CN116148367A - 一种基于液液萃取检测尿液中23种农药代谢物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于环境化学和生物样本分析领域，涉及农药代谢物测定方法，提供了一种基于液液萃取检测尿液中23种农药代谢物的方法，即一种基于液液萃取联合超高效液相色谱‑三重四级杆质谱法同时测定1mL尿液中4种OPs代谢物、3种PYRs代谢物、10种NNIs代谢物、3种CPHs代谢物、1种灭草松代谢物、以及2种CBDZ代谢物的方法，具有前处理简单、基质效应低、检测高效快速、特异性和灵敏度高、稳定性和重现性好的特点，能用于评价人体尿液中多种农药的内暴露水平，克服了现有技术无法同时分析尿液中多类别农药代谢物、前处理成本高、前处理过程净化度不高、基质效应强、检出限高等不足，为人群多种农药暴露风险评估提供了有利方法。
Description
技术领域
本发明属于环境化学和生物样本分析领域，涉及尿中农药代谢物的测定分析方法，具体涉及一种同时测定1mL尿中23种农药(含三类杀虫剂、两类除草剂和一类杀真菌剂)代谢物的方法及其在孕妇尿液中23种农药代谢物定量分析中的应用。
背景技术
随着我国农业的快速发展，农药使用种类和量不断增长，所产生的生态环境及公众健康问题不容忽视。人体常同时暴露于多种农药，其中有机磷类杀虫剂(organophosphate insecticides；OPs)、拟除虫菊酯类杀虫剂(pyrethroidinsecticides；PYRs)和新烟碱类杀虫剂(neonicotinoid insecticides；NNIs)是我国使用的主要杀虫剂品种，苯氧羧酸类除草剂(chlorophenoxy herbicides；CPHs)和灭草松是我国广泛使用的除草剂，杀真菌剂多菌灵(Carbendazim；CBDZ)是我国使用最广泛的杀真菌剂。这几类农药都具有使用量大、暴露广泛的特点，人体可通过接触食物、水、灰尘等暴露于上述农药对健康产生威胁。它们进入人体代谢后主要通过尿液排出，通过测定尿样中农药代谢物的浓度水平，可准确反映这些人体的内暴露水平。建立一种可同时检测尿液中多种农药代谢物的高效分析方法，有助于全面、快速评估人群暴露多类农药的累积健康风险。
目前已有一些检测人体尿液中农药代谢物的液相色谱-质谱联用法，但基本局限测定尿液中OPs和PYRs代谢物，无法同时分析人体尿液中多个类别农药代谢物，且已有方法存在样本前处理成本相对高、前处理过程净化度不高、基质效应强、方法检出限高的局限性。此时，构建一种成本相对低、快捷高效、且具有低基质效应及较高准确性和灵敏度的方法至关重要，为人群多种农药的暴露风险评估提供有利手段。
发明内容
本发明的任务是提供一种基于液液萃取检测尿液中23种农药代谢物的方法，即一种基于液液萃取检测尿液中23种农药代谢物的UPLC-MS/MS方法，也即一种基于液液萃取联合超高效液相色谱-三重四级杆质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定1mL尿液中4种OPs代谢物、3种PYRs代谢物、10种NNIs代谢物、3种CPHs代谢物、1种灭草松代谢物、以及2种CBDZ代谢物的方法，使其具有前处理简单、基质效应低、检测高效快速、特异性和灵敏度高、稳定性和重现性好的特点，可用于评价人体尿液中上述多种农药的内暴露水平，以克服上述现有方法中存在的不足。
本发明中具体检测的尿液中五类23种农药代谢物及其母体农药信息见表1-1。
表1-1. 23种农药代谢物及其母体农药信息表
F–杀真菌剂
H–除草剂
N–新烟碱类杀虫剂
O–有机磷类杀虫剂
P–拟除虫菊酯类杀虫剂
实现本发明的技术方案是，本发明提供的检测方法包括以下步骤：
(1)前处理方法：使用液液萃取的前处理方法。
1)前处理方法的步骤：
步骤一、酶解：室温解冻尿样，涡旋混匀。加入水解酶以催化葡萄糖醛酸结合物发生水解反应并生成相应的游离态化合物。
