CN116381076A - 一种贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析检测的技术领域，具体涉及一种贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法。本发明的方法是利用高效液相色谱法实现的，具体步骤为：（1）制备供试品溶液；（2）配制系统适用性溶液；（3）采用高效液相色谱法进行检测，检测的条件为：色谱柱型号规格：Chiralpak IC，150 mm×4.6 mm×5μm；流动相为乙腈：甲醇：三乙胺=80：20：0.02；流速：1.0 mL/min；柱温：25℃；检测波长：225 nm；（4）测定：分别吸取系统适用性溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。本发明的有益效果在于，操作简便，分离的专属性强，贝托斯汀中间体及其对映异构体的分离度高，测定结果准确可靠，完全适合贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测与鉴别。
Description
技术领域
本发明属于药物分析检测的技术领域，具体涉及一种贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法。
背景技术
苯磺酸贝托斯汀是日本UBE公司和日本Tanabe Seiyaku公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，该药物属于非镇静类高选择性的组胺受体拮抗剂，对肥大细胞具有稳定作用，能够阻止嗜酸性粒细胞迁移至炎症组织并可抑制白细胞介素-5(IL-5)、白三烯B4(LTB4)和血小板活化因子(PAF)，减轻过敏炎症。苯磺酸贝托斯汀于1998年在日本申请上市，于2000年7月和2002年1月先后被批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹/瘙痒，商品名为Talion。
苯磺酸贝托斯汀化学名为4-[4-[(S)-4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，其化学结构如下：
其中，(S)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶是合成苯磺酸贝托斯汀的关键中间体，从下述合成路线中可以看出，为了控制苯磺酸贝托斯汀的质量，严格控制好(S)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的对映异构体质量是非常必要的。
目前文献大多报道(S)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶(下述简称为“贝托斯汀中间体”)的制备方法，尚无检测方法的披露。
发明内容
为了解决上述的技术问题，更好地控制(S)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的质量，本发明提供了一种利用反相高效液相色谱法分离检测(S)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶及其对映异构体的方法，实现贝托斯汀中间体与其对映异构体的快速、简便精确的检测。
本发明的方法如下：
一种贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法，采用液相色谱法来检测对映异构体杂质。
上述贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法，包括以下的步骤：
(1)供试品溶液的配制；
(2)系统适用性溶液的配制；
(3)采用高效液相色谱法进行检测；
(4)测定：分别取上述配制的供试品溶液以及系统适用性溶液各8～14μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，即得。
上述的步骤(1)中，所述的供试品溶液，其配制浓度为0.8～1.2mg/mL。
优选的，供试品溶液，其配制浓度为1mg/mL。
上述的步骤(2)中，所述的贝托斯汀中间体，其称取量为9～12mg，对映异构体对照品的称取量为1.2～1.8mg。
优选的，所述的贝托斯汀中间体，其称取量为10mg，对映异构体对照品的称取量为1.5mg。
上述的步骤(3)中，所述的高效液相色谱法进行检测，其中的色谱柱为ChiralpakIC，150mm×4.6mm×5μm或者CHIRALPAK AD-H，150mm×4.6mm×5μm中的任一种。
优选的，所述的色谱柱为Chiralpak IC，150mm×4.6mm×5μm。
所述的流动相比例为乙腈：甲醇：三乙胺＝78～82：20～28：0.01～0.02。
优选的，所述的流动相比例为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.01～0.02。
优选的，所述的流动相比例为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.02。
优选的，高效液相色谱法检测时的流速为1.0mL/min，柱温为25℃，检测波长为225nm。
更具体的，本发明所提供的贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法，包括以下步骤：
(1)供试品溶液的制备：取贝托斯汀中间体，精密称量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含0.8～1.2mg/mL的溶液；
