CN1160549C - 检测并表征微粒的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
用于检测并表征悬浮在液体介质中的微粒的设备(50)包含体积计管道(C)，使所述悬浮液和电流同时通过该体积计管道。在最佳实施例中，由含有中心圆形管道(10′)的绝缘薄片(W)确定管道(C)的定界中心区，由附着在管道薄片(W)两相反侧面上的不绝缘的金属圆环(52′)和(53′)确定远端导电元件。圆环(52′)和(53′)的厚度大于管道(C)的直径。管道薄片(W)中的管道(10′)和圆环(52′和53′)中的相应开孔(58和59)共同构成流动平滑的管道(C)，其中，体积计管道(C)的电场和流体动力场被有利地修正。
Description
技术领域
本发明涉及检测并表征悬浮在液体介质中的微小微粒，例如血细胞或陶瓷粉末的方法和设备的改进，该液体介质的单位体积电阻抗不同于悬浮微粒的单位体积电阻抗。更具体地说，本发明涉及依据Coulter原理，检测并表征这种微粒的方法和设备的改进。
背景技术
Wallace H.Coulter的美国专利No.2656508公开了一种用于检测悬浮在液体介质中的微粒的创造性方法。图1中示意地说明了实现这种方法的一个例证设备。这种设备包括一个双隔仓绝缘容器6，绝缘容器6形成由绝缘壁7分隔的第一隔仓6A和第二隔仓6B。隔仓6A和6B均适于容纳液体介质，并被充满液体介质M。要检测并表征的微粒以适当的浓度悬浮于液体介质M中，并通过在隔仓6A上形成的适当的输入口8被输入隔仓6A。壁7上形成一个相当大的开口7A，开口7A被由均匀的绝缘材料制成的薄片W密封。在薄片W上形成的小通孔形成管道10，管道10构成隔仓6A和6B之间的唯一操作连接。施加于在隔仓6B上恰当形成的输出口11的适当真空，使微粒悬浮液通过管道10从隔仓6A流入隔仓6B，下面将详细说明。悬浮液中的每个微粒置换等体积的微粒悬浮液体M，管道10提供一致的基准体积，根据该基准体积，可比较被置换的体积。如果恰当地选择管道10的尺寸，以及悬浮液中的微粒浓度，则可单独地使更多或更少的微粒通过该管道。这样，管道10起微型体积计的作用，在适当的条件下，能够检测被单独的微观微粒置换的液体。
为了能够方便地检测由通过该管道的微粒引起的液体排出量，使微粒悬浮液体M具有不同于微粒的单位体积电阻抗。这样，微粒和悬浮液体之间电阻抗方面的差异把置换的液体体积转变为填充管道10的液柱的电阻抗的比例变化。激发电极15和16分别安置在隔仓6A和6B中，并与电流源17电连接，从而使标称电流和微粒悬浮液同时流过管道10。于是，微粒通过管道10将在流过管道的电流中产生正比于被微粒置换的液体体积的脉动。交流耦合的读出电路19也与激发电极15和16电连接，检测这些电极之间电流中的脉动。这样，当单个微粒通过管道10时，读出电路19产生其幅度代表微粒体积的电信号脉冲。辅助电路20进一步处理微粒信号脉冲，以提供超过某一特定体积门限值的微粒的计数，或者借助Wallace H.Coulter和JosephR.Coulter，Jr.的美国专利No.2869078中公开的正排量计量系统，提供微粒浓度。通过使电流源17提供恒定电流，并利用Wallace H.Coulter等的美国专利No.3259842中描述的多门限分级电路21分析微粒脉冲，可便利地表征微粒的体积分布。或者，如果使电流源17提供激发电流的组合，包括至少一个如Wallace H.Coulter和W.R.Hogg的美国专利No.3502973和3502974中描述的高频交流电源，可类似地表征反映某些微粒的内部组成的表观体积。这种表征结果由适当的装置22显示或记录。这种通过把微粒悬浮于单位体积电阻抗不同于微粒的单位体积电阻抗的液体介质中，并使得到的微粒悬浮液通过收缩管道，同时监测流过该管道的电流来检测并表征微粒的方法已被称为Coulter原理。
Coulter原理的中心是体积计管道10，它通过收缩在容器6中建立的电场和流体动力场，使微粒特征的电传感成为可能。虽然在美国专利No.2656508中考虑过常规纵断面及圆形或矩形横断面的管道，但是在该专利实施例中，管道是在布置于第二容器中的封闭玻璃管的壁上形成的针点圆孔，从而微粒悬浮液和激发电流在这两个容器之间，均沿着圆孔轴向方向流动。这种在容器上直接形成的小孔难以按照可重现的几何形状和容差被制造。一种可行的备选方案利用从毛细管道上剪下，并封闭稍大的开孔的单独薄片，以便管道构成这两个容器之间唯一的工作连接；但是，如果利用可靠密封所需的玻璃熔合法进行密封，则这种薄片中的管道几何形状是不稳定的。开发作为精密机械装置的减摩轴承的红宝石或蓝宝石在熔合为玻璃的过程中保持它们的几何形状，具有极好的介电性能和机械性能，并在一定的几何形状和尺寸范围内易于获得，因此在Wallace H.Coulter等的美国专利No.2985830和3122431中指出用作管道薄片。这些专利中描述的小孔管道已广泛适于，例如图1中的容器6，红宝石或蓝宝石环状宝石常常用作收缩容器隔仓之间的开口(例如壁7上的开口7A)的管道薄片W。如图2中管道薄片W的放大图中所示，常规的Coulter体积计管道10包含长度为L的连续面或壁30，它穿过厚度为L的均匀绝缘材料形成直径为D的圆形横截面圆柱形开口。由于材料的均匀性，围绕流协定管道的悬浮液和电流的管道壁30的电阻率基本上呈轴对称，并且在任意纵向管道截面内是均匀的。由于历史发展，管道薄片W经常被称为“小孔薄片”，管道薄片W中的常规Coulter管道10通常被称为“Coulter小孔”。
美国专利No.2656508描述了取决于Coulter体积计管道，例如图1中的管道10的尺寸的两个重要功能性，即，体积灵敏度和在同时通过管道体积的过程中，一个微粒被另一微粒的掩屏。原则上，当体积计管道10的尺寸近似于所关心的悬浮液中的最大微粒的直径时，获得最大的体积灵敏度。实际上，管道直径D必须接近最大微粒直径的两倍，以使阻塞的危险降至最小，管道长度L通常应尽可能地短，以使由于两个或多个微粒同时通过管道引起的重合物最小。对于给定的管道几何形状，重合效应只取决于微粒浓度，并可通过增大试样稀释度加以限制。工业应用要求0.010毫米-2.000毫米之间的各种管道直径D，但是许多医学和科学应用可满足于0.030毫米-0.200毫米之间的管道直径D。已发现长度直径比L/D＝1.2的管道提供可用于各种应用中的特征组合，但是医学应用受益于利用稀释度较低的试样可得到的更快的试样通过速率。如上述美国专利No.2985830中所述，L/D＝0.75的管道已证明一种可行的折衷方案；这种管道许可可接受的处理速率，及直径约为管道直径D的2％-80％的微粒的体积分级。在许多应用中，降低重合体积或改进体积灵敏度将是有利的，但是体积计管道附近的场特性阻止使用更短的管道长度。
美国专利No.2656508没有预先考虑体积计管道，例如图1中的管道10的复杂的场特性。自从1953年颁布美国专利No.2656508以来，Coulter原理已应用于在许多医学、科学和工业学科中重要的各种微粒表征问题，并且已经借助Coulter体积计管道获得了大量的经验。已经发表了关于Coulter体积计管道功能性的许多研究，例如VolkerKachel的“Electrical Resistance Pulse Sizing：Coulter Sizing”，至于更多的信息，建议参考(FLOW CYTOMETRY AND SORTING，第二版，编辑者M.R.Melamed，T.Lindmo和M.L.Mendelsohn，Wiley-Liss，New York，1990，第45-80页)。由通过这种管道的微粒产生的信号脉冲的特征起因于微粒与由激发电极15和16之间的电流在液体介质M中建立的电场，和携带微粒通过该管道的悬浮液体M建立的流体动力场两者的复合相互作用。电场和流体动力场的电位分布在管道的入口处表现出轴对称的、半椭圆形等电位线，对于这两种场，同心流动会聚于该入口处。当通过管道10的电流产生如图2中所示，关于管道中点对称的电场时，微粒悬浮液体的运动粘度使更复杂的悬浮液流过管道10进入隔仓6B。与本发明有关的体积计管道的一些场特性概括如下：
1.如图2中的管道薄片W的纵断面中所示，微粒灵敏区Z功能上不仅包括由壁30形成的几何体积计管道10，而且还包括与该几何管道同轴，并位于该几何管道的相对两端外的两个半椭圆形界线(ambit)电场31和32；这些界线电场的规模只取决于相应入口和出口33和34的直径D。除了当微粒通过几何管道时产生电流脉动，当微粒通过含有界线电场的悬浮液体部分M时，微粒也会产生电流脉动。于是，对应于要求的可探测性门限值的半椭圆形等电位确定界线电场31和32的有效空间范围。可以证明几何管道10占据的微粒灵敏区部分为(L/D)/(L/D+16K/3)，其中K是在原点位于特定小孔中心的坐标系上的选定门限等电位的三个直径归一化截距的乘积。已经证明如果来自周边通道的脉冲辐度被限制为最大理论信号脉冲辐度的1％，则有效界线电场从体积计管道10的相应入口和出口小孔33和34向外延伸约一个管道直径D，横向截距位于1.15D。对于这些1％等电位35和36，灵敏区Z的轴向长度为(L+2D)，K＝1.3225，对于L/D＝1.2，85％以上的灵敏区位于几何Coulter管道10外。灵敏区的空间范围增大了微粒重合的可能性，需要更大的试样稀释度和处理时间。另外，灵敏区Z的空间范围以两种方式限制了脉冲信噪比，从而限制了微粒可检测性。首先，由于体积灵敏度取决于被每个微粒置换的液体体积与灵敏区中的液体体积的比例，因此微粒反差，从而脉冲辐度受到限制；其次，趋向于掩蔽微粒反差的噪声被增大，因为该噪声在整个灵敏区中的液体体积中热致产生。原则上，更短的管道长度L可降低微粒重合，增大管道体积灵敏度，并降低热噪声；实际上，由于当L接近零时，灵敏区Z收缩为体积由管道直径和要求的脉冲可检测性门限决定的界线椭球体，因此降低管道长度的好处受到限制。
2.形成位于几何体积计管道10内的微粒灵敏区Z部分的电场是不均匀的，对于为2.0或更大的L/D比例，只有在管道中点处才接近均匀。中点电场不均匀性在微粒脉冲上引入两种误差，即，对于小于2.5的L/D比例，沿着轴向轨迹通过管道的微粒不能产生完全发展的脉冲幅度，具有相似反差的微粒产生取决于微粒轨迹的半径位置，而与管道的L/D比例无关的脉冲幅度。此外，如下面将在第4条中说明的，通过位于小孔33和34处的含有强烈梯度的环形区域的微粒产生具有异常特征的脉冲。对于典型的Coulter体积计管道来说，从管道壁30向内直到半径r＝0.75(D/2)的该区域还确定获得线性体积响应的最大微粒直径。
3.管道流体动力学确定提供给微粒灵敏区Z的微粒，因此确定当给定微粒通过几何体积计管道时，由该微粒产生的脉冲的特征。响应驱动压力梯度，试样隔仓(图1中的6A)微粒悬浮液产生加速朝向体积计管道10的同心层流。在图2中的入口小孔33处，收缩流动的速度剖面是准均匀的，并且其幅度由所需的试样体积，处理它所允许的时间，以及管道的横截面面积确定。刚好位于管道内部的流动包括位于管道壁30的剪切层，并且尤其是对于小于约3.0的L/D比例，流量剖面取决于入口小孔33的边缘锐度，及取决于悬浮液体的运动粘度是如何紧密地使悬浮液体沿着小孔几何形状流动的。当小孔33的边缘的弯曲部分足够平缓时，粘度使准均匀速度剖面向层流的抛物线速度剖面转变(出于实用目的，小孔边缘通常是尖锐的，围绕发展中的层流的剪切层可能变厚，以便明显地收缩表观流动横截面)。正如流体领域中已知的那样，对于具有给定L/D比例的圆形管道，形成中剖面中的层流度(laminarity)ξ反比于Reynold数Re，即，ξ∝χ/(RRe)，其中x是从入口小孔进入管道的距离，R＝D/2。标准流体方法允许计算通过以任意特定半径为中心的管道10的给定环形横截面的差分体积流速。图3中表示了对于L/D＝0(a)、0.75(b)、1.20(c)、3.60(d)T和∞(e)的管道，典型的悬浮液体M的这种计算结果；这里，(e)图解说明了无限长管道中的的完全形成的层流。虽然L/D比例为3.6的管道提供显著的层流性，但是只有对于L/D比例显著大于10(e)，才接近流过管道。最频繁的，或者最常见的微粒轨迹出现在对应于这些差分体积流动特征的最大值(打点处)的半径r处。在入口小孔33，L/D＝0，如(a)中一样，这样最常见的微粒轨迹出现于r＝(D-p)/2，或者通常位于管道壁30的微粒直径p内。对于细小的微粒，这样最常见的入口轨迹与准均匀流量剖面的剪切层重合。与入口小孔33的边缘的锐度无关，出口小孔34处的流动是射流(进入图1中的接受隔仓6B中)，同时一个涡流低压区围绕该射流并与出口界线场交叠。如图3中所示，对于L/D＝0.75(b)或1.20(c)的管道，离开图2中的小孔34的微粒的最常见轨迹分别出现在以半径r＝0.82(D/2)或0.76(D/2)为中心的环上，并且相当大量的微粒穿过灵敏区的小孔梯度，通过管道外部r＝0.75(D/2)。小孔33处的尖锐边缘和典型体积计管道的低L/D比例的结合，也使粘性的稳定效果减至最低，于是，通流和射流型式对入口小孔33的边缘中的不完整性敏感。2.0或更大的管道L/D比例导致通过几何体积计管道的更平稳流动，及在出口小孔外的射流区中的涡流更少；对于这种管道，最常见的出口轨迹以r＝0.725(D/2)为中心。
4.在Coulter体积计管道的测定体积应用中，最显著的流体动力学效应是关于通过微粒灵敏区时的微粒轨迹、形状和定向的流体动力学效应。如同已经提及的一样，灵敏区Z从图2中的入口小孔33向外延伸约一个管道直径D，并被进入管道10的会聚流体所重叠。试样容器中的微粒P被夹带在收缩流体中，并加速流向入口小孔33。当微粒P进入灵敏区的入口界限31时，位于近轴轨迹(例如轨迹AT)上的微粒可被压力场变形，非球形微粒将使它们的长轴方向平行于流动方向；这样的微粒产生类似于图4A的脉冲的脉冲。另外，进入位于其半角接近50度的轴锥外的灵敏区中的微粒将在入口小孔33的边缘周围被加速，并在含有大的小孔梯度的壁30附近的环中通过管道。这些小孔梯度使诸如图2中BT之类轨迹上的微粒产生由管道场和液体流方面的相应梯度引起的异常幅度(例如幅度B)和持续时间的M形脉冲(例如图4B的脉冲)。中间轨迹(例如图2中的CT)上的微粒可产生不对称的脉冲，例如图4C中的脉冲，该脉冲证明异常幅度(例如幅度C)只位于脉冲上升边。这种脉冲的频率取决于被小孔梯度占据的管道横截面和最常见轨迹的平均半径位置，该平均半径位置又由管道的长度L决定。此外，当悬浮液体回流到围绕出口射流的涡流低压区时，已离开几何体积计管道10的减速微粒可能被吸回出口界限32中(例如图2中的轨迹DT)；如果这样，这些微粒产生如图4D的脉冲所示的低幅度、长持续时间的附加脉冲。如图5中所示，回流和壁轨迹均对Coulter原理的许多应用产生显著的不利影响。与理想的体积分布40相反，回流微流(例如图2中的轨迹DT)导致在实际试样分布43中的第二分布41；这种乱真分布降低了动态体积范围，并且对于多分散试样，还可使得完全不能分析较小的微粒。由于它们的异常脉冲幅度，沿着壁轨迹(例如图2中的BT和CT)而行的微粒在实际的试样分布43中引入虚假的高体积偏斜42，从而降低了系统分辨体积近似相同的微粒的能力。已证明L/D＝3.3的管道降低偏斜不准确性；则，最常见的出口轨迹以r＝0.66(D/2)为中心。
最初，基于Coulter原理的设备被证明非常有用，以致能够容许由于这些功能管道性质引起的数据不准确性。但是逐渐地，数据虚假已成为不可接受的障碍，尤其是在要求高度自动化实现的应用中，这样，促使产生各种各样意图改进Coulter设备的准确性的现有技术。下面将出于两个目的概述这些技术：首先，为了说明在可接受地实现Coulter原理自动化方面的实际困难；其次，为强调本发明的优点。这些促进技术包括只涉及体积计管道的技术，把管道并入子组件中的技术，或者对微粒数据应用收集后处理方法的技术。这些促进技术中的一些导致在图1中需要一个或多个下述部件：流动导向器9，第二输入口12和附加的信号处理电路23、24及25，下面将结合相关技术，对它们进行说明。
