CN116212007A - 一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物及其制备方法，属于中药技术领域。由以下原料制备而成：盐补骨脂、三七粉、五加皮、当归、川芎、党参、北刘寄奴、黄芪、盐益智仁、白芍、木瓜、千年健、茜草。本发明制得的治疗中期骨折的组合物具有明显抑制炎症，增加骨矿化作用及骨密度，上调机体肠道益生菌群，抑制破骨细胞活性增强，提高成骨细胞活性，加快骨折骨愈合，促进骨骼健康，并且能抑制骨折造成的疼痛感，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物及其制备方法。
背景技术
骨折不愈合或者延迟愈合也就是患者骨折后期骨折的间隙不消失，持续存在，并且骨头的断裂处有硬化及萎缩出现，患者会感受到局部压痛感以及疼痛。因此针对骨折的手术技术的要求较高，如果手术不当，不仅会出现骨折不愈合的情况，同时还会有多种并发症出现，由于骨折处本身创伤加之手术的二次创伤，患者血清中炎性因子的释放量会大量增加，使骨折愈合的难度更大。对此，现代医学临床治疗中除了采用积极的手术以及西药的治疗以外，中药的辅助治疗受到了越来多的关注，应用中药对患者的血液循环系统进行改善，对于患者的骨生长因子进行刺激，使其更多地合成和分泌，并且对患者血液中的炎性因子和骨细胞的活性进行有效的调节对于骨折愈合效果显著。中医认为，机体一旦发生骨折则会导致经脉损伤，筋伤骨端，气机失调，血不循经，积于肌肤，致使静脉瘀阻，可将骨折愈合过程概括为3个过程，分别为“瘀去”“新生”与“合骨”。早期患者脉络筋骨受损，血瘀气滞，经络受阻，骨髓失养，肾精亏虚，气血无力，日久则致气血瘀滞，因而治疗上以补肾活血，滋阴清热为主；中期逐渐消退肿胀，修复软组织损伤，初步稳定骨折端，治疗上以接骨止痛法和舒经活络法为主；后期患者骨折断端趋于稳定，患处多由骨痂生长，血瘀症状明显改善，骨折基本愈合，但患肢存在筋骨萎缩，脾虚乏力，治疗上以强筋壮骨，补气为主，能进一步促进骨痂生长，进而，缩短骨折愈合时间。
目前，市面上治疗骨折的中成药有很多，如接骨七厘片、伤科接骨片、愈伤灵胶囊、仙灵骨葆胶囊、藤黄健骨片、活血止痛软胶囊、骨肽片、鹿瓜多肽片、龙血竭胶囊、盘龙接骨片等，但针对骨折中期瘀血渐退，肿痛渐消，损伤诸证渐轻，但瘀阻未尽，气血未和，筋骨未长为证候特点进行治疗的成药还很少。
发明内容
本发明的目的在于提出一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物及其制备方法，具有明显抑制炎症，增加骨矿化作用及骨密度，上调机体肠道益生菌群，抑制破骨细胞活性增强，提高成骨细胞活性，加快骨折骨愈合，促进骨骼健康，并且能抑制骨折造成的疼痛感，具有广阔的应用前景。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，由以下原料制备而成：盐补骨脂、三七粉、五加皮、当归、川芎、党参、北刘寄奴、黄芪、盐益智仁、白芍、木瓜、千年健、茜草。
作为本发明的进一步改进，由以下原料按重量份制备而成：盐补骨脂10-15份，三七粉4-7份，五加皮8-12份，当归10-15份，川芎10-15份，党参10-15份，北刘寄奴10-15份，黄芪17-22份，盐益智仁8-12份，白芍10-15份，木瓜10-15份，千年健8-12份，茜草8-12份。
本发明进一步保护一种治疗中期骨折的组合物，含有上述治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、益生菌、益生元、药物组合物和葛仙米；所述益生菌包括罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌，所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1，所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
本发明进一步保护一种上述治疗中期骨折的组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取盐补骨脂、三七粉、五加皮、当归、川芎、党参、北刘寄奴、黄芪、盐益智仁、白芍、木瓜、千年健、茜草，分别洗净，干燥，粉碎，制得中药粉；
S2.将中药粉加入水中，沸腾煎煮，过滤，重复提取1-2次，过滤，合并滤液，干燥，制得中药水提取物，中药滤渣留用；
S3.将葛仙米粉加入水中，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取，过滤，滤液中加入乙醇沉淀，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
S4.将中药滤渣和葛仙米滤渣混合灭菌，加入无菌水中，制得培养基；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，活化培养，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液；
S6.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，发酵培养第一时间段，加入益生元，发酵培养第二时间段，制得发酵产物，加入水、海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为第一pH值，搅拌反应第三时间段，调节pH值为第二pH值，加入金属盐，搅拌反应第四时间段，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
