CN116284074A - 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺 - Google Patents

一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN116284074A
CN116284074A CN202310007345.9A CN202310007345A CN116284074A CN 116284074 A CN116284074 A CN 116284074A CN 202310007345 A CN202310007345 A CN 202310007345A CN 116284074 A CN116284074 A CN 116284074A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
reaction
carboxylic acid
methylphenylboronic
methyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310007345.9A
Other languages
English (en)
Inventor
谢应波
张庆
张华�
罗桂云
曹云
孙秋艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI TITAN TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
SHANGHAI TITAN TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TITAN TECHNOLOGY CO LTD filed Critical SHANGHAI TITAN TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN202310007345.9A priority Critical patent/CN116284074A/zh
Publication of CN116284074A publication Critical patent/CN116284074A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本申请涉及有机合成技术领域，更具体地说，它涉及一种5‑羧酸‑2‑甲基苯硼酸的合成工艺。一种5‑羧酸‑2‑甲基苯硼酸的合成工艺包括以下步骤：先将二（二甲基氨）乙醚加入异丙基氯化镁中，然后加入3‑碘‑4‑甲基苯甲酸甲酯进行格氏交换反应，最后再加入硼酸三甲酯进行取代反应，得到5‑甲酯‑2‑甲基苯硼酸；将5‑甲酯‑2‑甲基苯硼酸加入有机溶剂中，在pH值为12‑13的条件下进行硼酯水解反应，得到5‑羧酸‑2‑甲基苯硼酸。本申请的合成工艺，采用二（二甲基氨）乙醚为溶剂,提高了工艺反应中的安全性,同时利用制剂为原料，降低了原材料成本,并且反应条件温和,操作简单易控制,适合大规模生产。

Description

一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体地说，它涉及一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺。
背景技术
芳基硼酸作为一个活泼的中间体，在有机合成中非常重要。芳基硼酸不仅被广泛应用于构建C-C、C-O、C-N和C-S键，还被广泛应用于医药和农药的合成中。同时，芳基硼酸还具有高稳定性、低毒性和易操作的优势。
目前，“一锅法”合成芳基硼酸的方法为：将等物质的量的芳卤、镁屑、三氟化硼乙醚混合后，在室温下反应，便可直接制得芳基硼酸。
然而，虽然“一锅法”合成芳基硼酸不需要在低温下进行，操作简便。但是，“一锅法”合成中采用的三氟化硼乙醚不仅极易燃烧，还能与水及水蒸气产生有毒的、有腐蚀性的烟雾。因此，“一锅法”合成芳基硼酸的方法比较危险，不利于大规模生产。
发明内容
为了大规模生产芳基硼酸，本申请提供一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺。
本申请提供一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，采用如下的技术方案：
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：先将二（二甲基氨）乙醚加入异丙基氯化镁中，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯进行格氏交换反应，最后再加入硼酸三甲酯进行取代反应，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中，在pH值为12-13的条件下进行硼酯水解反应，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸。
通过采用上述技术方案，采用异丙基氯化镁、3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯和硼酸三甲酯为原料，二（二甲基氨）乙醚为溶剂，一方面，通过格式取代反应合成5-甲酯-2-甲基苯硼酸，然后直接将5-甲酯-2-甲基苯硼酸在碱性条件下水解合成5-甲酯-2-甲基苯硼酸，因此，合成工艺中采用原料的种类单一，降低了5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成成本。另一方面，二（二甲基氨）乙醚不易挥发，具有非常好的溶解性能,可溶于水及大部分有机溶剂。因此，采用二（二甲基氨）乙醚作为溶剂，有利于提高反应的效率和安全性。同时，本申请的合成工艺简单，易于控制，适合大规模生产。
优选的，所述S1中，格氏交换反应的反应温度为10-20℃，反应时间为0.5-1h；取代反应的反应温度为-5-0℃，反应时间为22-26h；所述S2中，硼酯水解反应的反应温度为40-50℃，反应时间为2-4h。
通过采用上述技术方案，在上述反应温度和反应时间下反应，各原料的反应效果较好，所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸具有较高的收率和纯度。
优选的，所述5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚加入10-20℃的异丙基氯化镁中，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯，进行格氏交换反应0.5-1h，在-5-0℃加入硼酸三甲酯，进行取代反应22-26h，得到反应液；
调节反应液pH值为2-3，再将反应液进行萃取、过滤、浓缩、洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中，调节pH值为12-13，然后在40-50℃进行硼酯水解反应2-4h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除有机溶剂后，先进行萃取，得到水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2-3，最后再过滤，重结晶，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸。
通过采用上述技术方案，调节S1中反应液的pH值为2-3，保持反应液在酸性，便于在萃取操作中能洗去大量的镁盐，提高5-甲酯-2-甲基苯硼酸纯度，有利于提高5-甲酯-2-甲基苯进行硼酯水解成5-羧酸-2-甲基苯硼酸的效率。同时，调节S2中水层萃取相的pH值为2-3，不仅可将反应液中的硼酸钠盐变成硼酸终产品，还可促进5-羧酸-2-甲基苯硼酸从水层中游离出，从而析出大量固体产品，提高5-羧酸-2-甲基苯硼酸的收率。
优选的，所述S1中，反应液在-5-5℃的温度下，调节pH值为2-3，然后搅拌混合0.3-0.67h。
通过采用上述技术方案，在低温下调节反应液的pH值为2-3，并且搅拌0.3-0.67h，有利于促进反应液生成稳定的5-甲酯-2-甲基苯硼酸的速率，进一步提高5-甲酯-2-甲基苯硼酸的收率。
优选的，所述S1中，3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯的物质的量比为1:(1-1.3):(3.1-3.3)。
优选的，所述S1中，3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯的物质的量比为1:1.1:3.1。
通过采用上述技术方案，将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯按上述投料比进行投料，各原料的利用率较高，未反应原料较少，所得5-甲酯-2-甲基苯硼酸的收率较高，有利于节约5-甲酯-2-甲基苯硼酸的合成成本。
优选的，所述S1中，异丙基氯化镁的制备方法为：将镁屑和异丙基氯加入四氢呋喃中搅拌混合后，得到异丙基氯化镁。
通过采用上述技术方案，由于镁屑的体积较大，因此镁屑和异丙基氯的反应比较温和，有利于提高反应的安全性能。
优选的，所述镁屑和异丙基氯按物质的量比1:(1.2-1.4)混合。
通过采用上述技术方案，将镁屑和异丙基氯按上述物质的量比进行投料，各原料反应较为完全，有利于提高原料的利用率。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
由于本申请采用芳基芳烃为原料，二（二甲基氨）乙醚为溶剂，通过格式取代反应和硼酯水解反应，即可合成5-羧酸-2-甲基苯硼酸，因此该合成工艺简单，易于控制，适合大规模生产；同时，二（二甲基氨）乙醚，具有非常好的溶解性能，还不易挥发，有利于提高合成反应的效率和安全性。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，其具体结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