如上述第1条中提及的，图2中的灵敏区Z的空间范围限定给定Coulter体积计管道的重合特征、灵敏性特征及噪声特征。由于管道10的直径D通常由关心的阻塞问题，及作为归因于重合及场不均匀性的人工因素之间的折衷的管道最小长度L决定，因此作为改进功能性的一种手段，研究了管道几何形状方面的变化。在美国专利No.2656508中，公开了纵向管道剖面，而不是直立圆形圆柱体作为改变沿着几何管道的电场，并从而建立所需的微粒脉冲形状的手段。可获得具有各种纵向钻孔剖面的环形宝石，因此也已看到环形宝石作为管道薄片的应用，一般是用于实现机械目的。一个早期例子使用在出口具有单一球杯的直线环形宝石(美国专利No.3266526)；其它例子使用类似的，但是具有位于管道入口的球杯的宝石(美国专利No.3638677；3783376；4710021；5150037；5402062和5432992)。由于其球杯的大半径，这些宝石保持了尖锐的小孔，从而功能上与美国专利No.2985830中公开的技术不可区别。通过同心入口流与入口小孔内的准均匀流动之间更好的流体配合，可获得功能改进。在W.R.Hogg和Wallace H.Coulter的美国专利No.3628140中描述了通过在一个小孔或两个小孔同时机械限制电场和流体动力场的离轴范围，实现功能改进的管道。这里，包括约45度半角的圆锥杯的射流管口用于使一个或两个管道小孔与相邻的液体体积配合。虽然该专利把得到的测定体积改进归因于激发电流的聚集，但是一个更可能的解释在于，如上面第4条中提及的，进入半角小于50度的轴锥内的管道中的微粒避开了两种管道场的最强烈的人为(artifactual)效果。圆锥形剖面的概念也适于和光学检测模态一起使用的管道，例如在R.C.Leif的美国专利No.4348107，或者在J.D.Hollinger和R.I.Pedroso的美国专利No.4515274中分别描述了正方形横截面或圆形横截面。在美国专利No.4673288和4818103中已描述了这种正方形和圆形横截面管道，以及用于通过装配多个截头绝缘棱锥体构成这种管道的技术。管道场的机械限制也降低管道界限占据的体积，同时伴随管道的重合特征、噪声特征和回流特征的改进；下面将讨论这种途径的一种极端形式(M.T.Halloran的美国专利No.4484134)。在美国专利No.5623200中，作为降低小孔梯度的量值的一种方法，描述了纵向剖面。但是，如同美国专利No.3628140中说明的那样，由于横截面的逐渐变化的缘故，脉冲上升时间通常受到损失，并且可接受的脉冲特征通常要求锥形截面融入以管道小孔为中心的球杯中。在Wallace H.Coulter和W.R.Hogg的美国专利No.3733548中，描述了和最初的Coulter管道相比，产生更好的电场均匀性的半圆形纵向剖面，并且原则上，还应提供显著的入口流匹配。而另一种设计(美国专利No.3739258)通过使用喇叭形入口来降低入口剪切层的加厚，主要致力于流动匹配。由于管道界限场的缘故，较后的两种管道没有一个显著地改进了局限性，并且在没有进一步增大的情况下，上述剖面中的任一种都不会产生广泛有用的足够真实的数据。就典型的薄片绝缘材料而论，难以按照可行的精度制造所有这些形状的管道，因此所有这些形状的管道的生产费用昂贵。在某些应用中，它们可能恶化阻塞问题。
通过丢失微粒脉冲，微粒重合直接减少计数数据。微粒重合还可通过体积分布中异外脉冲的不适当掺杂，间接减少体积数据。在某些应用中，自适应稀释可可接受地限制重合引起的非自然信号(T.J.Godin的美国专利No.3979669)，或者计数周期的自适应延长可可接受地补偿重合非自然信号(Wallace H.Coulter等的美国专利No.4009443)；但是所得到的可变处理时间在许多应用中是不希望的。原则上，可统计地预测由重合引起的脉冲损失，并且已在科学和专利文献中描述了多种收集后修正技术，例如图1中的重合修正电路23；H.Bader的美国专利No.3949197进行了述评，并例举了例子。其它方法根据脉冲发生速率、计数或持续时间估计脉冲损失，例如，P.Bergegere的美国专利No.3790883；W.R.Hogg的美国专利No.3936739和3940691；Wallace H.Coulter和W.R.Hogg的美国专利No.3949198；及W.R.Hogg的美国专利No.3987391。在R.Auer的美国专利No.4510438中讨论了几种局限性，该专利提议如由独立的光学检测模态确定的那样修正实际重合率。当对于具体应用实现自动化时，这些方法可为重合脉冲损失可接受地修正计数数据，但是只有能够阻止包含异常脉冲的方法才能改进总体体积分布。所有这些方法增大了设计复杂性，并且某些方法需要大量的计算资源。Coulter体积计管道的体积灵敏度和噪声特征限制了动态测量范围，尤其是对于较小的微粒更是如此。噪声由两种机制引起，由激发电流在微粒灵敏区的电阻中的耗散引起的热噪声，及在该电阻中产生的Johnson噪声。这些噪声一方面限制了最大可用激发电流，另一方面还限制了基本微粒探测能力。在现有技术中，通过提供从管道10引出的导热通路，已降低了热噪声。Wallace H.Coulter和Joseph R.Coulter，Jr.的美国专利No.3361965描述了一种这样的结构，其中以小孔管道外表面上的电镀金属涂层的形式形成一个电极。在WallaceH.Coulter和W.R.Hogg的美国专利No.3714565中，通过用构成小孔管道壁内表面的金属件，或者用镀覆到小孔管道壁内表面上的金属件代替第二电极，降低了穿过悬浮液体的电通路的长度，从而降低了热噪声。在W.R.Hogg的美国专利No.3771058中更充分地说明了热效应。在该专利中，在导热绝缘材料薄片中形成体积计管道10，该管道10通过延伸到管道薄片的两个平面上的导电和导热金属涂层，与远距离的冷却装置区域热连接。在美国专利No.4760328中，在把检测电极集成到蓝宝石薄片上的结构中描述了相同的几何形状。在所有这四个专利中，导体覆盖该结构的延伸区，并且各不相同的接近体积计管道10，但是并不延伸到非常接近管道，以致与管道的微粒灵敏区Z的有效界限场相互作用的程度。但是，在美国专利No.3924180中，通过在管道结构中引入邻接管道小孔33和34的薄导体，并因此形成以管道穿过其中的绝缘材料夹层结构的形式形成电位传感电极，修改Coulter管道结构；其意图是使管道界限31和32外的液体对检测的微粒信号的噪声影响降至最小。其它技术试图使噪声效应降至最小，例如W.A.Claps的美国专利No.3781674中描述的噪声鉴别器，或者如W.R.Hogg的美国专利No.4438390中描述的，用于平均来自类似于美国专利No.3924180中描述的级联管道/电极结构的信号的技术。在要求严格的应用中，这些技术中的某一些可降低管道中产生的热噪声，但是没有任何一种技术能够显著改善体积测量灵敏度。下面将进一步讨论美国专利No.3924180和4438390。
在德国专利公开DE-A-3329160中，描述了一种类似于前面提及的美国专利No.3924180的变异结构，其中提供了围绕管道出口，并可选地围绕管道入口的薄导电层。据认为该导电层降低了由回流进入管道出口附近的不均匀电场分布中的微粒引起的外来脉冲的数目。如果用作电极，要求该导电层保持对应于常规的测量/激发电极之间的所需等电位的基准电位，并不被用作测定电极。对于该薄导电层没有给出任何尺寸，也没有规定与管道直径的尺寸关系。在一个实施例中，导电层是由贵金属的气相沉积形成的，因此厚度必须为微米(0.001毫米)级。在第二实施例中，认为由一滴液体水银形成该导电层，但是没有给出有关如何实现这一点，或者对于可接受的功能，将如何获得足够的流体动力连续性及光滑性的任何细节。美国专利No.3924180的设备和DE-A-3329160的设备之间的显著差异是前者中该导电层被用作测定电极，而在后者中，该薄导电层被保持在基准电位下(Bezugspotential)。众所周知，在这种使用方式下，DE-A-3329160的设备将在薄导电层上存在由于电解作用导致产生气泡的危险，如果在出口产生这种气泡，则通过湍流噪声，这种气泡产生直接影响微粒计数，如果在入口产生这种气泡，则由于气泡通过该管道，这种气泡产生也将直接影响微粒计数。
如上述第4条中提及的，Coulter管道10的有效灵敏度可被携带微粒返回灵敏区Z的出口界限场32中的出射管道流，例如图2中的轨迹DT的影响进一步限制。这些减速微流通过强烈的小孔场梯度，并在多分散试样中导致幅度可与由更小的微粒产生的脉冲幅度相比的长脉冲。除非采取预防措施，以减小这些回流微粒的影响，否则管道灵敏度和可用的动态范围都被降低。另外，当使用脉冲幅度技术来形成体积分布时，来自回流微粒的脉冲导致外来的峰值，并扩大实际的微粒分布。以降低试样通过量为代价，借助脉冲选通技术，例如借助图1中的递归(recursor)脉冲编辑电路24，通过分析来自标准管道的脉冲，或者响应位于管道几何圆柱体中的辅助检测薄电极(美国专利No.4161690)可排除回流脉冲。纵向管道剖面可机械降低这种微粒可以得到的液体体积，并在某些应用中是有益的，如前述W.R.Hogg和Wallace H.Coulter的美国专利No.3628140中提及的那样。其它应用要求更为严格，并且已经描述了许多含有体积计管道，试图防止微粒回流进入管道界限场中的子组件。这些子组件或者构成出口流通路，以便机械防止微粒重新进入灵敏区(W.R.Hogg的美国专利No.3299354或M.T.Halloran的美国专利No.4484134)，利用辅助射流回路从出射小孔清除出射微粒(R.O.Simpson和T.J.Godin的美国专利No.4014611)，或者结合这两种方法(W.R.Hogg等的美国专利No.3902115和T.J.Godin的美国专利No.4491786，美国专利No.4491786中含有这种方法的述评)。在美国专利No.4253058；4290011；4434398；4710021；5402062；5432992和5623200中还描述了其它实现方法。动态清除流方法被广泛使用，并涉及计量通过图1中的第二输入口12的液体介质M的相当体积，从而从出口界限场32清除离开管道10的微粒。这些复杂子组件可基本上消除回流微粒，可包括成型管道，并且常常包括致力于沿着管壁轨迹而行的微粒的影响的附加结构。但是，需要有效的清除流的较大流体体积使得实际上不能借助正排量方法通过体积测量来测定微粒浓度。M.T.Halloran采用的方法(前述美国专利No.4484134)通过把美国专利No.3924180的绝缘片延展为内径基本上等于体积计管道的内径的伸长的扁平形状，可避免需要辅助射体回路和结构，这种延展机械防止出射微粒回流进入管道的出口界限，并且当仔细地构成这种延展绝缘片时，可提供长回路的流体优点。但是，对于Coulter原理的多数应用，这种结构需要难以按照所需精度构造的复杂机械设计，并且在使用中，由于这种结构的射流长度，往往会发生阻塞。
Coulter体积计管道10的有效分辨能力由上述第4条中讨论的流体动力效应决定，尤其是由携带微粒邻近管道壁30通过几何管道的那些流体动力效应决定。作为结果得到的特征M形脉冲(例如图4B或4C中的脉冲)在体积分布中产生虚假结果(artifact)，其重要性由致力于它的大量现有修正技术所证明。这种现有修正技术分为两种途径，早期的从处理后的数据中排除M形脉冲的收集后处理方法，以及稍后的直接通过流体动力学控制向管道的灵敏区提供微粒的方法。图2中图解说明了管道灵敏区Z中的电场，以及通过该电场，产生有问题的脉冲的微粒轨迹(例如BT或CT)。在W.R.Hogg的美国专利No.3668531中建议从体积分布数据中删除这样的脉冲，图2选自该专利。在下述美国专利，W.R.Hogg的3700867和3701029；E.N.Doty和W.R.Hogg的3710263和3710264；W.R.Hogg和Wallace H.Coulter的3783391；E.N.Doty的3863160；及Wallace H.Coulter的3961249中描述了其它方法，所有这些方法包括对异形脉冲的各种反常参数敏感的选通电路，借助选通电路，可从为总体分布处理的脉冲系列中删除这些异形脉冲。在Wallace H.Coulter和E.N.Doty的美国专利3863159和H.J.Dunstan等的美国专利No.4797624中讨论了这些选通方法中的一些，上述两件专利中的任一件均很好地说明了这种先通方法。还可响应来自辅助电极的检测信号完成选通(美国专利No.4161690)。工作实现的复杂性促进了其它方法的发展，美国专利No.3739268；4290011和4434398中展示了一种位于Coulter管道前面，用于改进体积测定准确性的简单的流动对准装置。借助一种现在称为流体动力学集中流动的技术，通过辅助流动导向器，把微粒流直接射入管道中，获得了进一步的改进(R.Thom和J.Schulz的美国专利No.3793587，及R.Thom的美国专利No.3810010)。如果在图1中，在通过流动导向器9引入微粒悬浮液的同时，恰当地计量通过输入口8的液体介质M，则进入隔仓6A的微粒将被吸入液体介质M的包层中，并在复合流谱芯部被携带通过管道10，同时具有两个重要结果。首先，导引流谱防止微粒在诸如图2中的BT和CT之类轨迹上进入管道10，从而消除诸如图4B和4C中所示的那些脉冲。其次，所有微粒在包层液体内通过管道10，包层液体用于使微粒轨迹集中于管道10的具有相对均匀电场的横截面内，从而进一步降低诸如图4B的脉冲之类的异常微粒脉冲的出现率。在，例如R.O.Simpson和T.J.Godin的美国专利No.4014611；J.D.Holliner和W.R.Hogg的美国专利No.4395676；M.T.Halloran的美国专利No.4484134；J.D.Holliner和R.I.Pedroso的美国专利No.4515274；M.R.Groves的美国专利4525666；以及美国专利No.3871770；4165484；4253058；4760328；5150037和5623200中已说明了大量的包括聚流流动的管道子组件，其中一些还包括致力于回流微粒的预防措施，其中最好的要产生近似理想的体积分布。所有这些都将增大实际设备的复杂性，并且实现有效的试样聚流所需的巨大的流体体积使得实际上不能借助正排量方法，通过体积测量来确定微粒的浓度。由于夹带包层流动把试样流体限制于几何体积计管道的较小中心部分，从而在该体积内发生微粒的功能集中，并且和未聚流系统相比，重合效应的限制使得一般需要使用更低的微粒浓度。
几乎所有的现有技术都涉及常规的体积计管道和美国专利No.2656508中描述的Coulter原理的双电极实现，不过在W.R.Hogg的美国专利No.3924180；4438390和M.T.Halloran的美国专利No.4484134中已详细描述了这种简单形式。长管道(即L/D≥2的管道)的流体优点长久以来为人们所知，但是伴随这种长管道的大重合体积和噪声水平限制了它们的实际有用性。正如在美国专利No.3924180中讨论的那样，作为使这些局限性降至最小的一种手段，沿着体积计管道设置绝缘薄电极，使得能够从实际管道长度的较小一部分实现微粒脉动的四电极电位传感，在美国专利No.4438390中，作为降低Johnson噪声的一种方法，以单一结构重复美国专利No.3924180中的结构，产生多个电位灵敏区，从而平均传感的电位。在美国专利No.4484134中，如已说明的那样，美国专利No.3924180中覆盖电极的绝缘结构被延展为扁平形式。包含在这三个专利的管道结构中的多个电极要求尽可能地薄，以避免对激发电流产生的常规电场产生显著影响，并且与外部检测装置电连接。这样，在这些结构中的液柱形成电阻分压器，在该电阻分压器两端之间形成总的微粒脉冲幅度，但是只有在该电阻分压器的分离电位传感电极的部分的两端之间才形成检测的微粒信号。于是，由液柱的分压作用引起的信号脉冲幅度的损失可补偿噪声方面的任意降低。虽然这些专利间接提到更长的管道结构的流体优点，但是这些专利或者其它已知现有技术都没有详细说明这种优点的由来，也没有提供一种可有计划地获得这种优点的具体方法。
毫无疑问，通过上述引用的许多专利的教导，已充分受益于Coulter设备的准确性、分辨能力及方便性，并且现在可获得完全自动化的设备，在这些设备中，可接受地补偿了Coulter体积计管道的功能性。Coulter原理已被全世界所接受，并且许多国家标准包括基于Coulter原理的方法。现在，可从许多制造厂商处获得体现Coulter原理的设备，Coulter原理的经济重要性由围绕它发展的大量现有技术所证明。但是，大多数这些现有技术涉及增大设备复杂性的方法，同时伴随可靠性的降低，及设计、制造和维护全过程中费用的增大。大多数需要多个难以按照必需的精度制造和组装的精密部件。要求辅助流体子系统的现有技术使得不能利用正排量体积测定法确定微粒浓度。基于收集后数据处理方法的现有技术丢弃微粒数据，并因此需要更大的试样体积或更长的试样处理时间。每种现有技术只能减轻Coulter体积计管道的微粒灵敏区中的微粒/场相互作用的一个不良结果，而不是改善电场和流体动力场的根本特征。由于现有技术致力于微粒/场相互作用的结果，而不是它们的由来，因此自从1953年美国专利No.2656508的颁布以来，Coulter体积计管道的功能性几乎没有得到发展。
在设备设计中，可靠性和价格竞争力已成为日益重要的考虑因素，并且在不具有现有技术的复杂性和费用增大的情况下，实现通过上面总结的现有技术现在可获得的性能应是有利的。最好通过直接改善体积计管道的场特征来避免现有技术中的这些简化方法和设备。任何解决这种长久问题的方法最好能够直接代替现有方法和设备的Coulter体积计管道，例如美国专利No.2656508或3259842的Coulter体积计管道。另外这种解决方法最好允许利用诸如美国专利No.2869078中描述的正排量方法，通过体积测定确定微粒浓度。
发明内容
鉴于上述讨论，本发明的一个重要目的是提供一种用于检测并表征微粒的上述类型的改进设备，该设备把检测结果的准确性和结构的简易性结合在一起。
