CN116879462B - 血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法、装置及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法、装置及系统，涉及有毒污染物人体暴露监测技术领域，旨在解决复杂血液样品中杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂和磺胺类抗生素及其代谢产物定性和定量分析难的瓶颈技术问题，血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法主要包括：对血清样品进行预处理，高效提取并浓缩血液样品中农用化学品及其代谢产物；优化仪器分析质谱条件，确定农用化学品及其代谢产物的质谱信息；结合多种液相色谱条件有效分离、检测预处理后血清样品中的农用化学品及其代谢产物，对有毒农用化学品进行高效精准的定性和定量分析。本发明提供的分析方法有助于明确人体内有毒有机污染物的内暴露水平，避免人体潜在的健康风险。
Description
技术领域
本发明涉及有毒污染物人体暴露监测技术领域，具体而言，涉及一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法、装置及系统。
背景技术
在全球气候变暖的背景下，农作物病虫草害的防治任务尤为艰巨。农药不仅被大量应用于多种农业和林业病虫草害防治，还作为杀生物剂广泛应用于建筑材料涂层和卫生杀虫剂等众多方面。农药通常采用喷洒或种衣剂处理等方式施用于农作物，部分农药进入农作物体内后未被完全代谢或者代谢为具有相应毒性效应的代谢产物，残留于农产品和水果的可食用部分。虽然农产品中农药残留量尚未超过相关标准规定的最大残留限量，但农产品中残留的农药能通过膳食暴露进入人体。由于农药使用范围广，其进入人体内的方式也具有多样性。例如水溶性农药（如；噻虫嗪、多菌灵和阿特拉津）可以通过饮用水进入人体，卫生杀虫剂（如：呋虫胺）可通过室内空气进入人体，部分卫生杀虫剂能通过对宠物日常接触经皮肤进入人体。由此可见，农药可以通过多种暴露方式进入人体，人体内也极容易累积不同农药品种。部分农药及其代谢产物均具有一定潜在健康风险，因此亟需关注人体内常用农药的赋存情况，有助于提前预防其造成的人体不良健康效应的风险。
磺胺类抗生素兼具广泛抗菌谱和较强抗菌活性，其被广泛应用于医疗、畜禽和水产养殖行业。部分磺胺类抗生素直接作为药物用于治疗人体尿道和呼吸道感染疾病。另外，磺胺类抗生素还可用于畜牧和水产养殖业，以促进畜禽和水产品的快速生长，达到增加产量的目的。残留于畜禽和水产品的磺胺类抗生素进而能通过膳食暴露进入人体。近年来，抗生素滥用所造成的环境污染与健康风险问题日益受到关注，该类污染物也被我国纳入重点管控新污染物名单。尽管不同磺胺类抗生素可以通过直接或间接方式大量进入人体，然而关于人体内磺胺类抗生素暴露情况尚不清晰。
相较于人体无损生物样品类型（如：尿液、头发和指甲），人体血液样品能较精准反映人体外源性污染物的暴露情况。然而人体血液样品具有可获取样品体积小、基质复杂和内源性物质干扰强等特点，较难建立同时完成多种痕量有机有毒污染物的分析方法。部分磺胺类抗生素具有相同分子式、母离子和特征子离子碎片，进一步增加了完成磺胺类抗生素同分异构体液相色谱分离的难度。此外，不同类型的农药和抗生素品种通常所需的电离方式不一样，因此极难采用一种分析方法完成多种类别化合物的痕量分析。为了有效评估农药和磺胺类抗生素混合暴露带来的潜在人体健康风险，因此亟需基于微量人体血液样品，整合多种分析方法优势，建立多种痕量农药和抗生素的定量分析系统。
综上，有关常规分析技术和策略仅仅能够对农产品中杀虫剂及其转化产物进行精准的判断，但是无法对人体内磺胺类抗生素、除草剂以及杀菌剂做出精准的判断。因此发明一种能够对血清中杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂和磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物做出精准定性和定量的分析方法是目前亟待解决的关键技术问题。
发明内容
本发明旨在解决或改善相关技术中，水溶性较强、极性较强的杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂和磺胺类抗生素定性和定量分析准确性低的技术问题。
本发明第一方面提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法。
本发明第二方面提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置。
本发明第三方面提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析系统。
本发明提供的一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，包括：对血清样品进行预处理，得到待分析检测液；其中，在对血清样品进行预处理时，至少涉及到甲基叔丁基醚和同位素内标；确认液相色谱串联三重四级杆质谱仪的仪器分析条件；基于仪器分析条件，通过液相色谱串联三重四级杆质谱仪分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息；基于农用化学品及其代谢产物的质谱信息，通过内标法对血清样品中农用化学品及其代谢产物进行定性和定量分析；农用化学品及其代谢产物包括杀虫剂及其代谢产物、三嗪类除草剂及其代谢产物、杀菌剂及其代谢产物和磺胺类抗生素及其代谢产物中的一种或多种。
