.03)的极性过柱得到目标产物，产率为95％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99-7.97(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.18-7.16(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.5,145.1,132.4,131.5,131.3,131.0,128.0ppm.
实施例2
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-4-甲基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为90％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.21(m,2H),6.97(d,J＝1.8Hz,2H),2.39(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,145.4,143.1,132.1,131.2,128.5,128.4,21.4ppm.
实施例3
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-4-甲氧基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为92％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.96-6.93(m,2H),6.67(d,J＝2.6Hz,2H),3.83(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ163.4,147.6,133.4,123.3,116.7,113.1,56.0ppm.
实施例4
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-5-氟苯甲酸为底物，得到目标产物产率为85％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.70-7.67(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.8,164.2,161.7,140.2(d,J＝3.6Hz),133.5(d,J＝7.6Hz),133.3(d,J＝7.2Hz),119.2(d,J＝21.5Hz),117.6(d,J＝23.6Hz)ppm.19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-117.36ppm.
实施例5
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-4,5-二氟苯甲酸为底物，得到目标产物产率为80％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93-7.88(m,2H),7.17-7.12(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ167.5,154.3(d,J＝12.8Hz),151.8(d,J＝12.9Hz),151.5(d,J＝12.7Hz),149.0(d,J＝12.8Hz),141.1,141.0(d,J＝4.5Hz),128.2,120.6(d,J＝1.6Hz),120.5,120.4(d,J＝1.5Hz),120.3ppm.19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-135.41(d,J＝21.0Hz),-141.50(d,J＝21.1Hz)ppm.
实施例6
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为81％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58-7.54(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.35-7.33(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.1,147.0(d,J＝2.0Hz),140.5,131.5,129.9,129.8,125.7,123.2,121.6(d,J＝1.5Hz),120.6,118.1ppm.19F NMR(377MHz,Methanol-d4)δ-58.74ppm.
实施例7
实验条件和步骤参照实施例1：以2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,2H),6.66(s,2H),3.81(s,6H),3.76(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.6,150.6,146.9,137.4,122.4,113.8,112.7,55.7,55.7ppm.
实施例8
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入溴甲基环丙烷(7.462mmol,1eq,1g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为87％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为80％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为84％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(d,J＝1.8Hz,2H),7.06(s,4H),3.88(d,J＝6.9Hz,4H),1.34-1.24(m,2H),0.66-0.61(m,4H),0.38(d,J＝5.0Hz,4H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,159.2,136.8,133.0,132.6,118.7,116.6,74.0,11.2,3.6ppm.
实施例9
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入溴甲基环丁烷(7.462mmol,1eq,1.11g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为90％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(环丁基甲氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.34g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为83％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(环丁基甲氧基)苯甲醛为底物，得到目标产物产率为82％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(s,2H),7.06(s,4H),4.00(d,J＝6.5Hz,4H),2.86-2.75(m,2H),2.19-2.13(m,4H),2.07-1.89(m,8H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,159.4,136.7,133.0,132.6,118.6,116.5,73.4,36.1,25.8,19.4ppm.
实施例10
实验条件和步骤参照实施例1：以5-氯-2-碘苯甲酸为底物，得到目标产物产率为75％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J＝2.3Hz,2H),7.56-7.53(m,2H),7.17-7.14(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.5,142.6,134.2,133.0,132.9,132.4,130.9ppm.
实施例11
实验条件和步骤参照实施例1：以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为72％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.80-7.78(m,2H),7.50(d,J＝1.8Hz,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.6,144.4,134.9,134.5,134.2,133.9,133.5,132.0,129.2,128.0(q,J＝3.9Hz),126.5,125.5(q,J＝3.8Hz),123.8,121.1ppm.19F NMR(377MHz,Methanol-d4)δ-64.45ppm.
实施例12
实验条件和步骤参照实施例1：以2-碘苯甲酸为底物，得到目标产物产率为96％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99-7.97(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.18-7.16(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.5,145.0,132.4,131.5,131.3,131.0,128.0ppm.