本发明的另一目的是提供一种体积计组件，由于其独特的结构，该体积计组件用于修正与Coulter体积计管道相关的电场和流体动力场的特征，从而简化这种根据Coulter原理检测并表征微粒的仪器的构造。
本发明的又一目的是提供一种用于根据Coulter原理检测并表征微粒的改进方法。
根据本发明，提供了一种依据Coulter原理检测并表征微粒的新的改进设备。和现有技术一样，本发明的设备包含：(a)体积计管道，可使要检测并表征微粒的液体悬浮液通过该体积计管道，(b)用于使微粒悬浮液通过该体积计管道的液体输送系统，(c)用于产生穿过体积计管道的标称激发电流的第一电路，这种激发电流可在体积计管道附近，有效建立具有微粒灵敏区的电场，在该微粒灵敏区中，由和激发电流同时通过管道的微粒产生的标称激发电流的改变是可测量的；及(d)用于监测通过体积计管道的电流的幅度，以测定通过所述管道的微粒的特征的第二电路。和现有技术的设备相反，在现有技术的设备中，体积计管道由均匀的绝缘材料形成，从而限定该管道的壁具有均匀的高电阻率，广义上，本发明的新设备中的体积计组件被这样构成，以使其中限定体积计管道的壁的电阻率沿着管道长度方向(即沿着与通过该管道的悬浮液的流动方向平行的方向)，以轴对称方式有效地变化，以便形成在任意纵向管道剖面具有高电阻率的定界中心区域的管道，该定界中心区域在其相对边界上光滑地邻接电阻率显著较低的不绝缘末端区域。定界中心区的电阻率显著大于要表征的微粒悬浮于其中的液体的电阻率，而不绝缘远端区域的电阻率小于所述液体的电阻率。改进的体积计管道的高电阻率定界中心区域起传统的Coulter体积计管道的作用。根据所要求的在微粒尺寸方面的检测灵敏度阈值，使新的体积计管道的不绝缘远端元件具有沿管道壁方向的最小尺寸，即，使该尺寸至少等于传统的Coulter体积计管道的有效界限电场的轴向长度，所述传统的Coulter体积计管道具有与改进的体积计管道中的高电阻率定界中心区相同的横截面几何形状。通过把新体积计管道的不绝缘远端元件浸入悬浮液中，所述不绝缘远端元件与由通过管道的高电阻率区域的激发电流建立的电场电耦合。改进的体积计管道的不绝缘远端区域表现出独立的电位，并通过：(i)使源于激发电流的电场具有某种形状，以便基本上把微粒灵敏区限定在管道的物理边界内；(ii)使得能够形成通过微粒灵敏区的准层流，以便显著增大每秒钟通过微粒灵敏区的基本上均匀的区域的微粒的比例；及(iii)防止已通过管道，并处于回流轨迹上的微粒重新进入微粒灵敏区，独立地修正体积计管道附近的电场和流体动力场。
当和用于检测并表征微粒的现有体积计管道相比时，本发明的场修正体积计管道提供下述优点：
1.由激发电流引起的微粒灵敏区的界限电场相当小，从而降低了微粒重合的可能性，同时增大了体积测定的灵敏性；
2.显著增大了含有基本均匀的场效应区的微粒灵敏区的横截面，从而降低了异常脉冲的频率，增大了动态脉冲为线性的微粒直径的范围；
3.通过微粒灵敏区的悬浮液流动剖面是准层流，而不是准均匀的，从而增大了每秒钟通过微粒灵敏区的基本均匀区域的微粒的比例，进一步降低了异常脉冲的频率；及
4.防止微粒从弯曲穿过界限电场的轨迹上通过微粒灵敏区，从而消除了由从高角度轨迹上进入灵敏区的微粒引起的异常脉冲，及由回流进入出口界限场中的出射微粒引起的外来脉冲。
由于场修正体积计管道的这些有利的功能特性，因此包含场修正体积计管道的Coulter设备不需要涉及流体动力会聚流或清除流(sweep flow)的促进方法所需的复杂组件及子系统。因此，当和依据Coulter原理检测并表征微粒的现有设备相比时，包含本发明的场修正体积计管道的设备提供一些或全部下述其它优点：
A.可除去和图1中的特征9、12、23、24及25相关的促进子系统，显著降低制造成本，并明显改进系统的可靠性，而不会显著降低数据的准确性；
B.由于不需要任何辅助流体子系统，因此可根据正排量体积测定方法容易地确定微粒浓度；
C.由于消除了由包层流(sheath flow)引起的功能试样稀释，并可显著降低对收集后脉冲检测的需要，因此可降低试样体积和处理时间；及
D.由于和Coulter体积计管道相比，显著降低了重合体积，因此对于给定的探测能力门限及重合人为因素(artifact)的水平，可增大试样的通过率，或者可使用更大的管道直径来降低阻塞可能性。
根据本发明的另一方面，可以各种不同的结构实现包含场修正体积计管道的体积计组件。在一个最佳实施例中，由在导电性不均匀材料制成的圆盘形成的通孔限定场修正体积计管道。在所选形成通孔的位置上，通过，例如适当的掺杂使圆盘的电阻率在其厚度范围内有效变化，以确定高电阻率的中心定界区，该中心定界区由电阻率相当低的不绝缘远端元件邻接限定，所述不绝缘的远端元件与圆盘的表面相交。随后穿过圆盘，形成一个具有要求横截面几何形状和纵向几何形状的流动光滑的开孔。这样形成的体积计管道的高电阻率定界中心区起传统的Coulter体积计管道的作用。这样，高电阻率定界中心区和低电阻率的边界不绝缘远端元件共同形成流动光滑的体积计管道，在该体积计管道中，以上面提及的方式有利地修正传统的体积计管道的电场和流体动力场。根据一个备选实施例，改进的体积计管道的定界中心区由传统的管道薄片，即含有如美国专利No.2985830或3771058中所述的中心圆环管道的绝缘薄片确定，低电阻率的远端元件由附着在管道薄片的两相反侧面上的不绝缘导电圆环确定。每个圆环的外径至少等于管道薄片中的管道直径的4倍，厚度为所述管道直径的1～3倍。每个圆环具有中心开孔，该开孔具有一定的尺寸及一定的形状，以便精确地与管道薄片中的管道相一致，两个圆环被布置在管道薄片的相反侧面上，使相应的圆环开孔重叠在管道中的入口小孔和出口小孔上，并与所述入口小孔和出口小孔保持一致。这样，管道薄片中的管道和导电圆环中的开孔共同形成流动光滑的体积计管道，在该体积计管道中，以上面提及的方式有利地修正传统的体积计管道的电场和流体动力场。可借助现有的方法改造根据场修正基本原理的这些或其它实施例的体积计组件，使要分析微粒的适当悬浮液和激发电流能够同时通过场修正管道。
本发明的又一方面是使管道的任一或两个未绝缘远端区域与用于控制流过该管道的电流的电路电耦合，在这种情况下，所述未绝缘的远端区域还用作为电极。
本发明的又一方面是提供一种用于检测并表征微粒的改进方法，在该方法中，要表征的微粒悬浮在单位体积电阻抗不同于微粒的单位体积电阻抗的液体介质中，并且基本上每次只有一个微粒通过本发明的场修正体积计管道，同时监测通过这种管道的预先设立的电流的改变。
具体地，本发明提供了一种依据Coulter原理检测并表征微粒的设备，所述设备包含：(a)体积计管道，可使液体悬浮液通过该体积计管道，该液体悬浮液包括悬浮在液体介质中的要被检测并表征的微粒；(b)用于使微粒的所述液体悬浮液通过所述体积计管道的液体输送系统；(c)用于产生穿过所述体积计管道的标称激发电流的第一电路，所述标称激发电流可在所述体积计管道附近，有效地建立具有微粒灵敏区的电场，在该微粒灵敏区中，由和所述标称激发电流同时通过所述体积计管道的微粒产生的所述标称激发电流的改变是可测量的；及(d)至少一个用于监测通过所述体积计管道的所述标称激发电流的特征，以测定通过所述体积计管道的微粒的特征的第二电路，其特征在于：(i)所述体积计管道在流体动力学上是光滑的，并形成于具有沿管道长度方向有效变化的电阻率的固体件中，以确定具有高电阻率的定界中心区的管道，所述定界中心区具有大于所述液体介质的电阻率的电阻率，并在其相对边界上光滑地邻接电阻率较低的不绝缘远端区域，每个所述不绝缘远端区域具有小于所述液体介质电阻率的电阻率，并具有沿管道的纵轴线测量的，为所述定界中心区的长度的1到10倍的长度；(ii)所述不绝缘的远端区域独立地用于，(1)使所述电场具有某种形状，以把所述微粒灵敏区限定在所述体积计管道的物理边界内；(2)使得能够形成通过所述灵敏区的准层流，以便显著增大每秒钟通过灵敏区的基本上均匀的区域的微粒的比例；及(3)防止已通过所述管道，并处于回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
其中，上述方案还可以具有下述技术特征之一：
(1)其中，上述体积计管道具有矩形横截面。
(2)其中，上述体积计管道由(a)在绝缘材料薄片中形成的通孔，及(b)分别在一对导电环状物中形成的中心开孔确定，所述中心开孔和所述通孔具有相同的尺寸和形状，所述环状物布置在所述薄片的两相反侧面上，以便所述环状物的相应开孔和所述通孔共同构成流动光滑的管道。
(3)其中，上述体积计管道具有圆形横截面，每个环状物的形状为圆形，并且直径为所述体积计管道的直径的至少1.5倍。
(4)其中，上述每个所述环状物的厚度为所述薄片厚度的至少1倍。
(5)其中，上述用于产生通过所述管道的效应电流的第三电路，所述效应电流可在所述管道的附近建立场强不同于由所述第一电路在所述微粒灵敏区中建立的电场场强的电场。
(6)其中，上述第三电路被连接在(a)所述不绝缘远端区域之间，或者(b)一个所述不绝缘远端区域和与所述液体悬浮液电接触的电极之间。
(7)其中，上述固体件的电阻率沿着管道长度方向有效地变化，以确定具有多个高电阻率的定界区域的管道，每个所述定界区域确定一个微粒灵敏区，并在其两相反边界上光滑邻接电阻率显著较低的不绝缘区域。
(8)其中，上述产生通过至少一个所述微粒灵敏区的效应电流的第三电路，所述效应电流可在所述微粒灵敏区的附近建立场强不同于由所述第一标称激发电路在所述微粒灵敏区中建立的电场场强的电场。
(9)其中，上述第三电路在操作上与至少一个所述不绝缘的区域连接。
本发明还提供了一种适于用在依据Coulter原理表征悬浮在液体介质中的微粒的设备中的微粒检测体积计组件，所述体积计组件包括一个具有确定流动光滑的管道的壁的固体件，可使要表征的微粒和电流同时通过所述管道，所述电流可有效地在所述管道的附近产生具有微粒灵敏区的电场，借助所述微粒灵敏区，所述微粒的通过是可检测的，其特征在于所述壁具有沿管道长度方向，以轴对称方式变化的电阻率，以便确定在其至少一个相反边界上邻接电阻率低于所述液体介质的电阻率的不绝缘远端区域的第一定界区，该第一定界区的电阻率高于所述液体介质的电阻率，所述不绝缘远端区域具有沿着所述管道纵轴线测量，为所述第一定界区的长度的1到10倍的长度，并用于独立地(i)使所述电场具有一定的形状，以便基本上至少把所述微粒灵敏区的一部分限定在管道的物理边界内；及(ii)使得能够形成通过所述微粒灵敏区的准层流，以便增大每秒通过所述微粒灵敏区的均匀的区域的微粒的比例，和/或防止已通过所述管道，并在回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
本发明还提供了一种依据Coulter原理检测并表征悬浮在液体介质中的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：(a)使要检测并表征微粒的液体悬浮液通过在固体材料中形成的体积计管道；及(b)产生通过所述体积计管道的标称激发电流及所述管道附近的电场，所述电场具有微粒灵敏区，在所述微粒灵敏区中，由和所述标称激发电流同时通过所述体积计管道的微粒引起的所述标称激发电流的变化是可测量的；其特征在于所述固体材料的电阻率沿着管道长度方面有效地变化，以确定具有一定界中心区的管道，该定界中心区具有大于所述液体介质的电阻率的电阻率，并在其至少一个相对边界上光滑地邻接电阻率与所述液体介质相比较低的不绝缘远端区域；所述远端区域具有沿所述管道纵轴测量的，为所述定界中心区的长度的1到10倍的长度，并用于(i)使所述电场具有某种形状，以便基本上至少把所述微粒灵敏区的一部分限定在所述管道的物理边界内；及(ii)使得能够形成通过所述微粒灵敏区的准层流，以便增大每秒通过所述微粒灵敏区的均匀区域的微粒的比例，和/或防止已通过所述管道，并在回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
附图说明
参考附图，根据下面的最佳实施例的详细说明，将更好地理解本发明及其优点，附图中相同的附图标记表示同样的部件。
图1图解说明了依据Coulter原理检测并表征微粒的现有设备；
图2图解说明了传统体积计管道薄片的管道和微粒灵敏区的纵剖面；
图3图解说明了对于常见的微粒悬浮液体，增大圆环管道的L/D比例的流体动力效果；
图4A-4D图解说明了由在图2中表示的不同轨迹上通过图2设备的微粒产生的一系列例证电流脉冲；
图5是说明图4B-4D的异常脉冲及外来脉冲的降低效应的叠加直方图；
图6图解说明了依据Coulter原理检测并表征微粒的新设备；
图7图解说明了本发明的体积计组件的管道和微粒灵敏区的纵剖面；
图8A和8B图解说明了本发明的体积计组件的一个备选实施例的前视图和纵剖面图；
图9是说明与现有技术相比较，本发明的有利效果的叠加直方图；
图10-13图解说明了本发明的体积计组件的备选实施例的纵剖面；
图14-18图解说明了备选实施例，在这些备选实施例中，体积计管道的相对导电远端区域用作控制流过体积计的标称电流的电极。
具体实施方式
实施例1
图6中示意地表示了根据本发明的一个最佳实施例的用于检测并表征微粒的改进设备，该设备有利地把表征结果的精确性和设备结构的简单性结合在一起。和图1的现有技术设备相同，本发明的设备最好包含含有绝缘材料制成的壁7的双隔仓绝缘容器6，壁7分隔隔仓6A′和6B′，隔仓6A′和6B′充满微粒悬浮液体介质M(例如，等压盐水溶液)，并分别含有相应的激发电极15或16。图1的设备包含含有体积计管道10的管道薄片W，而图6的设备包含含有改进的体积计管道C的体积计组件50。虽然可使体积计组件50构成壁7，不过最好以独立的结构，例如适当大小的圆片形式提供体积计组件50。体积计组件50安装在壁7中的相当大的开口7A上，并且被填充容器6的隔仓的微粒悬浮介质M围绕，并浸入微粒悬浮介质M中。一个刺穿体积计组件50的小通孔形成改进的体积计管道C，使管道C构成隔仓6A′和6B′之间唯一的工作电连接和流体连接。如下面详细说明的一样，使体积计组件50的新颖结构提供具有高电阻率的定界中心元件的管道C，该定界中心元件在其两轴向相对边界与电阻率显著更低的末端元件邻接。
操作中，与激发电极15和16电连接的常规电流源17建立流过改进的管道C的适当的标称电流，同时，施加在输出口11上的适当真空建立通过管道C从隔仓6A′进入隔仓6B′的微粒悬浮液(从输入口8引入)流动。管道C收缩这样在容器6中建立的电场和流体动力场，以便管道C的壁30′围绕并限定隔仓6A′和6B′之间的微粒悬浮液和电流的流动。电流源17最好是恒流源，以便它提供的电流基本上与电极15和16之间的阻抗变化(例如，由于替换不同直径或长度的管道C，微粒悬浮介质M的电阻率方面的温度诱导变化，或者替换不同电阻率的悬浮介质M而引起的阻抗变化)无关，不过电流源17也可是具有高内阻抗的电压源。同样与电极15和15电连接的常规电路19、20′和21用于读出、监视和处理当由通过管道C的或多或少的单个微粒引起的管道电流中的电流脉动，常规装置22用于显示或记录微粒计数和特征数据。和管道阻抗相比，交流耦合的读出电路19最好(但不是必须)具有较低的阻抗。简单地说，除了体积计组件50和由其管道C的功能性引起的设备结构的优点之外，图6的设备大体上和图1的现有设备，例如美国专利No.2656508或3259842中描述的现有设备相同。
但是，管道C的新特性使图6的设备能够提供基本与图1的现有技术设备相同的微粒表征数据精确性，但是不需要与图1的部件9和12相关的流体子系统，或者与图1的脉冲编辑和删除电路23、24和25。图1中的这些商业上显著的删除在图6中由标以撇号的部件6A′、6B′和20′指示。如同下面将讨论的一样，借助几种机制，可显著降低由来自近壁轨迹上的微粒的异常脉冲引起的数据不准确性，并且总的来说，除了最需要的应用外，图1中复杂的流体动力聚流子系统驱动导向器9，以及图1中的异常脉冲编辑电路25均可从图6的设备中省去。由回流微粒引起的外来体积分布被基本上消除，因此图1中的清除流驱动入口12，及图1中的递归脉冲编辑电路24也可从图6的设备中省去。由于通过省去图1中的辅助射流子系统，可避免功能试样稀释，因此在图6的设备中，可通过正排量方法，例如美国专利No.2869078中描述的方法，容易地确定微粒浓度。由于在图6的设备中可避免归因于回流或异常脉冲的脉冲删除，因此可降低所需的试样体积及处理时间。此外，在图6设备的许多应用中，还可省去图1中的重合修正电路23，而其它要求更高处理速率的应用可受益于这种电路的简化形式；由于可使收集后脉冲删除降至最小，因此可进一步降低所需的试样体积和处理时间。另外，其它操作优点由管道C提供的显著降低的重合体积引起，即，更大的试样通过率可用于给定的检测能力门限和重合非自然信号水平，或者可用于给定的体积测定灵敏度。这样，改进的体积计管道C允许从图1的设备中消除许多复杂的现有技术，而不会显著降低数据的准确性，从而图6的新设备提供重要的操作优点，更好的价值效率，更高的可靠性，及其它商业优点。这些优点归因于管道C的新特性，其新特性源于体积计组件50的新结构内的轴对称电阻率方面的特征轴向变化，管道C形成于该体积计组件50中。
根据本发明，图6设备的特征在于体积计组件50，体积计组件50提供源于构成它的固体材料的电性能的新颖功能特性。恰当横截面(不必恒定不变)的小通孔穿透构成体积计组件50的材料，小通孔的流动光滑的壁30′确定管道C。管道C的轴与通过其中的预期流动方向重合，并且最好使管道C的轴与体积计组件50的轴重合。广义上讲，使形成体积计组件50的固体材料的电阻率沿着管道C的轴以基本上轴对称的方式变化。具体地说，最好这样选择围绕管道C的固体材料的电阻率，以使体积计组件50的包括管道C的轴的任意纵向截面包含高电阻率的轴对称定界中心区，该中心区在其两个轴向相对边界邻接电阻率明显较低的末端区域。于是，使管道C的流动光滑的壁30′具有轴对称的电阻率，使轴对称电阻率沿着管道轴按照所需的方式有效地变化，而图1设备的均匀管道薄片W中的管道10的壁30只要求在流体动力学上是光滑的。可通过在复合固体材料中掺杂适当的高电阻率固体成分，以便在其中形成实际上电阻率更低的区域，或者通过机械装配和结合具有适当不同，但是基本上均匀的独特电阻率的单个离散层或元件，可产生轴对称电阻率的这种轴向梯度。
最好通过使由电阻率显著大于悬浮介质M的电阻率的固体材料构成的共用分离层或元件51光滑地连接相应的轴向末端层或元件52和53，并与它们成为一体，来实现构成体积计组件50的材料内的特征电阻率剖面图，要表征的微粒悬浮在悬浮介质M中，每个末端层或元件由电阻率显著小于悬浮介质M的电阻率的不绝缘固体材料构成(下文中，术语“层”或“元件”将交替地用于指示体积计组件的这种离散部件)。管道C最好包含确定穿过体积计组件50的圆形横截面圆柱体管道的连续壁30′，即壁30′是孔壁，并且沿着轴，管道横截面保持不变。在这种体积计组件的某些应用中，棱柱形或非恒定管道横截面可能是有利的。
现在参考图7，管道C由总起来说，包含顺序通过元件52、51和53的壁部分的流体动力学上光滑的壁30′确定，元件52和51的邻接互补面以及元件51和53的邻接互补面，分别在由相应元件52、51和53定界的管道C部分之间，形成流体动力学上光滑的定界边界54和55。这样，管道C的每个壁部分由构成相应元件的不绝缘固体材料环形定界，并分别在定界边界54和55光滑连接成叠合相邻壁部分。于是，使壁30的特征电阻率基本上轴对称，但是沿着管道C的任意纵向截面的长度方向，在定界边界54和55具有显著的轴向梯度。轴对称电阻率的特征轴向变化起源于为体积计组件50的构造所选的固体材料的特征，不过可使单个元件的几何形状增大管道C的某些特性。本领域中的技术人员显然知道，可在设计、几何形状和材料的宽广范围内，由各种各样技术体现包含壁30′的轴对称电阻率的特征轴向变化的体积计组件。
正如图1的现有技术设备的情况一样，由通过图6的管道C的微粒产生的信号脉冲的特征归因于微粒与由电极15和16之间的激发电流在悬浮介质M中建立的电场，以及由携带微粒通过管道C的微粒悬浮介质M建立的流体动力场的复合相互作用。在由电极15和16之间的电流建立的电场的影响下(并且不和任何外部电路连接)，不绝缘末端元件52和53在它们的表面上表现出独特的电位，该电位直接在管道C的附近叠加独立的等电位。正如下面将详细说明的一样，最后得到的构成图7中的微粒灵敏区Z′的电场的分布取决于管道直径D′和管道部分10′的轴向长度L′，而最后得到的流体动力场取决于D′和管道C的累积长度(L′+L1+L2)，其中L1和L2分别是元件52和53沿着壁30′的尺寸。已发现可选择管道直径D′和管道部分10′的长度L′，以在管道C的灵敏区Z′中提供特殊的电特性，及可使元件52和53的非极小长度促进准层流通过灵敏区，以便显著增大每秒通过灵敏区的基本上均匀区域的微粒的比例。于是，已发现可独立地优化电场和流体动力场对由通过体积计管道C的灵敏区Z的微粒产生的脉冲的效果。这截然不同于图1中的现有技术设备，在该设备中，管道薄片W由均匀的绝缘材料构成，以致确定图2中的管道10的壁30具有均匀的高电阻率，于是管道10中的电场和流体动力场由管道直径D和管道薄片W的厚度共同决定。现在可把图7中的改进体积计管道C的一些相关场特性与前面提及的图2的管道10的场特征进行对比：
1.由于浸入围绕体积计组件50并填充管道C的微粒悬浮液体介质M中，图7中的体积计组件50的不绝缘末端元件52和53在其表面上表现出独特的电位，该电位在由通过管道的电流建立的轴对称电场中叠加新的场分布。对于近似大于管道直径D′的元件52或53的轴向长度L1或L2来说，管道C外所得到的电场(即，在图6中分别位于电极15、16和元件52、53之间的电场)基本上均匀。界限场31′、32′和由等电位线56、57指示的外部场之间的轴对称场区域基本上处于相应元件52或53的电位下，并且具有很低的场强度和梯度。这些等电位区用于从功能上使界限场31′和32′与外部电场隔离，以便界限场完全被限制在体积计管道C中。最后得到的微粒灵敏区Z′功能上包括定界边界54和55之间的管道部分10′，加上从定界边界外延伸到由元件52和53环绕限定的管道C的部分中，并与之同轴的两个半椭圆形界限电场31′和32′。这样，管道C的部分10′提供始终如一的基准体积，根据该基准体积，可比较被微粒置换的液体的体积，于是管道C的部分10′在功能上类似于图1和2中的传统Coulter体积计管道10。类似于传统的Coulter管道，形成灵敏区Z′的合成电场的分布取决于边界54和55处的管道直径D′及管道部分10′的轴向长度L′，而对应于所需的检测能力门限的半椭圆形等电位线决定界限场31′和32′的有效空间范围。已发现可根据所需的微粒大小检测能力门限，选择元件52和53的最小轴向长度L1和L2。于是，使长度L1和L2至少等于直径D等于功能Coulter管道10′的直径D′的传统Coulter体积计管道的门限界限电场的轴向长度，或者对于1％的检测能力门限，L1＝L2≌D′(但是，L1和L2也可增大到高于这些最小长度，以改进通过灵敏区Z′的管道流体动力学；参看下文第3条)。对于长度L1＝L2＝D′，已发现对于1％的检测能力门限，有效界限场从功能Coulter管道10′的相应入口边界54和出口边界55向外延伸约D′/2，同时具有相同的横向截距；对于传统的Coulter管道，这些尺寸分别为D和1.15D。可证明在功能Coulter管道10′内的灵敏区Z′部分是(L′/D′)/(L′/D′+16K′/3)，其中K′是在轴原点位于特定边界54或55的中心的坐标系上的选定的门限等电位的三个直径归一化截距的乘积。对于1％等电位线35′和36′，灵敏区Z′的轴向长度为(L′+D′)，K′＝0.125，并且对于L′/D′＝1.2，只有36％的灵敏区位于功能Coulter管道10′的外面；对于相同直径和长度的传统Coulter管道，这些值分别为(L+2D)，K＝1.325，和85％。这样，对于相同的功能尺寸，及1％的检测能力门限，改进的体积计管道C的灵敏区Z′的界限部分及重合体积约为可比Coulter管道的0.095和0.226；对于L′/D′＝0.75＝L/D的管道，重合体积的比率为0.180。体积计管道C的重合体积更小，降低了由于多个微粒同时通过引起的异形脉冲的发生率，从而从微粒直方图中除去一些虚假的偏斜(图5中的42)。体积灵敏度反比于重合体积，从而在管道C中体积灵敏度提高到原有灵敏度的5.51倍。
2.功能Coulter管道10′内的电场类似于传统Coulter管道内的电场。但是，基于微粒脉冲特征的间接数据提出，对于这部分的轴向长度约比相同横截面几何形状的传统Coulter管道的轴向长度小20％的功能Coulter管道，在这部分微粒灵敏区Z′内实现中点均匀性。更重要的是，这些数据还指出灵敏区Z′的小孔梯度被限制在邻近管道壁30′，并且在半径r′＝0.85(D′/2)之外的环形区域中，对于传统Coulter管道，该半径r＝0.75(D/2)，即，微粒可通过，而不会产生异常脉冲的功能Coulter管道10′的横截面大于具有可比功能尺寸的传统Coulter管道的横截机。对于体积测量响应中的给定程度的异常脉冲幅度或者指定非线性，经过它，微粒可通过改进的体积计管道C的微粒灵敏区Z′的横截面面积约比相同几何形状的传统Coulter管道的横截面面积大28％。这些有利并且意外的电场改变以一种有利的方式与第3条的流体动力学发现结合。
3.通过使元件52和53的轴向长度L1和L2大于在微粒灵敏区获得前述电效应所需的最小长度，即大于D′，在改进体积计管道C中，可提供利用传统的Coulter管道不能获得的流体动力学特征。正如已提及的一样，异常脉冲(例如图4B或4C中的异常脉冲)的频率取决于被灵敏区的小孔梯度占据的管道横截面部分，及取决于通过灵敏区的最常见微粒轨迹的径向位置。对于给定管道，最常见轨迹的径向位置的范围位于入口最常见轨迹和出口最常见轨迹的径向位置之间，而平均径向位置近似位于这些位置之和的二分之一处。在图2的传统Coulter管道10中，直径p的微粒的入口最常见轨迹在r近似等于(D-p)/2处叠加在壁附近的剪切层上，出口最常见轨迹的位置由管道10的长度L决定，如图3中所示。这样，如现有的长管道技术中一样，当可使最常见微粒轨迹的平均径向位置向内移出高梯度壁场时，准均匀入口流中的最常见轨迹的近壁位置限制了改进。在图7的管道C中，元件52的长度L1允许入口流体动力场的准均匀速度剖面发展成穿过微粒灵敏Z′的准层流。如上所述，层流度ξ反比于Reynold数Re，即，ξ∝χ′/(R′Re)，其中x′是从入口小孔33′进入管道C的距离，R′＝D′/2。在图7中的管道C的入口33′，x′＝0，并且流速剖面是准均匀的(图3中的a)；对于较小的微粒，含有最常见微粒轨迹的管道横截面的环形部分位于管道壁30′附近。但是，在管道C的下游中，在功能Coulter管道10′的边界54处，x′等于图7中元件52的轴向长度L1，同时具有两个显著的流体动力学结果。首先，和传统的Coulter管道相比，由边缘弯曲部分和缺陷引起的影响较低，因为在发展中的准层流中，这些弯曲部分和缺陷变平滑了。更重要的是，和现有的管道技术相反，已发现可选择层流度，以控制通过管道C的灵敏区Z′的最常见微粒轨迹的径向位置的平均值和分散。在图3中，表示了对于L/D＝0.75(b)，1.20(c)和3.60(d)的体积流速计算结果，图中曲线的峰值(打点处)代表最常见微粒轨迹。现在，如果选择元件52的长度L1，以致L1＝1.2D′＝x′，则通过功能Coulter管道10′的入口最常见轨迹(图3中的c)出现在以r′＝0.76(D′/2)为中心的环面中；如果功能Coulter管道10′的轴向长度L′为0.75D′，则对于累积管道长度x′＝(L′+L1)＝1.95D′，可类似地证明进入元件53的出口最常见轨迹位于r′＝0.72(D′/2)。于是，入口最常见轨迹和出口最常见轨迹都完全在半径r′＝0.85(D′/2)之内，在该半径处开始强烈的电场梯度，并且几乎没有微粒与接近壁30的更小的非均匀场相互作用，在体积分布中产生偏斜(图5中的42)。L′/D′＞0.75的这种管道C产生位于r′＝0.72(D′/2)内的出口最常见轨迹，进一步降低了异常脉冲的频率。此外，由于对于L1＝3.6D′(图3中的d)，已形成显著的层流性，最常见轨迹可随意地尽可能接近区域52的实际长度L1的极限层流位置，而与功能Coulter管道10′的长度L′无关。这样，通过利用如图3中所示的差分体积流速数据，可为元件52选择适当的L1，以便微粒灵敏区Z′位于体积计管道C的特定部分中，以获得最常见微粒轨迹的理想径向位置；此外，由于管道C提供的灵敏区Z′较小，因此对于小于传统Coulter管道长度的功能Coulter管道10′长度L′，可获得这一重要的优点。或者，通过选择元件52的长度L1和功能Coulter管道10′的长度L′的适当比例，可优化最常见轨迹的径向位置在平均最常见轨迹位置周围的分散。虽然元件53的长度L2允许进一步向完全发展的层流转变，并因此可降低射流区中的涡流效应，不过其主要功能是隔离微粒灵敏区Z′的出口界限32′，以便回流微粒不能回流进入出口界限并产生外来脉冲。但是可选择体积计管道C的元件53的长度L2，以提供管道C两端之间的压差和通过管道C中的灵敏区Z′的平均流速之间的理想关系。
4.正如传统的Coulter管道的情况一样，在近轴轨迹，例如图2中的AT上进入体积计管道C的微粒产生类似于图4A脉冲的脉冲。但是，在发展中的聚流的外部范围中进入管道C的微粒将围绕图7中的管道边缘33′被加速，并通过元件52的壁30′附近的环面，在元件52的壁30′附近，发展中的层状管流用于拉直这种微业的轨迹，从而消除弯曲通过管道C的微粒灵敏区Z′，并引起类似于图4B或4C中的异常脉冲的微粒轨迹(例如，图2中的BT或CT)。通过增大元件52的长度L1，可进一步降低可能引起这种异常微粒脉冲的微粒的数目，同时通过增大元件51的长度L′，可降低类似于B的脉冲的数目。借助这些结合措施，可基本上消除图5的体积分布中的偏斜42。此外，由于图7中的出口界限32′包含在由元件53限定的管道C部分中，因此当微粒悬浮液体回流进入围绕出射流的涡流低压区时，低强度场区域57把已离开管道C的减速微粒与界限32′分隔开，该减速微粒不能回流进入界限32′中(例如借助图2中的轨迹DT)。这样，不能产生任何低幅度、长持续时间的外来脉冲，消除了低于实际试样分布(图5中的40)的第二体积分布(图5中的41)。
总之，由于轴对称壁电阻率的特征轴向变化，管道C提供源于围绕管道C并构成体积计组件50的材料的选择的新颖场和功能特性。这些优点大体上起源于其中形成管道C的固体材料内的电阻率的有效轴对称剖面图，而不是起源于元件几何形状的任意特殊组合或者特殊材料的组合。具体地说，图6和7中的体积计组件50的中心高电阻率元件51在管道C中形成功能Coulter管道10′。可选择图6和7中的体积计组件50的不绝缘末端元件52和53的轴向尺寸，以便这些低电阻率元件独立发挥作用，通过：(i)形成源于激发电流的电场，把图7中的微粒灵敏区Z′限制在管道C的物理边界内，从而形成功能Coulter管道10′；及(ii)使得能够形成通过灵敏区Z′的准层流，从而显著增大每秒钟通过灵敏区的基本均匀区域的微粒的比例，修正体积计管道C附近的电场和流体动力场。一个有利的结果是，可使功能Coulter管道10的被隔离灵敏区Z′基本上对沿着高角度轨迹进入管道C的微粒，及沿着回流轨迹离开管道C的微粒不敏感。另一个有利的结果是，和可比尺寸的传统Coulter管道相比，功能Coulter管道10′的灵敏区Z′明显小得多；另外，虽然功能Coulter管道10′的尺寸可与与传统Coulter管道的尺寸基本相同，但是容许尺寸的范围显著增大。又一个有利结果是，可使功能Coulter管道10′证明通常与现有技术的流体动力学聚流方法相关的流体动力学特征。这一优点的中心在于发现和现有技术相反，完全发展的层流(对应于图3中的(e))不必提供因此获得的所需特征，即，如果灵敏区Z′可与管道的流体长度分离，则可通过静态方式，使真正的准层流，例如在具有较小长度-直径比的管流中发生的准层流(例如图3中的(d)或(c)在实用程度上提供这些特征。由于沿着管道C的壁的轴对称电阻率的前述特征轴向变化，使这后一特性成为可能。另外，电阻率特征直接降低灵敏区Z′的高梯度部分的径向范围，降低获得归因于近壁轨迹上的脉冲的体积测定不准确性的程度所需的层流度。同时，电阻率较小的元件52和53的这两种结果允许在没有图1的设备所需的现有促进技术的情况下，获得准确性可与由最佳的图1设备提供的数据相比的体积数据。
图7中的体积计组件50最好包括元件51、52和53，并且如果管道C的微粒灵敏区Z′基本上关于其轴向中点对称，则体积计组件50必须包括元件51、52和53。元件52和53的轴向长度最好至少近似等于功能Coulter管道10′的直径D′，以使灵敏区Z′基本上与管道C的累积长度无关，并且如果要最好地优化电场和流体动力场对微粒脉冲特征的效果，则元件52和53的轴向长度必须至少近似等于功能Coulter管道10′的直径D′。L′/D′最好为0.2～2.5。一般，元件52和53的相应轴向长度L1和L2最好在功能Coulter管道10′的直径D′的1～4倍之间；元件52的长度更大，将有助于建立通过功能Coulter管道的最常见微粒轨迹的理想位置，而元件53的长度更大，将有助于为管道C建立理想的压力/流速关系。如果近似大于1％的检测能力门限是可接受的，并且异常脉冲不太重要，则元件52和53的轴向长度可稍小于功能Coulter管道10′的直径D′。通过只使用分别布置在图7的体积计组件C中的功能Coulter管道10′的入口或出口的单个元件52或53，可获得本发明的一些优点。这样，如果关心的是降低由在管道壁附近通过灵敏区的微粒引起的直方图偏斜(图5中的42)，则可省略元件53，则灵敏区Z′的不对称界限场在入口侧类似于图7中的31′，在出口侧类似于图2中的32；元件52将减小异常脉冲的发生，但是双元件体积计组件的出口附近的回流微粒将产生外来脉冲和低体积分布(图5中的41)。相反，如果关心的是消除归因于回流微粒的体积分布(图5中的41)，则可省略元件52，灵敏区Z′的不对称界限场在入口侧类似于图2中的31，在出口侧类似于图7中的32′；元件53将减少回流脉冲的发生，但是在管道壁附近通过双元件体积计组件的管道的微粒将产生归因于异常脉冲的直方图偏斜(图5中的42)。最好是体积计组件50包括元件51、52和53。
