CN116139196A - 一种稳定的双黄连口服液的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，属于中药制剂技术领域。本发明通过改进双黄连口服液制备工艺的条件，用澄清剂代替传统方法中冷藏72小时滤过、再静置12小时滤过的纯化方式，所使用的澄清剂为ZTC1+1澄清剂A组份、B组份和活性炭联用。本发明采用ZTC1+1澄清剂和活性炭联用后，只需经过一次过滤，灭菌，即得成品，大大简化了生产过程。制得的口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量较其他制备工艺制备的口服液高，且转移率高，有效成分质量稳定，易于推广应用。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种稳定的双黄连口服液的制备工艺。
背景技术
双黄连口服液是由黄芩、金银花、连翘制备而成，具有疏风解表，清热解毒的功效，主要用于外感风热所致的感冒，症见发热、咳嗽、咽痛。目前，双黄连口服液大多采用下述方法制备生产：首先将黄芩水煮后，酸沉、醇沉、提纯得到黄芩提取物；再将金银花、连翘水煮后，浓缩、醇沉、滤过得到金银花、连翘提取物；之后将上述提取物混合，加水适量，调整pH值，冷藏(4～8℃)72小时，滤过，加入矫味剂，再静置12小时滤过制成口服液。现有制备工艺存在以下问题：生产周期长、生产效率低，口服液中杂质含量较高，在储存期间极易发生pH值变化、产生异物、变色等变质现象，导致口服液中有效成分质量不稳定，直接影响产品质量。因此如何克服现有技术的不足是目前中药制剂技术领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种具有创新价值、实用价值的稳定的双黄连口服液的制备工艺。本发明采用吸附澄清法对口服液进行纯化精制，能有效减少成分的损失，提高除去杂质的效率，同时其操作简单，成本低，安全无毒。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.10-1.15，调节pH值至6.5-7.5，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量60-70％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.38-0.47％的香精、质量为浓缩液质量0.38-0.47％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至6.5-7.5，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量27％-33％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2-2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的4.5-5.5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2-2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.0-3.0％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3-3.5h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
进一步，优选的是，步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；制备黄芩提取物时，提取率为6.5-8.5％；向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13。
进一步，优选的是，步骤(2)中，蔗糖的加入质量为浓缩液质量65％；香精的加入质量为浓缩液质量0.43％；苯甲酸钠的加入质量为浓缩液质量0.43％。
进一步，优选的是，步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。
进一步，优选的是，步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％。
进一步，优选的是，步骤(3)中，搅拌均匀后，80℃下恒温静置2h；步骤(5)中，加入活性炭搅拌20-40min后，室温静置3h。
进一步，优选的是，步骤(3)中，80℃下恒温静置时，每30分钟搅拌一次。
进一步，优选的是，步骤(3)中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；步骤(4)中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％。
进一步，优选的是，步骤(6)中，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min。
本发明同时提供上述稳定的双黄连口服液的制备工艺制得的双黄连口服液。
本发明中，采用的原料按照质量百分数计为：金银花22％～27％、黄芩22％～27％、连翘46％～56％，总计100％；本发明中金银花、连翘提取物、黄芩提取物均按照现有方法制备，本发明对此不作改进。
本发明中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份中，1％指澄清剂的质量浓度百分比，1g澄清剂溶解在100ml水中。
本发明中，对于活性炭粉末的粒径不做限制，例如，可采用150-200目的活性炭，但不限于此。
本发明对于过滤方式不做具体限定，例如离心过滤、滤布抽滤等均可。
本发明中，香精采用的是现有国家标准允许加入的香精即可，本发明对此不做限制，例如桔子香精。
优选，加入活性炭搅拌30min后，室温静置3h。
本发明步骤(3)中，80℃下恒温静置时，每30分钟搅拌一次，每次对于搅拌时间不做限定，只要搅拌混合均匀即可。
本发明新工艺相比原有技术的优势如下：
1.原有技术中提取物混合，加水适量，调整pH值，冷藏(4～8℃)72小时。耗时较长，同时，除杂效果不够理想，需过滤除杂后，再加入矫味剂等。而新工艺在加入矫味剂之前，不需冷藏、过滤，操作简单，成本低，能有效减少成分的损失。
2.原有技术中加入矫味剂后，再次静置12小时，过滤。静置过程中极易发生pH值变化、杂质沉淀析出等现象，对有效成分造成损失。新工艺则只需进行一次过滤即可有效除去大颗粒杂质，同时，减少有效成分的损失。
3.新工艺整个除杂过程仅7小时，操作简单，成本低，而原有技术则需要84小时，大大提高了生产效率。同时，新工艺中仅采用一次过滤，有效减小有效成分的损失。
4.新工艺中采用1％ZTC1+1澄清剂和活性炭联合使用，即提高了除杂效果，又减少了澄清剂用量，具有创新性。