实施例13
实验条件和步骤参照实施例1：以2-碘-5-氟苯甲酸为底物，得到目标产物产率为83％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.70-7.67(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.21-7.17(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.8,164.2,161.8,140.2(d,J＝3.5Hz),133.5(d,J＝7.6Hz),133.4(d,J＝7.1Hz),119.2(d,J＝21.4Hz),117.6(d,J＝23.5Hz)ppm.19F NMR(377MHz,Methanol-d4)δ-117.36ppm.
实施例14
实验条件和步骤参照实施例1：以2-氯苯甲酸为底物，得到目标产物产率为80％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99-7.97(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,145.0,132.4,131.5,131.3,131.0,128.0ppm.
实施例15
实验条件和步骤参照实施例1：以2-氯-5-甲氧基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为71％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(t,J＝1.6Hz,2H),7.08(d,J＝1.5Hz,4H),3.86(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,159.8,136.7,133.1,132.8,118.0,115.9,55.9ppm.
实施例16
实验条件和步骤参照实施例1：以2-氯-5-甲基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为75％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.77(d,J＝1.9Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),2.40(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.9,142.0,137.8,132.9,131.6,131.4,131.3,21.0ppm.
实施例17
实验条件和步骤参照实施例1：以4-乙酰基-2-氯苯甲酸为底物，得到目标产物产率为59％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(s,2H),2.62(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ199.6,142.5,139.5,130.9,130.5,129.2,128.6,26.9ppm.
实施例18
实验条件和步骤参照实施例1：以2-氯-4-甲砜基苯甲酸为底物，得到目标产物产率为54％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.25(d,J＝8.2Hz,2H),8.08-8.06(m,2H),7.83(d,J＝1.9Hz,2H),3.19(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ168.4,144.4,144.3,136.2,132.3,130.0,127.7,44.1ppm.
实施例19
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入溴甲基环乙烷(7.462mmol,1eq,1.32g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为93％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(环己基甲氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.48g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为75％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(环己基甲氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为79％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(t,J＝1.5Hz,2H),7.06(d,J＝1.6Hz,4H),3.83(d,J＝6.3Hz,4H),1.93-1.71(m,12H),1.41-1.23(m,6H),1.18-1.08(m,4H)ppm.13CNMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,159.4,136.7,133.0,132.6,118.6,116.5,74.8,39.1,30.9,27.7,27.0ppm.
实施例20
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入5-溴-2-甲基戊-2-烯(7.462mmol,1eq,1.22g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为96％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.41g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为85％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为80％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(s,2H),7.06(s,4H),5.26(t,J＝7.3Hz,2H),4.00(t,J＝6.8Hz,4H),2.49(q,J＝7.0Hz,4H),1.74(s,6H),1.69(s,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.5,159.1,136.8,135.2,133.0,132.6,121.0,118.6,116.6,69.1,29.2,25.9,17.9ppm.
实施例21
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.462mmol,1eq,1.13g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为98％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.57g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为87％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为58％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.15(d,J＝2.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.90-6.88(m,2H),1.02(s,18H),0.25(s,12H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ156.0,137.6,134.8,132.7,130.3,122.3,120.5,26.1,19.1,-4.3ppm.实施例22
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入三异丙基氯硅烷(7.462mmol,1eq,1.44g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为92％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.78g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为74％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为60％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47-7.46(m,2H),7.05-7.04(m,4H),1.36-1.27(m,6H),1.16(d,J＝7.3Hz,36H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.4,156.1,137.6,133.1,132.6,123.7,122.0,18.4,13.9ppm.