S7.将中药水提取物、葛仙米水提物、葛仙米多糖、包埋发酵产物和药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述中药粉由以下原料按重量份组成：盐补骨脂10-15份，三七粉4-7份，五加皮8-12份，当归10-15份，川芎10-15份，党参10-15份，北刘寄奴10-15份，黄芪17-22份，盐益智仁8-12份，白芍10-15份，木瓜10-15份，千年健8-12份，茜草8-12份；步骤S2中所述中药粉和水的固液比为1:5-7g/mL，所述沸腾煎煮的时间为2-3h。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述葛仙米粉和水的固液比为1:3-5g/mL，所述反复冻融的方法为降温至-20至-25℃冷冻1-2h后室温解冻，重复操作1-2次，所述滤渣和水的固液比为1:2-3g/mL，所述沸腾提取的时间为0.5-1h，所述加入乙醇沉淀中乙醇加至体系中乙醇的含量为80-85wt%，沉淀的时间为3-5h；步骤S4中所述中药滤渣、葛仙米滤渣、无菌水的质量比为10:3-5:100。
作为本发明的进一步改进，步骤S5中所述活化培养的条件为厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，活化培养18-24h，所述罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液的含菌量分别为108-109cfu/mL。
作为本发明的进一步改进，步骤S6中所述罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液的接种量分别为1-2%和2-3%，所述发酵培养的条件为厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，所述第一时间段为36-48h，所述第二时间段为12-24h，所述第三时间段为20-30min，所述第四时间段为20-30min，所述益生元的添加量为体系总质量的7-12wt%，所述发酵产物、水、海藻酸钠、明胶、金属盐的质量比为10:100-120:7-12:5-10:0.1-0.2，所述金属盐选自氯化钙、氯化镁、氯化铁、硫酸铁、硫酸钙、硫酸镁中的至少一种，所述第一pH值为4.0-4.2，所述第二pH值为6.9-7.1，所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1。
作为本发明的进一步改进，步骤S7中所述中药水提取物、葛仙米水提物、葛仙米多糖、包埋发酵产物和药物组合物的质量比为10:1-2:2-3:5-7:0.5-1；所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
作为本发明的进一步改进，具体包括以下步骤：
S1.称取10-15重量份盐补骨脂，4-7重量份三七粉，8-12重量份五加皮，10-15重量份当归，10-15重量份川芎，10-15重量份党参，10-15重量份北刘寄奴，17-22重量份黄芪，8-12重量份盐益智仁，10-15重量份白芍，10-15重量份木瓜，8-12重量份千年健，8-12重量份茜草，分别洗净，干燥，粉碎，制得中药粉；
S2.将中药粉加入水中，所述中药粉和水的固液比为1:5-7g/mL，沸腾煎煮2-3h，过滤，重复提取1-2次，过滤，合并滤液，干燥，制得中药水提取物，中药滤渣留用；
S3.将葛仙米粉加入水中，所述葛仙米粉和水的固液比为1:3-5g/mL，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取0.5-1h，所述滤渣和水的固液比为1:2-3g/mL，过滤，滤液中加入乙醇至体系中乙醇的含量为80-85wt%，沉淀3-5h，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
所述反复冻融的方法为降温至-20至-25℃冷冻1-2h后室温解冻，重复操作1-2次；
S4.将10重量份中药滤渣和3-5重量份葛仙米滤渣混合灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，活化培养18-24h，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液，含菌量分别为108-109cfu/mL；
S6.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1-2%和2-3%，厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min发酵培养36-48h，加入体系总质量的7-12wt%益生元，继续发酵培养12-24h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入100-120重量份水、7-12重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入5-10重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.0-4.2，搅拌反应20-30min，调节pH值为6.9-7.1，加入0.1-0.2重量份金属盐，搅拌反应20-30min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1；
S7.将10重量份中药水提取物、1-2重量份葛仙米水提物、2-3重量份葛仙米多糖、5-7重量份包埋发酵产物和0.5-1重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
本发明具有如下有益效果：
君：盐补骨脂，三七共为君药。方中盐补骨脂辛温，归肾、脾经，具有补肾壮阳、补脾健胃之功效。三七甘温，归肝、胃经，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。二药合用，祛残瘀以促新生，温脾肾以助骨合。
臣：黄芪、当归、党参、川芎、千年健五药为臣药。黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，功能补气健脾。党参味甘，性平，归肺、脾经，功能补中益气。二药合用，既能以温补之功助盐补骨脂同补一身之气，又能以行气之力助三七行气活血。当归味甘性温，归肝、心、脾经，功能养血活血。川芎味甘、辛，性温，功能补血活血。且当归甘润能补，守而不走，川芎辛温香窜，走而不守，归芎合用，补而不滞，既能助三七行活血祛瘀之功，又能养血以补肝柔肝。前三药为甘肃道地药材，又为常用的益气养血之品，千年健品辛温，入肝肾经，辛能散，能行气行血，温能去寒，有养血活血，入肝肾经，有补益肝肾之功。
佐：白芍、木瓜、盐益智仁、五加皮、茜草五药为佐药。五加皮味辛、苦，性温，归肝、肾经，功能补益肝肾，强筋壮骨。盐益智仁味辛，性温，归脾、肾经，功能温脾暖肾。白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，功能荣肝养血。木瓜味酸，性温，归肝、脾经，功能舒筋活络。五加皮、盐益智仁合用，肝肾同补、壮骨强筋；白芍、木瓜合用，活络通经、养血荣筋。茜草又名活血丹，性寒，味苦，归肝经，功能凉血、止血、祛瘀、通经，主治出血阏阻、痹痛肿痛。五药合用，佐助君臣接骨柔筋之功。
使：北刘寄奴为使药，其味苦、辛，性温，归肝、肾经，功能破血逐瘀，消肿止痛。一则助君臣祛瘀止痛，二则引诸药入肝、肾二经，助其发挥接骨荣筋之功。
中医认为肝肾同源，而肝主筋、肾主骨，筋骨同病则需筋骨同治，本发明接骨柔筋中药组合正是针对骨折中期疾病特点，进行辨证论证、配伍组方，以补为通，补中寓通，温而不燥，补而不滞，肝肾同补，筋骨并重，道地药材，得天独厚。在中药组合确定的基础上，后期进行深入研究，完善药物剂型和生产工艺，在临床推广应用。对人类健康事业的发展作出贡献。
一般而言，骨细胞在不停地进行着细胞代谢，有两种细胞在骨代谢中起着重要的作用，一种是吸收骨基质的破骨细胞，另一种是合成骨基质的成骨细胞。成骨细胞来源于多能的间充质干细胞，破骨细胞由有造血功能的骨髓单核细胞分化而来，单核细胞是破骨细胞、巨噬细胞和树突状细胞的共同前体细胞，局部微环境影响着单核细胞的分化方向，在巨噬细胞集落刺激因子存在的情况下，能够增加破骨细胞的增殖和存活，并且提高细胞中核因子κB受体因子的表达量，抑制核因子κB受体活化因子，从而促进破骨细胞的形成。因此，机体免疫力的提高对于促进骨骼健康有明显的促进作用。
炎症会影响到骨转换过程并可能导致骨质疏松症。益生菌通过以下三个方面来促进骨骼健康：(1)促进矿物质吸收(钙和磷等)，(2)正向的免疫调节，(3)释放小分子物质(血清素、雌激素类似物等)，降低炎症反应等。罗伊氏乳杆菌能够抑制人单核细胞系THP-1产生肿瘤坏死因子，可通过单核吞噬细胞系统来刺激免疫调节反应，减轻机体的炎症反应，促进骨骼健康。长双歧杆菌可以抑制破骨细胞活性增强，提高成骨细胞活性，从而加快骨折骨愈合。
益生元能刺激利用糖类细菌(包括双歧杆菌和乳酸菌)的生长和活性，促进有机酸的释放。有机酸可降低肠道pH值，形成抗菌环境，抑制肠道病原体的生长，从而避免有害组分如降低钙物质吸收的组分以及引发炎症的组分等的分泌生成。低聚果糖和异麦芽糖按照质量比为3-5:1的比例添加，能够增加骨矿化作用及骨密度，并增加钙、磷、镁等元素的吸收。
本发明发酵产物经过包埋，在两种带有相反电荷的线性无规则聚合物材料作为壁材（明胶带正电，海藻酸钠带负电）的作用下，将发酵产物分散在含有明胶和海藻酸钠的水溶液中，通过调节改变体系pH促使带相反电荷的高分子材料间发生静电作用相互吸引、溶解度降低，产生相分离，胶体自溶液中凝聚出来，从而得到了包埋发酵产物，有助于其益生菌能够顺利通过胃酸和胆碱，在胃酸和胆碱的作用下不被破坏分解使得益生菌释放失活，而且碱性的肠道环境中，快速溶胀释放活性物质，从而大大提高了靶向输送的效果。
葛仙米富含各种维生素D，能够促进钙质吸收，富含维生素C，维生素C在骨盐代谢及骨质生成中具有重要作用，它能参与体内胶原蛋白和组织间质细胞的合成，其中，胶原蛋白结构及数量改变与骨质疏松症的发生、发展及严重程度密切相关的，它可让钙质沉着更加密实。同时，螺旋藻和葛仙米的活性多糖也能够起到很好的抑制炎症，促进益生菌增殖，调节免疫，促进骨骼健康。
钙是人体骨骼结构和生命活动的重要元素，钙排泄过多或松性骨摄入不足可导致体内钙缺乏，引发骨质疏松症，引起骨折不愈合或者延迟愈合。骨化三醇是一种人工制造的钙化三醇，可刺激小肠转运钙，促进小肠吸收钙，还能和甲状腺激素产生协同作用，促进钙吸收，特别适用于骨质疏松症患者。降钙素能刺激软骨内骨化，增加骨痂血管，加快骨痂成熟。临床研究证实，降钙素益于骨折愈合，破骨细胞具有丰富的降钙素受体，降钙素能短时间内抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，抑制骨吸收，疼痛是骨折以及骨折手术后不可避免的并发症，有效抑制骨折造成的疼痛感。
本发明另外制得的治疗中期骨折的组合物具有明显抑制炎症，增加骨矿化作用及骨密度，上调机体肠道益生菌群，抑制破骨细胞活性增强，提高成骨细胞活性，加快骨折骨愈合，促进骨骼健康，并且能抑制骨折造成的疼痛感，具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明测试例1中HE染色对比图；
图2为本发明测试例1中14天BMP2、RUNX2、VEGE蛋白Western Blot电泳图；
图3为本发明测试例1中21天BMP2、RUNX2、VEGE蛋白Western Blot电泳图；
图4为本发明测试例1中28天BMP2、RUNX2、VEGE蛋白Western Blot电泳图；
图5为本发明测试例1中14天BMP2蛋白的相对表达对比图；
图6为本发明测试例1中14天Runx2蛋白的相对表达对比图；
图7为本发明测试例1中14天VEGE蛋白的相对表达对比图；
图8为本发明测试例1中21天BMP2蛋白的相对表达对比图；
图9为本发明测试例1中21天Runx2蛋白的相对表达对比图；
图10为本发明测试例1中21天VEGE蛋白的相对表达对比图；
图11为本发明测试例1中28天BMP2蛋白的相对表达对比图；
图12为本发明测试例1中28天Runx2蛋白的相对表达对比图；
图13为本发明测试例1中28天VEGE蛋白的相对表达对比图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
罗伊氏乳杆菌，JYLB-291，100亿cfu/g，长双歧杆菌菌，BLG-19，100亿cfu/g，购于山东中科嘉亿生物工程有限公司。葛仙米，为干粉，购于湖南炎帝生物工程有限公司，含水量<0.5%.