5.原有技术生产的成品中杂质含量较高，在储存期间极易发生pH值变化、产生异物、变色等变质现象，导致口服液中有效成分质量不稳定，直接影响产品质量。新工艺在25±2℃条件下，考察360天，样品各项指标均符合药典要求，各有效成分含量均稳定，说明使用新工艺的双黄连口服液具有很好的稳定性，可实现规模化生产。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明的澄清剂配比能保证有效成分的含量，充分发挥药效，治疗效果极好。本发明采取吸附澄清法进行纯化，优化双黄连口服液的纯化工艺，缩短生产周期，降低了粗大颗粒杂质对药物成分的影响，保证口服液中有效成分的稳定性。
本发明还提供了上述制备工艺所得到的双黄连口服液，所述的口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量较其他制备工艺制备的口服液高，且转移率高，有效成分质量稳定；同时，口服液的pH值，密度均比其他制备工艺稳定，数据结果如下：
上述制备工艺制备双黄连口服液为口服液1。口服液2的制备方法与口服液1的区别在于不使用质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份、质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，活性炭粉末的加入质量为0.5％，其余皆相同；口服液3的制备方法与口服液1的区别在于不使用活性炭粉末，其余皆相同。
口服液1、2、3分别按照《中国药典》2020版收载双黄连口服中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量测定方法，进行测定，测定结果见表1。
结果表明，上述制备工艺制备口服液1优于单一吸附澄清剂的除杂工艺的口服液2、口服液3，三种药材有效成分含量最高，且有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率最高，测定结果见表2。同时，对三种工艺制备的双黄连口服液的pH值、密度、外观进行了检查，取口服液1～口服液3的口服液按《中国药典》2020版收载双黄连口服液中检查项下，对pH值、密度、澄明度进行检测，结果见表1和表3。口服液1的pH值、密度的差异较口服液2和口服液3是最小。
表1口服液有效成分含量及澄清度
表2有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率
表3口服液pH值、密度的变化
由表1-表3的结果，可见口服液1所选用的澄清剂联合活性炭及其用量比例最佳，其澄清所用时间短，澄清效果以及稳定性较好；口服液1所得口服液的各成分的含量较口服液2～口服液3所得口服液的三种成分含量高，因此本发明所述的制备工艺中所使用的澄清剂为1％ZTC1+1澄清剂，用量为药液体积的5％B组份、2.5％A组份、联合0.05％活性炭粉末所获得的口服液的质量最好、有效成分转移率最高。由表3的结果，可见口服液1所选用的澄清剂联合活性炭及其用量比例最佳，对口服液的pH值、密度等影响最小，能最大程度的稳定口服液质量，提高产品稳定性。
本发明考察了口服液1-3在常温常压25±2℃下，360天内的稳定性，稳定性实验的数据见表4-7。
表4口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，30天
| 编号 | 外观性状 | pH值 | 澄清度与颜色 | 绿原酸含量 | 连翘苷含量 | 黄芩苷含量 |
| 口服液1 | 无沉淀 | 5.70 | 澄清，棕红色 | 1.87 | 1.51 | 16.15 |
| 口服液2 | 无沉淀 | 5.60 | 澄清，棕红色 | 1.80 | 1.22 | 11.95 |
| 口服液3 | 无沉淀 | 5.59 | 澄清，棕红色 | 1.43 | 1.15 | 12.08 |
表5口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，90天
| 编号 | 外观性状 | pH值 | 澄清度与颜色 | 绿原酸含量 | 连翘苷含量 | 黄芩苷含量 |
| 口服液1 | 无沉淀 | 5.71 | 澄清，棕红色 | 1.87 | 1.50 | 16.05 |
| 口服液2 | 无沉淀 | 5.58 | 澄清，棕红色 | 1.79 | 1.20 | 11.93 |
| 口服液3 | 无沉淀 | 5.57 | 澄清，棕红色 | 1.41 | 1.13 | 12.06 |
表6口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，180天
| 编号 | 外观性状 | pH值 | 澄清度与颜色 | 绿原酸含量 | 连翘苷含量 | 黄芩苷含量 |
| 口服液1 | 无沉淀 | 5.72 | 澄清，棕红色 | 1.87 | 1.52 | 15.98 |
| 口服液2 | 无沉淀 | 5.56 | 澄清，棕红色 | 1.80 | 1.19 | 11.92 |
| 口服液3 | 无沉淀 | 5.54 | 澄清，棕红色 | 1.40 | 1.13 | 12.01 |
表7口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，360天
| 编号 | 外观性状 | pH值 | 澄清度与颜色 | 绿原酸含量 | 连翘苷含量 | 黄芩苷含量 |
| 口服液1 | 无沉淀 | 5.70 | 澄清，棕红色 | 1.87 | 1.55 | 15.57 |
| 口服液2 | 无沉淀 | 5.55 | 澄清，棕红色 | 1.79 | 1.20 | 10.85 |
| 口服液3 | 无沉淀 | 5.54 | 澄清，棕红色 | 1.38 | 1.09 | 11.25 |
通过表4-7的实验数据，可以发现，按本发明制备工艺制备的口服液在360天内稳定性好，各有效成分含量稳定，符合药典要求，但随时间延长，口服液2、3中个别有效成分含量降低至药典要求临界值附近；而按本工艺制备的口服液1含量最高，也最稳定，均高于药典要求。
本发明通过改进双黄连口服液制备工艺的条件，用澄清剂代替传统方法中的耗时84小时的沉淀静置过程，大大提高了生产效率，缩短了生产周期，同时，使药物成分的含量稳定性、pH值、密度稳定、澄明度提高优于传统纯化方法，所获得的口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷等成分的含量稳定，同时通过对双黄连口服液中的多个成分的指标进行控制，使双黄连口服液的质量和品质得到保证。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，调节pH值至7.0，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量62％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.4％的香精、质量为浓缩液质量0.42％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至7，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2.3h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5.2％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2.2h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3.2h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
