CN116003865A - 一种柔性醛基基片、制备方法与生物芯片 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种柔性醛基基片、制备方法与生物芯片，该柔性醛基基片包括：聚二甲基硅氧烷基膜，所述聚二甲基硅氧烷基膜具有第一表面和第二表面，仅附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面的二醛化合物，其中，所述二醛化合物通过氨基硅烷连接单元附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面。
Description
技术领域
本发明涉及生物芯片领域，尤其是涉及一种柔性醛基基片、制备方法与生物芯片。
背景技术
PDMS有机硅薄膜属于一种高分性聚合物薄膜，以聚二甲基硅氧烷为原料制备。由于聚二甲基硅氧烷材料的特性，赋予了PDMS薄膜一定特异性能：弹性、低杨氏模量、优异的气体透过性、化学稳定性、热稳定性、低温柔韧性（-60~200℃保持优异性能）、全透明性、生物相容性。由于PDMS薄膜具备以上很多有机/无机薄膜无法同时具备的特殊性能，其表面的惰性特点使得该产品较难发展为生物芯片的基片。
PDMS材料本身具备较强的疏水性，很难在PDMS基片上直接固定探针来制备生物芯片，则需要先对PDMS基片进行表面改性处理，使其表面具备亲水性。目前的PDMS材料表面改性方法主要是掺杂聚合法与表面修饰法两类，掺杂法将带有活性取代基的二甲基硅氧烷衍生物与二甲基硅氧烷掺杂在一起聚合，从而使聚合后材料表面有一定的活性基团用于后继的修饰，此法存在如下缺陷：PDMS膜内与表面都有活性基团，影响PDMS功能性质，且膜表面活性基团的分布不受控制，且分布不均匀，无法达到生物芯片的基片要求；表面修饰法是破坏PDMS表面后再进行修饰，只影响到PDMS的表面，不影响内部结构，但由于PDMS膜表面的惰性特点，表面活化难度大、强度大，对PDMS膜破坏大，甚至会损伤PDMS膜功能，且很难完成均匀的表面活化修饰。
发明内容
本申请提供一种柔性醛基基片，其包括：
聚二甲基硅氧烷基膜，所述聚二甲基硅氧烷基膜具有第一表面和第二表面，
仅附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面的二醛化合物，其中，所述二醛化合物通过氨基硅烷连接单元附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面。
在一种实施方式中，所述氨基硅烷连接单元来源于带有氨基的硅氧烷化合物。
在一种实施方式中，所述带有氨基的硅氧烷化合物为具有下式I的化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中R1、R2、R3至少之一为C1-C6烷氧基；
R4选自C1-C6亚烷基。
在一种实施方式中所述带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述二醛化合物选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
本申请涉及制备该柔性醛基基片的方法，包括：
S1. 提供表面带有游离醛基的玻璃基片；
S2. 使用带有氨基的硅氧烷化合物对所述表面带有游离醛基的玻璃基片进行氨基硅烷修饰，得到氨基硅烷修饰的玻璃基片；
S3. 使聚二甲基硅氧烷形成组合物在所述氨基硅烷修饰的基片上成膜，得到带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片；
S4. 用第一二醛化合物溶液处理所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片，使不对称PDMS膜从玻璃基底剥离；
S5. 用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜，得到所述柔性醛基基片。
在一种实施方式中，带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种；
第一二醛化合物和第二二醛化合物各自独立地选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述氨基硅烷修饰包括：用带有氨基的硅氧烷化合物的溶液处理0.5-2小时。
