CN1065534C - 硫辛酰胺新合成方法 - Google Patents

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Abstract

硫辛酰胺的合成方法由6，8-二卤代硫辛酸酯为起始原料经酰胺化，环化而成，本发明采用起始原料由醇钠作为催化剂在极性溶剂中迅速反应制得6，8-二卤代辛酰胺再与二硫化钠反应制得最终产品，该方法优点为降低了生产成本，缩短了生产时间且产品质量符合要求。

Description

硫辛酰胺新合成方法
本发明涉及药物合成更具体说涉及合成方法的改进。硫辛酰胺为维生素类的保肝药物，它的化学结构如下：
目前它的制备方法主要有三个途径。
1、以6，8-二硫辛酸为起始原料，酰胺化后制得硫辛酰胺(美国专利3223712)该方法工艺路线长，原料硫辛酸价格昂贵，不宜工业化。
2、6，8-二卤化辛酸为原料，经酰胺化再二硫化制得硫辛酰胺(日本特许公开昭482537)此方法使用二氯亚砜，五氯化磷等有毒试剂合成酰胺，步骤也比较长，故不宜生产。
3、依6，8-二卤代辛酸酯为起始原料，直接酰胺化，再二硫化制备成硫辛酰胺，本方法是目前工业应用的主要路线，直接由酯酰胺化，主要采用浓氨水室温酰胺化(美国专利3231590)反应时间长达五天，且受样品在溶剂中溶解度的影响，反应液中原料浓度较低，工业化生产时设备利用率不高，尚缺乏高效，快速和简便的方法。它的工艺流程如下：
1、胺化反应
本发明目的在于寻找出一种高效，快速并且简便能适合工业生产硫辛酰胺的新合成方法。
本发明通过下列反应式实施
Figure 9611630300041
其中反应式中X1，X2为相同或不相同的卤素原子，R，R2为C1-C5低烷基，R1为H。
首先用6，8-二卤代辛酸酯作为起始原料，在极性溶媒中通过醇钠的催化作用与低烷基酰胺反应生成6，8-二卤代辛酰胺。极性溶媒为在碱性条件下比较稳定的，能较好溶解原料6，8-二卤代辛酸酯的例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶媒，溶剂量通常为原料量的1-20倍不等，醇钠的催化主要用甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠等简单醇钠作为催化剂，它的用量一般为相当于原料摩尔数的0．1-2倍，获得中间体6，8-二卤代辛酰胺再与二硫化钠反应即得硫辛酰胺(Ⅲ)。
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1
140克6．8-二氯辛酸乙酯，112克甲酰胺，375毫升四氢呋喃依次加入反应烧瓶中，搅拌加热至75℃缓缓滴入25％(W／W)液体甲醇钠溶液112克，30分钟加毕，继续搅拌反应30分钟后冷却，加入100毫升水，用甲苯萃取三次，萃取液合并，水洗，减压回收甲苯，残溜液搅拌，滴加入石油醚，析出白色结晶，过滤、滤饼用少量石油醚洗涤，干燥得6，8-二氯辛酰胺95克，称取6，8-二氯辛酰胺5克，溶于18毫升乙醇中，缓缓滴入到由7．1克Na2S·9H2O，0．95克硫磺，42毫升乙醇而制得的二硫化钠溶液中，1小时内加毕，在70℃±5℃搅拌反应3小时，停止加温，加入25毫升5％ NaOH溶液，继续搅拌1小时，减压蒸去乙醇后加入40毫升5％ NaOH溶液，用甲苯提取四次，提取液浓缩至50毫升左右，放置，析出黄色结晶，过滤，水洗干燥得结晶3克，熔点124-126℃用无水乙醇重结晶，得黄色针状结晶，熔点127-129℃，与硫辛酰胺标准品测混合熔点不下降，经板层与标准样品比较显示斑点无差别。

Claims (1)

1、一种制备硫辛酰胺的方法，其特征在于反应通式为
Figure 9611630300021
其中X1，X2为相同或不相同的卤素原子，R，为C1-C5的低烷基，在极性溶剂中在醇钠R2ONa，其中R2为C1-C5低烷基的催化下与甲酰胺反应生成6，8-二卤代辛酰胺(Ⅱ)
其中X1和X2的定义同上，(Ⅱ)再与二硫化钠反应获得硫辛酰胺(Ⅲ)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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SU457704A1 (ru) * 1973-12-27 1975-01-25 Всесоюзный Научно-Исследовательский Витаминный Институт Способ получени амида липоевой кислоты
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3231590A (en) * 1959-12-28 1966-01-25 Takeda Pharmaceutical N?-(6, 8-dichlorooctanoyl)-l-lysine
SU457704A1 (ru) * 1973-12-27 1975-01-25 Всесоюзный Научно-Исследовательский Витаминный Институт Способ получени амида липоевой кислоты
SU527432A1 (ru) * 1974-11-10 1976-09-05 Всесоюзный Научно-Исследовательский Витаминный Институт Способ получени амида липоевой кислоты

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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《药学杂志》VOL.81.NO.6 1961.1.1 Toyokaxu Kishi:New Sgnthesis of d-hipamide *

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