实施例23
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入1-溴丁烷(7.462mmol,1eq,1.02g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为96％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(丁氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.28g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为84％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(丁氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为83％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(d,J＝1.7Hz,2H),7.06(d,J＝1.3Hz,4H),4.04(t,J＝6.4Hz,4H),1.83-1.76(m,4H),1.54(q,J＝7.5Hz,4H),1.01(t,J＝7.4Hz,6H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,159.3,136.7,133.0,132.6,118.5,116.5,69.0,32.5,20.3,14.2ppm.
实施例24
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入3-溴丙基甲基醚(7.462mmol,1eq,1.14g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为90％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.36g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为81％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为80％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(d,J＝1.6Hz,2H),7.07(d,J＝1.5Hz,4H),4.12(t,J＝6.2Hz,4H),3.59(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(s,6H),2.08-2.02(m,4H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.5,159.1,136.8,133.1,132.6,118.5,116.5,70.3,66.2,58.9,30.6ppm.
实施例25
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入1-溴-4,4,4-三氟丁烷(7.462mmol,1eq,1.43g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为85％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.55g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为73％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为79％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(s,2H),7.06(s,4H),4.11(t,J＝6.1Hz,4H),2.45-2.33(m,4H),2.09-2.02(m,4H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ171.8,159.0,136.1,134.2,133.0,130.2,127.5,124.7,118.1,116.0,31.4(q,J＝29.0Hz),23.3(d,J＝3.1Hz)ppm.19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-67.94ppm.实施例26
在氮气氛围下，向反应瓶内加入2-溴-5-羟基苯甲醛(7.462mmol,1eq,1.5g)、碳酸钾(11.2mmol,1.5eq,1.55g)和溶剂DMF(20ml)。最后缓慢加入4-溴丁腈(7.462mmol,1eq,1.03g)。在室温下反应2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml*2)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(100：1)的极性过柱得到目标产物，产率为91％。
在氮气氛围下，向反应瓶内加入制备的2-溴-5-(3-氰基丙氧基)苯甲醛(5mmol,1eq,1.34g)、亚氯酸钠(10mmol,2eq,0.9g)、2-甲基-2-丁烯(50mmol,10eq,3.5g)、叔丁醇(10ml)和THF(10ml)。最后缓慢加入磷酸二氢钠(35mmol,7eq,4.2g)，反应在室温下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为79％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-(3-氰基丙氧基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为60％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48(d,J＝2.3Hz,2H),7.10(d,J＝3.5Hz,4H),4.16(t,J＝5.8Hz,4H),2.69(t,J＝7.1Hz,4H),2.19-2.12(m,4H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,158.8,136.9,133.1,133.0,120.8,118.5,116.5,67.2,26.4,14.5ppm.
实施例27
在氮气氛围下，向反应瓶内加入5-氨基-2-溴苯甲酸(4.629mmol,1eq,1g)、三乙胺(6.944mmol,1.5eq,0.7g)和THF(15ml)。最后在0℃缓慢加入BocCl(5.1mmol,1.1eq,0.62g)，反应在0℃下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为71％。
实验条件和步骤参照实施例1：以制备的2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸为底物，得到目标产物产率为86％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.00(d,J＝2.4Hz,2H),7.59-7.56(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),1.54(s,18H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ170.6,155.2,139.6,138.6,132.2,132.1,122.2,120.9,81.1,28.7ppm.
实施例28
在氮气氛围下，向反应瓶内加入5-氨基-2-溴苯甲酸(4.629mmol,1eq,1g)、三乙胺(6.944mmol,1.5eq,0.7g)和THF(15ml)。最后在0℃缓慢加入环戊基甲酰氯(5.1mmol,1.1eq,0.68g)，反应在0℃下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为70％。
在室温下称量并且加入制备的2-溴-5-(环戊烷甲酰胺)苯甲酸(0.5mmol,1eq,156mg)、Mn(0.75mmol,1.5eq,42mg)和6,6'-二甲基-2,2-联吡啶(0.08mmol,0.16eq,14.8mg)到反应管中。随后将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入t-BuOK(0.55mmol,0.55eq,62mg)和NiCl2·dme(0.04mmol,0.08eq,8.7mg)，最后再加入溶剂DMF(1.5ml)。在40℃条件下搅拌2h，利用TLC检测反应，反应结束后，在体系中加入乙酸乙酯(2ml)和2mol/L的HCl(2ml)进行淬灭。随后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA：HCOOH(1：1：0.03)的极性过柱得到目标产物，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝2.2Hz,2H),7.74-7.72(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),2.87-2.79(m,2H),1.99-1.90(m,4H),1.88-1.74(m,8H),1.70-1.60(m,4H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ177.9,171.8,139.2,138.7,133.6,131.9,123.1,121.7,47.3,31.6,27.1ppm.