本发明提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，可以分析出血清中的杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物，保证了人类安全。在实际检测过程中，本申请可以预先将杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素的质谱信息设置在系统内，这样在获取到血清中农用化学品及其代谢产物的质谱信息之后，就可以快速的分析出血清中农用化学品及其代谢产物的种类以及含量，进而完成血清中农用化学品及其代谢产物的精准判断，填补了相关技术中无法对血清中三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物精准判断的空白。另一方面，由于部分杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素具有水溶性较强、极性较强的特点，所以针对这部分的杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素非常难被提取出来，也很难在色谱柱上保留，极大影响了这些代谢产物的定性和定量分析。本申请在血清样品的预处理时，添加了甲基叔丁基醚，这样甲基叔丁基醚能够高效提取血清中的这些水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物，这样就大大的提高了分析的精准率，克服了有关的水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物，无法全部从血清中提取出，导致分析准确率低的技术问题。
在一些技术方案中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括三嗪类除草剂和/或杀菌剂及其代谢产物，仪器分析条件包括：色谱柱为T3色谱柱；柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；流动相包括流动相A和流动相B；其中，流动相A为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；流动相B为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V，雾化温度为500℃。
在该技术方案中，使用T3色谱柱分离三嗪类除草剂和/或杀菌剂及其代谢产物，可以增强对这类极性化合物的保留，有效提高这类极性化合物的分离度，也即T3色谱柱更适用于水溶性较强、极性较强的这类化合物，精准率更高。通过流动相的选择，可以更好的使三嗪类除草剂和/或杀菌剂化合物从色谱柱上洗脱下来并得到良好分离，进而提高分析的精准率。可选的，T3色谱柱的厂家为Waters（沃特世）。T3色谱柱的色谱柱填料颗粒直径为2.5μm，色谱柱内径为2.1mm，色谱柱长度为100mm。
在一些技术方案中，可选的，流动相A与流动相B的梯度洗脱比例体积分数为：0min~0.5min：85%流动相A，0.5min~1min：25%~85%流动相A，1min~6min：15%~25%流动相A，6min~9min：5%~15%流动相A，9min~10min：5%流动相A，10min~11min：5%~85%流动相A，11min~15min：85%流动相A；也即，0min~0.5min：流动相A为85%；0.5min~1min：流动相A大于等于25%，且小于等于85%；1min~6min：流动相A大于等于15%，且小于等于25%；6min~9min：流动相A大于等于5%，且小于等于15%；9min~10min：流动相A等于5%；10min~11min：流动相A大于等于5%，且小于等于85%；11min~15min：流动相A等于85%；其中，流动相A的体积分数和流动相B的体积分数之和为100%。
在该技术方案中，控制流动相的梯度比例，可以使得三嗪类除草剂和/或杀菌剂及其代谢产物能够分离出，并结合这些农用化学品及其代谢产物的质谱图，以实现定性和定量分析。可以理解的，之所以能够实现农用化学品及其代谢产物的依次分离，其技术难点就在于流动相的选取，流动相的种类以及配比选取恰当就会分离出对应的农用化学品及其代谢产物，如果选取不当则无法分离出。本发明通过流动相的改进，使得本发明可以精准的分离出三嗪类除草剂和杀菌剂等农用化学品及其代谢产物，进而能够完成该类物质的定量和定性分析。另一方面，本发明在流动相中加入甲酸，使得更适用于水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物的分离，提高了这些化合物的分离度，得以高效精准地对血清中杀虫剂及其代谢产物进行定性和定量分析。
在一些技术方案中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括磺胺类抗生素及其代谢产物，仪器分析条件包括：色谱柱为C18色谱柱；柱温为30℃，流动相流速为0.25mL/min，进样体积为5μL；流动相包括流动相C和流动相D；其中，流动相C为加入甲酸的水，甲酸浓度=1mmol/L；流动相D为加入甲酸的甲醇，甲酸浓度=1mmol/L；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，碰撞气速度为中等（Medium），采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、温度为500℃。
在该技术方案中，使用XbridgeBEH-C18色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm，也即色谱柱填料颗粒直径为2.5μm，色谱柱内径为2.1mm，色谱柱长度为100mm，下同）分离磺胺类抗生素及其代谢产物，可以有效提高磺胺类抗生素及其代谢产物的同分异构体的分离度，通过流动相的选择，可以更好的使磺胺类抗生素及其代谢产物从色谱柱上洗脱下来并得到良好分离，进而提高分析的精准率。需要注意的是，在分离磺胺类抗生素的步骤中，采取水和甲醇作为流动相，而并非上述水和乙腈作为流动相，这是由于本发明经过大量的试验证明，甲醇可以有助于磺胺类抗生素的分离，能够提高磺胺类抗生素的分离效果，进而提高对磺胺类抗生素分析的准确率。可选的，XbridgeBEH-C18色谱柱的厂家为Waters（沃特世）。
在一些技术方案中，可选的，流动相C与流动相D的梯度洗脱比例体积分数为：0min～2min：80%~90%流动相C，2min～8min：68%~80%流动相C，8min～12min：65%~68%流动相C，12min～17min：35%~65%流动相C，17min～20min：30%~35%流动相C，20min～21min：5%~30%流动相C，21min～24min：5%流动相C，24min～25min：5%~90%流动相C，25min～29min：90%流动相C；也即，0min~2min：流动相C大于等于80%，且小于等于90%；2min~8min：流动相C大于等于68%，且小于等于80%；8min~12min：流动相C大于等于65%，且小于等于68%；12min~17min：流动相C大于等于35%，且小于等于65%；17min~20min：流动相C大于等于30%，且小于等于35%；20min~21min：流动相C大于等于5%，且小于等于30%；21min~24min：流动相C等于5%；24min~25min：流动相C大于等于5%，且小于等于90%；25min~29min：流动相C等于90%；其中，流动相C的体积分数和流动相D的体积分数之和为100%。
