CN1435488A - 供制造生物芯片用的塑料载片 - Google Patents
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Abstract
本发明有关一种表面经化学处理的塑料载片，用于在其表面上固定蛋白质、肽或小分子化合物以制造生物芯片。本发明还有关一种表面经处理的聚苯乙烯材质的塑料载片，用于在其表面上固定寡聚核苷酸或聚核苷酸以制造DNA芯片。
Description
(1)技术领域
本发明有关一种用于制造生物芯片的表面经处理的塑料载片。
(2)背景技术
玻璃载片已被广泛地用于充作制造DNA芯片和蛋白质芯片的基材。然而，迄今玻璃载片于充作生物芯片的基材上已显现出若干缺点。首先，玻璃载片本身易碎，且于操作上需小心处理。玻璃载片的表面不易经化学处理以期能成功地固定生物性小分子化合物(诸如，植物或草药的代谢物)至该经处理的表面上以达到直接结合的目的。玻璃载片亦产生不应有的高背景信号，而可能干扰随后经标记物处理的生物芯片的分析。因此，此技术需要开发出新材料或发展出能够易于修饰或改质的材料以取代玻璃材料充作生物芯片的基材。
近来，已对开发塑料载片为基材的生物芯片作出某些努力，作为此芯片基材的塑料载片不仅比玻璃载片的取得成本较低，且还可通过惯用的注射模塑法轻易地模塑成所需要的形状。
WO 00/55627揭示一种用于检测标的分析物的生物芯片，它包含固定于非萤光的丙烯酸性基材上的一列生物性结合配体。
WO 00/36145揭示一种制造生物芯片的方法，它包含接枝生物性探针至导电性聚合物上。
EP 1026259揭示一种DNA芯片，它包含固体载体及于亲水性聚合物的存在下固定于该固体载体上的寡聚核苷酸或聚核苷酸。
虽然塑料材质已被使用以制造DNA芯片，然而迄今并未成功地使用表面经处理的塑料载片以适宜的微数组的形式固定蛋白质、肽或小分子化合物至其经处理的表面上，特别是在该蛋白质、肽或小分子化合物未经修饰的情况下。
此外，现有技术并未教示或建议聚苯乙烯材质的塑料载片的表面可通过利用简单的试剂以一步骤的方式加以处理，使得寡聚核苷酸或聚核苷酸能够以适宜地的微数组的形式固定在其经处理的表面上。
(3)发明内容
本发明的一目的是提供一种表面经化学处理的塑料载片，用于固定蛋白质、肽或小分子化合物至其经处理的表面上以制造生物芯片。
本发明的另一目的是提供一种聚苯乙烯材质的表面经处理的塑料载片，用于固定寡聚核苷酸或聚核苷酸至其经处理的表面上以制造DNA芯片。
根据本发明一方面提供的表面经处理的塑料载片，其特点是，包含塑料载片和于该塑料载片上充作间隔层的涂层。
根据本发明另一方面提供的一种供固定寡聚核苷酸或聚核苷酸用的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特点是，包含聚苯乙烯材质载片和于该聚苯乙烯材质载片上充作间隔层的涂层。
为进一步说明本发明的目的、结构特点和效果，以下将结合附图对本发明进行详细的描述。
(4)附图说明
图1(a)是显示已经由Cy5标记的链抗生物素蛋白探测的固定化生物素、生物素化衍生物及生物素化蛋白质的萤光强度的曲线图。
图1(b)是显示已经由Cy3标记的链抗生物素蛋白探测的固定化生物素、生物素化衍生物及生物素化蛋白质的萤光强度的曲线图。
图1(c)是显示经单株鼠抗DIG杂交及随后经Cy3标记的兔抗鼠1g G探测的固定化DIG衍生物的萤光强度的曲线图。
图2是显示固定化经Cy3标记的糖皮质激素受体肽的萤光强度。
图3(a)显示固定化经Cy3标记的DNA的萤光强度的曲线图。
图3(b)是显示经Cy3标记的DNA探针处理的固定化DNA的萤光强度d的曲线图。
(5)具体实施方式