实施例29
在氮气氛围下，向反应瓶内加入5-氨基-2-溴苯甲酸(4.629mmol,1eq,1g)、三乙胺(6.944mmol,1.5eq,0.7g)和THF(15ml)。最后在0℃缓慢加入异丁酰氯(5.1mmol,1.1eq,0.55g)，反应在0℃下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为77％。
在室温下称量并且加入制备的2-溴-5-异吡喃苯甲酸(0.5mmol,1eq,157mg)、Mn(0.75mmol,1.5eq,42mg)和6,6'-二甲基-2,2-联吡啶(0.08mmol,0.16eq,14.8mg)到反应管中。随后将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入t-BuOK(0.55mmol,0.55eq,62mg)和NiCl2·dme(0.04mmol,0.08eq,8.7mg)，最后再加入溶剂DMF(1.5ml)。在40℃条件下搅拌2h，利用TLC检测反应，反应结束后，在体系中加入乙酸乙酯(2ml)和2mol/L的HCl(2ml)进行淬灭。随后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA：HCOOH(1：1：0.03)的极性过柱得到目标产物，产率为84％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14(d,J＝2.3Hz,2H),7.79-7.76(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),2.71-2.60(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,12H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ178.7,170.8,139.5,139.1,132.6,132.0,123.5,122.2,37.0,19.9ppm.
实施例30
在氮气氛围下，向反应瓶内加入5-氨基-2-溴苯甲酸(4.629mmol,1eq,1g)、三乙胺(6.944mmol,1.5eq,0.7g)和THF(15ml)。最后在0℃缓慢加入异己酰氯(5.1mmol,1.1eq,0.69g)，反应在0℃下搅拌2-3h后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，收集有机相，用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA(1：1)的极性过柱得到目标产物，产率为65％。
在室温下称量并且加入制备的2-溴-5-(4-甲基戊酰胺基)苯甲酸(0.5mmol,1eq,143mg)、Mn(0.75mmol,1.5eq,42mg)和6,6'-二甲基-2,2-联吡啶(0.08mmol,0.16eq,14.8mg)到反应管中。随后将反应管转移到手套箱中，在氮气氛围下，向反应管中再次加入t-BuOK(0.55mmol,0.55eq,62mg)和NiCl2·dme(0.04mmol,0.08eq,8.7mg)，最后再加入溶剂DMF(1.5ml)。在40℃条件下搅拌2h，利用TLC检测反应，反应结束后，在体系中加入乙酸乙酯(2ml)和2mol/L的HCl(2ml)进行淬灭。随后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)进行萃取，静置分层后倒掉水相，再次加入新水(20ml)再次萃取，萃取操作重复三次后收集有机相。用旋转蒸发仪旋干溶剂，最后使用PE：EA：HCOOH(1：1：0.03)的极性过柱得到目标产物，产率为86％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.13(d,J＝2.3Hz,2H),7.78-7.75(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),2.43-2.39(m,4H),1.68-1.58(m,6H),0.97(d,J＝6.0Hz,12H)ppm.13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ175.0,170.9,139.5,139.0,132.6,132.1,123.4,122.1,36.1,35.8,29.1,22.7ppm。
Claims (10)
1.一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：卤代苯甲酸类化合物与金属还原剂在碱及镍催化剂/双齿配体复合催化体系作用下进行还原偶联反应，得到2,2’-联苯二甲酸类化合物；
所述卤代苯甲酸类化合物具有式1结构：
所述2,2’-联苯二甲酸类化合物具有式2结构：
其中，
X为卤素取代基；
R1和R2独立选自氢、C1～10脂肪基团、C1～10脂肪类衍生基团、C1～10脂肪醚基团、C1～10脂肪醚衍生基团、卤素取代基、C2～10酯类基团、磺酸类基团、硅烷醚基团或酰胺类基团。