(2)系统适用性溶液：取贝托斯汀中间体10mg，对映异构体对照品1.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至10mL量瓶中，摇匀；
(3)采用高效液相色谱法检测，
以Chiralpak IC，150mm×4.6mm×5μm，作为色谱柱；流动相为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.02；流速：0.8～1.5mL/min；柱温：25℃；检测波长：225nm；对映异构体与主峰之间的分离度应不得低于1.5；
(4)测定：分别吸取步骤(1)制备的供试品溶液以及步骤(2)获得的系统适用性溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
本发明的有益效果在于：
本发明仅需要借助高效液相色谱进行简单的操作，即可实现贝托斯汀中间体与其对映异构体的良好分离，分离的专属性强，测定结果准确可靠，经验证适合该产品的质量控制与检测。
附图说明
图1为实施例2以大赛璐CHIRALPAK AD-H为色谱柱的HPLC谱图；
图2为实施例3以大赛璐CHIRALPAK IC为色谱柱的HPLC谱图；
图3为实施例4改变流动相比例的HPLC谱图；
图4为实施例5的HPLC谱图。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好地理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
实施例1
方法的筛选
经初步筛选，大赛璐
IC色谱柱具有广泛的手性拆分能力，具有柱效高，分析快速，且可使用任何互溶的溶剂作为流动相；
大赛璐CHIRALPAK AD-H手性柱，主要用于不同同分异构体的分离与分析，现针对上述方法分别进行试验。
(1)供试品溶液的制备：取贝托斯汀中间体，精密称量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1mg/mL的溶液；
(2)系统适用性溶液：取贝托斯汀中间体10mg，对映异构体对照品1.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至10mL量瓶中，摇匀。
实施例2
在实施例1的基础上，采用高效液相色谱法进行检测，HPLC的检测条件如下：
色谱柱：大赛璐CHIRALPAK AD-H，150mm×4.6mm×5μm；
流动相为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.01；
等梯度洗脱，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，检测波长：225nm，进样体积：10μL。
梯度洗脱的HPLC谱图见图1。
从图1中可以看出，主峰与对映异构体峰杂质峰分离度不好，且峰型较差。
实施例3
在实施例1的基础上，采用高效液相色谱法进行检测，HPLC检测的条件如下：
色谱柱：大赛璐CHIRALPAK IC，150mm×4.6mm×5μm；
流动相为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.01；
等梯度洗脱，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，检测波长：225nm，进样体积：10μL。
梯度洗脱的HPLC谱图结果见图2。
从图2的洗脱结果中可以看出，主峰与对映异构体峰杂质峰分离度较好，但峰型存在拖尾现象，因此，需要进一步调节三乙胺用量，以改善峰型。
实施例4
在实施例1的基础上，采用高效液相色谱法进行检测，HPLC检测的条件如下：
色谱柱：大赛璐CHIRALPAK IC，150mm×4.6mm×5μm；
流动相为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.02；
等梯度洗脱，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，检测波长：225nm，进样体积：10μL。
梯度洗脱的HPLC谱图见图3。
图3的洗脱结果表明：主峰与对映异构体峰杂质峰分离度较好，对映异构体峰能有效检出，且未见其他异构体。
实施例5
现针对上述方法进行验证，以确认方法的准确性、适用性。
系统适用性溶液：取贝托斯汀中间体10mg，对映异构体对照品1.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至10mL量瓶中，摇匀；
供试品溶液的制备：取贝托斯汀中间体10mg，精密称量，加流动相溶解并稀释至10mL量瓶中，摇匀；平行配制6份；
对照品溶液的制备：取对映异构体对照品溶液1.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至10mL量瓶中，摇匀；
(4)采用高效液相色谱法进行测定：分别精密吸取空白溶剂、系统适用性溶液、对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得
检测的色谱条件为：
以CHIRALPAK IC，150mm×4.6mm×5μm作为色谱柱；
流动相为乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.02；
流速：1.0mL/min，柱温：25℃，检测波长：225nm；
空白溶剂：流动相；
(5)测定：分别精密吸取空白溶剂、系统适用性溶液、对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