由图6中的体积计管道C提供的新的功能特性起源于构成体积计组件50的材料内的轴对称电阻率的前述轴向变化。可以以各种不同的结构具体体现包含场修正特性的体积计管道。由于元件52和53的电阻率必须小于微粒悬浮介质M的电阻率，由于在流体动力学意义上，管道C的壁30′必须基本光滑，及由于要求体积计组件50是可代替图1中的管道薄片W的简单装置，因此体积计组件50最好由固体材料构成。体积计组件50的特征属性是围绕预定的贯穿管道C的轴的固体材料内的轴对称电阻率的轴向变化。最好通过在该固体材料中恰当地引起适当的电阻率梯度，并在适当的位置刺穿体积计组件，形成通孔，随后恰当地对该通孔进行精加工，以产生限定管道C的，流体动力学上的光滑壁30′，实现有效电阻率的轴向变化和穿过构成体积计组件50的固体材料的壁30′的流体动力学光滑性的结合。本领域的技术人员显然知道，包含本发明原理的体积计组件可以借助各种形式的多种技术和材料实现。可以在围绕预定的贯穿管道C的轴的固体材料内形成前述电阻率变化，例如实施例3，或者可以在把元件51、52和53装配成体积计组件50之前，通过恰当地选择独特的固体元件51、52和53，形成前述电阻率变化，例如实施例2和4-8。在后一情况下，通常最好在贯穿之前，以前面提及的方式把这些元件结合在一起，不过在大直径管道的情况下，最好先把各个元件逐一贯穿一个直径较小的孔，随后把结合后的元件中的管道精加工到所需的管道直径。
不论哪种实现方式，最重要的是在其整个长度内，管道C应是流体连续的，并在流体动力学上应是光滑的。由于需要流体动力光滑性，依赖于装配预先精加工到最终管道尺寸的各个元件，或者使用各种机械方法把各个元件放在并保持在它们的工作位置上的构造方法不太好。虽然可使体积计组件50构成图6中的壁7，不过由于结构上的原因，最好在尺寸和形式更为便利的体积计组件50中形成管道C。类似地，通常圆盘形或圆柱形形式更可取，另外，管道C最好基本上与体积计组件50同轴。为了便于制造，元件51、52和53的所有横向面最好都是平面，不过其它设计考虑可能要求使各个元件具有其它基本上轴对称的表面几何形状，对此，使任意邻接表面互补，例如如图7中所示。各个元件51、52和53可具有各种各样的几何形状，其中一些几何形状可辅助增大由其装配形成的管道的场成形性能。在较宽的范围内，元件52和53的外部几何形状对它们的基本功能并不重要，可对它们的外部几何形状进行修改，以提供新的体积计组件的特定特征，例如，如实施例6中，通过入口元件52的喇叭形形状的流动配合，或者使元件52或53构成容器的一部分。另外，元件52和53的的横向范围还可使其它设计自由成为可能，这将结合实施例4和5进行说明。
用于形成元件51、52和53的材料对它们在体积计组件50中的基本功能并不是关键性的，从而可选择形成元件51、52和53的材料，以提供特定应用所需的体积计特性。从而新型体积计的多种实现是可能的，其中一些将更加适于用在某些分析中，或者和特殊的微粒/液体体系一起使用。要求元件51的电阻率显著大于微粒悬浮介质M的电阻率，并且最好由绝缘材料，例如红宝石、蓝宝石、氧化铝、氧化铍、人造石英，或者适于指定应用的其它材料制成。但是，如实施例7中所述，元件51也可由诸如导电玻璃、导电陶瓷、或者一种导电聚合物或塑料之类的有损耗介质制成，其电阻率有效地大于悬浮介质M的电阻率，但是小于前述绝缘材料的电阻率。要求元件52和53的电阻率显著小于悬浮介质M的电阻率，并且最好是铂族金属或合金，或者是碳化钛、钨碳化或碳化硅之类的导电陶瓷。在某些应用中，使用金、银、钛、钽、钨或它们的各种合金将是有益的。而在其它应用中，以金属或金属陶瓷的形式使用镍、铜、或它们的合金将是有利的，该金属陶瓷包含渗入诸如氧化铝之类陶瓷的微观结构中的一种这些金属。而其它应用则可能受益于玻璃化碳黑的使用。元件52和53不必是同一种材料，在新型体积计组件的某些应用中，明智地使一个或多个材料性能不匹配将是有益的。通常，材料最好是均匀的，不过在特定应用是，不均匀材料可能更可取。如实施例5中讨论的一样，元件52和53可由一种材料形成，并涂覆另一种材料，以便提供利用单一材料不可获得的材料性能组合。通过利用电阻更大的材料，例如其电阻率小于，但是接近微业悬浮于其中的液体介质M的电阻率的材料，可实现上面的一些优点。
现在已充分说明了本发明的基本原理，借助下面的最佳实施例，本领域中的技术人员将能够制造适于Coulter原理的许多应用的场修正体积计组件。可借助现有技术方法修改包括该场修正原理的体积计组件，以使要表征的微粒的适当悬浮液和激发电流能够同时通过场修正管道。虽然改进的管道可由电压源激发，例如，如美国专利No.2656508中那样，不过使用诸如美国专利No.3259842中公开的恒流激发源更可取；该恒流源可以是直流源、交流源、或者是它们的组合。如实施例8中所示，本发明可适用于其它形式的包含Coulter原理的设备，例如，适于包括其它检测模态的设备，或者适于对微粒进行分类的设备。
实施例2
可通过把分散部件机械装配并结合成复合固体组件来实现图7中的体积计组件50，该复合固体组件由具有不同的，但是基本上均匀的独特电阻率的各个元件构成。在包含大管道(例如D′近似≥0.400毫米)的体积计组件的特殊适应性的一个实施例中，元件51可以是高电阻陶瓷粉末的圆盘预型件，根据预定的制造技术，轴向厚度正比于要求的管道长度。元件51的轴向长度L′最好为D′的0.5～2.5倍。元件52和53嵌入元件51中的互补凹面中，以一种具有可接受的机械强度的结构的形式方便地提供所要求的轴向管道长度L′。最好，高电阻率元件51由具有适当粒度及纯度的氧化铝形成，元件52和53由恰当的金属陶瓷(例如渗镍或适于预期应用的其它金属的氧化铝)或者一种导电陶瓷(例如碳化钛)制成。元件52和53可被加工成图7中所示的截球形，或者可以是扁平圆盘，或者高电阻中心元件51的形状所适应的其它轴对称几何形状。最好，元件52和53的轴向长度L1和L2最小为管道C的预期直径D′的4倍，元件52和53在元件51的表面上的直径最好约为管道直径D′的5倍。正如陶瓷加工或管道-薄片技术领域中已知的那样，可在贯穿并把体积计组件50精加工成要求的管道直径D′和长度L1和L2之前，可以模压(例如通过注射方法)，烧结，精加工(必要时)，及结合(例如借助适当的钎焊方法，或者通过利用恰当的金属充填粘结剂)互补元件51、52和53。最好，场修正管道C具有恒定的圆形横截面，并与体积计组件50同轴。可恰当地对体积计组件50的外圆周面进行精加工。某些材料组合可允许装配并烧结未经焙烧的预型件，以形成体积计组件50。
图7中体积计组件50的元件52和53也可由一种金属导体预成型，并恰当地粘附在元件51中的凹面上，或者在其中原位形成，例如通过利用适当的金属充填粘结剂或漆料。例如，陶瓷领域中已知，可以由纯度为99.5，粒度为3～5微米的氧化铝棒制备厚度为1.0毫米的圆盘，并在该圆盘的每个侧面上制备深度约为0.4毫米，在圆盘表面上的球缺直径为1.00毫米的共轴球形凹腔。可根据恰当的规程，在这样得到的元件51的每个凹腔中充填加金粘结剂并使之凝固，或者，反复涂覆加铂漆料，例如在玻璃上形成电极中使用的漆料，并焙烧该漆料，以在每个凹腔中形成稍微突起的导电沉积物。随后可在各个表面上重叠每个圆盘，以形成元件52和53，贯穿圆盘的中心，并对通孔进行精加工，以形成流体动力学上光滑的，具有，例如D′＝0.200毫米，L′≈L2≈0.200毫米，及L1≈0.400毫米的圆形管道。为了获得要求的元件52和53的厚度，而不在导电性沉积物中产生空隙，或者在处理过程中不会使沉积物脱离元件51，需要特别小心。
重要的是在形成体积计组件之后对场修正管道C进行精加工(如果不是模塑成形)，以便限定管道的壁30′在流体动力学上是光滑的。在一些应用中，由这种实现产生的体积计管道可受益于由有损耗陶瓷制成的元件51，如实施例7中所示，可受益于提供具有某种形状的入口元件52，如实施例6中所示，或者受益于对元件52和53涂覆或电镀导电预型件，以提供利用基体材料不能获得的材料性能的组合，如实施例5中所示。
实施例3
在根据图7的另一实施例中，实际上可通过利用适当的掺杂方法以形成适当的电阻率剖面图，由单一材料构成小管道(例如最好为圆形，并且D′近似≤0.010毫米)特殊适用性的体积计组件50。在打算形成限定场修正管道C的通孔的位置，可使适当固体基体的电阻率在其厚度范围内有效变化，例如形成高电阻率的中心定界区域(厚度近似等于预期的管道直径)，该区域由电阻率显著较低的末端区域(厚度近似等于预期的管道直径的1～3倍)邻接定界。例如，可使用半导体领域中已知的适当的掺杂方法来产生电阻率显著较低的区域52和53，区域52和53横断本征半导体(例如，硅)基体51的相对侧面上的表面，以形成直径区为管道直径的5倍的暴露区域。本领域中已知，可由此制备单独的体积计组件50，并使之配有单独的，流体动力学上光滑的管道C。本实施例中，定界边界54和55是假想的，并可是弥散的，而不是图7中所示的不连续的，不过正如集成电路领域中已知的那样，也可使之非常清晰明了。区域52和53的暴露表面必须是电绝缘的，并使体积计组件50的所有暴露表面与用于悬浮微粒的液体介质兼容。本实施例使包括其它电子功能的设计，例如美国专利No.4760328中描述的设计具有优点。
实施例4
在前述实施例中，体积计组件50的低电阻率元件或区域被包含在高电阻率元件51的体积包线内。对于中等范围的管道直径，体积计组件50可包括一对导电环，每个导电环包括一个具有中心开孔，并附着在具有适当尺寸的中心通孔的合适直径的绝缘圆盘上的导电材料圆盘。现在参考图8A和8B，体积计组件50的高电阻率区域最好是传统的Coulter管道薄片W，即，如美国专利No.2985830或3771058中描述的含有中心圆形管道10′的红宝石或蓝宝石薄片。正如本领域中已知的那样，可根据预期的应用选择Coulter管道薄片W及其几何管道10′的尺寸，例如用于白细胞表征的适当尺寸包括外径为4.0毫米，厚度L′＝0.075毫米的红宝石薄片中的管道直径D′＝0.100毫米。场修正管道50的不绝缘低电阻率元件最好是由铂合金或诸如碳化钛之类导电陶瓷制成的圆环52和53。每个圆环52或53具有相应的中心开孔58或59，中心开孔58或59的尺寸和形状与选择的Coulter管道薄片W的管道口33和34精密一致。相对于Coulter管道的管道口33和34，对应地布置圆环开孔58和59，把圆环52和53与管道薄片W结合在一起，使由环形开孔58和59与Coulter管道10′形成的管道在流体动力学上可靠地起光滑的连续管道C的作用。可根据应用，借助，例如真空钎焊、工业环氧树脂或充填金属的粘结剂，利用适当的玻璃熔块等把元件52和53与管道薄片W结合起来。最好，原位于形成场修正管道C，每个圆环沿着管道C方向的相应长度至少应近似于传统Coulter管道的直径D′；更好的是，上述长度可是Coulter管道薄片W中的管道10′的直径的1～3倍，从而可以上面提及的方式有利地修正传统体积计管道的电场和流体动力场。
环形圆盘的外径最好至少约为传统Coulter管道10′的直径D′的5倍，这种情况下，场修正管道C附近的电场基本上与图7中所示的实施例2的电场相同。但是，环形圆盘的外径对圆环的基本功能并不是关键性的，并可加以选择以满足次要的功能，下面将进行说明。图8B中，圆环52或53的外表面的构形虽然表示为平面，不过其外表面也可是适于特殊体积计组件的应用的任意构形。虽然圆环被表示为具有恒定的横截面，不过如实施例6中所示，可选择圆环52或53的内部纵向截面，以提供次要功能，或者圆环52或53可构成安装装置的一部分，或者构成液体容器的一部分。前面已说明，通过只使用布置在管道薄片W中的传统Coulter管道10′的入口小孔33或出口小孔34上的单个圆环，可获得本发明的一些优点。
图9图解说明了利用诸如图8A和8B中所示的体积计组件可获得的实际好处。图9中的体积数据是利用Coulter Model ZB CoulterCounter和试样台获得的，Coulter Model ZB Coulter Counter和试样台包括一个恒流源，不过不包含提供为微粒重合、回流微粒、或者在管道壁附近通过管道的微粒的流体或收集后补偿的子系统。两种Coulter小孔管道被用于获取微粒体积数据，一种是根据美国专利No.2985830的小孔管道，另一种是一种类似的管道，其中用根据图8A和8B的体积计组件代替传统的Coulter薄片。标准的小孔管道包含具有D＝0.100毫米，L/D＝0.75的管道的Coulter管道薄片。体积计组件由外径为2.5毫米，厚为0.20毫米(图8A和8B中的52)，及厚为0.10毫米(图8B中的53)，并分别放在外径为4.0毫米，厚度为0.122毫米的红宝石圆盘(图8A和8B中的W)的两个侧面中心的两个铂圆片组成。按照制造商的说明，利用两部分(two-part)工业环氧树脂粘结剂把铂圆盘附着在红宝石圆盘上。对凝固后的组件进行穿孔和精加工，以形成具有直径D′＝0.100毫米，L′/D′＝1.22的功能Coulter管道的圆形体积计管道，如制备Coulter薄片的领域中已知的那样。用两部分工业环氧树脂粘结剂把完成后的体积计组件安装在第二小孔管道(已从其上除去了标准管道薄片)上 ，以便使用构成管道C的入口侧的0.20毫米铂环。利用具有相同仪器设置的两个小孔管道获得以高浓度悬浮于等渗压盐水中，直径约为0.005毫米的胶乳微粒的体积测量数据。
来自Model ZB Counter的脉冲数据与Coulter Model C-1000Channelyzer结合，Coulter Model C-1000 Channelyzer使用脉冲幅度方法来测量微粒体积；Model C-1000仪器含有可被禁用的，如同收集图9中的所有数据时被禁用的脉冲编辑电路。在图9中，直方图43′是来自标准Coulter小孔管道的未修正数据；由回流微粒(图2中的DT)引起的虚假的直方图数据和电子噪声被包括在区域41′中，而由过度的微粒重合及诸如图2中的BT或CT之类的微粒轨迹引起的虚假直方图数据表示为偏斜42′。直方图40′是利用和直方图43′相同的仪器设置，不过利用包含体积计组件的小孔管道从相同密度的微粒悬浮液获得的数据。在直方图40′中，基本上消除了直方图43′中的虚假的体积数据41′和42′。
应注意直方图40′和43′之间模态微粒体积的差别包含两部分：首先，对于40′，L′/D′＝1.22，对于43′，L/D＝0.75，并且体积计管道中的液体的较大电阻，降低了相同微粒大小和激发电流条件下的微粒反差；其次，由于导电圆环的场形成效应，在场修正管道中使用的给定Coulter管道薄片的表观电阻大于通常使用的相同Coulter管道薄片的表观电阻。正如Coulter技术领域中已知的那样，可以用电学方法校准这些效应，以致这两个直方图的模态微粒体积重合；图9中，为了除体积计管道之外，保持所有实验参数相同，没有进行校准。当对两种体积计管道独立地进行体积测定校准时，直方图43′的非虚假部分重叠在直方图40′上。
当用包括根据不同实施例的其它体积计组件的小孔管道代替美国专利No.2656508或3259842中描述的设备中的标准Coulter小孔管道时，也可获得类似的体积数据质量的改进。美国专利No.2656508或3259842中描述的设备分别以Coulter Model A Coulter Counter或Coulter Model B Coulter Counter的形式被商业化。Model A CoulterCounter包括提供激发电流的电压源和用于测定微粒大小的单门限电路；它是最早的基于Coulter原理的商业化仪器。Model B CoulterCounter包括提供激发电流的电流源和用于测定微粒大小的双门限电路。这两种设备都不包括为微粒重合、回流微粒或者在管道壁附近通过管道的那些微粒提供流体或收集后补偿的子系统。借助包括根据实施例2或4的体积计组件的小孔管道，当和Coulter Model C-1000Channelyzer一起使用时，Model A和Model B Coulter Counter都提供近乎完美的体积直方图(类似于图9中的40′)，在Coulter ModelC-1000 Channelyzer中，重合脉冲编辑电路被禁用。当利用其中促进技术已被禁用的现代设备测试这种场修正体积计组件时，可获得类似的结果。
图10中图解说明了除了导电圆环52和53的外径稍大于管道薄片W中的功能管道10′的直径D′(例如≈1.5D′)外，类似于图8A和8B的体积计组件50。这种管形圆环提供内部微粒灵敏区Z′和图7、8A及8B中的大直径元件52和53的基本流体动力优点，但是在场修正管道C外，提供不同的电场分布及稍不合适的次要流体性能。于是，可选择圆环外径，以提供传统的Coulter管道不可获得的电特性。例如，可选择环52和53的外径，以控制管道C入口附近的微粒悬浮液中的电场均匀性和电流密度，这种情况下，环的外径最好至少应比管道直径D′大几倍，如图7、8A和8B中所示那样。或者，可分隔直流激发电流和交流激发电流的阻抗，因为直流激发电流的阻抗只取决于功能管道10′的物理尺寸和微粒悬浮液M的特性，而交流激发电流的阻抗取决于环52和53的横向尺寸和用于形成管道C的管道薄片W的介电性能。这样，图8A和8B中的体积计组件50的直流阻抗与图9中的体积计组件50的直流阻抗没有显著不同，但是，由于接触管道薄片W的相应圆环对52和53的横截面的不同，这两种体积计组件的交流阻抗显著不同。