上述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其合成步骤的反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
上述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入10℃的异丙基氯化镁（260g，13.2mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（3816g，36.7mol），进行取代反应24h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁现用现配，其制备方法为：将镁屑（430g，17.69mol）和异丙基氯（1878g，23.91mol）加入四氢呋喃中搅拌混合后，在50-60℃温度范围内，搅拌混合2h，得到异丙基氯化镁。
本申请实施例中，有机溶剂由石油醚和甲苯按体积比1:1混合组成。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1166g；纯度97%；收率60%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz), 8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
重结晶的具体步骤为：将粗品固体和甲醇混合后，加热至60℃，得到溶解的粗品溶液；向溶解的粗品溶液中加入水，其中，粗品固体和水的重量比为1:1，自然冷却至室温（20-25℃）后有固体析出，过滤，分别收集固体和滤液；再向滤液中加入水，其中，粗品固体和水的重量比为1:2，合并两次的固体，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸固体。
实施例2
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入10℃的异丙基氯化镁（240g，12.0mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（2992g，38.4mol），进行取代反应24h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2072g，收率89%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2072g，收率89%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1057g；纯度96%；收率55%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz), 8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶步骤与实施例1相同。
实施例3
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入10℃的异丙基氯化镁（310g，15.6mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（4112g，39.6mol），进行取代反应24h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2142g，收率92%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2142g，收率92%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1351g；纯度95%；收率68%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J=2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶步骤与实施例1相同。
实施例4
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，采用等物质的量的市售异丙基氯化镁溶液替代现用现配的异丙基氯化镁，市售异丙基氯化镁溶液的CAS号为1068-55-9。
经检测，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺S1中，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（1909g，收率82%），S2中得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（921g，纯度95%，收率52%，[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
实施例5
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入15℃的异丙基氯化镁（260g，13.2mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（3816g，36.7mol），进行取代反应22h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在0-5℃，先调节反应液pH值为3，搅拌混合0.3h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2142g，收率92%）；
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1252g；纯度97%；收率63%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz), 8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶步骤与实施例1相同。
实施例6
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入20℃的异丙基氯化镁（260g，13.2mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应4h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（3816g，36.7mol），进行取代反应26h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.67h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2118g，收率91%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2118g，收率91%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1277g；纯度97%；收率65%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz), 8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶的步骤与实施例1相同。
实施例7
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入10℃的异丙基氯化镁（260g，13.2mol）中，搅拌混合0.5h，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（3816g，36.7mol），进行取代反应24h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在5-10℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2025g，收率87%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2025g，收率87%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体，再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1090g；纯度96%；收率58%；[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶的步骤与实施例1相同。
实施例8
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：与实施例1相同，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为13，然后在45℃进行水解反应4h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为3，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体。再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1244g，纯度98%，收率64%，[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶的步骤与实施例1相同。
实施例9
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：与实施例1相同，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）加入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在50℃进行水解反应2h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体。再将粗品固体进行重结晶两次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1283g，纯度96%，收率66%，[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请实施例中，重结晶的步骤与实施例1相同。