实施例1
本实施例提供一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物。
原料组成（重量份）：盐补骨脂10份，三七粉4份，五加皮8份，当归10份，川芎10份，党参10份，北刘寄奴10份，黄芪17份，盐益智仁8份，白芍10份，木瓜10份，千年健8份，茜草8份。
按比例称取各组药，洗净，干燥，粉碎，制得中药粉，中药粉加入水中，所述中药粉和水的固液比为1:5g/mL，沸腾煎煮2h，过滤，重复提取1次，过滤，合并滤液，干燥，制得治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用。
实施例2
本实施例提供一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物。
原料组成（重量份）：盐补骨脂15份，三七粉7份，五加皮12份，当归15份，川芎15份，党参15份，北刘寄奴15份，黄芪22份，盐益智仁12份，白芍15份，木瓜15份，千年健12份，茜草12份。
按比例称取各组药，洗净，干燥，粉碎，制得中药粉，所述中药粉和水的固液比为1:7g/mL，沸腾煎煮3h，过滤，重复提取2次，过滤，合并滤液，干燥，制得治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用。
实施例3
本实施例提供一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物。
原料组成（重量份）：盐补骨脂12份，三七粉6份，五加皮9份，当归12份，川芎12份，党参12份，北刘寄奴12份，黄芪20份，盐益智仁10份，白芍12份，木瓜12份，千年健10份，茜草9份。
按比例称取各组药，洗净，干燥，粉碎，制得中药粉，所述中药粉和水的固液比为1:6g/mL，沸腾煎煮2.5h，过滤，重复提取2次，合并滤液，干燥，制得治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用。
测试例1 大鼠骨折实验
1、制备胫骨骨折大鼠模型
选用健康雄性SD大鼠120只，用10%水合氯醛溶液按0.3ml/100g行腹腔注射麻醉，待翻正反应消失后，仰卧固定，左后肢去毛，皮肤用碘酒消毒，沿左后胫骨粗隆下外侧纵行切开皮肤1.5-2cm，分离肌肉，避开血管神经，暴露胫骨，在胫骨粗隆下约0.5mm处，用钢锯造成约2mm×1mm的骨折。逐层缝合包扎伤口后，用高分子树脂绷带固定，并置于保温箱待苏醒，手术全过程均在无菌下操作。假手术组麻醉后，用同样的方法沿左后胫骨粗隆下外切切开皮肤，切取少量脂肪皮下组织后缝合。肌肉注射40万U青霉素，1次/d，连续3d。
2、动物给药干预
模型鼠随机分为模型组、给药组、假手术组和阳性对照组，每组30只。给药组手术后24h开始每日灌胃实施例3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物6.93g/kg；模型组及假手术组每日灌服生理盐水3ml；阳性对照组每日灌服仙灵骨葆胶囊0.14g/kg。四组动物饲养于完全清洁环境下，自由进食颗粒鼠饲料，12h间隔照明。按处死时间，四组大鼠分为骨折后第14、21、28天3个亚组，每组10只。分别脱颈处死大鼠取材。
3、指标监测
(1)HE染色：骨折术后第14、21、28天将每个亚组随机选取5只大鼠，处死大鼠取出双侧胫骨，用4%多聚甲醛固定48h，10%EDTA脱钙，隔日换液。将标本经自动脱水机脱水，石蜡包埋机包埋。石蜡切片，厚度为5μm，进行常规HE染色，观察骨折部位骨小梁、骨皮质重建等情况。组织石蜡切片常规脱蜡至水，苏木精染色10min，分化液分化30s，自来水浸泡15min，伊红染色液1min，自来水冲洗、浸泡5min，常规脱水透明封片，观察骨折处骨小梁、皮质骨情况。
(2)蛋白质印迹：骨折术后第14、21、28天将每个亚组随机选取5只大鼠，应用蛋白质印迹(Westernblotting)检测BMP-2、Runx-2、VEGF表达，取材部位为骨折线上下各0.5cm处的骨与骨痂。按Westernblotting的标准操作步骤进行，蛋白质抽提和浓度测定，SDS-PAGE电泳，转膜，加BMP-2、Runx-2、VEGF抗体，加荧光二抗后缓冲盐溶液洗膜，化学发光试剂显色，用红外线扫描成像系统(Odyssey，LI-COR)进行扫膜，观察BMP-2、Runx-2、VEGF水平的变化。
4、实验结果
HE染色结果见图1。结果显示，空白组大鼠肱骨组织形态完整，骨小梁致密，骨髓腔大小正常，且可见成骨细胞；模型组骨组织形态遭到破坏，骨外膜内层明显增厚，出现明显充血现象，并可见大量炎性细胞浸润及少量纤维组织；在28d时，阳性对照组、中药组（接骨柔筋中药组合）可见大量肉芽组织生长和新生毛细血管及软骨组织等，并出现大量骨痂及纤维组织，同时可见大量成骨细胞增生活跃，骨小梁间的空隙逐渐被新骨充满。
蛋白质印迹结果见图2-12。结果显示，与空白族比较，模型组骨折部位骨组织BMP2、RUNX2、VEGE蛋白表达水平显著降低（P<0.05）；与模型组比较，阳性对照组、中药组（接骨柔筋中药组合）骨折部位骨组织BMP2、RUNX2、VEGE蛋白表达水平显著升高（P<0.05），中药组（接骨柔筋中药组合）升高作用与阳性对照组无显著统计学差异（P>0.05）。
5、结论
结果显示，与模型组比较，中药组（实施例3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物）骨折断端骨组织BMP2、RUNX2、VEGE蛋白表达显著升高，表明中药组（实施例3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物）可有效激活BMP2/RUNX2信号通路，促进骨细胞增殖分化、增加成骨细胞活性，抑制破骨细胞骨吸收，同时能促进血管内皮细胞长入及骨折断端血管修复，从而促进骨折的愈合。此外，研究表明中药组（实施例3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物）有效促进骨折愈合的疗效与仙灵骨葆胶囊无显著差异。
实施例4
本实施例提供一种治疗中期骨折的组合物，包括以下步骤：
S1.取实施例1制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用；
S2.将葛仙米粉加入水中，所述葛仙米粉和水的固液比为1:3g/mL，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取0.5h，所述滤渣和水的固液比为1:2g/mL，过滤，滤液中加入乙醇至体系中乙醇的含量为80wt%，沉淀3h，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
所述反复冻融的方法为降温至-20℃冷冻1h后室温解冻，重复操作1次；
S3.将10重量份中药滤渣和3重量份葛仙米滤渣混合灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基；
S4.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，厌氧条件下加热至37℃，50r/min，活化培养18h，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液，含菌量分别为108cfu/mL；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1%和2%，厌氧条件下加热至37℃，50r/min发酵培养36h，加入体系总质量的7wt%益生元，继续发酵培养12h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入100重量份水、7重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入5重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.0，搅拌反应20min，调节pH值为6.9，加入0.1重量份氯化镁，搅拌反应20min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3:1；