步骤二、萃取：加入有机溶剂作为萃取剂以提取样本中待测分析物，并重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率。
步骤三、氮吹：将提取液进行氮吹后，并加入一定量的重悬液进行重悬，获得待测样品，以待下一步上机检测。
2)前处理的具体方法是：
步骤一、酶解：室温解冻尿样，涡旋混匀。加入β葡萄糖醛酸苷酶/硫酸酯酶溶液孵育过夜以催化葡萄糖醛酸结合物发生水解反应并生成相应的游离态化合物。
步骤二、萃取：加入乙酸乙酯/叔丁基甲醚作为萃取剂以提取样本中待测分析物，并重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率。
步骤三、氮吹：将提取液进行氮吹后，并加入一定量的水：乙腈作为重悬液进行重悬，获得待测样品，以待下一步上机检测。
3)前处理方法可按以下具体条件进行：
步骤一、酶解：室温解冻尿样，涡旋混匀。用LC-MS grade水做流程空白。使用校准合格的移液器，取1mL尿样加入15mL聚乙烯离心管中，然后加入100μL(850单位)的β葡萄糖醛酸苷酶/硫酸酯酶溶液和100μg/L的同位素混合内标标准液10μL(含每个同位素内标1ng)。将混合液转入恒温摇床后，37℃孵育过夜16h。次日将混合液取出，混匀后短暂离心。
步骤二、萃取：向上述15mL聚丙烯离心管中加入3mL乙酸乙酯/叔丁基甲醚(体积比5:1)萃取剂；用多通道涡旋振荡器震荡混匀15min，然后以转速3000g离心10min；用洁净的玻璃巴斯德吸管将上清液转移至洁净的15mL玻璃氮吹管中。向15mL聚丙烯离心管中的剩余残液再加入相同体积的萃取剂重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率。收集两次上清液于上述的15mL玻璃氮吹管中。
步骤三、氮吹：将两次收集的上清液置于玻璃氮吹仪中，35℃氮吹50min。待玻璃管中的液体吹至近干时，取出玻璃管并加入重悬液水：乙腈(7:3)500μL。涡旋两次后，将液体过滤并转移至棕色进样瓶中，获得待测样本，-20℃保存备用。
(2)色谱分离方法：使用超高效液相色谱进行分离。
1)在色谱分离过程中，利用超高效液相色谱将待测物与尿液基质分离。
2)使用HSS T3色谱柱，以甲酸水溶液和乙腈分别为流动相A相和B相；采用梯度洗脱方式对待测物进行分离。
3)液相色谱的具体条件为：使用2.1mm×150mm的ACQUITY 
HSS T3色谱柱，以0.05％甲酸水溶液和乙腈分别为流动相A相和B相，设置流动相流速为0.30mL/min，进样体积为10μL。色谱柱工作温度设置为40℃；采用梯度洗脱方式对待测物进行分离，流动相梯度洗脱程序设置见表1-2，分析时长14.5min。
表1-2.流动相梯度洗脱程序
(3)质谱方法：使用三重四级杆质谱进行检测。
1)在质谱检测过程中，利用三重四级杆质谱进行检测。
2)采用多离子反应监测(MRM)，同时采用正、负电喷雾电压模式进行待测物检测。
3)具体质谱分析条件为：离子源温度设置为650℃；喷雾电压负模式设置为-4500V，正模式设置为5500V，本方法中的采用标准品离子对和出峰时间见表1-3。
表1-3.待测物离子对和出峰时间
(4)数据获取：
1)建立校准曲线，校准曲线由0.01，0.02，0.05，0.1，0.2，0.5，1.0，2.0，5.0，10.0，20.0，以及50.0ng/mL共12个点组成，通过23种目标化合物的标准溶液和1ng的内标混合梯度稀释制得；配制溶液为1:1的乙腈水溶液。
2)加入的20种用作定量的同位素标记的标准品分别为对硝基苯酚-13C6，3,5,6-三氯-2-吡啶酚-13C6，2-异丙基-6-甲基-4-嘧啶醇-13C4，2-[(二甲氧基磷硫酰基)磺酰]琥珀酸-13C4，反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸-13C2，3-苯氧基苯甲酸-13C6，4-氟-3-苯氧基-苯甲酸甲酯-13C6，噻虫胺-d3，吡虫啉-烯烃-15N213C，呋虫胺-d3，去甲基-啶虫脒-13C215N，啶虫脒-d3，吡虫啉-d4，去甲基-噻虫嗪-d4,噻虫嗪-d4,2-甲,4-氯苯氧乙酸-d3,2,4-二氯苯氧乙酸-13C6,2,4,5-三氯苯氧乙酸-13C6,灭草松-d7,多菌灵-d4,5-羟基甲苯咪唑-d3。
3)利用质谱同位素内标定量法，以标准品与内标物的浓度比为X轴，标准品与内标物的峰面积比为Y轴，建立校准曲线，获取实际样品中目标分析物的谱图和谱峰数据，计算上述23种农药代谢物的含量。
(5)质量控制：
质量控制程序包括：校准曲线、行程空白、程序空白、重复样品以及加标样品(加入2ng目标标准品)。标准曲线由0.01-50.0ng/mL共12个点组成，线性系数R2均大于0.999。每批次20-30个尿样就加一组旅行空白样本、程序空白样本、重复样品和加标回收样品；仪器分析期间每隔10个样品进行一次进样针残留和仪器灵敏度漂移检查。该检测方法的定量限，回收率及精密度见表1-4。
表1-4.检测方法的定量限，回收率及精密度
本发明提共了一种利用液液萃取联合超高效液相色谱-三重四级杆质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定1mL尿液中4种OPs代谢物、3种PYRs代谢物、10种NNIs代谢物、3种CPHs代谢物、1种灭草松代谢物、以及2种CBDZ代谢物的方法。与现有技术相比较，本发明具有如下优点：(1)本发明的检测方法采取的液液萃取前处理方法简单，不需要固相萃取或衍生化反应，并且基质效应大幅度降低；(2)与以往单类/少量类别的农药代谢物测定方法相比，本方法在总分析时长14.5min内可同时检测多种农药代谢物，检测高效快速。(3)本方法采用同位素内标法定量，具有良好的选择性和特异性；具有较高灵敏度和良好的线性，所有待测物的定量限范围是0.01～0.50ng/mL；在定量限至1000ng/mL线性相关系数R2>0.9996。(4)本方法稳定性和重现性好，平均加标回收率在88.8～107.4％(80～120％合格)范围之间，所有物质的平均加标回收收率为96.4％。QC样本的精密度均小于10.0％。即具有前处理简单、基质效应低、检测高效快速、特异性和灵敏度高、稳定性和重现性好的特点，可用于评价人体尿液中上述多种农药的内暴露水平，克服了现有技术之不足。
附图说明
图1为本发明一种基于液液萃取检测尿液中多种农药代谢物的UPLC-MS/MS方法的流程示意图。
图2为UPLC-MS/MS测定23种待测物的提取离子流色谱图(XIC色谱图)，包括图2a至图2e，其中：
图2a为混合4种有机磷杀虫剂代谢物标准工作溶液(2.0ng/mL)的XIC色谱图；
图2b为混合3种拟除虫菊酯杀虫剂代谢物标准工作溶液(2.0ng/mL)的XIC色谱图；
图2c为混合10种新烟碱类杀虫剂代谢物标准工作溶液(2.0ng/mL)的XIC色谱图；
图2d为混合3种苯氧羧酸类除草剂和灭草松(共4个除草剂)标准工作溶液(2.0ng/mL)的XIC色谱图；
图2e为混合多菌灵和其代谢物5-HBC的标准工作溶液(2.0ng/mL)的XIC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限定本发明的范围。
实施例1
运用本发明对某地区20例孕妇尿液样本中五类23种农药代谢物进行测定。
(1)样品前处理：
1)取样：使用校准合格的移液器取室温解冻后涡旋混匀的尿样1mL尿样加入15mL聚乙烯离心管中，用Fisher的LC-MS grade水做流程空白。
2)酶解：然后加入100μL(850单位)的β葡萄糖醛酸苷酶/硫酸酯酶溶液和100μg/L的同位素内标混合液10μL(含每个同位素内标1ng)内标标准溶液。将混合液转入恒温摇床后，37℃孵育过夜16h，次日将混合液取出，混匀后短暂离心。
3)萃取：向15mL聚丙烯离心管中加入3mL乙酸乙酯/叔丁基甲醚(体积比5:1)，用多通道涡旋振荡器震荡混匀15min，然后转速3000g离心10min，用洁净的玻璃巴斯德吸管将上清液转移至洁净的15mL玻璃氮吹管中。向15mL聚丙烯离心管中的剩余残液再加入相同体积的萃取剂重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率。收集两次上清液于上述的15mL玻璃氮吹管中。
4)氮吹：将收集的上清液置于玻璃氮吹仪中，35℃氮吹50min。待玻璃管中的液体吹至近干时，取出玻璃管并加入水/乙腈(体积比7:3)500μL。涡旋两次后，将液体过滤并转移至棕色进样瓶中，保存在-20℃待测。
(2)色谱分离：
采用超高效液相色谱将待测物与尿液基质分离。进样体积为10μL，使用2.1mm×150mm的ACQUITY
HSS T3色谱柱，以0.05％甲酸水溶液和乙腈分别作为流动相A相和B相，设置流动相流速为0.30mL/min，色谱柱工作温度设置为40℃。流动相梯度洗脱程序设置为：0.0—1.0min，98％—96％的A相；1.0min—9.0min，梯度96％—1％的A相；9.0min—11.4min，维持1％的A相；11.5min—14.5min，维持98％的A相。总分析时长14.5min。
(3)质谱检测：
利用三重四级杆质谱进行检测。采用多离子反应监测(MRM)，同时采用正、负电喷雾电压模式进行待测物检测。具体质谱分析条件为：离子源温度设置为650℃；喷雾电压负模式设置为-4500V，正模式设置为5500V，本方法中的采用标准品离子对和出峰时间见上述表1-3。
(4)数据获取：
1)建立校准曲线，校准曲线由0.01，0.02，0.05，0.1，0.2，0.5，1.0，2.0，5.0，10.0，20.0，以及50.0ng/mL共12个点组成，通过23种目标化合物的标准溶液和1ng的内标混合梯度稀释制得；配制溶液为1:1的乙腈水溶液。
2)加入的20种用作定量的同位素标记的标准品分别为对硝基苯酚-13C6，3,5,6-三氯-2-吡啶酚-13C6，2-异丙基-6-甲基-4-嘧啶醇-13C4，2-[(二甲氧基磷硫酰基)磺酰]琥珀酸-13C4，反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸-13C2，3-苯氧基苯甲酸-13C6，4-氟-3-苯氧基-苯甲酸甲酯-13C6，噻虫胺-d3，吡虫啉-烯烃-15N213C，呋虫胺-d3，去甲基-啶虫脒-13C215N，啶虫脒-d3，吡虫啉-d4，去甲基-噻虫嗪-d4,噻虫嗪-d4,2-甲,4-氯苯氧乙酸-d3,2,4-二氯苯氧乙酸-13C6,2,4,5-三氯苯氧乙酸-13C6,灭草松-d7,多菌灵-d4,5-羟基甲苯咪唑-d3。
3)利用质谱同位素内标定量法，以标准品与内标物的浓度比为X轴，标准品与内标物的峰面积比为Y轴，建立校准曲线，获取实际样品中目标分析物的谱图和谱峰数据，计算20名孕妇尿中23种农药代谢物的含量(见表1-5)。
表1-5.UPLC-MSMS方法检测20名孕妇尿液中23中农药代谢物含量(ng/mL)
(5)质量控制：
质量控制程序包括：校准曲线、行程空白、程序空白、重复样品以及加标样品(加入2ng目标标准品)。标准曲线由0.01-50.0ng/mL共12个点组成，线性系数R2均大于0.999。每批次20-30个尿样就加一组旅行空白样本、程序空白样本、重复样品和加标回收样品；仪器分析期间每隔10个样品进行一次进样针残留和仪器灵敏度漂移检查。该检测方法的定量限，回收率及精密度见上述表1-4。
上述实施例是便于该技术领域的技术人员理解和应用本发明，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的做出改进仍然属于本发明的范围。
Claims (11)