实施例10
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：与实施例1相同，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（2095g，收率90%）；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加（2095g，收率90%）入甲醇（2000mL）中，调节pH值为12，然后在40℃进行水解反应3h，得到反应液。
将反应液浓缩，去除甲醇后，先采用二氯甲烷萃取三次（1000mL*3），收集水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2，最后再过滤，在室温（20-25℃）的环境下放置24h，得到粗品固体。再将粗品固体进行重结晶一次，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（1108g，纯度94%，收率57%，[1H NMR(DMSO, 400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J =2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
重结晶的具体步骤为：将粗品固体和甲醇混合后，加热至60℃，得到溶解的粗品溶液；向溶解的粗品溶液中加入水，其中，粗品固体和水的重量比为1:3，自然冷却至室温（20-25℃）后有固体析出，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸固体。
本申请实施例1-10的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的重量、纯度和收率如下表所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
通过对上表进行数据分析可知，在实施例1-3中，实施例1所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度高达97%。由此表明。在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，S1中3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯的物质的量比为1:1.1:3.1，可提高所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度。
依据实施例1采用新鲜配置的异丙基氯化镁合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与实施例4采用市售的异丙基氯化镁合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对实施例4，实施例1所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率明显提高。由此表明，采用本申请自制的异丙基氯化镁，可提高所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率。
依据实施例1、5、6合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与实施7合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对实施例5，实施例1、5、6所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸收率明显提高。由此表明，在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺步骤S1中，反应液在-5-5℃的温度下，调节pH值为2-3，然后搅拌混合0.3-0.67h，有利于提高5-羧酸-2-甲基苯硼酸的收率。
依据实施例1、8、9合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度高达96-98%，收率高达58-64%。由此表明。在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺S2中，将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中，调节pH值为12-13，然后在40-50℃进行硼酯水解反应2-4h，所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸具有较高的纯度和收率。
依据实施例1采用两次重结晶合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与实施10采用一次重结晶合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对于实施例10，实施例1所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸纯度和收率明显提高。由此表明，在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺步骤S2中，对粗品固体进行两次重结晶，有利于提高5-羧酸-2-甲基苯硼酸的收率。
对比例
对比例1
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：先将二（二甲基氨）乙醚（5000mL）加入10℃的异丙基氯化镁（260g，13.2mol）中，再加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol），进行格氏交换反应3h后，LC-MS检测到3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯反应完全，然后在-5-0℃加入硼酸三甲酯（3816g，36.7mol），进行取代反应24h，LC-MS检测到硼酸三甲酯反应完全，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有机溶剂洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（1746g，75%）。
本申请实施例中，异丙基氯化镁和有机溶剂均与实施例1相同。
S2：与实施例1相同，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（972g，纯度95%，收率60%，[1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
对比例2
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸，与实施例1的不同之处在于，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺S1中，采用乙醚等体积替代二（二甲基氨）乙醚。
经检测，5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺S1中，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸（1630g，70%）；S2中，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（726g，纯度95%，收率48%，[1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
对比例3
一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，包括如下制备步骤：
将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3300g，12.0mol）、镁屑（290g，12.0mol）和三氟化硼乙醚（1700g，12.0mol）混合后，在室温（20-25℃）反应5h，得到反应液；
控制反应液温度在-5-0℃，先调节反应液pH值为2，搅拌混合0.33h，再采用乙酸乙酯萃取四次（5000mL*4），合并乙酸乙酯层，并采用饱和食盐水洗涤三次（15000mL*3），再用无水硫酸钠干燥，最后过滤，将滤液浓缩，并采用有乙酸乙酯洗涤（1000mL*3），得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸（972g，纯度95%，收率45%，[1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.7(1H,br,J =2Hz),8.2(1H,br,J=2Hz),8.1(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J =8 Hz),2.49(3H,s)]）。
本申请对比例1-3的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，S1所得5-甲酯-2-甲基苯硼酸的重量和收率，S2所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸的重量、纯度和收率如下表所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