实施例2
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.10，调节pH值至6.5，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量60％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.38％的香精、质量为浓缩液质量0.38％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至6.5，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量27％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的4.5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.0％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值；制备黄芩提取物时，提取率为6.5％。
步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值。
步骤(5)中，加入活性炭搅拌20min后，室温静置。
实施例3
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.15，调节pH值至7.5，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量70％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.47％的香精、质量为浓缩液质量0.47％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至7.5，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量33％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5.5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的3.0％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3.5h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值；制备黄芩提取物时，提取率为8.5％。
步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值。
步骤(5)中，加入活性炭搅拌40min后室温静置。
实施例4
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，调节pH值至7.0，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量65％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.43％的香精、质量为浓缩液质量0.43％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至7.0，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2.3h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2.3h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3.3h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％。
步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值。
步骤(5)中，加入活性炭搅拌30min后室温静置。
实施例5
一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，调节pH值至7.0，得到浓缩液；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量65％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.43％的香精、质量为浓缩液质量0.43％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至7.0，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2h，每30分钟搅拌一次；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％。
步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。
步骤(6)中，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min。
应用实例1
称取黄芩375g、金银花375g、连翘750g；
a.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备得到黄芩提取物备用；
b.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到金银花、连翘提取物备用；
c.稳定的双黄连口服液的制备：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，得到浓缩液；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量65％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.43％的香精、质量为浓缩液质量0.43％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2h，每30分钟搅拌一次；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％；