在该技术方案中，控制流动相的梯度比例，可以使得磺胺类抗生素及其代谢产物能够分离出，并结合这些农用化学品及其代谢产物的质谱图，以实现定性和定量分析。可以理解的，之所以能够实现农用化学品及其代谢产物的依次分离，其技术难点就在于流动相的选取，流动相的种类以及配比选取恰当就会分离出对应的农用化学品及其代谢产物，如果选取不当则无法分离出。本发明通过流动相的改进，使得本发明可以精准的分离出磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物，进而能够完成该类物质的定量和定性分析。
在一些技术方案中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括杀虫剂及其代谢产物，仪器分析条件包括：色谱柱为T3色谱柱；柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；流动相包括流动相E和流动相F；其中，流动相E为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；流动相F为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；流动相E与流动相F的梯度洗脱比例体积分数为：0min～0.6min：98%流动相E，0.6min～0.8min：90%~98%流动相E，0.8min～6min：25%~90%流动相E，6min～7min：5%~25%流动相E，7min～9min：5%流动相E，9min～9.1min：5%~98%流动相E，9.1min～13min：98%流动相E，也即，0min~0.6min：流动相E等于98%；0.6min~0.8min：流动相E大于等于90%，且小于等于98%；0.8min~6min：流动相E大于等于25%，且小于等于90%；6min~7min：流动相E大于等于5%，且小于等于25%；7min~9min：流动相E等于5%；9min~9.1min：流动相E大于等于5%，且小于等于98%；9.1min~13min：流动相E等于98%；流动相E的体积分数和流动相F的体积分数之和为100%；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、温度为500℃；其中，流动相E的体积分数和流动相F的体积分数之和为100%。
在该技术方案中，本发明不仅仅可以实现杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂、磺胺类抗生素农用化学品进行定性和定量分析，还可以对血清中该类化学品的代谢产物进行定性和定量分析，使得本发明的方法具备多种功能。
在一些技术方案中，可选的，对血清样品进行预处理的步骤具体包括：向血清样本中加入同位素内标；其中，同位素内标包括噻虫嗪-d4、吡虫啉-d4、呋虫胺-d3、啶虫脒-d3、脱异丙基阿特拉津-d5、阿特拉津-2-羟基-d5、阿特拉津-d5、去乙基去异丙基阿特拉津-13C3、多菌灵-d3、苯醚甲环唑-d6、咪鲜胺-d7、甲霜灵-d6、磺胺甲基嘧啶-13C6、甲氧苄氨嘧啶-d3、磺胺甲嘧啶-d4、磺胺甲恶唑-d4；向血清样本继续加入甲基叔丁基醚溶液，以提取出目标化合物；向血清样本继续加入无水硫酸镁，以去除血浆清样品中的水分，得到第一混合溶液，搅拌第一混合溶液，对第一混合溶液离心处理，以分离出第一上清液；氮气吹扫第一上清液至干燥，将干燥的第一上清液溶解于甲醇与水的体积比为1：1的甲醇水溶液中，得到第二混合溶液，搅拌第二混合溶液，对第二混合溶液离心处理，以分离出待分析检测液。
在该技术方案中，在对血清样本进行前处理时，先向血清样本中加入同位素内标，这样后期可以通过内标法对农用化学品及其代谢产物进行定量分析，再向血清样本继续加入甲基叔丁基醚溶液，以提取出目标化合物，目标化合物也即农用化学品及其代谢产物化合物，再向血清样本继续加入无水硫酸镁，得到第一混合溶液，搅拌第一混合溶液，对第一混合溶液离心处理，以分离出第一上清液；通过氮气吹扫第一上清液至干燥，将干燥的第一上清液溶解于甲醇的水溶液中，得到第二混合溶液，搅拌第二混合溶液，对第二混合溶液离心处理，以分离出待分析检测液。
本发明第二方面提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置，用于实现如本发明第一方面任一项技术方案的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，包括：控制模块，能够基于分析指令，确认液相色谱串联三重四级杆质谱仪的仪器分析条件，控制液相色谱串联三重四级杆质谱仪按照仪器分析条件，分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息；分析模块，基于质谱信息对农用化学品及其代谢产物进行定性分析，基于质谱信息，通过内标法对农用化学品及其代谢产物进行定量分析，以分析出血清中农用化学品及其代谢产物的种类以及含量。
本发明第三方面提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析系统，包括：预处理装置，用于对血清样品进行预处理，得到待分析检测液；其中，在对血清样品进行预处理时，至少涉及到甲基叔丁基醚和同位素内标；液相色谱串联三重四级杆质谱仪，包括T3色谱柱和C18色谱柱，用于分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息；如本申请第二方面技术方案的血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置。
附图说明
图1示出了本发明的实施例提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法的流程示意图；
图2示出了本发明的另一实施例提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法的流程示意图；