依据实施例1合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与对比例1合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对于对比例1，实施例1所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸的重量明显提高。由此表明，在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，通过控制二（二甲基氨）乙醚、异丙基氯化镁和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯的投料顺序，可提高所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的重量。
依据实施例1采用二（二甲基氨）乙醚为溶剂合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与对比例2采用乙醚合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对于对比例2，实施例1所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率明显提高。由此表明，在5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，采用二（二甲基氨）乙醚为溶剂，可提高所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率。
依据实施例1采用本申请合成工艺合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸与对比例3采用“一锅法”合成的5-羧酸-2-甲基苯硼酸可知，相对于对比例3，实施例1所得5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率明显提高。由此表明，本申请5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺中，可提高所得的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的纯度和收率。同时，本申请的合成工艺中，不含三氟化硼乙醚，合成反应的安全性高，适合大规模生产。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：先将二（二甲基氨）乙醚加入异丙基氯化镁中，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯进行格氏交换反应，最后再加入硼酸三甲酯进行取代反应，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中，在pH值为12-13的条件下进行硼酯水解反应，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述S1中，格氏交换反应的反应温度为10-20℃，反应时间为3-4h；取代反应的反应温度为-5-0℃，反应时间为22-26h；所述S2中，硼酯水解反应的反应温度为40-50℃，反应时间为2-4h。
3.根据权利要求2所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将二（二甲基氨）乙醚加入10-20℃的异丙基氯化镁中，然后加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯，进行格氏交换反应3-4h，在-5-0℃加入硼酸三甲酯，进行取代反应22-26h，得到反应液；
调节反应液pH值为2-3，再将反应液进行萃取、过滤、浓缩、洗涤，得到5-甲酯-2-甲基苯硼酸；
S2：将5-甲酯-2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中，调节pH值为12-13，然后在40-50℃进行硼酯水解反应2-4h，得到反应液；
将反应液浓缩，去除有机溶剂后，先进行萃取，得到水层萃取相，然后再调节水层萃取相pH值为2-3，最后再过滤，重结晶，得到5-羧酸-2-甲基苯硼酸。
4.根据权利要求3所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述S1中，反应液在-5-5℃的温度下，调节pH值为2-3，然后搅拌混合0.3-0.67h。
5.根据权利要求4所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述S1中，3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯的物质的量比为1:(1-1.3):(3.1-3.3)。
6.根据权利要求5所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述S1中，3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯、异丙基氯化镁和硼酸三甲酯的物质的量比为1:1.1:3.1。
7.根据权利要求1所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述S1中，异丙基氯化镁的制备方法为：将镁屑和异丙基氯加入四氢呋喃中搅拌混合后，得到异丙基氯化镁。
8.根据权利要求7所述的5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺，其特征在于，所述镁屑和异丙基氯按物质的量比1:(1.2-1.4)混合。
CN202310007345.9A 2023-01-04 2023-01-04 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺 Pending CN116284074A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310007345.9A CN116284074A (zh) 2023-01-04 2023-01-04 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310007345.9A CN116284074A (zh) 2023-01-04 2023-01-04 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116284074A true CN116284074A (zh) 2023-06-23

Family

ID=86833095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310007345.9A Pending CN116284074A (zh) 2023-01-04 2023-01-04 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116284074A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN111285760B (zh) 一种贝派地酸的合成方法及中间体
CN104086379A (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN110790721B (zh) 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法
JPH0383950A (ja) グリセリド誘導体およびその製造法
JPS5940813B2 (ja) マグネシウム化合物及びその製法
JP3913329B2 (ja) （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
US4284797A (en) Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid
CN116284074A (zh) 一种5-羧酸-2-甲基苯硼酸的合成工艺
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
CN109384813B (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法
JPS6251651A (ja) ３−アミノアクリル酸エステルの製造法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN111909148A (zh) 一种吲哚嗪衍生物及其制备方法
CN112142635B (zh) 一种烯酸杂质的制备方法
CN113214197B (zh) 一种维生素c乙基醚的制备方法
CN111592451B (zh) 一种4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的制备方法
CN112679361B (zh) 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法
CN108558945B (zh) 在水相或生物介质中制备4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的方法
CN109053847B (zh) 一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用
CN117865996A (zh) 一种1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸-3，5-13c2的制备方法
JP2680683B2 (ja) ソラネシルアミン誘導体の製造方法
CN117466772A (zh) N-对苯乙腈基薄荷烷基甲酰胺及n-对苯乙腈基新薄荷烷基甲酰胺的制备方法
JPS6026395B2 (ja) Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination