CN1161332A - 硫辛酰胺新合成方法 - Google Patents
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Abstract
硫辛酰胺的合成方法由6,8-二卤代硫辛酸酯为起始原料经酰胺化,环化而成,本发明采用起始原料由醇钠作为催化剂在极性溶剂中迅速反应制得6,8-二卤代辛酰胺再与二硫化钠反应制得最终产品,该方法优点为降低了生产成本,缩短了生产时间且产品质量符合要求。
Description
本发明涉及药物合成更具体说涉及合成方法的改进。
1、以6,8-二硫辛酸为起始原料,酰胺化后制得硫辛酰胺(美国专利3223712)该方法工艺路线长,原料硫辛酸价格昂贵,不宜工业化。
2、6,8-二卤化辛酸为原料,经酰胺化再二硫化制得硫辛酰胺(日本特许公开昭482537)此方法使用二氯亚砜,五氯化磷等有毒试剂合成酰胺,步骤也比较长,故不宜生产。
3、依6,8-二卤代辛酸酯为起始原料,直接酰胺化,再二硫化制备成硫辛酰胺,本方法是目前工业应用的主要路线,直接由酯酰胺化,主要采用浓氨水室温酰胺化(美国专利3231590)反应时间长达五天,且受样品在溶剂中溶解度的影响,反应液中原料浓度较低,工业化生产时设备利用率不高,尚缺乏高效,快速和简便的方法。它的工艺流程如下:
1、胺化反应
本发明目的在于寻找出一种高效,快速并且简便能适合工业生产硫辛酰胺的新合成方法。
首先用6,8-二卤代辛酸酯作为起始原料,在极性溶媒中通过醇钠的催化作用与低烷基酰胺反应生成6,8-二卤代辛酰胺。极性溶媒为在碱性条件下比较稳定的,能较好溶解原料6,8-二卤代辛酸酯的例如,甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶媒,溶剂量通常为原料量的1-20倍不等,醇钠的催化主要用甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠等简单醇钠作为催化剂,它的用量一般为相当于原料摩尔数的0.1-2倍,获得中间体6,8-二卤代辛酰胺再与二硫化钠反应即得硫辛酰胺(III)。
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1
140克6.8-二氯辛酸乙酯,112克甲酰胺,375毫升四氢呋喃依次加入反应烧瓶中,搅拌加热至75℃缓缓滴入25%(W/W)液体甲醇钠溶液112克,30分钟加毕,继续搅拌反应30分钟后冷却,加入100毫升水,用甲苯萃取三次,萃取液合并,水洗,减压回收甲苯,残溜液搅拌,滴加入石油醚,析出白色结晶,过滤、滤饼用少量石油醚洗涤,干燥得6,8-二氯辛酰胺95克,称取6,8-二氯辛酰胺5克,溶于18毫升乙醇中,缓缓滴入到由7.1克Na2S·9H2O,0.95克硫磺,42毫升乙醇而制得的二硫化钠溶液中,1小时内加毕,在70℃±5℃搅拌反应3小时,停止加温,加入25毫升5%NaOH溶液,继续搅拌1小时,减压蒸去乙醇后加入40毫升5%NaOH溶液,用甲苯提取四次,提取液浓缩至50毫升左右,放置,析出黄色结晶,过滤,水洗干燥得结晶3克,熔点124-126℃用无水乙醇重结晶,得黄色针状结晶,熔点127-129℃,与硫辛酰胺标准品测混合熔点不下降,经板层与标准样品比较显示斑点无差别。
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