图3为本申请鉴定出的37种杀菌剂的提取离子色谱图；
图4为本申请鉴定出的15种三嗪类除草剂及其代谢产物的提取离子色谱图；
图5为本申请鉴定出的21种杀虫剂及其代谢产物的提取离子色谱图；
图6为本申请鉴定出的16种磺胺类抗生素及其代谢产物的提取离子色谱图；
图7示出了本发明的实施例提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置的方框图；
图8示出了本发明的实施例提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析系统的方框图。
其中，图7和图8中的附图标记与部件名称之间的对应关系为：
1血清中农用化学品及其代谢产物的分析系统，12液相色谱串联三重四级杆质谱仪，14血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置，142分析模块，144控制模块，16预处理装置。
具体实施方式
如图1所示，本实施例提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，包括如下步骤：
S102：对血清样品进行预处理，得到待分析检测液；其中，在对血清样品进行预处理时，至少涉及到甲基叔丁基醚和同位素内标；
S104：确认液相色谱串联三重四级杆质谱仪的仪器分析条件；
S106：基于仪器分析条件，通过液相色谱串联三重四级杆质谱仪分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息，农用化学品及其代谢产物包括杀虫剂及其代谢产物、三嗪类除草剂及其代谢产物、杀菌剂及其代谢产物和磺胺类抗生素及其代谢产物中的一种或多种；
S108：基于农用化学品及其代谢产物的质谱信息，通过内标法对血清样品中农用化学品及其代谢产物进行定性和定量分析。
本实施例提供的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，可以分析出血清中农用化学品及其代谢产物的种类以及对应的农用化学品及其代谢产物的含量，保证了人类安全。在实际检测过程中，本申请可以预先将杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素的质谱信息设置在系统内，这样在获取到血清中农用化学品及其代谢产物的质谱信息之后，就可以快速的分析出血清中农用化学品及其代谢产物的种类以及含量，进而完成血清中农用化学品及其代谢产物的精准判断，填补了相关技术中无法对血清中三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物精准判断的空白。另一方面，由于部分杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素具有水溶性较强、极性较强的特点，所以针对这部分的杀虫剂、三嗪类除草剂、杀菌剂和磺胺类抗生素非常难被提取出来，也很难在色谱柱上保留，极大影响了这些代谢产物的定性和定量分析。本申请在血清样品的预处理时，添加了甲基叔丁基醚，这样甲基叔丁基醚能够高效提取血清中的这些水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物，这样就大大的提高了分析的精准率，克服了有关的水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物，无法全部从血清中提取出，导致分析准确率低的技术问题。
在一些实施例中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括三嗪类除草剂和/或杀菌剂，仪器分析条件包括：色谱柱为T3色谱柱；柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；流动相包括流动相A和流动相B；其中，流动相A为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；流动相B为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式、雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，碰撞气速度为中等（Medium），采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V，雾化温度为500℃。
在该实施例中，使用XSelect®HSS-T3色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）分离三嗪类除草剂和/或杀菌剂，可以增加对这类极性化合物的保留，有效提高这类极性化合物的分离度，通过流动相的选择，从色谱柱上洗脱下来并得到良好分离。可选的，XSelect®HSS-T3色谱柱的厂家为Waters（沃特世）。
在一些实施例中，可选的，流动相A与流动相B的梯度洗脱比例体积分数为：0min~0.5min：85%流动相A，0.5min~1min：25%~85%流动相A，1min~6min：15%~25%流动相A，6min~9min：5%~15%流动相A，9min~10min：5%流动相A，10min~11min：5%~85%流动相A，11min~15min：85%流动相A；其中，流动相A的体积分数和流动相B的体积分数之和为100%。
在该实施例中，在分离三嗪类除草剂和/或杀菌剂时，控制流动相的梯度比例，可以使得三嗪类除草剂和/或杀菌剂及其代谢产物能够分离出，并结合这些农用化学品及其代谢产物的质谱图，以实现定性和定量分析。可以理解的，之所以能够实现农用化学品及其代谢产物的依次分离，其技术难点就在于流动相的选取，流动相的种类以及配比选取恰当就会分离出对应的农用化学品及其代谢产物，如果选取不当则无法分离出。另一方面，本发明在流动相中加入甲酸，使得更适用于水溶性较强、极性较强的农用化学品及其代谢产物的分离，提高了这些化合物的分离度，得以高效精准地对血清中杀虫剂及其代谢产物地进行定性和定量分析。