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、1重量份葛仙米水提物、2重量份葛仙米多糖、5重量份包埋发酵产物和0.5重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1:1。
实施例5
本实施例提供一种治疗中期骨折的组合物，包括以下步骤：
S1.取实施例2制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用；
S2.将葛仙米粉加入水中，所述葛仙米粉和水的固液比为1:5g/mL，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取1h，所述滤渣和水的固液比为1:3g/mL，过滤，滤液中加入乙醇至体系中乙醇的含量为85wt%，沉淀5h，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
所述反复冻融的方法为降温至-25℃冷冻2h后室温解冻，重复操作2次；
S3.将10重量份中药滤渣和5重量份葛仙米滤渣混合灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基；
S4.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，厌氧条件下加热至39℃，70r/min，活化培养24h，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液，含菌量分别为109cfu/mL；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为2%和3%，厌氧条件下加热至39℃，70r/min发酵培养48h，加入体系总质量的12wt%益生元，继续发酵培养24h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入120重量份水、12重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入10重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.2，搅拌反应30min，调节pH值为7.1，加入0.2重量份硫酸铁，搅拌反应30min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为5:1；
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、2重量份葛仙米水提物、3重量份葛仙米多糖、7重量份包埋发酵产物和1重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为2:1。
实施例6
本实施例提供一种治疗中期骨折的组合物，包括以下步骤：
S1.取实施例3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，中药滤渣留用；
S2.将葛仙米粉加入水中，所述葛仙米粉和水的固液比为1:4g/mL，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取1h，所述滤渣和水的固液比为1:2.5g/mL，过滤，滤液中加入乙醇至体系中乙醇的含量为82wt%，沉淀4h，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
所述反复冻融的方法为降温至-22℃冷冻1.5h后室温解冻，重复操作2次；
S3.将10重量份中药滤渣和4重量份葛仙米滤渣混合灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基；
S4.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，厌氧条件下加热至38℃，60r/min，活化培养21h，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液，含菌量分别为109cfu/mL；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1.5%和2.5%，厌氧条件下加热至38℃，60r/min发酵培养42h，加入体系总质量的10wt%益生元，继续发酵培养18h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入110重量份水、10重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入7重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.1，搅拌反应25min，调节pH值为7.0，加入0.15重量份氯化钙，搅拌反应25min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为4:1；
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、1.5重量份葛仙米水提物、2.5重量份葛仙米多糖、6重量份包埋发酵产物和0.7重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1.5:1。
实施例7
与实施例6相比，不同之处在于，益生元为单一的低聚果糖。
实施例8
与实施例6相比，不同之处在于，益生元为单一的异麦芽糖。
实施例9
与实施例6相比，不同之处在于，药物组合物为单一的骨化三醇。
实施例10
与实施例6相比，不同之处在于，药物组合物为单一的降钙素。
对比例1
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S3中未添加中药滤渣。
具体包括以下步骤：
S3.将14重量份葛仙米滤渣灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基。
对比例2
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S3中未添加葛仙米滤渣。
具体包括以下步骤：
S3.将14重量份中药滤渣灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基。
对比例3
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S5中未接种罗伊氏乳杆菌菌种种子液。
具体包括以下步骤：