在某些应用中，包括这种圆盘或管形环的体积计管道可受益于由有损耗陶瓷制成元件51，如实施例7中所示，可受益于提供具有某种形状的入口元件52，如实施例6中所示，或者受益于对元件52和53涂覆或电镀导电预型件，以提供利用基体材料不能获得的材料性能组合，如实施例5中所示。
实施例5
虽然上述实施例包括由均匀的导电材料制成的低电阻率元件，不过一般说来，这些元件(例如图7、8B和10中的52或53)可由一种材料形成，并涂覆或镀覆另一种材料，以提供利用单一材料不能获得的材料性能组合。图11中图解说明了体积计组件50，它包括附着在Coulter管道薄片W上，从而形成流体动力学上光滑的管道C的两个这种圆环。位于圆环52的外表面上，并通过圆环52的开孔58的涂层或镀层60允许建立利用图7或8B中的均匀导电元件52或53观察到的电场分布。通过绝缘圆环53的开孔59的导电涂层或镀层61允许建立利用图10中的管状均匀导电圆环52或53观察到的电场分布，而不存在不适宜的次要流体动力学性能。这种涂层或镀层61和62最好在壁30′被元件52和53环绕的部分中，产生低于悬浮介质M的电阻率的有效电阻率。一些应用可受益于元件52和53的金属化(例如镀铂)，而其它应用可受益于导电氧化物(例如锡或铟的氧化物)的使用。在场修正管道C内产生的灵敏区Z′基本上和图7和10中的灵敏区Z′相同，与通过图11中管道C的悬浮液的流动方向无关，或者与圆环是否与图11中的圆环52或53的形状完全相同无关。但是，圆环表面和激发电极之间的微粒悬浮液M中的外部电场分布将取决于暴露于悬浮介质的导体面积。
图11中的管道C的交流阻抗将取决于用于制成圆环的材料的电性能，对于在侧面被涂覆或镀覆的圆环(例如圆环52)更是如此。原则上，可用由绝缘材料或者导电材料，即导电陶瓷或者被镀覆形成金属涂层60的绝缘陶瓷，制成的这种圆环提供场修正管道C中所需的场特征，以便提供导电性和化学稳定性的特殊结合。但是，包含一对呈图11中的圆环52形状的圆环的体积计组件50的交流阻抗根据圆环是由导电材料，还是由绝缘材料制成，将发生显著变化。如果圆环由绝缘材料制成，则管道C的交流阻抗还取决于该材料的介电性能，除非使用导电材料把圆环和管道薄片W结合在一起，即钎焊或充填金属的粘结剂的使用将产生与由同样尺寸的均匀导电圆环引起的阻抗相类似的阻抗。一般来说，这种圆环可由提供电性能和物理性能的所需组合的任意材料形成。如果利用适当的涂层或镀层，至少使圆环开孔58和59的壁导电，则可有选择地涂覆或镀覆这种圆环的其它表面，以便提供电特征的选择。后一种结构(其中圆环52和53均只在它们的相应开孔58和59内被涂覆或镀覆)是场修正原理的最小体现，并且原则上可由L′/D′≥3的管道薄片W中的管道10′的恰当涂覆或镀覆部分实现。
在一些应用中，由这种实现产生的体积计管道可受益于由有损耗陶瓷制成元件51，如实施例7中所示，或者可受益于提供具有某种形状的入口元件52，如实施例6中所示。
实施例6
可把圆环的管道横截面的轴向分布设计成在管道界限中提供要求的电或流体动力分布。例如，如果在图7、8B或11中的元件52的入口边缘提供圆角或喇叭形入口区域，则可缩短获取给定的最常见微粒轨迹所需的图7、8B或11中的元件52的总长度L1。这种用于提供通过管道的改进的流动性能的成形入口在本领域中已知(美国专利No.3739258)，但是在现有的体积计管道中，成形入口降低脉冲特征，并且在惯常的绝缘材料中，难以可重复地产生这种成形入口。但是，在场修正管道中，可使脉冲特征独立于成形入口，因为微粒灵敏区与管道C的流体动力长度脱离联系。这样，如图12的体积计组件50中所示，如果在管道薄片W和导电元件52中的成形入口62之间插入最小长度L1＝D′的直管道部分，则可在不降低脉冲特征的情况下，获得成形入口的流体动力学优点。最好，使成形入口62具有指数形纵向剖面，不过也可是半径约为D′/2或更大的环线形。在可用于构成元件52或53的多种导电材料中，可相当容易地形成这种成形入口，并且由于发展中层流方面的均化，和在绝缘材料中形成的现有管道中的成形入口相比，这种成形入口62中的缺陷不太显著。在一些应用中，由这种实现产生的体积计管道可受益于由有损耗陶瓷制成元件51，如实施例7中所示，或者可受益于涂覆或镀覆元件52和53的预型件，以提供利用基体材料不能获得的材料性能组合，如实施例5中所示。
实施例7
虽然上述实施例中包括一个由绝缘性良好的材料制成的高电阻率元件(例如图7中的51，或者图8B、10、11和12中的W)，但是通常，前述任一实施例中的高电阻率元件也可由有损耗绝缘材料，例如导电玻璃、导电陶瓷、一种导电聚合物或塑料、或者其它类似材料制成。这种有损耗绝缘材料的电阻率最好显著大于微粒悬浮介质M的电阻率，但是小于，例如红宝石、氧化铝或石英的电阻率。恰当地选择这种材料将有助于对功能Coulter管道，例如图7的体积计组件50中的管道10′内的电场进行整形，以改进场均匀性。在L′≤D′的管道C中的高电阻率元件中使用有损耗绝缘材料是特别有益的，借此可改进这种管道的较差的脉冲辐度形成。装配和结合方法必须与为高电阻率元件选择的具体有损耗绝缘材料相兼容。通过在传统的Coulter管道薄片的管道内沉积受控电阻率的一薄层金属，例如金或镍，并把该薄片作为薄片W包括在图8B、11或12中，也可提供有损耗绝缘材料的优点。
实施例8
根据图13中图解说明的备选实施例，以美国专利No.3628140或4515274中描述的那种流槽的形式构成体积计组件50。这种流槽通常由透光材料，例如熔融石英、合成硅石、蓝宝石或氧化铍制成，并通常用在结合Coulter原理和光测定模态的设备中。这种设备通常包括提供流体动力会聚流的流体子系统。典型的体积计管道C具有恒定的圆形横截面，并且直径D′为0.030毫米～0.200毫米。最小厚度至少近似管道直径D′的适当圆环52和53被改造成适应绝缘流槽65中的锥形杯63和64，因为可与其它设计考虑一致。环52和53的厚度结合功能管道10′的长度L′，形成流体动力学上光滑的管道C。电场的分布基本上类似于图7中的电场分布，同时微粒灵敏区在场修正管道C的内部。环52和53可由铂合金或者其它合适材料制成；如果需要，也可把环52和53插入流槽65中，以便环的外表面与锥形杯63或64光滑连续。可借助，例如通常用于在流槽组件中提供电极的方法使元件52和53与流槽65相结合。
通过恰当地结合最小厚度至少近似于棱柱形管道横截面的对角线的圆环，包括棱柱形横截面管道，例如美国专利No.4348107中说明的棱柱形横截面管道的体积计组件可类似地提供本发明的其它优点。
显然流体动力会聚流可与场修正体积计管道一起使用，用于稳定通过管道的悬浮液流动，或者获得其灵敏区的特征。如果流体动力会聚流与，例如图13的场修正流槽一起被使用，则可以不需要元件53，因为可使包层流(sheath flow)基本上防止来源于回流轨迹上的微粒的外来脉冲。但是，在许多应用中，可选择元件52的长度L1和入口形状，以便能够在不使用流体动力会聚流的情况下，获得可接受的性能，这种情况下，元件53最好被包括在体积计组件50中。
实施例9
图14中的体积计组件50′基本上和图6中的场修正体积计组件50相同，但是，与图6体积计组件50的区别在于为其至少一个场修正元件52′或53′提供的导电通路72或73。当恰当地配有这种导电通路时，图6～13的任意场修正体积计实施例的衍生物可适于用作图14中的体积计组件50′。在这些图的每一个中，前面描述的实施例的相应结构被恰当地配有属于至少一个场修正元件的导电通路，以形成体积计组件50′。虽然在最后得到的几种体积计组件50′中，结构、几何形状或材料可能各自(或者全部)不同，但是最后得到的所有体积计组件50′都在管道C附近的电场和流体动力场中提供基本相同的新特性。按照这些实施例，所有的体积计组件50′都适合于按照Coulter原理工作，并且对于实际实现，需要两个以上的功能电极的设备。例子包括适合于包括在通过体积计管道C的微粒悬浮液的一个或多个部分中的测定电位和有效控制场强度的表征方法的设备。图15中图解说明了包括这种体积计组件的设备例子，并在实施例10～14中讨论这种体积计组件的设备例子。为了指出几种体积计实施例的功能等效性，在图15中用具有单一灵敏区的体积计组件80′替换图14的体积计组件50′。
导电通路72和73的一个例子包括通过导电漆或低温焊料与元件52′和53′相连，并借助适当的常规方法，和前述读出电路的输入端181和182相连的细绝缘线。这样，图14实施例的场修正元件52′和53′把图7的场修正结构的功能性和现有技术的集成检测电极结合在一起。
导电通路72和73可由本领域中已知的各种方法形成，并且最好是绝缘的。在根据本发明的体积计组件50′的给定实施例中，不要求场修正元件52′和53′均具有相应的导电通路72或73，也不要求所述两个场修正元件都存在。重要的是，彻底保护导电通路72或73与相应场修正元件52′或53′的接合处周围的区域，使之免受悬浮介质M的任何可能的不利影响，尤其是腐蚀。最好，使整个体积计组件50′具有保护壳，例如通过把体积计组件50′封入绝缘环氧树脂中，以便管道C不受影响。正如电子领域中已知的那样，通过，例如掩蔽管道C的开口周围的元件52′和53′的区域(要求该区域是不绝缘的)，并在该组件上溅射涂覆适当厚度的绝缘材料，例如二氧化硅，并除去场修正元件区域上的溅射沉积的绝缘材料，使之处于不绝缘状态，可提供一种更好的保护壳。
同样根据本发明，图14设备的第二种类型实现的特征在于具有多个灵敏区的体积计组件。举例来说，可借助至少又一对图14元件52′和51，或者51和53′来适当地扩大图14的体积计组件50′，每个加入的场修正元件被提供工作电连接，从而它也可起电极的作用。如实施例15中所述，这样，这种集成级联管道形式的体积计组件50′包括至少两个灵敏区(每个灵敏区最好类似于图7中的Z′)，并适合于对通过体积计组件50′的管道C的微粒提供时序表征或操作的设备。包含这种体积计组件的设备例子图示于图17中，并在实施例17和18中对其进行了说明。为了指出不同体积计实施例的功能类似性，在图16中用具有双灵敏区的体积计组件80″替换图14的体积计组件50′。
在前述论述中，已指出存在两种根据本发明的设备。具有单个灵敏区的体积计组件50′用在第一种设备中，并且图8A和8B、11或12中的结构最佳。第一实现类型(图15)的操作特性取决于分散电极的使用，与体积计组件50′的场修正元件的各个导电通路相连的电路的类型，及电路是否与一个以上的这种导电通路相连。第二实现类型(图16)的操作特性不仅取决于前述因素，还取决于并入体积计组件50′中的附加灵敏区的数目。例如，参见图17的结构及与之相关的后续讨论。这样，对本领域中的技术人员来说显而易见，根据本发明，包含Coulter原理的新设备的各种构形是可能的。为了举例说明本发明的体积计组件所适合的设备的范围，体积计组件80将代表包含使用场修正元件作为电极的任意体积计组件。鉴于前述讨论，及为了使说明更清楚，参考图14-16，今后约定下述四个惯例：
1.与体积计组件80中的最近的功能Coulter管道的距离大于一个管道直径D的任意电极是分立的电极。这种电极可各不相同地布置在图14、15或16的隔仓6A′和6B′中，或者通过液柱与隔仓6A′和6B′相连，包括体积计组件80内或上面，与其中最近的功能Coulter管道的距离大于管道直径D的位置。这种电极包括(但不限于)用于向体积计管道C提供激发电流的任何电极(例如图14-16中的电极15和16)，该电极最好与管道C间距适当的距离。这种电极可以是用于获得信号，或者提供和根据Coulter原理检测并表征微粒的功能相比，居于次要地位的设备功能方面相关的电流的辅助电极(即图15中的A1和A2)(例如美国专利No.3944917)。
2.本发明的新颖性实际上并不是源于电路的特殊类型，该电路在操作上可连接与特定体积计组件80相关的任何场修正元件。这样，在图15和16中，读出电路18包括图14的现有技术电路19、20′和21，以及现有装置22的恰当形式及组合，Coulter技术领域的技术人员可通过输入端181和182，使用现有电路及装置的这些恰当形式及组合获得规定的连接目的。在特定的电路连接中，可能需要用于检测、读出、监视和记录微粒计数及特征数据的常规电路19、20′和21的组合18，而在其它电极连接中，则可能不需要显示/记录装置22或粒度测定电路21。最好，交流耦合的读出电路19当与激发电极15和16连接时，具有小于管道阻抗的输入阻抗，但是当连接在任意一对其它电极之间时，具有高的输入阻抗；在后一种情况下，读出电路19最好是辨差输入电路。在某些情况下，处理电路20′最好包含现有技术中已知的专用脉冲处理算法或技术。
3.Coulter领域的技术人员显然知道，某些形式的图15中的发明需要多个所述读出电路18和/或现有技术的浮动的(floating)效应电流源29。更了使说明清楚，约定图15中所示的读出电路18或电流源29的单个元件代表获得任意所述连接或连接组合目的所需的这种元件的多样性。直流耦合的读出电路或效应电流源被分别标记为读出电路18′或电流源29′。
4.图15和16在两个细节上区别于图6：a)图中所示，图15或16中的相应体积计组件80′和80″密封对应于图14的开孔7A的开孔，以致管道C构成容器6的隔仓6A′和6B′之间的唯一工作电连接和流体连接，在所述图中不存在特别指示的开孔；b)图15和16中的隔仓6A′和6B′中的液体M的高度差表示的静液压用于使微粒悬浮液通过相应体积计组件80′或80″的管道C，而不是借助施加在图14中输出口11上的真空。按照约定，为了使说明更为清楚而引入的所述高度差不会影响图15和16中示意表示的实施例的可操作性。
于是，现在参考图15及前述约定，在根据本发明的第一种类型设备的实现中，一个读出电路18的至少一个输入端181或182，或者一个效应电流源29的至少一个输出端291或292，通过为具有单个灵敏区的体积计组件80′中的场修正元件52′或53′提供的导电通路(例如72或73)，在操作上与至少一个所述场修正元件52′或53′连接。读出电路18的另一个所述输入端或效应电流源29的另一输出端在操作上可通过到达体积计组件80′的场修正元件53′或52′的另一导电通路(例如73或72)，与体积计组件80′的另一场修正元件53′或52′连接，或者可与分立的电极(例如A1或15；或者16或A2)连接。表1中总结了一个读出电路的所述输入端和一个效应电流源的所述输出端的可能的连接方式，同时还总结了最后得到的交流耦合电路(18和29)及直流耦合电路(18′和29′)的操作特性。如表1的第1-6行所示，原则上，读出电路18可连接在任意前述电极对之间，不过其中的方式A-C的连接不太可取。
在第一种类型设备的某些实现中，借助输出端291和292与不同电极对的操作连接，至少一个效应电流源29可用于有效地改变至少一部分微粒悬浮液中，借助电流源17在分立的电极15和16之间建立的标称电场的局部密度。受影响的微粒悬浮液部分取决于为连接电流源29所选的电极对。如表1中第7-12行中所示，原则上电流源29还可连接在任意前述电极对之间，其中连接方式D-F不太可取。重要的是任意电流源29不在图14的设备中引入噪声。任意电流源29最好具有高的静态阻抗，以使对管道C内的标称电场的干扰降至最小。通常，电流源29通过导电通路72或73与场修正元件52′或53′的连接将产生电化学人为因素(artifact)(例如气泡产生)的电位，当计划基于这种连接的表征方法时，必须考虑它的影响。电流源29在操作上可与读出电路18连接，并且响应形成的信号，从而响应通过管道C的特定微粒被启动；在这种实现中使用的读出电路18必须被设计成丢弃或者适应由电流源29的后续操作引入的任何明显的人为因素。电流源29还可，例如在手动清除应用中可能要求的那样，独立于微粒存在或特征被启动。
通常，要求穿过管道C，在分立的电极和场修正元件52′或53′之间进行测定，或者在之间通过来自电流源29的电流的连接方式(例如表1中的方式B和C，或者E和F)是最不可取的。
根据所需的操作特性，也可使用多个读出电路18或18′(或者效应电流源29或29′)来提供与分立电极(例如15、16、A1或A2)的不同组合的多个同时连接，及与体积计组件80′的场修正元件连接的导电通路(例如72和/或73)。
在图15中，一个六位、四极选择开关S1用于在根据本发明的例证设备中提供表1的6种数字编号连接方式。虽然在实际设备中提供两个或更多这样的连接是有利的，不过图15的目的不是暗示只有这种组合才能证明本发明的新颖性。相反，图15的目的是举例说明根据本发明的设备的构形的灵活性及应用的通用性。在实施例10-14中论述了几种更可取的连接方法，前两个实施例不需要效应电流源29。