在一种实施方式中，S4包括：使所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片在第一二醛化合物溶液中浸泡；
S5包括：用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜0.5-2小时。
在一种实施方式中，提供表面带有游离醛基的玻璃基片包括：
S11. 提供表面镀金的玻璃基片；
S12. 用氨基巯基化合物溶液处理所述表面镀金的玻璃基片，得到氨基镀金玻璃；
S13. 对所述氨基镀金玻璃进行醛基修饰，得到表面带有游离醛基的玻璃基片。
在一种实施方式中，氨基巯基化合物选自3-巯基-1-丙胺、2-巯基乙胺、4-巯基丁胺、2-巯基苯胺和巯基丁二胺中的一种或多种。
在一种实施方式中，进行醛基修饰包括：用带有两个醛基的第三二醛化合物的无水溶液处理0.5-2小时；优选地，所述第三二醛化合物选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述方法还包括：
S6. 对所述柔性醛基基片进行切割。
本申请涉及一种生物芯片基片，其包括：
基底，
附接于所述基底的上述柔性醛基基片，
其中，所述柔性醛基基片通过所述柔性醛基基片的远离带有游离醛基的第一表面的第二表面附接于所述基底上。
还一方面，本申请涉及一种生物芯片，其包括本申请的上述柔性醛基基片以及附接于所述柔性醛基基片上的生物探针。
还一方面，本申请涉及一种生物芯片，其包括本申请上述生物芯片基片以及附接于所述生物芯片基片上的生物探针。
本申请的柔性醛基基片仅在其一个表面上附接有二醛化合物，而且，该聚二甲基硅氧烷基膜的第二表面以及内部不带有活性氨基，从而不会影响聚二甲基硅氧烷基膜的功能特性，可以避免掺杂聚合法与表面修饰法所得修饰醛基基片的缺点。而且，本申请制备方法创造性在将带有氨基的硅氧烷化合物的氨基可逆性地连接到一个镀金玻璃上，通过希夫碱保护与封闭了氨基，使氨基不参与PDMS的聚合过程，能够得到高品质柔性醛基基片，进而得到高品质生物芯片。
附图说明
图1示出制备本申请柔性醛基基片的流程图；
图2示出实施例1的检测图片。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进一步详细说明。通过这些说明，本申请的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
此外，下面所描述的本申请不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
本申请提供一种柔性醛基基片，其包括：
聚二甲基硅氧烷基膜，所述聚二甲基硅氧烷基膜具有第一表面和第二表面，
仅附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面的二醛化合物，其中，所述二醛化合物通过氨基硅烷连接单元附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面。
在本申请中，二醛化合物通过氨基硅烷连接单元仅附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面，使得聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面具有游离的醛基。该醛基可以用于结合探针，从而来制备生物芯片。而且，该聚二甲基硅氧烷基膜的第二表面以及内部不带有活性氨基，从而不会影响聚二甲基硅氧烷基膜的功能特性。
在一种实施方式中，所述氨基硅烷连接单元来源于带有氨基的硅氧烷化合物。在一种实施方式中，所述带有氨基的硅氧烷化合物为具有下式I的化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中R1、R2、R3至少之一为C1-C6烷氧基；
R4选自C1-C6亚烷基；
优选地，所述带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述二醛化合物选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
如图1所示，本申请还提供制备该柔性醛基基片的方法，包括：
S1. 提供表面带有游离醛基的玻璃基片；
S2. 使用带有氨基的硅氧烷化合物对所述表面带有游离醛基的玻璃基片进行氨基硅烷修饰，得到氨基硅烷修饰的玻璃基片；