在一些实施例中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括磺胺类抗生素，仪器分析条件包括：色谱柱为XbridgeBEH-C18色谱柱；柱温为30℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；流动相包括流动相C和流动相D；其中，流动相C为加入甲酸的水，甲酸浓度=1mmol/L；流动相D为加入甲酸的甲醇，甲酸浓度=1mmol/L；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式、雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，碰撞气速度为中等（Medium），采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、温度为500℃。
在该实施例中，使用XbridgeBEH-C18色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）分离磺胺类抗生素，可以有效提高磺胺类抗生素及其代谢产物的同分异构体的分离度，通过流动相的选择，可以更好的使磺胺类抗生素从色谱柱上洗脱下来并得到良好分离，进而提高分析的精准率。需要注意的是，在分离磺胺类抗生素的步骤中，采取水和甲醇作为流动相，而并非上述水和乙腈作为流动相，这是由于本发明经过大量的试验证明，甲醇可以有助于磺胺类抗生素的分离，能够提高磺胺类抗生素的分离效果，进而提高对磺胺类抗生素分析的准确率。可选的，XbridgeBEH-C18色谱柱的厂家为Waters（沃特世）。
在一些实施例中，可选的，流动相C与流动相D的梯度洗脱比例体积分数为：0min～2min：80%~90%流动相C，2min～8min：68%~80%流动相C，8min～12min：65%~68%流动相C，12min～17min：35%~65%流动相C，17min～20min：30%~35%流动相C，20min～21min：5%~30%流动相C，21min～24min：5%流动相C，24min～25min：5%~90%流动相C，25min～29min：90%流动相C；其中，流动相C的体积分数和流动相D的体积分数之和为100%。
在该实施例中，控制流动相C与流动相D的梯度洗脱比例，可以使得磺胺类抗生素能够分离出，并结合这些农用化学品及其代谢产物的质谱图，以实现定性和定量分析。可以理解的，之所以能够实现农用化学品及其代谢产物的依次分离，其技术难点就在于流动相的选取，流动相的种类以及配比选取恰当就会分离出对应的农用化学品及其代谢产物，如果选取不当则无法分离出。本发明通过流动相的改进，使得本发明可以精准的分离出磺胺类抗生素等农用化学品及其代谢产物，进而能够完成该类物质的定量和定性分析。
在一些实施例中，可选的，农用化学品及其代谢产物包括杀虫剂，仪器分析条件包括：色谱柱为XSelectHSS-T3色谱柱；柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；流动相包括流动相E和流动相F；其中，流动相E为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；流动相F为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；流动相E与流动相F的梯度洗脱比例体积分数为：0min～0.6min：98%流动相E，0.6min～0.8min：90%~98%流动相E，0.8min～6min：25%~90%流动相E，6min～7min：5%~25%流动相E，7min～9min：5%流动相E，9min～9.1min：5%~98%流动相E，9.1min～13min：98%流动相E；其中，流动相E的体积分数和流动相F的体积分数之和为100%；离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式、雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，碰撞气速度为中等（Medium），采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、温度为500℃。
在该实施例中，本发明不仅仅可以实现杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂、磺胺类抗生素等农用化学品的定性和定量分析，还可以对血清中该类化学品的代谢产物进行定性和定量分析，使得本发明的方法具备多种功能。
在一些实施例中，可选的，对血清样品进行预处理的步骤具体包括：向血清样本中加入同位素内标；其中，同位素内标包括噻虫嗪-d4、吡虫啉-d4、呋虫胺-d3、啶虫脒-d3、脱异丙基阿特拉津-d5、阿特拉津-2-羟基-d5、阿特拉津-d5、去乙基去异丙基阿特拉津-13C3、多菌灵-d3、苯醚甲环唑-d6、咪鲜胺-d7、甲霜灵-d6、磺胺甲基嘧啶-13C6、甲氧苄氨嘧啶-d3、磺胺甲嘧啶-d4、磺胺甲恶唑-d4；向血清样本继续加入甲基叔丁基醚溶液，以提取出目标化合物；向血清样本继续加入无水硫酸镁，以去除血浆清样品中的水分，得到第一混合溶液，搅拌第一混合溶液，对第一混合溶液离心处理，以分离出第一上清液；氮气吹扫第一上清液至干燥，将干燥的第一上清液溶解于甲醇与水的体积比为1：1的甲醇水溶液中，得到第二混合溶液，搅拌第二混合溶液，对第二混合溶液离心处理，以分离出待分析检测液。
在该实施例中，在对血清样本进行前处理时，先向血清样本中加入同位素内标，这样后期可以通过内标法对农用化学品及其代谢产物进行定量分析，再向血清样本继续加入甲基叔丁基醚溶液，以提取出目标化合物，目标化合物也即农用化学品及其代谢产物化合物，再向血清样本继续加入无水硫酸镁，得到第一混合溶液，搅拌第一混合溶液，对第一混合溶液离心处理，以分离出第一上清液；通过氮气吹扫第一上清液至干燥，将干燥的第一上清液溶解于甲醇的水溶液中，得到第二混合溶液，搅拌第二混合溶液，对第二混合溶液离心处理，以分离出待分析检测液。
如图2所示，本发明另一实施例提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，包括样品提取与浓缩、仪器分析和定量计算三大步骤：
样品提取与浓缩的步骤包括：
S202：获取人体血清样本（120μL）；
具体而言，从-80℃冰箱中取出64个成年人体血清样本置于4℃冰箱中解冻，待样品解冻后，立即取出120µL样品转移至1.5mL离心管。
S204：加入同位素内标；