实施例10
如果第一读出电路18的一个输入端181或182，或者效应电流源29的一个输出端291或292在操作上与体积计组件80′中的至少一个场修正元件52′或53′连接，则根据本发明，第二读出电路18的输入端181和182在操作上可与分立的电极15和16连接。这样，在对应于表1中的方式21的另一最佳测定实施例中，第一读出电路18的输入端181和182通过导电通路72和73与体积计组件80′中的场修正元件52′和53′连接，第二读出电路18的输入端181和182与分立电极对连接，例如15和16，A1和A2，15和A2，或A1和16。这两个读出电路同时工作，通过管道C的微粒借助每个读出电路18产生脉冲流。这两种微粒脉冲流的每一种代表一种前述形式的改进的Coulter设备，从而借助这两种方法可对同样的微粒进行比较测量。不要求每个读出电路18在给定频带中是灵敏的，即一个读出电路18可响应电流源17提供的激发电流的直流分量，而另一个读出电路18可响应电流源17提供的激发电流的射频分量。
虽然在现有技术中描述了类似的设备构造，但这些设备不包括本发明的场修正体积计组件80′。因此，它不能提供来源于本发明的体积计组件80′的前述功能优点或商业优点。
实施例11
在检测实施例中，图15中读出电路18的输入端181和182在操作上与体积计组件80′的场修正元件52′连接(通过导电通路72(，并与分立的电极15连接。本实施例对应于表1中的方式3，及图15中开关S1的位置3。对于所述连接，接近管道C的微粒产生允许检测进行管道C的微粒的信号；而这种信号不允许表征该微粒，通过，例如提供先行计时信号，它可简化应用于脉冲流的分析过程。这样，在表1的方式23中，以前述方式连接的第一读出电路18可触发抽样电路，从而最适宜地对第二读出电路18测定的脉冲进行抽样，第二读出电路18的输入端181和182在操作上与体积计组件80′中的场修正元件52′和53′连接(通过导电通路72和73)。
这种先行信号在本领域中已知，并且本实施例的新设备在构形上类似于Feier描述的设备(前述美国专利No.4161690)。但是，Feier设备包括难以重复，并且不提供任何场修正特性的管道结构。因此，对于典型的管道尺寸，现有技术结构中的功能管道的重合体积基本上和图2的Coulter管道10的重合体积相同，或者约为本发明的管道C的重合体积的3倍。此外，由于在现有技术结构中，不存在场修正元件，因此和管道C中的准层流相比，通过现有技术结构中的管道的流体流动是准均匀的，体积分布中将伴随出现偏斜。最后，由于回流微粒可出入出口界限场，因此，回流微粒会进一步降低体积测定的准确性。因此，现有技术设备不能提供源于本发明的前述功能优点和商业优点。
相似的反向连接(表1中的方式A)可用于指示微粒的出射速率，及场修正元件53′相对于分立电极的电位(例如72相对于16或A2的电位)，不过和方式1-3相比，不太可取。由于由连接方式B和C引起的信号的复合本质，读出电路18的这六种可能连接方式中的后一种连接方式最不可取。
在本发明的一些形式下，电流源29最好在操作上与放置在图14的容器6的隔仓6A′和6B′中的不同电极对中的一个电极对连接，这些电极包括激发分立电极15和16，辅助分立电极A1和A2，以及由场修正元件52′和53′形成的电极。第二电流源29最好在操作上与读出电路18的一部分连接，以便对特定方面的微粒特征或设备操作敏感。
实施例12
在优选的现行实施例中，由如上所述连接的读出电路18测定通过图15中的集成体积计组件80′的管道C的微粒，由此提供的信号的特征用于通过与效应电流源29相连的操作连接，启动效应电流源29。效应电流源29的输出端291和292在操作上与浸入介质M中的辅助分立电极A1和A2相连，从而按照要求的方式改变或控制功能管道10′中的标称电场。所得到的实施例对应于表1中的方式6，及图15中开关S1的位置6。可在具有前述好处及优点的情况下，测定通过体积计组件50′的管道C的微粒。
在交流耦合形式的实施例中，可对于特定应用优化电流源29和辅助分立电极A1和A2。脉冲电流源29与分立的电极A1和A2的连接允许独立于激发电流源17和激发电极15和16的特征，改进场修正回路中的动态响应。此外，借助体积计组件80′的两个功能方面，促进了进一步的改进，允许在操作规程方面更为灵活。首先，场修正元件52′和53′的尺寸较小，降低了读出电路18检测的输入容量，从而改进了测定的微粒特征方面的动态响应。其次，由于场修正元件的作用而提供的微粒表征方面分辨率和准确性的改进，允许更精确地定义借助其启动电流源29的标准。在其它应用中，如双电极领域中已知的那样(例如美国专利No.4220916)，本实施例可适用于生物细胞造孔(porate)，确定细胞膜破裂，或者估计细胞易毁坏性，而不存在在现有技术中证明的动态限制。
在该实施例的一个备选形式中，如图15中的虚连接线所示，可以前述方式连接直流耦合的读出电路18′，从而可监测管道C的电阻，使电流源17在操作上对来自读出电路18′的控制信号产生响应。这样，根据表1中的方式4，可以所需的方式控制分立的电极15和16之间的标准激发电流。如果该操作连接构成线性反馈回路，则这种形式的新设备可适应悬浮介质M电阻率的变化，或者另一几何形状的管道C的替换(例如前述美国专利No.4019134或4224567)。和这种补偿方法的现有技术实现相反，由于体积计组件80′的场修正元件和管道C的缘故，微粒的体积表征的准确性得到改进。
实施例13
细胞造孔(poration)及破裂技术的一些应用可受益于所述体积计组件80′中的场修正元件之间的固定关系，它可对选定细胞经受的整个电场提供更精确的控制。在本实施例中，图15中的读出电路18的输入端181和182连接在分立的电极15和16之间，脉冲电流源29的输出端291和292通过导电通路72和73与体积计组件80′中的场修正元件52′和53′操作连接。本实施例证明了表1中方式4的一种应用，如图15中开关S1的位置4所示。
通过管道C的微粒的特征由读出电路18测定并处理，电流源29在操作上与读出电路18连接。电流源29对读出电路中的一部分处理能力，例如判别函数或算法敏感，并按照由读出电路18的处理元件确定的一个或多个选定细胞特征被启动。在一个例子中，微粒是悬浮在含有荧光染料的介质M中的生物细胞；具有由读出电路18确定的选定特征，并由电流源29的响应造孔的细胞可装载足够的染料，使得能够借助已知方法对它们进行后续光学检测。正如本领域中已知的那样，适当的脉冲电压可使细胞保持存活状态。除了表征数据中提供的改进的体积测定准确性外，场修正元件52′和53′的较大表面(和现有技术的集成管道结构的薄电极相比)使得在电化学人为因素(artifact)开始之前，获得较大的造孔电流成为可能。但是，和激发电极15和16相比，场修正元件的表面积足够小，以致效应电流波形的瞬态响应可显著更快。如果造孔或破裂条件的再现性是关键性的，则流体动力学上的会聚流可进一步限制通过管道C的悬浮液流动。
如果恰当地增大脉冲电压，则本实施例可用于借助电介质击穿，而不是借助比较良性的造孔导致细胞破裂。
实施例14
在对应于表1中的方式5，及图15中开关S1的位置5的优选清洁实施例中，电流源29的输出端291和292在操作上与分立的电极，例如分立的电极15连接，并(通过导电通路72)和体积计组件80′中的场修正元件52′相连。可响应通过电流源和读出电路18之间的操作连接提供的，来自读出电路18的错误脉冲数据而启动电流源29，或者可以手动方式启动电流源29。例如，在F.D.Maynarez的美国专利No.4412175；B.D.James的美国专利No.4450435；和E.Roos和WallaceH.Coulter的美国专利No.4775833中，表示了获得对肮脏的或堵塞的管道敏感的报警信号，从而可启动脉冲发生器成形源(pulse generatorforming source)29(即Wallace H.Coulter的美国专利No.3963984)的方法。在本实施例中，清洁电流被引向更可能聚集碎屑的表面，从而在没有清洁电流通过管道C的情况下，在最可能聚集碎屑的地点进行清洁操作。这和现有的清洁方法大不相同，在现有的清洁方法中，高密度电流通过管道，从而很可能在没有彻底清洁管道的情况下，损坏管道结构。
如果从体积计组件80′中省去场修正元件53′及导电通路73，可获得本发明的一些优点。
实施例15
图17中图解说明了包含两个Coulter薄片W1和W2的体积计组件80″，相应的场修正环52′或53′被固定在每个Coulter薄片W1和W2上，这两个Coulter薄片W1和W2由适当导电材料制成的场修正元件86隔离。各个元件的材料可以是适于该应用的任何材料。通常，这几个场修正环52′、86和53′最好由相同的导电材料构成。
两个Coulter薄片W1和W2的相应轴向长度LW1和LW2不必相等，不过最好为管道C的直径D的0.3～2.5倍。相应环状物52′和53′的轴向长度L1和L2被选择为和前述实施例相同，并且最好为管道C的直径D的1～4倍。环状物86的轴向长度L3最好炎管道C直径D的1～2倍，不过计时或其它考虑可能要求L3为管道直径D的几倍。
在要求的应用中，具有一定形状的管道入口62是有利的，并且可采取实施例6中论述的任意一种变化；通常LT≥D。但是许多应用的要求可由扁平的环状物满足(即具有53′或86形状的环状物或代替具有一定形状的入口环状物52′)，并且由于易于制造，这种形式更为可取。
通过结合两个组件组装成体积计组件80″，一个组件按照实施例4构成(例如场修正环52′；Coulter薄片W1和环状物86)，另一个组件与之类似，不过缺少一个场修正环(例如，Coulter薄片W2和场修正环53′)。通过利用这两个子组件中的尺寸过小的管道，及在装配过程中用于对准这两个管道的适当金属丝，并如实施例4中所述把总成的体积计组件中的管道C精加工到其最终直径D，可避免制造方面的许多实际困难。如图17中所示，可借助与环状物外径表面相连(例如借助导电漆或环氧树脂)的细小绝缘线形成到达相应的场修正环52′、86和、或53′的导电通路72、87和73；利用恰当的绝缘环氧树脂(图中未表示)，在每个Coulter薄片W1或W2与所述环状物之间的角落中，借助珠状缘饰(beading)使电结合处绝缘，并保护电结合处。
还可以前述方式装配按照实施例4构成的，但是缺少一个场修正环的两个子组件(例如，Coulter薄片W1和场修正环86；Coulter薄片W2和场修正环53′)，以致不太可取的体积计组件80″包括相同数目的场修正元件和Coulter薄片，但是具有将结合后面的实施例论述的局限性。
实施例16
根据另一实施例，实施例8中描述的那种流槽提供如实施例15中所述的辅助灵敏区。这样，在图18中，借助于管道C的两个开孔(即流槽65的环状物52′的入口开孔和环状物53′的出口开孔)上的对准线，把按照实施例8的恰当的子组件(Coulter薄片W1和场修正环52′，或者类似的一对Coulter薄片W2和场修正环53′)布置就位，同时每个相应子组件的Coulter薄片W1或W2贴着体积计组件50′的场修正环52′或53′。
这样，图13结构的外部场修正环被转变为图18结构中的内部场修正环，其中，场修正环861和862(具有与之相连的相应导电通路871和872)对应于图18的场修正环52′和53′(具有与之相连的相应导电通路72和73)。可根据应用需要，选择场修正环861和862的轴向长度，不过该轴向长度最好为管道C的直径D的1～4倍。
所述子组件(W1和52′，或者W2和53′)最好包括与相应的场修正元件52′或53′相连的导电通路72和73。导电通路72和73可包含如图14中所示的细小绝缘线，不过最好是沉积在该图中所示的绝缘元件的表面上的金属接触区，即类似于导电通路871和872。最好利用绝缘环氧树脂把每个子组件密封就位(图14中未表示)。应小心地绝缘相应的导电通路72或73及场修正圆环52′和53′的适当部分，并小心地充填子组件周围可能导致滞止流动区的区域。应相对于任何流体干扰或光学干扰布置导电通路72和73及它们的绝缘。一旦环氧树脂固化，则除去对准线，并磨光组合管道C，以确保管道内的流动平滑性，及场修正圆环与悬浮介质M的恰当电接触。在这种形式的体积计组件80中，提供了两个辅助灵敏区，每个辅助灵敏区分别位于场修正环861和862之间的初始灵敏区的两侧。不要求Coulter薄片W具有和穿过流槽65的管道10′相同的轴向长度L。
在其它形式中，体积计组件只提供一个第二灵敏区，该灵敏区形成于图14中的场修正环861或862和加入的子组件的场修正环52′或53′之间。
现在参考图16、13和14及前述约定，在根据本发明的第二种设备的实现中，通过为场修正元件(52′；861…或86(n-1)；53′)提供的相应导电通路(72；871…或87(n-1)；73)，至少一个读出电路18的一个输入端181或182，或者至少一个效应电流源29的一个输出端291或292在操作上与具有一个以上灵敏区的体积计组件80中的至少一个场修正元件连接。读出电路18的另一个所述输入端或者效应电流源29的另一个输出端可以相应的方式与体积计组件80的任意其它这种场修正元件操作连接，或者与分立电极(例如15或16；也可使用诸如图15的A1或A2之类的辅助分立电极，不过在图16中没有表示出)操作连接。这些一般性评述举例说明了根据本发明的其它各种可能的设备。对于根据本发明的单人灵敏区，表1中总结了一个读出电路18的所述输入端或一个效应电流源29的所述输出端的可能连接方式；在第二种设备的实现中，对于体积计组件80的多个灵敏区中的任意一个灵敏区，可以前述方式独立地形成读出电路(18或18′)或者效应电流源(29或29′)的6种可能连接中的任意一种连接。如同包含单个灵敏区的体积计组件一样，与含有多个灵敏区的体积计组件80的一些这种连接优于其它连接。通常，要求在包括一个以灵敏区的任意电极对之间进行测定或通过效应电流的连接方式不太可取。也可根据所需的操作特性，使用多个读出电路18或18′(或者效应电流源29或29′)提供与不同电极组合的多个同时连接。
在图16中所示的第二个例证设备中，体积计组件80″是实施例15或16中具有双灵敏区的体积计组件中的一个，第一读出电路18A的输入端181和182与体积计组件的场修正元件52′和86连接连接(通过导电通路72和87)。借助双位、双极开关S2，体积计组件80″的场修正元件86和53′可与第二读出电路18B的输入端181和182，或者与效应电流源29的输出端291和292操作连接(通过导电通路87和73)。
表1体积计组件80的电接线72和73与具有输入端181和182的读出电路或者具有输出端291和292的电流源之间的连接的例子。
第1列表示连接方式，数字编号的方式对应于图15中S1的位置，而字母编号的方式不太可取。第2列和第3列表示与读出电路的输入端的连接，第4列和第5列表示与效应电流源的输出端的连接。第6列和第七7表示设备的操作特性，在该设备中，读出电路和效应电流源分别被交流耦合或直流耦合。
第1-6行表示在不存在效应电流源的情况下，与电接线72和73相连的单个读出电路的可能连接。第7-12表示单个效应电流源的可能连接；单个读出电路的例证连接被表示为优选连接。最后两行举例说明两个读出电路的连接，一个读出电路按照方式2被连接，另一个读出电路按照方式1或3被连接。对于Coulter领域中的技术人员来说，存在其它实用的连接方式。
| 方式 | 读出电路 | 效应电流源 | 功能说明 | |||
| 181 | 182 | 291 | 292 | 交流 | 直流 | |
| 1 | 15 | 16 | 无 | 无 | 双电极微粒测定 | 液体通路的电阻 |
| 2 | 72 | 73 | 无 | 无 | 电位测定微粒分级 | 管道C的电阻 |
| 3 | 15 | 72 | 无 | 无 | 微粒进入的检测 | 72/15的电位 |
| A | 73 | 6(或A2) | 无 | 无 | 微粒离开的速率 | 73/(16或A2)的电位 |
| B | 72 | 6(或A2) | 无 | 无 | 复合脉冲/离开速率 | |
| C | 5(或A1) | 73 | 无 | 无 | 复合脉冲/到达速率 | |
| 4 | 15 | 16 | 72 | 73 | 管道C中的脉冲场：造孔 | 管道C中的补偿场 |
| 5 | 72 | 73 | 15 | 72 | 低损伤清洁连接 | 管道电位的控制 |
| 6 | 72 | 73 | A1 | A2 | 管道C中的脉冲场：造孔 | 管道电位的控制 |
| D | 73 | 16 | 3/16的电位的控制 | |||
| E | 72 | 6或A2) | ||||
| F | 5或A1) | 73 | ||||
| 21 | 72；15 | 73；16 | 按需要 | 按需要 | 同时的微粒-脉冲流 | |
| 23 | 72；15 | 73；72 | 按需要 | 按需要 | 微粒分级，同时进行进入检测 | |