S3. 使聚二甲基硅氧烷形成组合物在所述氨基硅烷修饰的基片上成膜，得到带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片；
S4. 用第一二醛化合物溶液处理所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片，使不对称PDMS膜从玻璃基底剥离；
S5. 用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜，得到所述柔性醛基基片。
以下分别详细描述该制备方法。
在一种实施方式中，提供表面带有游离醛基的玻璃基片可以如下进行：
S11. 提供表面镀金的玻璃基片；
S12. 用氨基巯基化合物溶液处理所述表面镀金的玻璃基片，得到氨基镀金玻璃；
S13. 对所述氨基镀金玻璃进行醛基修饰，得到表面带有游离醛基的玻璃基片。
在以上过程中，利用巯基与金的特异性结合活性，将氨基锚定在镀金玻璃表面；由于巯基能够与金稳定结合，从而使得镀金玻璃表面完成均匀稳定的氨基修饰。在一种实施方式中，氨基巯基化合物可以选自3-巯基-1-丙胺、2-巯基乙胺、4-巯基丁胺、2-巯基苯胺和巯基丁二胺中的一种或多种。
之后，对氨基镀金玻璃进行醛基修饰，得到表面带有游离醛基的玻璃基片。该过程可以使利用诸如对苯二甲醛等二醛化合物的一个醛基与镀金玻璃表面氨基进行脱水反应形成希夫碱，从而获得表面为醛基的镀金玻璃。具体地，进行醛基修饰包括：用带有两个醛基的第三二醛化合物的无水溶液处理0.5-2小时；优选地，所述第三二醛化合物选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
在本申请中“游离醛基”是指正常的醛基，没有变成缩醛等，其还带有活性氢。
之后，进行S2步骤：使用带有氨基的硅氧烷化合物对所述表面带有游离醛基的玻璃基片进行氨基硅烷修饰，得到氨基硅烷修饰的玻璃基片。
在一种实施方式中，所述氨基硅烷修饰包括：用带有氨基的硅氧烷化合物的溶液处理0.5-2小时。
在一种实施方式中，所述带有氨基的硅氧烷化合物为具有下式I的化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中R1、R2、R3至少之一为C1-C6烷氧基；
R4选自C1-C6亚烷基。
优选地，所述带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
在使用带有氨基的硅氧烷化合物对所述表面带有游离醛基的玻璃基片进行氨基硅烷修饰的过程中，该带有氨基的硅氧烷化合物一般使用具有阻聚功能的试剂例如甲醇等作为溶剂，以防止该带有氨基的硅氧烷化合物的自聚，而只发生希夫碱反应，将带有氨基的硅氧烷化合物通过氨基利用希夫碱反应固定在玻璃基片表面。
进一步进行S3步骤：使聚二甲基硅氧烷形成组合物在所述氨基硅烷修饰的基片上成膜，得到带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片。
该聚二甲基硅氧烷形成组合物可以是本领域常用的能够聚合形成聚二甲基硅氧烷的组合物，可以包含PDMS单体、引发剂和稀释剂等。该PDMS单体可以是常见的各种制备PDMS的单体例如八甲基环四硅氧烷或者PDMS预聚物等，只要其能够在聚合过程中形成式II的结构单元即可
R5在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基，例如甲基。
引发剂可以为本领域使用的各种常用引发剂，稀释剂可以为各种硅油稀释剂例如八甲基三硅氧烷等。
该聚二甲基硅氧烷形成组合物中PDMS单体、引发剂和稀释剂的量可以根据需要具体情况进行选择，聚合成膜的条件可以为常规的聚合条件例如60-100℃固化0.5-5小时。
在该聚二甲基硅氧烷形成组合物在所述氨基硅烷修饰的基片上聚合形成聚二甲基硅氧烷基膜的过程中，带有氨基的硅氧烷化合物的硅氧烷部分同样会参与PDMS单体的聚合反应，而聚合过程中带有氨基的硅氧烷化合物的氨基部分始终处于希夫碱状态且保证氨基通过与镀金玻璃上固定化的二醛化合物结合从而处于聚合形成的聚二甲基硅氧烷基膜的表面上，并不埋藏在聚二甲基硅氧烷基膜内部，形成只有一个表面上有氨基的聚二甲基硅氧烷基膜；而该聚二甲基硅氧烷基膜在远离镀金玻璃的一侧，并没有带有氨基的硅氧烷化合物，所以这一侧并没有氨基存在，是惰性的；由此，形成不对称PDMS膜。此时，该不对称PDMS膜锚定在玻璃基片上，一起称之为带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片。