具体而言，加入5μL浓度为400μg/L的同位素内标，同位素内标包括噻虫嗪-d4、吡虫啉-d4、呋虫胺-d3、啶虫脒-d3、脱异丙基阿特拉津-d5、阿特拉津-2-羟基-d5、阿特拉津-d5、去乙基去异丙基阿特拉津-13C3、多菌灵-d3、苯醚甲环唑-d6、咪鲜胺-d7、甲霜灵-d6、磺胺甲基嘧啶-13C6、甲氧苄氨嘧啶-d3、磺胺甲嘧啶-d4、磺胺甲恶唑-d4。
S206：加入甲基叔丁基醚溶液（300μL）；
具体而言，加入300μL甲基叔丁基醚溶液以提取目标化合物，然后使用漩涡振荡器在2500rpm转速下涡旋样品20分钟，经超声处理20分钟。
S208：加入无水硫酸镁（25mg）；
具体而言，加入25mg无水硫酸镁，再次使用漩涡振荡器在2500rpm转速下将血清样品涡旋至混合均匀（约30秒）。
S210：离心处理（10000g，15min）；
具体而言，将涡旋混匀后的血清样品经10000g高速离心15分钟。
S212：回收上清液；
具体而言，吸取上清液并转移至1.5mL离心管中。
S214：回收沉淀物；
S216：向沉淀物中加入甲基叔丁基醚溶液（300μL）。
具体而言，再次使用300μL甲基叔丁基醚溶液提取沉淀物中的目标化合物。
S218：加入无水硫酸镁（25mg）；
具体而言，加入25mg无水硫酸镁，再次使用漩涡振荡器在2500rpm转速下将样品涡旋至混合均匀（约30秒）。
S220：离心处理（10000g，15min）；
具体而言，将涡旋混匀后的样品经10000g高速离心15分钟。
S222：回收上清液；
具体而言，吸取上清液转移至1.5mL离心管中。
S224：回收沉淀物；
S226：合并两次提取的上清液，用高纯氮气吹至样品浓缩并干燥；
S228：将上清液溶解于100μL甲醇/水（1/1，v/v）溶液；
S230：用漩涡振荡器在2500rpm转速下涡旋均匀，将重新溶解后的溶液转移至1.5mL离心管中，使用高速冷冻离心机在12000g转速下高速离心10分钟；
S232：立即吸取上清液转移至1.5mL离心管中，置于-20℃冰箱中保存，待测；
S234：取上清液转移至色谱进样瓶，等待仪器分析；
具体而言，仪器分析前从-20℃冰箱中取出待测样品，并立即使用高速冷冻离心机在14000g转速下高速离心10分钟（4℃下），取上清液转移至1.5mL色谱进样瓶，等待进一步仪器分析。
仪器分析的步骤包括：
S236：基于仪器分析条件，分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息，基于质谱信息，通过内标法对农用化学品及其代谢产物进行定性和定量分析。
具体而言，使用WatersXSelect®HSS-T3色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）分离杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂、及其代谢产物，使用WatersXBridge®BEH-C18色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）分离磺胺类抗生素及其代谢产物，使用高效液相色谱（LC-20AD，SHIMADZU）串联三重四级杆质谱仪（QTRAPAPI4500，SCIEX）对所有化合物进行靶向分析检测。
在分析杀菌剂、三嗪类除草剂及其代谢产物的步骤中，仪器分析参数为：
色谱柱：WatersXSelect®HSS-T3色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm），柱温：35℃，流动相：A：H2O（含10mM甲酸），B：乙腈（含10mM甲酸），流速：0.25mL/min，进样体积：5μL，流动相梯度如下表表一所示：
在分析杀虫剂及其代谢产物的步骤中，仪器分析参数为：色谱柱：WatersXSelect®HSS-T3色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）；柱温：35℃；流动相：E：H2O（含10mM甲酸），F：乙腈（含10mM甲酸）；流速：0.25mL/min；进样体积：5μL。
流动相梯度如下表表二所示：
另外，在分析磺胺类抗生素的步骤中，仪器分析参数为：
色谱柱：WatersXBridge®BEH-C18色谱柱（2.5μm，2.1mm×100mm）；柱温：30℃；
流动相：C：H2O（含1mM甲酸），D：甲醇（含1mM甲酸）；
流速：0.25mL/min；进样体积：5μL；流动相梯度如下表表三所示：
使用质谱仪中电喷雾离子源（ESI）的正离子模式将样品中的杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂、磺胺类抗生素、及上述农用化学品的代谢产物离子化，质谱条件如下表表四所示：
利用多反应监测模式（MRM）对杀菌剂、三嗪类除草剂、杀虫剂、磺胺类抗生素、及上述农用化学品的代谢产物进行定性分析，参数如下表表五至表十九所示。其中，表五为编号1至编号10的杀菌剂的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
其中，表六为编号11至编号18的杀菌剂的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表七为编号19至编号26的杀菌剂的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表八为编号27至编号34的杀菌剂的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表九为编号35至编号41的杀菌剂的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