实施例17
在图16的设备中，围绕第二灵敏区的Coulter薄片W2比W1薄，比方说，L1/D＝1.2，L2/D＝0.3。由于在这种短管道中，电场形成情况较差，脉冲幅度被降低。但是，如果恰当地调节第二读出电路18B的增益，以补偿降低的信号幅度，以便由读出电路18A和18B提供可比的脉冲幅度，则管道C的第二灵敏区对微粒团的空间分布稍微更敏感，即，脉冲特征变得对微粒的长度或横截面面积更为敏感。这样，综合考虑，来自同一微粒的两个时序脉冲信号可提供比纯粹的体积信息更多的信息，借助该信息，可有效地了解微粒的形状。
这种途径很可能提供在科学和商业意义上有价值的微粒表征新方法。在前述美国专利No.3793587中对于顺序的分立管道，公开了这种途径的一些形式但是实现该专利中的设备所需的流体及相关的复杂性阻止了该设备的实际发展。此外，该现有技术基于使第二分立管道的直径不同于，尤其是小于第一管道的直径，存在要求通过这两个管道的流动体积不同，及流动子系统相当复杂的不利结果。本发明的集成的级联管道解决了迄今为止阻止所需设备和方法的发展和应用的前述许多实现问题。对于管道C中的每个功能Coulter管道，可以各种各样的实用长度-直径比L/D设计，并借助制备Coulter薄片领域中技术人员已知的改进技术制造根据实施例15构成的体积计组件80″。
实施例18
在第二种操作方式中，体积计组件80″包含具有相同几何形状的Coulter薄片W1和W2，图16中的开关S2处于位置2，从而效应电流源29代替与场修正元件86和53′操作连接的读出电路18B。如图16中所示，电流源29，通过例如相关电路或计时电路，在操作上与读出电路18A的适当部分连接。这样，在通过由W1中的几何管道限定的灵敏区的过程中产生脉冲的微粒可暴露在由W2中的几何管道限定的灵敏区中的特定场强度下。正如本领域中已知的那样，可随着所需的微粒特征，例如体积或不透明度而产生来自读出电路18A的启动信号。来自效应电流源29的电流波形可以是，例如和微粒通过管道C的W2部分的通过时间相比的短脉冲。在这种构形的图16设备中，无论是通过直接连接，虚拟连接，还是其它有效连接使导电通路87成为接地基准是有利的。后一种连接方式的一个例子是连接在导电通路87和基准地面之间的大电容值的高级电容。
在本实施例的一个备选形式中，使电流源29对这种启动信号敏感，从而按照所需的方式，例如以步进方式或者以连续倾斜上升方式，使通过场修正元件86和53′之间的管道C的电流增大到高于标称激发电流。在这种构形的图16设备中，使场修正元件86和W2任一或者两者的轴向长度大于优选的最小值，以提供时间延迟，例如以允许瞬态衰减或使效应电流源29具有足够的时间改变第二灵敏区内的场。
这种形式的新设备可在生物-细胞领域用于确定细胞膜破裂或细胞易毁坏性。这些途径在与临床关心的生物问题相关的许多科学领域中是重要的，在美国专利No.4525666中讨论了其中一些途径。但是在现有设备中实现连续的分立管道所需的前述流体和相关复杂性已防止了实质性发展。本发明的集成级联管道解决了迄今为止阻止所需设备和方法的发展和应用的许多实现问题。
已知许多其它形式的包含现有技术的体积计管道的设备。对于检测并表征微粒的Coulter领域的技术人员来说，读出电路18、效应电流源29和与由相关应用中描述的体积计组件改造而来的体积计组件80内的场修正元件连接的电接线的许多其它组合是显而易见的。但是，据认为本发明的基本原理被充分说明，并充分指出了本发明基本原理的适用范围，从而可理解本发明的实际设备的潜能、通用性及优点。此外，这里描述的实施例将使Coulter领域的技术人员能够设计包含本发明基本原理的实用设备。
前述现有技术的设备均不包含场修正体积计组件50′及其中的管道C。因此，与本发明设备和现有技术设备的结构相似性无关，本发明的设备提供许多显著的功能优点和商业优点，如相关应用中所述。虽然体积计组件50′可类似于美国专利No.3924180和4438390中描述的体积计组件，但是由于由管道C提供的独特的功能特性，体积计组件50′不同于这种现有技术。类似地，虽然在构形方面，图14、15和16的设备可各不相同地类似于某些现有技术中描述的设备，但是由于包含体积计组件50′，它们不同于这种现有技术。与任意给定现有技术的设备的特殊构形无关，现有技术设备都不能提供在相关应用中讲述的特别的、显著的、宽广的优点。
出于两个原因，只概略地指出了多种实施例的用途，及实现这些实施例的用途的方法。首先，使用目前的Coulter设备的领域中的技术人员能够借助最少的实验工作应用本发明的设备。其次，由于超出本设备能力的一个或另一原因，本发明设备所适用的某些用途和方法还没有被实现。
在上述说明中，对于本领域的技术人员来说，本发明体现的进步是显而易见的，虽然为了帮助进行说明，表述了理论，但是与其正确程度无关，这些理论并不用于限制本发明。
根据前述讨论及几个实施例的描述，显然本发明的场修正体积计管道在几个重要的特性方面不同于已知的体积计管道。首先，新的体积计管道包含固体场修正元件，该场修正元件的电阻率最好小于邻近功能Coulter管道，并与其功能Coulter管道流体连续的微粒悬浮液体介质M的电阻率；这样，具有任意类似布置的绝缘结构，绝缘结构中的液体电极间隙(gap)，或者液体渗入的多孔介质的现有管道结构均在电阻率及因此引起的功能方面不同于本发明的管道结构。其次，参考图6-13公开的场修正元件通过与悬浮液体的电接触间接地与激发电极15，16电耦合，从而不需要与外部设备的任何操作连接，即可实现它们的基本功能，；这样，包括类似设置的金属薄电极的现有管道结构在预期的功能及与辅助设备的无关性方面不同于本发明的管道结构。第三，场修正元件的轴向长度是在悬浮液中的外部电场和管道灵敏区的内部界限场之间建立所需的隔离程度的长度中最小的；这些元件的最小轴向范围最好与功能Coulter管道的有效界限电场的轴向范围相同，还区别于包含类似设置的，为使它们对电场的影响降至最小，有意使之变薄的导电电极或元件的现有管道结构。第四，在场修正元件中，可有选择地使入口场修正元件的轴向长度增大到最小值以上，使得能够形成准层流，从而允许独立地优化电场和流体动力场对微粒脉动的影响，及可预测地限制异常微粒脉冲的数目；在现有的管道技术中没有认识到这种结构。于是，这些电阻率较低的场修正元件明显不同于现有技术中无论何种形式的类似设置的绝缘结构和电极。对微粒分析领域的技术人员来说，本发明显然提供了利用传统的Coulter体积计管道不能获得的许多优点，及许多设计选择方案。通过使利用Coulter管道不可行的低费用微粒表征方法成为可能，所得到的通用性有希望扩展微粒表征技术。
在上述说明中，对于本领域的技术人员来说，本发明体现的进步是显而易见的，虽然为了帮助进行说明，表述了理论，但是与其正确程度无关，这些理论并不用于限制本发明。
Claims (31)
1.依据Coulter原理检测并表征微粒的设备，所述设备包含：(a)体积计管道，可使液体悬浮液通过该体积计管道，该液体悬浮液包括悬浮在液体介质中的要被检测并表征的微粒；(b)用于使微粒的所述液体悬浮液通过所述体积计管道的液体输送系统；(c)用于产生穿过所述体积计管道的标称激发电流的第一电路，所述标称激发电流可在所述体积计管道附近，有效地建立具有微粒灵敏区的电场，在该微粒灵敏区中，由和所述标称激发电流同时通过所述体积计管道的微粒产生的所述标称激发电流的改变是可测量的；及(d)至少一个用于监测通过所述体积计管道的所述标称激发电流的特征，以测定通过所述体积计管道的微粒的特征的第二电路，其特征在于：
(i)所述体积计管道在流体动力学上是光滑的，并形成于具有沿管道长度方向有效变化的电阻率的固体件中，以确定具有高电阻率的定界中心区的管道，所述定界中心区具有大于所述液体介质的电阻率的电阻率，并在其相对边界上光滑地邻接电阻率较低的不绝缘远端区域，每个所述不绝缘远端区域具有小于所述液体介质电阻率的电阻率，并具有沿体积计管道的纵轴线测量的，为所述定界中心区的长度的1到10倍的长度；
(ii)所述不绝缘的远端区域独立地用于，(1)使所述电场具有某种形状，以把所述微粒灵敏区限定在所述体积计管道的物理边界内；(2)使得能够形成通过所述灵敏区的准层流，以便增大每秒钟通过灵敏区的基本上均匀的区域的微粒的比例；及(3)防止已通过所述体积计管道，并处于回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
2.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述固体件是由布置在一对低电阻率的薄层材料之间，并邻接所述一对薄层材料的高电阻率薄层材料组成的三元件结构，所述体积计管道由在每个所述薄层材料中分别形成的通孔构成，所述通孔具有相同的尺寸和形状，并被流体对准，以形成通过所述三元件结构的在流体动力学上连续并光滑的管道。
3.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述固体件包含本征半导体薄片，该本征半导体薄片被适当地掺杂导电活性杂质，以提供在其相对边界处光滑地邻接电阻率较低的不绝缘远端区域的所述高电阻率定界中心区。
4.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述固体件包含一个整体组件，该整体组件包含三个互补并邻接的陶瓷元件，中央的陶瓷元件是纯净的，外侧的两个陶瓷是导电陶瓷，或者是渗有增强其导电性的金属材料的陶瓷，所述体积计管道由在每个所述陶瓷元件中分别形成的通孔构成，所述通孔具有相同的尺寸和形状，并被流体对准，以形成所述流动光滑的管道。
5.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述固体件包含一个整体组件，该整体组件包含三个互补并邻接的元件，中央元件由纯净的陶瓷制成，外侧的两个元件由金属材料制成，所述体积计管道由在每个所述元件中分别形成的通孔构成，所述通孔具有相同的尺寸和形状，并被流体对准，以形成所述流动光滑的管道。
6.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述固体件是流槽的组成部分。
7.按照权利要求1所述的设备，其特征在于在所述体积计管道具有圆形截面，其一端的直径逐渐变化，以形成喇叭形或圆角开孔，通过该开孔，微粒悬浮液可容易地进入所述体积计管道。
8.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述体积计管道具有圆形横截面。
9.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述体积计管道具有矩形横截面。
10.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述体积计管道由(a)在绝缘材料薄片中形成的通孔，及(b)分别在一对导电环状物中形成的中心开孔确定，所述中心开孔和所述通孔具有相同的尺寸和形状，所述环状物布置在所述薄片的两相反侧面上，以便所述环状物的相应开孔和所述通孔共同构成流动光滑的管道。
11.按照权利要求10所述的设备，其特征在于所述体积计管道具有圆形横截面，每个环状物的形状为圆形，并且直径为所述体积计管道的直径的至少1.5倍。
12.按照权利要求10所述的设备，其特征在于每个所述环状物的厚度为所述薄片厚度的至少1倍。
13.按照权利要求10所述的设备，其特征在于每个所述环状物包括选自铂族金属、金、镍、钨、钛，上述金属的合金，碳化硅、碳化钛和碳化钨的材料。
14.按照权利要求10所述的设备，其特征在于至少所述环状物的中心开孔被涂覆选自铂族金属、金、镍、钨、钛，上述金属的合金，碳化硅、碳化钛和碳化钨的金属材料。
15.按照权利要求10所述的设备，其特征在于所述环状物包含选自蓝宝石、红宝石、氧化铝、石英、玻璃、氧化铍、碳化硅、碳化钛及碳化钨的材料，至少所述环状物的中心开孔被涂覆选自铂族金属、金、镍、钨、钛，上述金属的合金，碳化硅、碳化钛和碳化钨的金属材料。
16.按照权利要求10所述的设备，其特征在于一个环状物的材料不同于另一环状物的材料。
17.按照权利要求10所述的设备，其特征在于至少一个所述环状物构成所述液体输送系统的一个结构部件。
18.按照权利要求10所述的设备，其特征在于所述环状物具有相同的厚度。
19.按照权利要求10所述的设备，其特征在于一个环状物的厚度不同于另一环状物的厚度。
20.按照权利要求10所述的设备，其特征在于所述薄片包含选自蓝宝石、红宝石、氧化铝、人造石英、导电玻璃、氧化铍及有损耗电介质的材料。
21.按照权利要求1所述的设备，其特征在于所述第二电路在操作上连接在(a)所述体积计管道的所述不绝缘远端区域之间，或者连接在(b)一个所述不绝缘远端区域和与所述液体悬浮液电接触的电极之间。
22.按照权利要求1所述的设备，其特征还在于用于产生通过所述体积计管道的效应电流的第三电路，所述效应电流可在所述体积计管道的附近建立场强不同于由所述第一电路在所述微粒灵敏区中建立的电场场强的电场。
23.按照权利要求22所述的设备，其特征在于所述第三电路被连接在(a)所述不绝缘远端区域之间，或者(b)一个所述不绝缘远端区域和与所述液体悬浮液电接触的电极之间。
24.按照权利要求1所述的设备，其中所述固体件的电阻率沿着管道长度方向有效地变化，以确定具有多个高电阻率的定界区域的管道，每个所述定界区域确定一个微粒灵敏区，并在其两相反边界上光滑邻接电阻率较低的不绝缘区域。
25.按照权利要求24所述的设备，其特征在于所述第二电路在操作上连接至少一个所述低电阻率的不绝缘区域，并监测通过至少一个所述微粒灵敏区的所述标称激发电流的特征，以检测通过所述微粒灵敏区的微粒的存在或特征。
26.按照权利要求24所述的设备，其特征在于至少两个所述第二电路均操作连接连续的一对所述低电阻率不绝缘区域，并监测通过所述微粒灵敏区中的两个灵敏区的所述标称激发电流的特征，以检测通过所述微粒灵敏区的微粒的存在或特征。
27.按照权利要求24所述的设备，其特征还在于产生通过至少一个所述微粒灵敏区的效应电流的第三电路，所述效应电流可在所述微粒灵敏区的附近建立场强不同于由所述第一标称激发电路在所述微粒灵敏区中建立的电场场强的电场。
28.按照权利要求27所述的设备，其特征在于所述第三电路在操作上与至少一个所述不绝缘的区域连接。
29.适于用在依据Coulter原理表征悬浮在液体介质中的微粒的设备中的微粒检测体积计组件，所述体积计组件包括一个具有确定流动光滑的管道的壁的固体件，可使要表征的微粒和电流同时通过所述管道，所述电流可有效地在所述管道的附近产生具有微粒灵敏区的电场，借助所述微粒灵敏区，所述微粒的通过是可检测的，其特征在于所述壁具有沿管道长度方向，以轴对称方式变化的电阻率，以便确定在其至少一个相反边界上邻接电阻率低于所述液体介质的电阻率的不绝缘远端区域的第一定界区，该第一定界区的电阻率高于所述液体介质的电阻率，所述不绝缘远端区域具有沿着所述管道纵轴线测量，为所述第一定界区的长度的1到10倍的长度，并用于独立地(i)使所述电场具有一定的形状，以便至少把所述微粒灵敏区的一部分限定在管道的物理边界内；及(ii)使得能够形成通过所述微粒灵敏区的准层流，以便增大每秒通过所述微粒灵敏区的均匀的区域的微粒的比例，和/或防止已通过所述管道，并在回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
30.按照权利要求29所述的微粒检测体积计组件，其中所述管道的特征在于(a)在绝缘材料薄片中形成的通孔，及(b)在导电环状物中形成的中心开孔，所述中心开孔和所述通孔具有相同的尺寸和形状，所述环状物放置在所述薄片上，以致所述环状物的相应开孔和所述通孔共同形成流动平滑的管道。
31.一种依据Coulter原理检测并表征悬浮在液体介质中的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)使要检测并表征微粒的液体悬浮液通过在固体材料中形成的体积计管道；及
(b)产生通过所述体积计管道的标称激发电流及所述体积计管道附近的电场，所述电场具有微粒灵敏区，在所述微粒灵敏区中，由和所述标称激发电流同时通过所述体积计管道的微粒引起的所述标称激发电流的变化是可测量的；其特征在于
所述固体材料的电阻率沿着管道长度方向有效地变化，以确定具有一定界中心区的管道，该定界中心区具有大于所述液体介质的电阻率的电阻率，并在其至少一个相对边界上光滑地邻接电阻率与所述液体介质相比较低的不绝缘远端区域；所述远端区域具有沿所述体积计管道纵轴测量的，为所述定界中心区的长度的1到10倍的长度，并用于(i)使所述电场具有某种形状，以便至少把所述微粒灵敏区的一部分限定在所述体积计管道的物理边界内；及(ii)使得能够形成通过所述微粒灵敏区的准层流，以便增大每秒通过所述微粒灵敏区的均匀区域的微粒的比例，和/或防止已通过所述体积计管道，并在回流轨迹上的微粒重新进入所述微粒灵敏区。
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