步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3h；
步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min，得到稳定的双黄连口服液成品。
对比例1
称取黄芩375g、金银花375g、连翘750g；
a.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到黄芩提取物备用；
b.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到金银花、连翘提取物备用；
c.稳定的双黄连口服液的制备：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，得到浓缩液；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量65％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.43％的香精、质量为浓缩液质量0.43％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，加入质量为药液质量0.5％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3h；
步骤(4)，过滤，滤液灌装后灭菌，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min，得到稳定的双黄连口服液成品。
对比例2
称取黄芩375g、金银花375g、连翘750g；
a.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到黄芩提取物备用；
b.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到金银花、连翘提取物备用；
c.稳定的双黄连口服液的制备：
步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，得到浓缩液；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％；
步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量65％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.43％的香精、质量为浓缩液质量0.43％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；
步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2h，每30分钟搅拌一次；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；
步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％；
步骤(5)，过滤，滤液灌装后灭菌，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min，得到稳定的双黄连口服液成品。
实施结果
取应用实例1、对比例1和对比例2的口服液观察其澄明度，结果见表1。
取应用实例1、对比例1和对比例2的口服液，分别按照《中国药典》2020版收载双黄连口服中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量测定方法，进行测定，测定结果见表8。
表8有效成分含量及澄清度
取黄芩提取物，金银花、连翘的浓缩液，适量的纯化水加入至浓配罐中，充分搅拌后，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀所得双黄连浓缩液；取应用实例1、对比例1和对比例2的口服液，分别按照《中国药典》2020版收载双黄连口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量测定方法，进行浓缩液、应用实例1、对比例1和对比例2口服液测定，计算有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率，测定结果见表9。
表9有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率
| 实施例号 | 绿原酸转移率 | 连翘苷转移率 | 黄芩苷转移率 |
| 应用实例1 | 88.63％ | 99.35％ | 98.34％ |
| 对比例1 | 86.72％ | 81.69％ | 73.92％ |
| 对比例2 | 68.24％ | 75.81％ | 74.66％ |
取应用实例1、对比例1和对比例2的口服液按《中国药典》2020版收载双黄连口服液中检查项下，对pH值、密度进行检测其澄明度，结果见表10。
表10pH值、密度检测结果
由表8-表10的结果，可见应用实例1所选用的澄清剂联合活性炭，及其用量比例最佳，其澄清所用时间短，澄清效果以及稳定性较好；应用实例1所得口服液的各成分的含量较对比例1和对比例2所得口服液的三种成分含量高，因此本发明所述的制备工艺中所使用的澄清剂为1％ZTC1+1澄清剂，用量为药液体积的5％B组份、2.5％A组份、联合0.05％活性炭粉末所获得的口服液的质量最好、有效成分转移率最高。由表10的结果，可见应用实例1所选用的澄清剂联合活性炭，及其用量比例最佳，对口服液的pH值、密度等影响最小，能最大程度的稳定口服液质量，提高产品稳定性。
另外本发明对ZTC1+1澄清剂A、B组分分别加入及组合加入；活性炭单独加入；以及ZTC1+1澄清剂分别和活性炭组合加入进行了考察，发现ZTC1+1澄清剂和活性碳按本发明联合加入，除杂最佳，保留有效成分含量最符合药典要求。
对比案例均按以下制备工艺制备药液Y，供后期考察澄清剂各类实验用：
称取黄芩375g、金银花375g、连翘750g；
a.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到黄芩提取物备用；
b.按照现有技术《中国药典》2020年版第一部双黄连口服液的技术制备，得到金银花、连翘提取物备用；
c.将黄芩提取物，金银花、连翘的浓缩液，药液量30％的纯化水加入至浓配罐中，充分搅拌后，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，浓缩液加入65％的蔗糖，搅拌使溶解，再加入0.43％香精，0.43％苯甲酸钠，以5％NaOH溶液调节pH值至7.0，加水配制成药液Y。
对比案例1：对ZTC1+1澄清剂A、B组分分别加入，以及A和B组分混合后加入顺序、加入量进行了对比实验，实验结果以除杂效果，以及各有效成分含量作为比较依据，见表11。