梯度洗脱的HPLC谱图见图4。
图4的结果显示，空白溶剂在异构体及贝托斯汀中间体主峰处不出峰，不影响杂质检出，且系统适用性色谱图中，对映异构体峰的保留时间为6.6min，贝托斯汀中间体的主峰为8.36min，方法的专属性良好；
另外，6份供试品溶液中，对映异构体的检出量按面积归一化法计算，均在0.194％～0.202％之间，RSD均小于2.0％，具体结构见表2-3。
表2系统适用性试验结果
| 药品名称 | 批号 | 异构体峰面积 | 主峰面积 | 分离度 | 异构体检出量 |
| 系统适用性溶液 | 211001 | 20432 | 14893772 | 3.8 | 0.19％ |
表3精密试验结果
实施例6
考虑到不同人员间操作存在差异，现针对不同比例的流动相进行考察验证。
色谱条件：以Chiralpak IC，150mm×4.6mm×5μm作为色谱柱；
流速：1.0mL/min，柱温：25℃，检测波长：225nm；
流动相1：乙腈：甲醇：三乙胺＝80：20：0.02；
流动相2：乙腈：甲醇：三乙胺＝82：18：0.02；
流动相3：乙腈：甲醇：三乙胺＝78：22：0.02；
分别采用上述3种流动相比例进样考察。
取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，分别采用上述不同流动相比例的色谱条件进行分离检测，记录色谱图；
检测结果显示，流动相中有机相比例变大，异构体峰和主峰间的分离度变小，且保留时间前移，相反，流动相中有机相比例降低，分离度较好；但最终结果显示，在上述3种流动相中杂质检出量基本一致。
实施例7(样品回收率试验)
平行称取待测物样品9份，每3份分别按50％、80％、100％加入对映异构体对照液，作为供试品溶液，注入液相色谱仪，按外标法计算结果，结果见下表：
表4样品的回收率试验结果记录表
经进一步试验，此方法用于贝托斯汀中间体的对映异构体检测时，回收率为101.2％，方法的准确度较好；另对映异构体的定量限为0.1ug/ml，方法的检测灵敏度良好，可以满足对映异构体的检测需求。
Claims (10)
1.一种贝托斯汀中间体与其对映异构体的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）供试品溶液的配制；
（2）系统适用性溶液的配制；
（3）采用高效液相色谱法进行检测；
（4）测定：分别取上述配制的供试品溶液以及系统适用性溶液各8~14 μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，即得。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的供试品溶液，是按以下方法配制的：准确称取贝托斯汀中间体，加入流动相溶解并稀释，制成每1 mL中含0.8~1.2 mg的溶液。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的系统适用性溶液，其配制方法为：准确称取贝托斯汀中间体8~12 mg，对映异构体对照品1~2 mg，加流动相溶解并稀释至10 mL的容量瓶中，摇匀，即得。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法进行检测，检测的色谱柱的规格为：Chiralpak IC 150 mm×4.6 mm×5 μm或者CHIRALPAK AD-H，150 mm×4.6 mm×5 μm中的任一种。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法进行检测，检测的色谱柱的规格为：Chiralpak IC 150 mm×4.6 mm×5 μm。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法，检测时的流动相为乙腈、甲醇、三乙胺。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法，检测时各流动相的体积比为乙腈：甲醇：三乙胺=78~82：20~28：0.01~0.02。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法，检测时各流动相的体积比为乙腈：甲醇：三乙胺=80：20：0.01~0.02。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的高效液相色谱法检测，检测时流动相的流速为0.8~1.5 mL/min，柱温为20~30℃，检测波长为200~250 nm。
10.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）供试品溶液的配制：准确称取贝托斯汀中间体，加入流动相溶解并稀释，制成每1mL中含0.8~1.2 mg的溶液；
（2）系统适用性溶液的配制：准确称取贝托斯汀中间体8~12 mg，对映异构体对照品1~2mg，加入流动相溶解并稀释至10 mL的容量瓶中，摇匀，即得；
（3）采用高效液相色谱法进行检测，其中色谱柱的规格为：Chiralpak IC，150 mm×4.6mm×5 μm，检测的流动相为乙腈、甲醇、三乙胺，体积比为乙腈：甲醇：三乙胺=80：20：0.01~0.02；流速为0.8~1.5 mL/min，检测柱温为20~30℃，检测波长为200~250 nm；
（4）测定：分别吸取步骤（1）制备的供试品溶液以及步骤（2）获得的系统适用性溶液各8~14 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
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