以下进行适当的处理，使得该不对称PDMS膜从玻璃基底上释放出来：
S4. 用第一二醛化合物溶液处理所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片，使不对称PDMS膜从玻璃基底剥离。
不对称PDMS膜是通过两个希夫碱连接在氨基镀金玻璃上，利用希夫碱的可逆性，通过希夫碱的水解反应可以释放出不对称PDMS膜。例如，将所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片与第一二醛化合物溶液混合，可以使不对称PDMS膜从玻璃基底剥离。具体地，将带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片浸入0.4mol/L的对苯二甲醛的丙酮溶液过夜；过量存在的对苯二甲醛与不对称PDMS膜上的氨基进行竞争，促使不对称PDMS膜从玻璃基片上脱落释放，利用聚四氟乙烯薄片在对苯二甲醛的丙酮溶液将不对称PDMS膜完全剥离下来。
具体地，S4包括：使所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片在第一二醛化合物溶液中浸泡。在一种实施方式中，第一二醛化合物独立地选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
释放出来的玻璃基片可以回收，在进行对苯二甲醛的丙酮溶液修饰后可重复利用。
之后进行S5步骤：用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜，得到所述柔性醛基基片。
不对称PDMS膜还需要进一步处理，保证不对称PDMS膜通过希夫碱与第二二醛化合物进行单醛基修饰，使第二二醛化合物的一个醛基与不对称PDMS膜连接，而另一个醛基显露在基片表面，制备获得柔性醛基基片。例如，在使用1mol/L的对苯二甲醛的丙酮溶液中室温反应1小时，保证不对称PDMS膜通过希夫碱与对苯二甲醛进行单醛基修饰，使对苯二甲醛的一个醛基与不对称PDMS膜连接，而另一个醛基显露在基片表面，制备获得柔性醛基基片。可以进一步用于生物芯片的制备，也可以按预定应用场景进行切割使用。
具体地，S5包括：用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜0.5-2小时。在一种实施方式中，第二二醛化合物各自独立地选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
在本申请中，第一二醛化合物、第二二醛化合物、第三二醛化合物可以相同或不同。但是，当第一二醛化合物、第二二醛化合物和第三二醛化合物特别是第一二醛化合物与第二二醛化合物不同时，会因反应条件不一致造成本申请柔性醛基基片的均一性下降；因而，第一二醛化合物、第二二醛化合物和第三二醛化合物特别是第一二醛化合物与第二二醛化合物通常为相同的二醛化合物，以保证反应的一致性。
在本申请的以上制备方法中，带有氨基的硅氧烷化合物与形成聚合PDMS膜的单体差异主要在于其还带有氨基，在PDMS聚合体系中直接引入该带有氨基的硅氧烷化合物，会在聚合PDMS膜的内部也引入活性氨基，不利于该聚合PDMS膜作为生物芯片基片使用时的修饰，修饰过程会在聚合PDMS膜的内部也引入修饰基团，影响其性能。并且膜表面的氨基分布不均匀，影响基片性能。
本申请创造性在将带有氨基的硅氧烷化合物的氨基可逆性地连接到一个镀金玻璃上，通过希夫碱保护与封闭了氨基，使氨基不参与PDMS的聚合过程，一方面避免了氨基对聚合过程的影响，另一方面还可以在PDMS形成后，将氨基从玻璃上解离下来，同时保证氨基只能在PDMS膜的表面，而不可能位于PDMS膜内部，因为氨基已经连接在玻璃表面上，无法进入到PDMS内部参与PDMS的聚合过程。
二醛化合物是为了完成带有氨基的硅氧烷化合物的氨基保护而引入，同时也是未来基因芯片制造的修饰物。在本申请中，主要是将带有氨基的硅氧烷化合物的氨基与3-巯基-1-丙胺的氨基通过二醛化合物连接在一起，使得带有氨基的硅氧烷化合物以氨基连接方式固定在玻璃片上形成一个完整的薄层。PDMS膜的形成是在带有氨基的硅氧烷化合物已经完成氨基封闭的基础上，以其硅氧烷部分进行PDMS的合成，这样带有氨基的硅氧烷化合物的硅氧烷部分与PDMS单体聚合形成了PDMS基膜，而带有氨基的硅氧烷化合物的氨基由于希夫碱的固定与保护，只能存在于聚合物PDMS基膜的表面，且是与玻璃连接一侧的PDMS膜表面。