(1)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％的A组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次，冷却后过滤，灭菌后得样品1；
(2)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次，冷却后过滤，灭菌后得样品2；
(3)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的1％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的0.5％的浓度为1％A组份，静置3h后过滤，灭菌后得样品3；
(4)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的3％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的1.5％的浓度为1％A组份，静置3h后过滤，灭菌后得样品3；
(5)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的2.5％的浓度为1％A组份，静置3h后过滤，灭菌后得样品3；
(6)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的10％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的5％的浓度为1％A组份，静置3h后过滤，灭菌后得样品4；
(7)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的15％的质量浓度为1％B组份澄清剂，充分搅拌后，80℃恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的7.5％的浓度为1％A组份，静置3h后过滤，灭菌后得样品5；
表11.ZTC澄清剂加入顺序及加入量不同的实验结果
从表11中发现，只加入组分A，无法完全去除杂质，灭菌后有沉淀产生。只加入组分B，虽无沉淀产生，但对有效成分的含量影响较大，三种有效成分含量均低于先加B组分，再加A组分的样品3。同时，还考察了A、B组分(比例均为1：2)的用量：用量太少或太多均造成除杂效果差，药液颜色不符合药典要求，同时，灭菌后有不同程度的沉淀产生；对各有效成分的影响也是非常大，样品3、4、6、7的有效成分含量均大幅降低，不能符合药典要求。
因此，本发明确定ZTC1+1澄清剂采用浓度为1％的B组分先加入，用量为药液体积的5％；再加入浓度为1％的A组份，用量为药液体积的2.5％。
对比案例2：对单独使用活性炭的加入浓度、静置时间进行了考察，实验结果以除杂效果，以及各有效成分含量作为比较依据，见表12。
(1)取药液Y100ml，加入药液体积的0.01％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品8；
(2)取药液Y100ml，加入药液体积的0.03％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品9；
(3)取药液Y100ml，加入药液体积的0.05％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品10；
(4)取药液Y100ml，加入药液体积的0.07％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品11；
(5)取药液Y100ml，加入药液体积的0.09％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品12；
(6)取药液Y100ml，加入药液体积的0.1％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品13；
(7)取药液Y100ml，加入药液体积的0.3％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品14；
(8)取药液Y100ml，加入药液体积的0.5％活性炭粉末，搅拌30min，静置3h后过滤，灭菌后得样品15；
(9)取药液Y100ml，加入药液体积的0.1％活性炭粉末，搅拌30min，静置6h后过滤，灭菌后得样品16；
(10)取药液Y100ml，加入药液体积的0.3％活性炭粉末，搅拌30min，静置6h后过滤，灭菌后得样品17；
(11)取药液Y100ml，加入药液体积的0.5％活性炭粉末，搅拌30min，静置6h后过滤，灭菌后得样品18；
(12)取药液Y100ml，加入药液体积的0.1％活性炭粉末，搅拌30min，静置24h后过滤，灭菌后得样品19；
(13)取药液Y100ml，加入药液体积的0.3％活性炭粉末，搅拌30min，静置24h后过滤，灭菌后得样品20；
(14)取药液Y100ml，加入药液体积的0.5％活性炭粉末，搅拌30min，静置24h后过滤，灭菌后得样品21；
表12.单独使用活性炭的加入浓度、静置时间不同的实验结果
从表12中发现，在静置时间相同均为3小时的条件下，样品8-15，随着活性炭用量的增加，除杂效果越明显，灭菌后产生的沉淀越来越少；同时，对有效成分含量的影响也比较明显。对活性炭用量0.1％、0.3％、0.5％的静置时间进行了考察，分别静置3h、6h、24h，样品13-15，随着活性碳用量加大，静置3小时，澄清效果有所改善，但仅样品15的澄清效果达到要求，由于样品13、14均有少量沉淀，对取样过程有所影响，有效成分含量变化没有规律；样品15、18、21，均是活性炭用量达到0.5％，澄清效果可以符合要求，但随着静置时间的增加，各有效成分含量有明显降低。故选择0.05％活性炭与ZTC 1+1澄清剂联合使用，既保证除杂效果，同时，尽可能多的保留有效成分含量，提高产品质量。
对比案例3：对ZTC1+1澄清剂，活性炭的加入顺序进行了对比实验，实验结果以除杂效果，以及各有效成分含量作为比较依据，见表13。
(1)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的7.5％的质量浓度为1％的A组份和2％的B组份的ZTC1+1混合澄清剂，充分搅拌后，恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。取出冷却后加入药液的0.05％活性炭粉末，静置3h后过滤，灭菌后得样品22；
(2)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％的A组份澄清剂，充分搅拌后，恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。取出冷却后加入药液的0.05％活性炭粉末，静置3h后过滤，灭菌后得样品23；