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表十为编号1至编号9的三嗪类除草剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十一为编号10至编号16的三嗪类除草剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十二为编号17至编号19的三嗪类除草剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十三为编号1至编号8的杀虫剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十四为编号9至编号11的杀虫剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十五为编号12至编号17的杀虫剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十六为编号18至编号25的杀虫剂及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十七为编号1至编号10的磺胺类抗生素及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十八为编号11至编号17的磺胺类抗生素及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
表十九为编号18至编号20的磺胺类抗生素及其代谢产物的特征离子对、去簇电压、碰撞能和出峰时间等参数，如下表所示：
经液相色谱串联三重四级杆质谱仪的检测，37种杀菌剂的提取离子色谱图如图3所示，15种三嗪类除草剂及其代谢产物的提取离子色谱图如图4所示，21种杀虫剂及其代谢产物的提取离子色谱图如图5所示，16种磺胺类抗生素及其代谢产物的提取离子色谱图如图6所示。每张图片中峰值处对应的数字与下方数字互为对应关系，如图3中序号22代表的峰值处对应的就是稻瘟灵，图4、图5和图6同理。
数据分析的步骤包括：
使用MultiQuant™软件（version3.0，SCIEX）对样品中目标化合物及同位素内标的峰面积进行积分，采用内标法对血液样品中的目标化合物进行定量分析。
进一步，本实施例还对农用化学品及其代谢产物的回收率、程序空白（将无污染的胎牛血清作为程序空白）、空白溶液（甲醇溶液）、检出限和定量限进行了评估；具体来说，分别将37种杀菌剂、15种三嗪类除草剂及其代谢产物、21种杀虫剂及其代谢产物、16种磺胺类抗生素及其代谢产物的标准物质，用甲醇溶液（HPLC-grade）稀释至2mg/L作为储备液，然后逐级稀释成0.001μg/L至50μg/L浓度梯度的标准溶液（每个浓度梯度的标准溶液中同位素内标浓度是固定的，为20μg/L），利用高效液相色谱串联三重四级杆质谱仪对标准溶液中的目标化合物进行测定，根据目标化合物与同位素峰面积之比与相应的浓度绘制标准曲线。通过向100μL无污染的胎牛血清中加入5μL浓度分别为100μg/L、200μg/L、600μg/L的标准品溶液，使得血清中污染物的浓度分别为5ng/mL、10ng/mL、30ng/mL，设置三个平行样，开展回收率评估实验，得到37种杀菌剂、15种三嗪类除草剂及其代谢产物、21种杀虫剂及其代谢产物、16种磺胺类抗生素及其代谢产物的标准曲线的线性方程、回收率、检出限和定量限如下表表二十至表二十九所示。此外在程序空白和空白溶液中均未检测到任何目标污染物（37种杀菌剂、15种三嗪类除草剂及其代谢产物、21种杀虫剂及其代谢产物、16种磺胺类抗生素及其代谢产物）。
表二十为嘧菌酯等杀菌剂的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十一为氟环唑等杀菌剂的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十二为抑霉唑等杀菌剂的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十三为戊菌唑等杀菌剂的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十四为莠灭净等三嗪类除草剂及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十五为扑草净等三嗪类除草剂及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十六为啶虫脒等杀虫剂及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十七为吡虫啉等杀虫剂及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十八为N-乙酰磺胺甲嘧啶等磺胺类抗生素及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
表二十九为磺胺甲嘧啶等磺胺类抗生素及其代谢产物的回收率、检出限和定量限等参数，如下表所示：
如图7所示，本发明第二方面实施例提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置14，用于实现如本发明第一方面任一项技术方案的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，包括：控制模块144，能够基于分析指令，确认液相色谱串联三重四级杆质谱仪12的仪器分析条件，控制液相色谱串联三重四级杆质谱仪12按照仪器分析条件，分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息；分析模块142，基于质谱信息对农用化学品及其代谢产物进行定性分析，基于质谱信息，通过内标法对农用化学品及其代谢产物进行定量分析。
如图8所示，本发明第三方面实施例提供了一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析系统1，包括：预处理装置16，用于对血清样品进行预处理，得到待分析检测液；其中，在对血清样品进行预处理时，至少涉及到甲基叔丁基醚和同位素内标；液相色谱串联三重四级杆质谱仪12，包括T3色谱柱和C18色谱柱，用于分离待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取农用化学品及其代谢产物的质谱信息；如本申请第二方面技术方案的血清中农用化学品及其代谢产物的分析装置14。
Claims (8)
1.一种血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，包括：
对血清样品进行预处理，得到待分析检测液；其中，在对所述血清样品进行预处理时，至少涉及到甲基叔丁基醚和同位素内标；确认液相色谱串联三重四级杆质谱仪的仪器分析条件；
基于所述仪器分析条件，通过所述液相色谱串联三重四级杆质谱仪分离所述待分析检测液中的农用化学品及其代谢产物，并获取所述农用化学品及其代谢产物的质谱信息，所述农用化学品及其代谢产物包括杀虫剂及其代谢产物、三嗪类除草剂及其代谢产物、杀菌剂及其代谢产物和磺胺类抗生素及其代谢产物；