本发明揭示表面经化学处理的塑料载片，用于可直接固定蛋白质、肽或小分子化合物至其经处理的表面上以制造生物芯片。利用本发明的表面经化学处理的塑料载片所制造的生物芯片可用于充作标的物筛选(shotgunscreening)的平台，该标的物筛选能以标的物导向达到高效结果(highthroughput)的方式筛选出生物活性物质。
本发明塑料载片的材料可为同聚物或共聚物，是由1种或多种单体所制备，该单体是选自乙烯，卤乙烯，丙烯，卤丙烯，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，丁二烯，丙烯
(腈)，原冰片烯或苯乙烯，其中苯乙烯的聚合物是适宜的。本发明塑料载片的材料亦可为聚碳酸酯。该塑料载片的大小是相当于微数组器或激光扫描仪所惯用的载片大小。
于本发明中，使用塑料载片的优点是在于可使用各种不同的化学药剂以处理或修饰塑料载片的表面，使得不仅是大分子化合物(诸如蛋白质和DNA)，亦包括小分子化合物(诸如植物或草药的代谢物)可固定于该塑料载片的表面上。此优点若对照惯用的玻璃载片仅能用于固定大分子化合物(诸如蛋白质和DNA)的事实尤显得重要。另外，塑料载片可易于模制成所需要的形状，且亦具有成本低的优点。于本发明的较佳体系中，塑料载片是经模制以具有至少2个凹槽，使得于同一个塑料载片的凹槽中可同时进行至少2个不同的反应。每一个凹槽的深度可为相同或不同，且是介于低于0.03MM至高达0.5MM之间。另外，每一个凹槽的相对两边可分别模制栏杆以用于支撑玻璃盖，其中该玻璃盖是用于防止蒸发或损失加载至该凹槽内的溶液。
于制备本发明的表面经化学处理的塑料载片中，是利用多官能性醛及随后浸没于提供NH2基团的前体溶液中以先期处理上述的塑料载片，使得经先期处理的塑料载片于其表面上含有具活性的胺基。该提供NH，基团的前体可为有机物或无机物，且可选自NH4OH，一级胺，二级胺或叔胺，其中该一级胺，二级胺及叔胺的脂肪族及/或芳香族部分可用于充作额外的间隔层。于该提供NH2基团的前体中，直接提供自由NH2基团的NH4OH和一级胺是适宜的。
进一步，使该经先期处理的塑料载片涂覆一层充作间隔层的多官能性分子(例如，多官能性环氧化物)以制备本发明的表面经化学处理的塑料载片。于功能上，该多官能性环氧化物的作用是连接固定于该表面经化学处理的塑料载片上的测试样品(适宜地呈微数组的型式)中所需要的成份。该多官能性环氧化物的一端的活性环氧基是与该经先期处理的塑料载片的表面上的胺基反应，而该多官能性环氧化物的另一端的活性环氧基是吸附测试样品中所需要的成份或与其反应。具体说，测试样品中含有自由羟基，氢硫基及/或胺基的成份能与该多官能性环氧化物的另一端的活性环氧基反应以形成至少1个共价键，因而该成份能连接至该表面经化学处理的塑料载片上。该多官能性环氧化物适宜地是含有6至24个碳原子的化学链，使得所需要的成份不会直接地结合或吸附至该经先期处理的塑料载片上。该所需要的成份与本发明的表面经化学处理的塑料载片的结合是牢固的，甚至经严厉的脱离冲洗后亦是这样。于本发明中，不仅是大分子化合物(诸如蛋白质和多肽)，亦包括小分子化合物(诸如植物或草药的代谢物)皆可以均一相或不均相的方式固定于本发明的表面经化学处理的塑料载片的表面上。
因此，制备本发明的表面经化学处理的塑料载片包含下列步骤：取得塑料载片(适宜地含有凹槽)，利用多官能性醛及随后浸没于提供NH2基团的前体溶液(适宜地是NH4OH溶液)中以先期处理该塑料载片，及利用多官能性分子(适宜地是多官能性环氧化物)以涂覆该经先期处理的塑料载片的表面。