(3)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％的B组份澄清剂，充分搅拌后，恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。取出冷却后加入药液的0.05％活性炭粉末，静置3h后过滤，灭菌后得样品24；
(4)取药液Y100ml，于恒温80℃下，加入药液体积的5％的质量浓度为1％的B组份，充分搅拌后，恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。2小时后，再加入药液体积的2.5％的浓度为1％的A组份，静置2h后取出，加入药液的0.05％活性炭粉末，静置3h后过滤，灭菌后得样品25；
表13.ZTC澄清剂和活性炭加入顺序不同的实验结果
从表13中发现，样品1采用ZTC 1+1澄清剂先混合后，加入到药液中，再加入活性炭，不能到达去除杂质的目的，灭菌后有沉淀产生。样品2采用A组分和活性炭联用，样品3采用B组分和活性炭联用，均对有效成分含量有较大影响。样品4采用先加B组分，再加A组分，最后加入活性炭，除杂效果理想，对有效成分的保留最佳。故本发明确定采用ZTC1+1澄清剂和活性炭联用，效果最佳。具体为：药液Y80℃保温加入浓度为1％ZTC1+1澄清剂B组份，澄清剂的用量为药液体积的5％，充分搅拌后，恒温静置2h，每30分钟搅拌一次。再加入浓度为1％ZTC1+1澄清剂A组份，澄清剂的用量为药液体积的2.5％，静置2h后，取出，加入0.05％活性炭粉末，静置3h后，双层滤纸抽滤，滤液灌装后，120℃，60min灭菌，即得成品。
本发明通过改进双黄连口服液制备工艺的条件，用澄清剂代替传统方法中冷藏(4～8℃)72小时滤过、再静置12小时滤过的纯化方式，所使用的澄清剂为1％ZTC1+1澄清剂和活性炭联用，1％ZTC1+1用量为：其中A组分用量为药液体积的2.5％，B组分用量为药液体积的5％；活性炭粉末的用量为药液的0.05％。1％ZTC1+1澄清剂和活性炭联用后，只需经过一次过滤，过滤灭菌，即得成品，大大简化了生产过程。
通过本发明所述的方法使得口服液的配液过程生产周期大大缩短，生产效率大大提高，生产成本明显降低，同时，口服液中的黄芩苷、绿原酸、连翘苷等有效成分的含量稳定，pH值、密度等检查项在灭菌前后差异减小、稳定性增加。说明本发明所述的方法既能够提高双黄连口服液的澄清度和稳定性，也能够保证双黄连口服液中各成分的含量，同时通过对多个成分的指标进行控制，使双黄连口服液的品质得到保证。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤（1），向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.10-1.15，调节pH值至6.5-7.5，得到浓缩液；
步骤（2），向步骤（1）获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量60-70%的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.38-0.47%的香精、质量为浓缩液质量0.38-0.47%的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节pH值至6.5-7.5，加水搅拌至混合均匀，得到药液；
步骤（1）和步骤（2）加入的水的总质量为浓缩液质量27%-33%；
步骤（3），将步骤（2）得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2-2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的4.5-5.5％；
步骤（4），待步骤（3）静置完成后，再加入质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2-2.5h；
其中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.0-3.0％；
步骤（5），待步骤（4）静置完成后，加入质量为药液质量0.05%的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3-3.5h；
步骤（6），过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。
2.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（1）中，采用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；制备黄芩提取物时，提取率为6.5-8.5%；向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13。
3.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（2）中，蔗糖的加入质量为浓缩液质量65%；香精的加入质量为浓缩液质量0.43%；苯甲酸钠的加入质量为浓缩液质量0.43%。
4.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（2）中，采用质量浓度为5%的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。
5.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）加入的水的总质量为浓缩液质量30%；制备黄芩提取物时，提取率为7.5%。
6.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（3）中，搅拌均匀后，80℃下恒温静置2h；步骤（5）中，加入活性炭搅拌20-40min后，室温静置3h。
7.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（3）中，80℃下恒温静置时，每30分钟搅拌一次。
8.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，步骤（3）中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂B组份的体积用量为药液体积的5％；步骤（4）中，质量浓度为1％的ZTC1+1澄清剂A组份的体积用量为药液体积的2.5％。
9.根据权利要求1所述稳定的双黄连口服液的制备工艺，其特征在于，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min。
10.权利要求1~9任意一项所述的稳定的双黄连口服液的制备工艺制得的双黄连口服液。
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