基于所述农用化学品及其代谢产物的质谱信息，通过内标法对所述血清样品中农用化学品及其代谢产物进行定性和定量分析；
所述对血清样品进行预处理的步骤包括：
向所述血清样本中加入同位素内标，向所述血清样本中继续加入所述甲基叔丁基醚溶液，以提取出目标化合物。
2.根据权利要求1所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，所述三嗪类除草剂及其代谢产物和所述杀菌剂及其代谢产物的仪器分析条件包括：
色谱柱为T3色谱柱；
柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；
流动相包括流动相A和流动相B；其中，所述流动相A为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；所述流动相B为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；
离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V，雾化温度为500℃。
3.根据权利要求2所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，
所述流动相A与所述流动相B的梯度洗脱比例体积分数为：
0min~0.5min：85%流动相A，0.5min~1min：25%~85%流动相A，1min~6min：15%~25%流动相A，6min~9min：5%~15%流动相A，9min~10min：5%流动相A，10min~11min：5%~85%流动相A，11min~15min：85%流动相A；其中，所述流动相A的体积分数和所述流动相B的体积分数之和为100%。
4.根据权利要求1所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，所述磺胺类抗生素及其代谢产物的仪器分析条件包括：
色谱柱为C18色谱柱；
柱温为30℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；
流动相包括流动相C和流动相D；其中，所述流动相C为加入甲酸的水，甲酸浓度=1mmol/L；所述流动相D为加入甲酸的甲醇，甲酸浓度=1mmol/L；
离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、雾化温度为500℃。
5.根据权利要求4所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，
所述流动相C与所述流动相D的梯度洗脱比例体积分数为：
0min～2min：80%~90%流动相C，2min～8min：68%~80%流动相C，8min～12min：65%~68%流动相C，12min～17min：35%~65%流动相C，17min～20min：30%~35%流动相C，20min～21min：5%~30%流动相C，21min～24min：5%流动相C，24min～25min：5%~90%流动相C，25min～29min：90%流动相C；其中，所述流动相C的体积分数和所述流动相D的体积分数之和为100%。
6.根据权利要求1所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，所述杀虫剂及其代谢产物的仪器分析条件包括：
色谱柱为T3色谱柱；
柱温为35℃、流动相流速为0.25mL/min、进样体积为5μL；
流动相包括流动相E和流动相F；其中，所述流动相E为加入甲酸的水，甲酸浓度=10mmol/L；所述流动相F为加入甲酸的乙腈，甲酸浓度=10mmol/L；
所述流动相E与所述流动相F的梯度洗脱比例体积分数为：
0min～0.6min：98%流动相E，0.6min～0.8min：90%~98%流动相E，0.8min～6min：25%~90%流动相E，6min～7min：5%~25%流动相E，7min～9min：5%流动相E，9min～9.1min：5%~98%流动相E，9.1min～13min：98%流动相E；其中，所述流动相E的体积分数和所述流动相F的体积分数之和为100%；
离子源为ESI离子源，电离模式为正离子模式，雾化气为氮气，雾化气压力为50psi，碰撞气为氩气，采集方式为多反应监测，气帘气压力为30psi，加热气压力为55psi，离子源喷雾电压为5500V、雾化温度为500℃。
7.根据权利要求1所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，
所述同位素内标包括噻虫嗪-d4、吡虫啉-d4、呋虫胺-d3、啶虫脒-d3、脱异丙基阿特拉津-d5、阿特拉津-2-羟基-d5、阿特拉津-d5、去乙基去异丙基阿特拉津-13C3、多菌灵-d3、苯醚甲环唑-d6、咪鲜胺-d7、甲霜灵-d6、磺胺甲基嘧啶-13C6、甲氧苄氨嘧啶-d3、磺胺甲嘧啶-d4、磺胺甲恶唑-d4；
所述对血清样品进行预处理的步骤还包括：
向所述血清样本继续加入无水硫酸镁，以去除所述血清样品中的水分，得到第一混合溶液，搅拌所述第一混合溶液，对所述第一混合溶液离心处理，以分离出第一上清液；
氮气吹扫所述第一上清液至干燥，将干燥的所述第一上清液溶解于甲醇水溶液中，得到第二混合溶液，搅拌所述第二混合溶液，对所述第二混合溶液离心处理，以分离出所述待分析检测液。
8.根据权利要求7所述的血清中农用化学品及其代谢产物的分析方法，其特征在于，所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1：1。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 柱前衍生化高效液相色谱测定血清中红霉胺;魏敏吉 等;分析化学;第37卷(第6期);907-910 * |
| 液液萃取-气相色谱-串联质谱法测定水中三氯乙醛;廖雪 等;中国卫生检验杂志;第30卷(第12期);1428-1431 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116879462A (zh) | 2023-10-13 |
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