本发明的表面经化学处理的塑料载片可用于制备生物芯片，其中均一相或不均相的微数组样品斑点可固定于本发明的表面经化学处理的塑料载片的表面上。所得到的生物芯片可用于以标的物导向的方式筛选出测试样品斑点中所需要的成份。上述的筛选方法可包含下列步骤：将含有标记探针的溶液加载上述的生物芯片中以进行化学反应(其中每一个凹槽可覆盖玻璃片以防止该含有标记探针的溶液的蒸发)，及通过利用装置(例如激光扫描仪)以显影并鉴定出能与该标记探针反应或结合的样品斑点。供标记探针用的标记物可为染料或放射性物质。另外，用于杂交反应的探针可为基于已界定的分子机转而呈均一相或不均相的已知标记物，其是为，例如，拮抗诸如经选择的细胞、受体、酶或蛋白质的小分子化合物、竞争性配体、或抗体。
另一方面，本发明还揭示表面经处理的聚苯乙烯材质的塑料载片，用于在其经处理的表面上以适宜的微数组的方式固定寡聚核苷酸或聚核苷酸以制造DNA芯片。利用本发明的表面经处理的聚苯乙烯材质的塑料载片所制造的DNA芯片可用于充作检测DNA用的平台，该平台可通过利用标记探针于杂交条件下检测出于样品斑点中是否存有所需要的DNA。
本发明所使用的聚苯乙烯材质的塑料载片的大小亦相当于微数组器或激光扫描仪所惯用的载片大小。如前所述，该聚苯乙烯材质的塑料载片亦可经模制以适宜地具有至少2个凹槽，使得于同一个塑料载片的凹槽中可同时进行至少2个不同的杂交反应。每一个凹槽的深度可为相同或不同，且是介于低于0.03MM至高达0.5MM之间。另外，每一个凹槽的相对两边可分别模制栏杆以用于支撑玻璃盖，其中该玻璃盖是用于防止蒸发或损失加载至该凹槽内的溶液。
对于修饰聚苯乙烯材质的塑料载片的表面，是于较强的碱性条件下，利用试剂溶液涂覆聚苯乙烯材质的原始塑料载片，该试剂溶液包含不含有NH4 +基团的缓冲液且该缓冲液含有提供正电荷的聚合物(例如聚离胺酸)。该不含有NH4 +基团的缓冲液可为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。上述较强的碱性条件可为介于PH9至11之间。制备本发明的表面经处理的聚苯乙烯材质的塑料载片的优点是在于仅需要单一步骤涂覆简单的试剂溶液。
上述所得到的DNA芯片可通过利用标记探针于杂交条件下检测出于测试样品斑点中是否存有所需要的DNA。该检测方法可包含下述的步骤：将含有标记探针的溶液加载上述的DNA芯片中以进行杂交反应(其中每一个凹槽可覆盖玻璃片以防止该含有标记探针的溶液的蒸发)，及通过利用装置(例如激光扫描仪)以显影并鉴定出能与该标记探针结合的样品斑点。如前所述，供标记探针用的标记物可为染料或放射性物质。
于效果上，利用本发明的表面经处理的塑料载片所制造的生物芯片及DNA芯片皆比玻璃载片所制造的生物芯片显现出极弱的萤光背景。
本发明是以下述的实施例加以进一步的阐释和说明，但须明了的是本发明的范围并不以下述的实施例为限。
实施例：
实施例1
化学修饰聚苯乙烯材质载片的表面以用于固定蛋白质、
或小分子化合
物
使用聚苯乙烯材质载片，其大小是相当于微数组器或激光扫描仪所使用的惯用玻璃载片，且该聚苯乙烯材质载片具有2个凹槽，该凹槽的深度皆为0.05MM。利用二次蒸馏水冲洗该聚苯乙烯材质载片，随后于室温下利用95％乙醇(ETOH)冲洗达至少2小时。利用二次蒸馏水再次冲洗已清洁的聚苯乙烯材质载片3次，随后加以干燥。室温下，使上述经干燥的聚苯乙烯材质载片浸没于0.4％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液溶液(PH5.0)中达4小时，随后以二次蒸馏水加以冲洗，再于60℃下浸入于3M NH4OH溶液(PH11.0)中达4小时。于37℃下，利用100mM 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(PH11.0)隔夜处理所生成的聚苯乙烯材质载片。利用二次蒸馏水冲洗上述经处理的聚苯乙烯材质载片，随后加以干燥。该所生成的经处理的聚苯乙烯材质载片即可用于制造生物芯片，其中可固定蛋白质、肽或小分子化合物。