2.根据权利要求1所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述卤代苯甲酸类化合物为2-碘苯甲酸、2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-叔丁基苯甲酸、2-溴-4-甲氧基苯甲酸、2-溴-4,5-二氟苯甲酸、2-溴-5-氟苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲酸、2-溴-4-三氟甲基苯甲酸、2-溴-4-氰基苯甲酸、2-碘-5-甲基苯甲酸、2-碘-5-甲氧基苯甲酸、2-碘-5-氟苯甲酸、2-碘-4,5-二甲氧甲苯甲酸、5-氯-2-碘苯甲酸、2-碘-5-三氟甲基苯甲酸、2-碘-4,5-二氟苯甲酸、2-溴-5-甲氧基苯甲酸、2-氯-5-甲氧基苯甲酸、2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸、2-氯-6-氟苯甲酸、2-氯-5-甲基苯甲酸、2-氯-4-甲砜基苯甲酸、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸、2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸、6-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸、2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸、2-溴-3-甲基苯甲酸、2-氯-3-甲基苯甲酸、2-氯-3-甲氧基苯甲酸、2-溴-3-甲氧基苯甲酸、2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸、3-溴噻吩-2-甲酸、2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-丁氧基苯甲酸、2-溴-5-(异戊氧基)苯甲酸、2-溴-5-(2-乙基丁氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环丁基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(环己基甲氧基)苯甲酸、2-溴-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸、2-溴-5-((4-甲基戊-3-烯-1-基)氧基)苯甲酸、2-溴-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸、2-溴-5-(3-氰基丙氧基)苯甲酸、2-溴-5-(4-甲基戊酰胺基)苯甲酸、2-溴-5-(2-乙氧基乙酰胺基)苯甲酸、2-溴-5-异丁酰胺苯甲酸、2-溴-5-(环戊烷甲酰胺)苯甲酸或2-溴-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述镍催化剂包括二溴化镍、二氯化镍、二碘化镍、碳酸镍、柠檬酸镍、草酸镍、乙酰丙酮酸镍、甲酸镍、乙酸镍、硫酸镍、氧化镍、双(1,5-环辛二烯)镍、双(五甲基环戊二烯)镍、双(环戊二烯)镍、四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、双(三苯基膦)二羰基镍、二溴双(吡啶)镍、二氯双(吡啶)镍、溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物、氯化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物、二溴双(叔丁基吡啶)镍中至少一种。
4.根据权利要求1或3所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述镍催化剂的用量为卤代苯甲酸类化合物摩尔量的5～20％。
5.根据权利要求1所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述双齿配体包括联吡啶类配体、菲啰啉类配体、恶唑啉类配体中至少一种。
6.根据权利要求1或5所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述双齿配体的用量为镍催化剂摩尔量的1.5～3倍。
7.根据权利要求1所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述金属还原剂为锰、锌、铁、铟中至少一种。
8.根据权利要求1或7所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述金属还原剂的用量为卤代苯甲酸类化合物摩尔量的1～3倍。
9.根据权利要求1所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述还原偶联反应采用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、苯、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、正戊烷、正己烷、环己烷中至少一种作为溶剂；
所述碱包括无机碱和/或有机碱。
10.根据权利要求1、3、5、7或9所述的一种2,2’-联苯二甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述还原偶联反应的条件为：在20～100℃温度下，反应1～10h。
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