在一种实施方式中，所述制备方法还包括：
S6. 对所述柔性醛基基片进行切割。
采用本申请的方法，可以先制备大尺寸例如80mm x 80mm的柔性醛基基片，再根据应用场景进行大尺寸柔性醛基基片的切割，例如为20mm x 20mm的小尺寸柔性醛基基片，从而进行常规低密度微阵列基因芯片生产。根据本申请的以上过程，可以在大尺寸柔性醛基基片的制备过程中进行氨基修饰、醛基修饰、氨基硅烷修饰、不对称PDMS膜等步骤，而无需在各个尺寸柔性醛基基片上分别进行这些步骤，仅仅制备工艺的上述四步就可以提高效率达到6万倍（16 *16* 16 * 16 =65536），生产效率高。
本申请的柔性醛基基片可以直接进行生物芯片的制备，也可以安置在载体上进行生物芯片的制备。因此，本申请还涉及一种生物芯片基片，其包括：基底，以及附接于所述基底的本申请上述柔性醛基基片。需要说明的是，所述柔性醛基基片通过所述柔性醛基基片的远离带有游离醛基的第一表面的第二表面附接于所述基底上，以使得该生物芯片基片同样带有游离醛基。该基底可以常用的各种基底例如玻璃基底等。
由于柔性醛基基片（直接使用或安置载体上）存在醛基，该柔性醛基基片可以进一步与带氨基的探针分子进行结合，从而可以按醛基基片制造生物芯片的标准流程完成生物芯片的制备。可用的生物探针包括：核酸探针、蛋白质探针、小分子探针、天然靶向药物探针等。
因而，本申请还涉及生物芯片，其包括本申请上述柔性醛基基片和附接于本申请上述柔性醛基基片的生物探针，该生物探针可以利用希夫碱反应键合附接于柔性醛基基片上，从而制备得到相应的生物芯片。本申请还涉及一种生物芯片，其包括本申请的上述生物芯片基片以及附接于所述生物芯片基片上的生物探针。
由于柔性醛基基片上带有活跃的醛基，可以通过希夫碱反应连接带有氨基基团的化合物。例如，当带有长间隔臂的氨基修饰的乳腺癌特定探针与柔性醛基基片结合时，柔性醛基基片的活跃醛基就可以通过希夫碱反应固定乳腺癌特异探针，从而制备出特异识别乳腺癌的柔性醛基基片----乳腺癌基因芯片。例如，当把能够识别乳腺癌特定蛋白质抗原的抗体与柔性醛基基片结合时，柔性醛基基片的活跃醛基就可以通过与抗体氨基形成希夫碱反应固定乳腺癌特异蛋白的识别抗体，从而制备出特异识别乳腺癌特定抗原蛋白的柔性醛基基片----乳腺癌蛋白质芯片。例如，当把能够识别乳腺癌特定蛋白质的还有氨基的小分子探针与柔性醛基基片结合时，柔性醛基基片的活跃醛基就可以通过希夫碱反应固定小分子探针，从而制备出基于小分子探针特异识别新型芯片。例如，当把天然靶向药物与柔性醛基基片通过希夫碱方式结合时，可利用天然靶向药物分离特定的功能受体，用于癌症治疗与生命科学规律的研究。
实施例1 柔性醛基基片的制备与应用
S1. 以表面镀金的玻璃为载体进行相应制作，镀金玻璃购自深圳激埃特光电有限公司，规格为80mm*80mm；
S2. 利用巯基对金的特异性结合活性，将氨基锚定在镀金玻璃表面，由于巯基能够与金稳定结合，从而使得镀金玻璃表面完成均匀稳定的氨基修饰。本实施例使用3-巯基-1-丙胺（上海毕得医药科技有限公司，CAS：462-47-5）进行金表面修饰，使用100mmol/L的甲醇溶液进行，室温反应1小时，甲醇清洗3次，制备氨基镀金玻璃，室温干燥后使用。
S3. 利用对苯二甲醛（上海阿拉丁生化科技有限公司）的一个醛基与镀金玻璃表面氨基进行脱水反应形成希夫碱，从而获得表面为醛基的镀金玻璃：使用1mol/L的对苯二甲醛的丙酮（天津科密欧化学试剂有限公司）溶液进行，室温反应1小时，丙酮清洗3次，制备对二苯甲醛修饰的氨基镀金玻璃，简称为醛基镀金玻璃，室温干燥后使用。
S4. 在醛基镀金玻璃上进行氨基丙基三甲氧基硅烷APTMS（上海阿拉丁生化科技有限公司）修饰：溶剂为甲醇（天津科密欧化学试剂有限公司），可以阻止硅烷聚合，只是发生希夫碱反应，将氨基丙基三甲氧基硅烷APTMS通过氨基利用希夫碱反应固定在镀金玻璃表面。使用300mmol/L的APTMS甲醇溶液与醛基镀金玻璃进行反应，室温反应1小时，甲醇清洗3次，制备APTMS修饰醛基镀金玻璃，室温干燥后使用。
S5. 将APTMS修饰醛基镀金玻璃装载到匀胶机（Spin mater-51，上海凯美特公司）上，加入适量配制好的PDMS形成组合物，利用适宜的转速与时间将PDMS形成组合物制备成薄膜后，放入烘箱完成PDMS固化，使得APTMS仅仅位于PDMS的表面并通过APTMS的氨基利用希夫碱反应连接到镀金玻璃表面上。