S5.将长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量为4%，厌氧条件下加热至38℃，60r/min发酵培养42h，加入体系总质量的10wt%益生元，继续发酵培养18h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入110重量份水、10重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入7重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.1，搅拌反应25min，调节pH值为7.0，加入0.15重量份氯化钙，搅拌反应25min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为4:1。
对比例4
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S5中未接种长双歧杆菌菌种种子液。
具体包括以下步骤：
S5.将罗伊氏乳杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量为4%，厌氧条件下加热至38℃，60r/min发酵培养42h，加入体系总质量的10wt%益生元，继续发酵培养18h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入110重量份水、10重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入7重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.1，搅拌反应25min，调节pH值为7.0，加入0.15重量份氯化钙，搅拌反应25min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为4:1。
对比例5
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S5中未添加益生元。
具体包括以下步骤：
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1.5%和2.5%，厌氧条件下加热至38℃，60r/min发酵培养60h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入110重量份水、10重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入7重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.1，搅拌反应25min，调节pH值为7.0，加入0.15重量份氯化钙，搅拌反应25min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物。
对比例6
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S5中未采用海藻酸钠-明胶包埋。
具体包括以下步骤：
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1.5%和2.5%，厌氧条件下加热至38℃，60r/min发酵培养42h，加入体系总质量的10wt%益生元，继续发酵培养18h，制得发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为4:1。
对比例7
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S6中未添加将治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物。
具体包括以下步骤：
S6.将1.5重量份葛仙米水提物、2.5重量份葛仙米多糖、6重量份包埋发酵产物和0.7重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1.5:1。
对比例8
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S6中未添加葛仙米水提物。
具体包括以下步骤：
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、4重量份葛仙米多糖、6重量份包埋发酵产物和0.7重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1.5:1。
对比例9
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S6中未添加葛仙米多糖。
具体包括以下步骤：
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、4重量份葛仙米水提物、6重量份包埋发酵产物和0.7重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1.5:1。
对比例10
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S6中未添加包埋发酵产物。
具体包括以下步骤：
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、1.5重量份葛仙米水提物、2.5重量份葛仙米多糖和0.7重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1.5:1。
对比例11
与实施例6相比，不同之处在于，步骤S6中未添加药物组合物。
具体包括以下步骤：
S6.将10重量份治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、1.5重量份葛仙米水提物、2.5重量份葛仙米多糖、6重量份包埋发酵产物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物。
测试例2 缓控释试验
将1g本发明实施例4-6和对比例6步骤S5制得的包埋发酵产物或者发夹产物分别加入到9mL人工模拟胃液和9mL人工模拟肠液中，在37℃、50r/min条件下分别反应2h和3h，另外，取等量的包埋发酵产物或者发夹产物加入到9mL人工模拟胃液中，在37℃、50r/min条件下反应2h后，离心，再加入9mL人工模拟肠液继续反应3h。反应结束后进行益生菌群细胞计数。按照以下公式计算存活率：
存活率(%)=Nt/N0×100%
式中，Nt为在体外人工模拟胃液或人工模拟肠液中孵育一定时间后存活的益生菌浓度(cfu/g)，N0为人工模拟胃液或人工模拟肠液中添加的益生菌原始浓度(cfu/g)。
按照以下公式计算释放率：
释放率(%)=（Wt-W0）/W0×100%
式中，Wt为样品起始重量；W0为样品在体外模拟人工模拟胃液和人工模拟肠液中孵育一定时间后重量。
结果见表1。
由上表可知，本发明实施例4-6步骤S5中制得的包埋发酵产物有很好的的靶向肠道释放效果。将发酵产物加入含有明胶和海藻酸钠的水溶液中，通过调节改变体系pH促使带相反电荷的高分子材料间发生静电作用相互吸引、溶解度降低，产生相分离，胶体自溶液中凝聚出来，从而得到了包埋发酵产物，有助于其益生菌能够顺利通过胃酸和胆碱，在胃酸和胆碱的作用下不被破坏分解使得益生菌释放失活，而且碱性的肠道环境中，快速溶胀释放活性物质，从而大大提高了靶向输送的效果。
测试例3
将240只大鼠随机分为正常组、模型组、辛伐他汀组、实施例1-10组和对比例1-11组，每组10只。模型组、辛伐他汀组、实施例1-10组和对比例1-11组大鼠构建肱骨骨折模型。方法如下：将大鼠麻醉后，将其仰卧位固定，消毒后充分暴露出肱骨骨干及肱骨内外髁，将1mm克氏针逆行向上钻入肱骨髓腔，穿出皮肤后剪除多余针头尾端，用骨钳截断肱骨上1/3处以造成横行骨折。碘液冲洗后在骨折周围滴入庆大霉素3滴，缝合伤口，完成后给予肌肉注射50mg/kg青霉素，连续注射3d。正常组不做任何处理。建模成功后，实施例1-10组和对比例1-11组给予灌胃2mg·kg-1·d-1实施例1-10或对比例1-11制得的产品，辛伐他汀组给予20.0mg·kg-1·d-1辛伐他汀灌胃，正常组、模型组同期给予同体积生理盐水灌胃，每日1次，连续21d。