实施例2
修饰聚苯乙烯材质载片的表面以用于固定DNA
使用实施例l所使用的具有2个凹槽的聚苯乙烯材质载片，利用二次蒸馏水加以冲洗，随后于室温下利用95％ETOH冲洗达至少2小时。利用二次蒸馏水再次冲洗已清洁的聚苯乙烯材质载片3次，随后加以干燥。室温下，使所生成的聚苯乙烯材质载片浸入于试剂溶液中达30分钟，该试剂溶液含有1.12％聚离胺酸(Sigma)，0.03％二甲亚砜(DMSO)的50mM碳酸盐缓冲液，PH9.5。取出经处理的聚苯乙烯材质载片，并以二次蒸馏水冲洗4次，随后置于层流器(Laminar Flow)中干燥。所生成的经处理的聚苯乙烯材质载片即可用于制造DNA芯片。
实施例3
制造固定蛋白质、摆或小分子化合物的生物芯片
利用配备有0.4MM固体针管的自动装置MicroGrid II(购自BioRobotics)，将蛋白质、肽或小分子化合物配置于实施例1所制备的经处理的聚苯乙烯材质载片上。使蛋白质溶于水溶性缓冲液中，且令肽和小分子化合物分别溶于DMSO中，以生成贮存液，随后使分别含有蛋白质、肽及小分子化合物的贮存液稀释成30％DMSO/
0.1M碳酸盐缓冲液，PH9.5(其细节将详细说明于下述的「结果」部份)。该固体针管是用于投递分别含有蛋白质、肽或小分子化合物的溶液并形成斑点，因此于负载每一个样品前，利用二次蒸馏水冲洗该固体针管达2秒，再利用70％ETOH冲洗该固体针管达2秒，随后置于热空气流中干燥达2秒。经利用该固体针管完成配置样品于该经处理的聚苯乙烯材质载片上后，于室温下培育所生成的生物芯片达2小时，随后将其浸没于1M乙醇胺中以阻断残留的未反应环氧基团。随后利用TBST缓冲液(50mM Tris·HCl，0.15M NaCl，0.05％Tween 20)冲洗所得到的生物芯片3次，再以二次蒸馏水轻洗3次，进而置于37℃下干燥。
实施例4
DNA芯片的制备及处理
利用上述配备有0.4MM固体针管的自动装置MicroGrid II(购自BioRobotics)，将溶于30％DMSO/SSC中的寡核聚苷酸或聚核苷酸样品配置于实施例2所制备的经处理的聚苯乙烯材质载片的凹槽上以制备DNA芯片，其中一列寡聚核苷酸或聚核苷酸样品于配置于该经处理的聚苯乙烯材质载片上之前，是已先期利用FluoriLinkTM Cy3TM双功能性反应染料(Amersham)加以标记。
将变性溶液(1.5M NaCl，0.5M NaOH)加载该DNA芯片的凹槽中，并于室温下培育该DNA芯片2分钟。自该凹槽移除该变性溶液，将中和溶液(1.5MNaCl，0.5M Tris·HCl，PH7.2，1mM EDTA)加载该凹槽中，并于室温下培育该DNA芯片1分钟。于37℃烘箱中干燥该DNA芯片。利用Stratalinker UV交联器(Stratagene)于600(×100)微焦耳下，进行数组排列的寡聚核苷酸或聚核苷酸的交联达5分钟。利用二次蒸馏水冲洗该DNA芯片1分钟达4次。将该DNA芯片浸没于95％ ETOH中达1分钟，随后置于37℃烘箱中干燥。将所得到的DNA芯片没入经轻微搅拌的琥珀酐/硼酸钠溶液(新鲜配制溶液：使琥珀酐(5g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(20ML)中，且仅于浸没该DNA芯片前加入0.2M硼酸钠溶液，300ml，PH8.0)中达15分钟。如前所述，利用二次蒸馏水和95％ETOH冲洗该DNA芯片，并随后加以干燥。
实施例5
利用萤光团标记蛋白质或肽
依据制造商所建议的处理方法，利用Fluori LinkTM Cy3TM双功能性反应染料(Amersham)制备Cy3标记的链抗生物素蛋白(strepavidin，SA)，兔抗鼠IgG及糖皮质激素受体肽。同样地，依据制造商所建议的处理方式，利用FluoriLinkTM Cy5TM双功能性反应染料(Amersham)制备Cy5标记的SA。