PDMS形成组合物为（PDMS单体及引发剂，184 Silicone Elastomer Kit, 美国道康宁；硅油稀释剂，OS-20, 美国道康宁）。使用Sylgard184 单体和引发剂按照 6:1 的体积比的PDMS混合液，混合均匀至肉眼观察PDMS混合液中没有丝状物；使用真空干燥器中真空除气 20 min ，直至PDMS混合液没有肉眼可见的气泡。
将APTMS修饰醛基镀金玻璃放置于匀胶机正中，四面对平，使用胶头滴管缓慢向镀金方形玻片有APTMS一面的正中心滴加脱气后的PDMS混合液，将匀胶机转速调至500 rpm，快速旋转50 秒，使胶液十分均匀地铺展在镀金的方形玻片表面，接着将匀胶机转速调至1000 rpm，快速旋转30 秒，将多余胶液甩掉立即放置于烘胶台上固化。
提前将干燥箱的水平台调平并80 ℃预热，PDMS在0.5-2小时后固化完全，取出后自然冷却。此时的PDMS膜为不对称膜，一面为正常的PDMS膜，另一面为APTMS修饰且仅在表面修饰上活性氨基，即为不对称PDMS膜；不对称PDMS膜的表面氨基通过对二苯甲醛连接在氨基镀金玻璃上，特称为带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片；
S6. 带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片上的不对称PDMS膜释放。不对称PDMS膜是通过两个希夫碱连接在氨基镀金玻璃上，利用希夫碱的可逆性，通过希夫碱的水解反应释放出不对称PDMS膜。
将带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片浸入0.4mol/L的对苯二甲醛的丙酮溶液过夜；过量存在的对苯二甲醛与不对称PDMS膜上的氨基进行竞争，促使不对称PDMS膜从基片上脱落释放，利用聚四氟乙烯薄片在对苯二甲醛的丙酮溶液将不对称PDMS膜完全剥离下来；
S7 氨基镀金玻璃可以回收，在进行对苯二甲醛的丙酮溶液修饰后可重复利用。剥离出来的不对称PDMS膜还需要在使用1mol/L的对苯二甲醛的丙酮溶液中室温反应1小时，保证不对称PDMS膜通过希夫碱与对苯二甲醛进行单醛基修饰，使对苯二甲醛的一个醛基与不对称PDMS膜连接，而另一个醛基显露在基片表面，制备获得柔性醛基基片。
柔性醛基基片可以进一步用于生物芯片的制备，也可以按预定应用场景进行切割使用。
本实施例中切割为20mm*20mm的小块，将柔性醛基基片的醛基一侧用PE保鲜膜保护，放在有标尺的洁净玻璃板上直接用手术刀进行切割，将切割后的小块直接进行基因芯片的制备并利用质控探针进行示踪标记。
将带有5’端氨基修饰的生物探针（氨基与探针识别序列之间有6个次甲基、有15个寡聚胸腺嘧啶核苷酸，由上海生工进行合成，用于检测基片上醛基分布）与点样液混合（上海生工）混合后，可以利用点样仪进行相应生物芯片制备，经过水合、清洗、干燥后用于特定靶标的检测；本实施例中使用基因芯片的质控探针进行基片的表面活性检测，将带有5’端氨基修饰的、3’端CY5修饰的基因芯片质控探针（氨基与探针识别序列之间有6个次甲基、有15个寡聚胸腺嘧啶核苷酸，由上海生工进行合成，用于检测基片上醛基分布）与点样液混合（上海生工）利用点样仪（微阵列生物芯片点样仪，GESIM公司NP2.1/E型）进行点样。基因芯片按预设位置进行定点点样后，经过水合步骤与基因芯片的清洗步骤，再用基因芯片阅读仪进行基因芯片质控探针在基因芯片上分布特点与亮度的检测。图2示出该点样芯片的基因芯片阅读仪的检测图片，通过阅读仪检测发现基因芯片上的信号点与预设位置吻合，各个质控探针能按点样设计准确定位在指定位置上，且各位置的阳性信号亮度均匀一致，表明柔性醛基基片已经达到基因芯片基片要求。
以上结合了优选的实施方式对本申请进行了说明，不过这些实施方式仅是范例性的，仅起到说明性的作用。在此基础上，可以对本申请进行多种替换和改进，这些均落入本申请的保护范围内。
Claims (17)
1.一种柔性醛基基片，其包括：
聚二甲基硅氧烷基膜，所述聚二甲基硅氧烷基膜具有第一表面和第二表面，
仅附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面的二醛化合物，其中，所述二醛化合物通过氨基硅烷连接单元附接于所述聚二甲基硅氧烷基膜的第一表面。
2.根据权利要求1所述的柔性醛基基片，其中，所述氨基硅烷连接单元来源于带有氨基的硅氧烷化合物。