1.一种基于液液萃取同时检测尿中23种农药代谢物的UPLC-MS/MS方法，其特征在于，使用液液萃取对1mL尿液样品进行前处理，采用UPLC-MS/MS检测，其中液相色谱分离采用甲酸水和乙腈作为流动相进行梯度洗脱，质谱分析采用电喷雾多离子反应监测(MRM)正负模式同时扫描，采用质谱同位素内标法进行定量，通过配制待测物标准工作液建立校准曲线，定性定量同时检测23种农药代谢物，包含4种有机磷类杀虫剂代谢物、3种拟除虫菊酯类杀虫剂代谢物、10种新烟碱类杀虫剂代谢物、3种苯氧羧酸类除草剂代谢物、1种灭草松代谢物、以及2种多菌灵代谢物；所述的23种农药代谢物为：2-异丙基-6-甲基-4-嘧啶醇，2-[(二甲氧基磷硫酰基)磺酰]琥珀酸，对硝基苯酚，3,5,6-三氯-2-吡啶酚，3-苯氧基苯甲酸，4-氟-3-苯氧基-苯甲酸甲酯，反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸，啶虫脒，去甲基-啶虫脒，噻虫胺，去甲基-噻虫胺，呋虫胺，吡虫啉，吡虫啉-烯烃，5-羟基-吡虫啉，噻虫嗪，去甲基-噻虫嗪，2,4-二氯苯氧乙酸，2,4,5-三氯苯氧乙酸，2-甲,4-氯苯氧乙酸，灭草松，多菌灵，5-羟基甲苯咪唑；根据离子对和出峰时间对待测物进行定性，利用内标法及根据峰面积对待测物进行定量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的对尿液样品前处理方法包括以下步骤：
步骤一、酶解：室温解冻尿样，涡旋混匀，加入水解酶以催化葡萄糖醛酸结合物发生水解反应并生成相应的游离态化合物；
步骤二、萃取：加入有机溶剂作为萃取剂以提取样本中待测分析物，并重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率；
步骤三、氮吹：将提取液进行氮吹后，并加入一定量的重悬液进行重悬，获得待测样品，以待下一步上机检测。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤一中所述的加入水解酶以催化葡萄糖醛酸结合物发生水解反应并生成相应的游离态化合物的具体方法是：用LC-MS grade水做流程空白。使用校准合格的移液器，取1mL尿样加入15mL聚乙烯离心管中，然后加入100μL(850单位)的β葡萄糖醛酸苷酶/硫酸酯酶溶液和100μg/L的同位素混合内标标准液10μL(含每个同位素内标1ng)，将混合液转入恒温摇床后，37℃孵育过夜16h，次日上午将混合液取出，混匀后短暂离心。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤二中所述的加入有机溶剂作为萃取剂以提取样本中待测分析物，并重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率的具体方法是：向上述15mL聚丙烯离心管中加入3mL乙酸乙酯/叔丁基甲醚(体积比5:1)萃取剂；用多通道涡旋振荡器震荡混匀15min，然后以转速3000g离心10min；用洁净的玻璃巴斯德吸管将上清液转移至洁净的15mL玻璃氮吹管中；向15mL聚丙烯离心管中的剩余残液再加入相同体积的萃取剂重复该萃取步骤以提高待测物的萃取效率；收集两次上清液于上述的15mL玻璃氮吹管中。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤三中所述的将提取液进行氮吹后，并加入一定量的重悬液进行重悬，获得待测样品的具体方法是：将两次收集的上清液置于玻璃氮吹仪中，35℃氮吹50min。待玻璃管中的液体吹至近干时，取出玻璃管并加入重悬液水：乙腈(7:3)500μL。涡旋两次后，将液体过滤并转移至棕色进样瓶中，获得待测样本，-20℃保存备用。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，利用超高效液相色谱将待测物与尿液基质分离，使用HSS T3色谱柱，以甲酸水溶液和乙腈分别为流动相A相和B相；采用梯度洗脱方式对待测物进行分离所述的液相色谱的具体条件为：使用2.1mm×150mm的ACQUITY 
