CN116036088A - 吴茱萸次碱及其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用 - Google Patents
吴茱萸次碱及其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了吴茱萸次碱及其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用。发明人通过研究发现，吴茱萸次碱（rutecarpine）对三阴乳腺癌细胞具有显著的分化诱导作用，可以很好地作为乳腺癌细胞分化诱导阳性对照品使用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新应用，具体涉及吴茱萸次碱及其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用。
背景技术
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，2015年中国癌症统计数据显示，乳腺癌的发病率位居我国女性恶性肿瘤的首位，且有发病年龄年轻化的趋势，是造成45岁以下女性肿瘤患者死亡的首要原因。尽管手术切除和靶向治疗为部分患者带来了较大的获益，但对于晚期或三阴类型乳腺癌患者仍缺乏有效的治疗方法。因此，寻找乳腺癌尤其是三阴乳腺癌的治疗靶点，探究新的治疗策略具有重要的理论意义和应用价值。
抑制细胞增殖的药物一般通过调控细胞周期相关通路发挥作用，但是只能起到暂时压制的作用，且易进化出耐药细胞；而分化诱导是通过影响调控分化的通路，促进肿瘤细胞向正常（终末）分化，表达分化标志物，具有分化细胞的功能，终末分化后的细胞停止生长，或走向衰老。分化差是肿瘤组织相较于正常组织的一个显著特征，分化诱导的治疗策略为恶性肿瘤的治疗开辟了一条崭新的途径。相对于传统的基于“肿瘤细胞不可逆转”观念而采取的手术、化疗和放疗等治疗手段，肿瘤分化诱导治疗（differentiation therapy ）的特点在于不杀伤正常细胞，而是通过诱导恶性肿瘤细胞重新分化，改变其恶性生物行为，停止恶性增生，成为正常或接近正常的细胞，最终使恶性肿瘤得以缓解，甚至治愈。
大多数三阴乳腺癌为分化状态差的基底样细胞类型（basal-like subtype），对传统的放化疗和激素治疗不敏感，三阴乳腺癌的这一未分化的重要特征提示诱导分化治疗可能是治疗三阴乳腺癌的一个重要策略。然而，目前为止，关于三阴乳腺癌分化诱导治疗的精准诊断及治疗分子标记物尚不清楚。
在研究乳腺癌分化的实验中，阳性对照品是评估待测物是否具有诱导乳腺癌细胞分化的关键。现有技术中缺乏这种阳性对照品。
吴茱萸次碱 (Rutaecarpine)，结构式，CAS号84-26-4。吴茱萸次碱有抗炎镇痛、抗血栓抑制血小板、抗过敏和免疫抑制、提高耐缺氧能力、通过抑制肿瘤生长发挥抗肿瘤等作用。未有文献公开吴茱萸次碱可以诱导肿瘤细胞分化，特别是可以诱导乳腺癌细胞分化。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供吴茱萸次碱及其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
吴茱萸次碱或其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用。
在一些应用的实例中，所述衍生物为吴茱萸次碱药学上可接受的盐。
在一些应用的实例中，所述乳腺癌为三阴乳腺癌。
本发明的第二个方面，提供：
吴茱萸次碱或其衍生物在制备乳腺癌分化实验阳性对照药品中的应用。
在一些应用的实例中，所述衍生物为吴茱萸次碱药学上可接受的盐。
在一些应用的实例中，所述盐为吴茱萸次碱的有机酸或无机酸反应得到的盐。
在一些应用的实例中，所述乳腺癌为三阴乳腺癌。
本发明的有益效果是：
发明人通过研究发现，吴茱萸次碱（rutecarpine）对三阴乳腺癌细胞具有显著的分化诱导作用，可以很好地作为乳腺癌细胞分化诱导阳性对照品使用。
附图说明
图1是三维模型中吴茱萸次碱对三阴乳腺癌细胞的分化诱导作用。
图2是体内模型中吴茱萸次碱对三阴乳腺癌细胞成瘤能力的影响和分化诱导作用。
具体实施方式