1、骨密度测定
应用双能X线骨密度仪测量肱骨整体骨密度（tBMD）、近端（近端上1/4）骨密度（pBMD）、中段（中1/2）骨密度（mBMD）、远端（下1/4）骨密度（dBMD）。
结果见表2。
注释：*为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例1-3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物和实施例4-6制得的中期骨折的组合物均能明显提高骨密度。
2、骨强度测定
应用骨骼强度测定仪检测大鼠肱骨骨强度。结果见表3。
注释：*为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例1-3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物和实施例4-6制得的中期骨折的组合物均能明显提高骨强度。
3、血清标志物测定
血清ELISA检测：小鼠麻醉后眼眶取血获取血清样本，用酶联免疫吸附法测定P1NP。结果见表4。
注释：*为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
骨折愈合经历一系列复杂有序的过程，包括三个阶段:炎症、修复和重塑。在骨折修复早期，间充质干细胞被募集到骨折部位分化为软骨细胞，继而形成软骨骨痂，随后成骨细胞在软骨骨痂中进一步分化成编织骨，取代软骨痂成为硬骨痂。骨折愈合过程中，需要不断的合成与分解代谢以完成骨痂分化和最终的重塑过程。血清P1NP水平是评价骨形成的重要参考标志物。骨折后2周和4周血清P1NP水平，发现P1NP水平高于对照组。说明本发明实施例1-3制得的治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物和实施例4-6制得的中期骨折的组合物可以加快骨形成，促进骨折愈合。
实施例7、8与实施例6相比，益生元为单一的低聚果糖或异麦芽糖。对比例5与实施例6相比，步骤S5中未添加益生元。骨密度下降，骨强度下降。益生元能刺激利用糖类细菌(包括双歧杆菌和乳酸菌)的生长和活性，促进有机酸的释放。有机酸可降低肠道pH值，形成抗菌环境，抑制肠道病原体的生长，从而避免有害组分如降低钙物质吸收的组分以及引发炎症的组分等的分泌生成。低聚果糖和异麦芽糖按照质量比为3-5:1的比例添加，能够增加骨矿化作用及骨密度，并增加钙、磷、镁等元素的吸收。
实施例9、10与实施例6相比，药物组合物为单一的骨化三醇或降钙素。对比例11与实施例6相比，步骤S6中未添加药物组合物。骨密度下降，骨强度下降，P1NP表达水平下降。钙是人体骨骼结构和生命活动的重要元素，钙排泄过多或松性骨摄入不足可导致体内钙缺乏，引发骨质疏松症，引起骨折不愈合或者延迟愈合。骨化三醇是一种人工制造的钙化三醇，可刺激小肠转运钙，促进小肠吸收钙，还能和甲状腺激素产生协同作用，促进钙吸收，特别适用于骨质疏松症患者。降钙素能刺激软骨内骨化，增加骨痂血管，加快骨痂成熟。临床研究证实，降钙素益于骨折愈合，破骨细胞具有丰富的降钙素受体，降钙素能短时间内抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，抑制骨吸收，疼痛是骨折以及骨折手术后不可避免的并发症，有效抑制骨折造成的疼痛感。
对比例1、2与实施例6相比，步骤S3中未添加中药滤渣或葛仙米滤渣。骨密度下降，骨强度下降，P1NP表达水平下降。在药滤渣或葛仙米滤渣的作用下，能够促进益生菌的发酵反应，产生更多有益于骨骼健康的物质。
对比例3、4与实施例6相比，步骤S5中未接种罗伊氏乳杆菌菌种种子液或长双歧杆菌菌种种子液。对比例10与实施例6相比，步骤S6中未添加包埋发酵产物。骨密度下降，骨强度下降，P1NP表达水平下降。炎症会影响到骨转换过程并可能导致骨质疏松症。益生菌通过以下三个方面来促进骨骼健康：(1)促进矿物质吸收(钙和磷等)，(2)正向的免疫调节，(3)释放小分子物质(血清素、雌激素类似物等)，降低炎症反应等。罗伊氏乳杆菌能够抑制人单核细胞系THP-1产生肿瘤坏死因子，可通过单核吞噬细胞系统来刺激免疫调节反应，减轻机体的炎症反应，促进骨骼健康。长双歧杆菌可以抑制破骨细胞活性增强，提高成骨细胞活性，从而加快骨折骨愈合。
对比例6与实施例6相比，步骤S5中未采用海藻酸钠-明胶包埋。骨密度下降，骨强度下降，P1NP表达水平下降。本发明发酵产物经过包埋，在两种带有相反电荷的线性无规则聚合物材料作为壁材（明胶带正电，海藻酸钠带负电）的作用下，将发酵产物分散在含有明胶和海藻酸钠的水溶液中，通过调节改变体系pH促使带相反电荷的高分子材料间发生静电作用相互吸引、溶解度降低，产生相分离，胶体自溶液中凝聚出来，从而得到了包埋发酵产物，有助于其益生菌能够顺利通过胃酸和胆碱，在胃酸和胆碱的作用下不被破坏分解使得益生菌释放失活，而且碱性的肠道环境中，快速溶胀释放活性物质，从而大大提高了靶向输送的效果。
对比例7与实施例6相比，步骤S6中未添加将治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物。骨密度下降，骨强度下降，P1NP表达水平下降。中医认为肝肾同源，而肝主筋、肾主骨，筋骨同病则需筋骨同治，本发明接骨柔筋中药组合正是针对骨折中期疾病特点，进行辨证论证、配伍组方，以补为通，补中寓通，温而不燥，补而不滞，肝肾同补，筋骨并重，道地药材，得天独厚。在中药组合确定的基础上，后期进行深入研究，完善药物剂型和生产工艺，在临床推广应用。对人类健康事业的发展作出贡献。
对比例8、10与实施例6相比，步骤S6中未添加葛仙米水提物或葛仙米多糖。骨密度下降，骨强度下降。葛仙米富含各种维生素D，能够促进钙质吸收，富含维生素C，维生素C在骨盐代谢及骨质生成中具有重要作用，它能参与体内胶原蛋白和组织间质细胞的合成，其中，胶原蛋白结构及数量改变与骨质疏松症的发生、发展及严重程度密切相关的，它可让钙质沉着更加密实。同时，螺旋藻和葛仙米的活性多糖也能够起到很好的抑制炎症，促进益生菌增殖，调节免疫，促进骨骼健康。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，其特征在于，由以下原料制备而成：盐补骨脂、三七粉、五加皮、当归、川芎、党参、北刘寄奴、黄芪、盐益智仁、白芍、木瓜、千年健、茜草。
2.根据权利要求1所述治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物，其特征在于，由以下原料按重量份制备而成：盐补骨脂10-15份，三七粉4-7份，五加皮8-12份，当归10-15份，川芎10-15份，党参10-15份，北刘寄奴10-15份，黄芪17-22份，盐益智仁8-12份，白芍10-15份，木瓜10-15份，千年健8-12份，茜草8-12份。
3.一种治疗中期骨折的组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述治疗中期骨折的接骨柔筋中药组合物、益生菌、益生元、药物组合物和葛仙米；所述益生菌包括罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌，所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1，所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