3.根据权利要求2所述的柔性醛基基片，其中，所述带有氨基的硅氧烷化合物为具有下式I的化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中R1、R2、R3至少之一为C1-C6烷氧基；
R4选自C1-C6亚烷基。
4.根据权利要求3所述的柔性醛基基片，其中，所述带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的柔性醛基基片，其中，所述二醛化合物选自戊二醛和对苯二甲醛中的一种或多种。
6.制备权利要求1-5中任一项所述的柔性醛基基片的方法，包括：
S1. 提供表面带有游离醛基的玻璃基片；
S2. 使用带有氨基的硅氧烷化合物对所述表面带有游离醛基的玻璃基片进行氨基硅烷修饰，得到氨基硅烷修饰的玻璃基片；
S3. 使聚二甲基硅氧烷形成组合物在所述氨基硅烷修饰的基片上成膜，得到带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片；
S4. 用第一二醛化合物溶液处理所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片，使不对称PDMS膜从玻璃基底剥离；
S5. 用第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜，得到所述柔性醛基基片。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述带有氨基的硅氧烷化合物选自氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基三甲氧基硅烷、氨乙基三乙氧基硅烷中的一种或多种；
所述第一二醛化合物和所述第二二醛化合物各自独立地选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述氨基硅烷修饰包括：用所述带有氨基的硅氧烷化合物的溶液处理0.5-2小时。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，S4包括：使所述带有锚定不对称PDMS膜的玻璃基片在所述第一二醛化合物溶液中浸泡；
S5包括：用所述第二二醛化合物溶液处理所述不对称PDMS膜0.5-2小时。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，提供表面带有游离醛基的玻璃基片包括：
S11. 提供表面镀金的玻璃基片；
S12. 用氨基巯基化合物溶液处理所述表面镀金的玻璃基片，得到氨基镀金玻璃；
S13. 对所述氨基镀金玻璃进行醛基修饰，得到表面带有游离醛基的玻璃基片。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述氨基巯基化合物选自3-巯基-1-丙胺、2-巯基乙胺、4-巯基丁胺、2-巯基苯胺和巯基丁二胺中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，进行醛基修饰包括：用带有两个醛基的第三二醛化合物的无水溶液处理0.5-2小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第三二醛化合物选自戊二醛、对苯二甲醛中的一种或多种。
14.根据权利要求6所述的方法，其中，还包括：
S6. 对所述柔性醛基基片进行切割。
15.一种生物芯片基片，其包括：
基底，
附接于所述基底的权利要求1-5中任一项所述的柔性醛基基片或者根据权利要求6-14中任一项所述的方法得到的柔性醛基基片，
其中，所述柔性醛基基片通过所述柔性醛基基片的远离带有游离醛基的第一表面的第二表面附接于所述基底上。
16.一种生物芯片，其包括权利要求1-5中任一项所述的柔性醛基基片或者根据权利要求6-14中任一项所述的方法得到的柔性醛基基片以及附接于所述柔性醛基基片上的生物探针。
17.一种生物芯片，其包括权利要求15所述的生物芯片基片以及附接于所述生物芯片基片上的生物探针。
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| CN116003865B (zh) | 2023-06-09 |
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