实施例6
利用萤光团标记DNA
依据制造商所建议的处理方法，利用FluoriLinkTM Cy3TM-dCTP(Amersham)制备充作探针的Cy3标记的DNA。
实施例7
利用萤光团标记的蛋白质或肽探测生物芯片
将实施例5所制备的经萤光团标记的蛋白质或肽的TBST稀释溶液(约20至25μl)加载实施例3所制备的生物芯片的凹槽中，随后于室温下培育该生物芯片达2小时，其中利用22×22MM玻璃片覆盖该凹槽。利用TBST溶液轻洗该生物芯片1次，再利用TBST溶液徐缓冲洗该生物芯片3次，随后再以二次蒸馏水冲洗4次。于37℃下干燥经探测的生物芯片，随后利用Gene Pix 400A载片扫描仪(Axon Instruments)加以扫描或于室温下贮存于暗室中。
实施例8
利用萤光团标记的DNA探测DNA芯片
将前杂交缓冲液(25％甲酰胺，5×SSC，0.1％SDS及1％BSA)加载实施例4所制备的DNA芯片的凹槽中，且于42℃下培育该DNA芯片达1小时，其中利用22×22mm玻璃片覆盖该凹槽。利用二次蒸馏水和95％ETOH冲洗该凹槽。随后利用缓冲液(含有25％甲酰胺，5×SSC，0.1％SDS，0.5mg/ml聚腺苷阻断剂及0.5mg/ml大肠杆菌或酵母菌全部RNA)2倍顺序地稀释实施例6所制备的经萤光团标记的DNA(0.4μg/ml)。经于95℃下加热该含有经萤光团标记的DNA的溶液达5分钟及随后将其置于冰上冷却达1分钟后，将该含有经萤光团标记的DNA的溶液(约20至25μl)加载至该凹槽中。于42℃和潮湿条件下，隔夜培育该DNA芯片以进行杂交反应。随后移除覆盖的玻璃片，且利用2×SSC冲洗该凹槽。室温下利用0.1×SSC冲洗该凹槽5分钟。重复上述的冲洗流程一次，再以二次蒸馏水轻洗该凹槽5分钟达4次。干燥所得到的经探测的DNA芯片，并以前述的方法进行扫描。
实施例9
扫描经探测的生物芯片和DNA芯片
利用GenePix 4000A载片扫描仪(Axon Instruments)扫描实施例8和9所制备的经探测的生物芯片和DNA芯片，并随后利用GenePix 3.0软件加以分析，其中通过比例中间值(medium of ratios)计算萤光强度，其结果显示于附图中。
结果
图1A、1B及1C所示的数组样品是顺序地自栏A至J(由左至右)2倍稀释。每一列的第1个样品的浓度是如下所述：
第1列：B-G(生物素化明胶)，100μg/ml
第2列：生物素(Sigma B-4501)，400μg/ml
第3列：B-ACH(生物素酰胺基己酰肼(biotinamidocaproyl hydrazide)(Sigma B-3770)，400μg/ml
第4列：B-ACHSE(生物素酰胺己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(biotinamidocaproate N-hydroxysuccinimide ester)(Sigma B-2643)，400μg/ml
第5列：B-WGA(生物素化麦牙凝集素，Vector Lab B1025 S)，100mg/ml
第6列：人类IgG，100μg/ml
第7列：DIG-HSE(异羟基洋地黄毒苷(digoxigenin)3-O-甲基羰基-胺基己酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，BM1333054)，100μg/ml
第8列：兔IgG，100μg/ml
第9列：皮质醇，100μg/ml
第10列：肽PQGIAGQR，100μg/ml
附图中制备物所使用的蛋白质浓度如下所述：