4.一种如权利要求3所述治疗中期骨折的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.称取盐补骨脂、三七粉、五加皮、当归、川芎、党参、北刘寄奴、黄芪、盐益智仁、白芍、木瓜、千年健、茜草，分别洗净，干燥，粉碎，制得中药粉；
S2.将中药粉加入水中，沸腾煎煮，过滤，重复提取1-2次，过滤，合并滤液，干燥，制得中药水提取物，中药滤渣留用；
S3.将葛仙米粉加入水中，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取，过滤，滤液中加入乙醇沉淀，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
S4.将中药滤渣和葛仙米滤渣混合灭菌，加入无菌水中，制得培养基；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，活化培养，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液；
S6.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，发酵培养第一时间段，加入益生元，发酵培养第二时间段，制得发酵产物，加入水、海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为第一pH值，搅拌反应第三时间段，调节pH值为第二pH值，加入金属盐，搅拌反应第四时间段，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
S7.将中药水提取物、葛仙米水提物、葛仙米多糖、包埋发酵产物和药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述中药粉由以下原料按重量份组成：盐补骨脂10-15份，三七粉4-7份，五加皮8-12份，当归10-15份，川芎10-15份，党参10-15份，北刘寄奴10-15份，黄芪17-22份，盐益智仁8-12份，白芍10-15份，木瓜10-15份，千年健8-12份，茜草8-12份；步骤S2中所述中药粉和水的固液比为1:5-7g/mL，所述沸腾煎煮的时间为2-3h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述葛仙米粉和水的固液比为1:3-5g/mL，所述反复冻融的方法为降温至-20至-25℃冷冻1-2h后室温解冻，重复操作1-2次，所述滤渣和水的固液比为1:2-3g/mL，所述沸腾提取的时间为0.5-1h，所述加入乙醇沉淀中乙醇加至体系中乙醇的含量为80-85wt%，沉淀的时间为3-5h；步骤S4中所述中药滤渣、葛仙米滤渣、无菌水的质量比为10:3-5:100。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述活化培养的条件为厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，活化培养18-24h，所述罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液的含菌量分别为108-109cfu/mL。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S6中所述罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液的接种量分别为1-2%和2-3%，所述发酵培养的条件为厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，所述第一时间段为36-48h，所述第二时间段为12-24h，所述第三时间段为20-30min，所述第四时间段为20-30min，所述益生元的添加量为体系总质量的7-12wt%，所述发酵产物、水、海藻酸钠、明胶、金属盐的质量比为10:100-120:7-12:5-10:0.1-0.2，所述金属盐选自氯化钙、氯化镁、氯化铁、硫酸铁、硫酸钙、硫酸镁中的至少一种，所述第一pH值为4.0-4.2，所述第二pH值为6.9-7.1，所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S7中所述中药水提取物、葛仙米水提物、葛仙米多糖、包埋发酵产物和药物组合物的质量比为10:1-2:2-3:5-7:0.5-1；所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.称取10-15重量份盐补骨脂，4-7重量份三七粉，8-12重量份五加皮，10-15重量份当归，10-15重量份川芎，10-15重量份党参，10-15重量份北刘寄奴，17-22重量份黄芪，8-12重量份盐益智仁，10-15重量份白芍，10-15重量份木瓜，8-12重量份千年健，8-12重量份茜草，分别洗净，干燥，粉碎，制得中药粉；
S2.将中药粉加入水中，所述中药粉和水的固液比为1:5-7g/mL，沸腾煎煮2-3h，过滤，重复提取1-2次，过滤，合并滤液，干燥，制得中药水提取物，中药滤渣留用；
S3.将葛仙米粉加入水中，所述葛仙米粉和水的固液比为1:3-5g/mL，反复冻融，过滤，冷冻干燥，制得葛仙米水提物，然后滤渣加水沸腾提取0.5-1h，所述滤渣和水的固液比为1:2-3g/mL，过滤，滤液中加入乙醇至体系中乙醇的含量为80-85wt%，沉淀3-5h，制得葛仙米多糖，葛仙米滤渣留用；
所述反复冻融的方法为降温至-20至-25℃冷冻1-2h后室温解冻，重复操作1-2次；
S4.将10重量份中药滤渣和3-5重量份葛仙米滤渣混合灭菌，加入100重量份无菌水中，制得培养基；
S5.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌接种至高氏培养基，厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min，活化培养18-24h，制得罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液，含菌量分别为108-109cfu/mL；
S6.将罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌菌种种子液接种至培养基中，接种量分别为1-2%和2-3%，厌氧条件下加热至37-39℃，50-70r/min发酵培养36-48h，加入体系总质量的7-12wt%益生元，继续发酵培养12-24h，制得发酵产物，向10重量份发酵产物中加入100-120重量份水、7-12重量份海藻酸钠，搅拌混合均匀，加入5-10重量份明胶，搅拌混合均匀，均质，调节溶液pH值为4.0-4.2，搅拌反应20-30min，调节pH值为6.9-7.1，加入0.1-0.2重量份金属盐，搅拌反应20-30min，离心，洗涤，冷冻干燥，制得包埋发酵产物；
所述益生元包括低聚果糖和异麦芽糖，质量比为3-5:1；
S7.将10重量份中药水提取物、1-2重量份葛仙米水提物、2-3重量份葛仙米多糖、5-7重量份包埋发酵产物和0.5-1重量份药物组合物混合均匀，制得治疗中期骨折的组合物；
所述药物组合物包括骨化三醇和降钙素，质量比为1-2:1。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116212007B (zh) | 2023-11-24 |
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