HSS T3色谱柱，以0.05％甲酸水溶液和乙腈分别为流动相A相和B相，设置流动相流速为0.30mL/min，进样体积为10μL；色谱柱工作温度设置为40℃；采用梯度洗脱方式对待测物进行分离，流动相梯度洗脱程序设置为：0.0—1.0min，98％—96％的A相；1.0—9.0min，梯度96％—1％的A相；9.0—11.4min，维持1％的A相；11.5—14.5min，维持98％的A相，总分析时长为14.5min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，质谱检测是采用三种四级杆质谱对待测物进行检测；采用多离子反应监测(MRM)，同时采用正、负电喷雾电压模式进行待测物检测；质谱分析条件为：离子源温度设置为650℃；喷雾电压负模式设置为-4500V，正模式设置为5500V，根据离子对和出峰时间对待测物进行定性，根据峰面积和内标对待测物进行定量；MRM质谱参数、待测物离子对和出峰时间为：
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所采用的同位素内标为：对硝基苯酚-13C6，3,5,6-三氯-2-吡啶酚-13C6，2-异丙基-6-甲基-4-嘧啶醇-13C4，2-[(二甲氧基磷硫酰基)磺酰]琥珀酸-13C4，反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸-13C2，3-苯氧基苯甲酸-13C6，4-氟-3-苯氧基-苯甲酸甲酯-13C6，噻虫胺-d3，吡虫啉-烯烃-15N2 13C，呋虫胺-d3，去甲基-啶虫脒-13C2 15N，啶虫脒-d3，吡虫啉-d4，去甲基-噻虫嗪-d4,噻虫嗪-d4,2-甲,4-氯苯氧乙酸-d3,2,4-二氯苯氧乙酸-13C6,2,4,5-三氯苯氧乙酸-13C6,灭草松-d7,多菌灵-d4,5-羟基甲苯咪唑-d3。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，采用的同位素内标定量的具体条件为：在样本前处理时，加100μg/L的同位素混合内标标准液10μL(含每个同位素内标1ng)于每个样品中。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的待测物标准工作液浓度为0.01—50.0ng/mL；配制溶液为1:1的乙腈水溶液；工作液和待测液均保存于棕色进样瓶中，-20℃保存。
11.权利要求1至10中任一项所述方法用于同时检测尿中23种农药代谢物中的多种或全部。
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| 张洛红;秦瑞欣;严骁;郑晶;唐斌;蔡凤珊;庄僖;: "液液提取-固相萃取-LC-MS/MS测定人体尿液中有机磷系阻燃剂及其二酯类代谢物", 环境化学, no. 01, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 197 - 206 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116879462A (zh) * | 2023-09-04 | 2023-10-13 | 北京师范大学 | 血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法、装置及系统 |
| CN116879462B (zh) * | 2023-09-04 | 2023-11-17 | 北京师范大学 | 血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法、装置及系统 |
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