乳腺癌细胞三维培养模型能在体外相较二维培养更好地模拟乳腺癌细胞的生物学特征和微环境。在三维培养基质胶中，正常的乳腺细胞由单个细胞首先经过增殖变为一个规则的球状结构，随后位于中间的细胞发生凋亡，最终形成一个类似正常乳腺管腔的中空的规则球体；分化较好的乳腺癌细胞形成一个较规则的实心圆球体；而分化差的三阴乳腺癌细胞如MDA-MB-231、BT-549形成具有多个伪足的不规则星状组织结构。基于不同分化水平乳腺癌细胞在三维培养中形成的球体形态不同，我们筛选了大于100种天然化合物，发现其中的rutecarpine（吴茱萸次碱）具有显著的分化诱导效果。用rutecarpine处理的三阴乳腺癌细胞如MDA-MB-231、BT-549在三维培养中形成规则的圆球体，且乳腺分化的蛋白标志物GATA3、KRT8、KRT18、CDH1表达水平上调，VIM表达水平下调；动物成瘤时，肿瘤体积明显减小，且HE染色和免疫组化染色显示肿瘤内出现类似正常乳腺组织的空腔结构。以上结果说明rutecarpine能有效诱导三阴乳腺癌细胞分化。
中英文对照：
胎牛血清（FBS），吴茱萸次碱（rutecarpine），延胡索酸水合酶抑制剂（Fumaratehydratase-IN-1）。
主要试剂
胎牛血清购自Invitrogen 公司；基础培养基DMEM购自 Invitrogen 公司；吴茱萸次碱购自MCE公司；延胡索酸水合酶抑制剂购自MCE公司。
细胞株和培养基
实施例中涉及到三种细胞的培养。所用到的培养基和配方方法见下说明。
1）MDA-MB-231细胞（人乳腺癌细胞株）
培养基：DMEM添加 10% 胎牛血清（FBS）。
37℃，5% CO2 培养，2-3天传代一次。
2）BT-549细胞（人乳腺癌细胞株）
培养基：DMEM添加 10% 胎牛血清（FBS）。
37℃，5% CO2 培养，2-3天传代一次。
3）4T1细胞（小鼠乳腺癌细胞株）
培养基：DMEM添加 10% 胎牛血清（FBS）。
37℃，5% CO2 培养，2-3天传代一次。
小鼠
4-6 周龄 BALB/c 小鼠，雌性。
下面结合实验，进一步说明本发明的技术方案。
一、三维模型中吴茱萸次碱对三阴乳腺癌细胞的分化诱导作用
将MDA-MB-231、BT-549细胞接种于三维基质胶中，分别用DMSO(对照)和吴茱萸次碱（10 uM）处理，每隔2天换一次新鲜培养基，7天后拍照，统计细胞球的圆度，细胞球用免疫荧光染色检测KRT8的表达水平，用qPCR检测乳腺分化标志物GATA3、KRT8、KRT18、CDH1和VIM的表达水平。结果见图1，对照组形成不规则星状组织结构，吴茱萸次碱处理的细胞形成规则的圆球结构，且肿瘤球的直径明显小于对照组，吴茱萸次碱显著上调分化标志物GATA3、KRT8、KRT18和CDH1的表达水平，下调VIM的表达水平，表明吴茱萸次碱有效抑制乳腺癌细胞生长，诱导乳腺癌细胞分化。
二、体内模型中吴茱萸次碱对三阴乳腺癌细胞成瘤能力的影响和分化诱导作用
将1×106 个小鼠乳腺癌4T1细胞原位接种于BALB/c 小鼠脂肪垫，待肿瘤生长至3×3mm2后，分别给与PBS和吴茱萸次碱（10 mM）瘤内注射处理，18天以后取肿瘤，拍照，进行免疫荧光染色。结果图2显示吴茱萸次碱明显抑制肿瘤的生长，并且HE染色和免疫荧光结果显示吴茱萸次碱处理的肿瘤出现类似正常乳腺组织的空腔结构，KRT8表达上调，VIM表达下调，表明吴茱萸次碱能抑制乳腺癌细胞的成瘤能力，有效诱导乳腺癌肿瘤分化。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.吴茱萸次碱或其衍生物在制备乳腺癌分化诱导剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物为吴茱萸次碱药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述盐为吴茱萸次碱的有机酸或无机酸反应得到的盐。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为三阴乳腺癌。
5.吴茱萸次碱或其衍生物在制备乳腺癌分化实验阳性对照药品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述衍生物为吴茱萸次碱药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述盐为吴茱萸次碱的有机酸或无机酸反应得到的盐。
8.根据权利要求5～7任一项所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为三阴乳腺癌。
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