图1(a)：1μG/mlCy5链抗生物素蛋白
图1(b)：0.5μg/mlCy3链抗生物素蛋白
图1(c)：1/5000单株鼠抗DIG 0.5μg/mlCy3兔抗鼠IgG
图2所示的Cy3标记肽的序列是CKPLIPDTKPKIKD。数组肽的浓度是自栏A至J(由左至右)起始自2μg/ml顺序地2倍稀释。
所使用的DNA是由PCR制备，且通过利用产品组套(High Pure PCR ProductPurification Kit，BM)依循制造商的指示进行纯化。
图3(a)：溶于30％DMSO/SSC的Cy3标记的DNA，未经任何修饰，自栏A至J顺序地稀释4次。组阻断及冲洗处理后，扫描DNA芯片。第1个样品浓度是0.2μg/ml。
图3(b)：如上述般将溶于缓冲液的DNA自栏A至J顺序地稀释4次。起始浓度是0.4μg/ml。经阻断及冲洗处理后，利用Cy3标记的DNA探针培育DNA芯片。该Cy3标记的DNA浓度是0.1μg/ml。
当然，本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明权利要求书的范围内。
Claims (21)
1.一种表面经处理的塑料载片，其特征在于，包含塑料载片和于该塑料载片上充作间隔层的涂层。
2.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该塑料载片的材质是聚碳酸酯，或一种或多种单体所制备的同聚物或共聚物，该单体是选自乙烯，卤乙烯，丙烯，卤丙烯，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，丁二烯，丙烯
，原冰片烯或苯乙烯。
3.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该塑料载片的材质是苯乙烯的聚合物。
4.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该塑料载片具有至少一个凹槽。
5.如权利要求4所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，每一个凹槽的深度可为相同或不同，且是介于低于0.03MM至0.5MM之间。
6.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，于涂覆该塑料载片前，利用多官能性醛及随后浸没于提供NH2基团的前体溶液中以先期处理该塑料载片。
7.如权利要求6所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该多官能性醛是戊二醛。
8.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该提供NH2基团的前体是NH4OH。
9.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该涂层是由多官能性分子所构成。
10.如权利要求9所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该多官能性分子是于每一个终端含有至少一个环氧基的多官能性环氧化物。
11.如权利要求10所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，位于该多官能性环氧化物的一端的环氧基是与该经先期处理的塑料载片的表面上的胺基反应。
12.如权利要求10所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，位于该多官能性环氧化物的另一端的环氧基是与蛋白质、肽或小分子化合物的自由羟基，氢硫基及/或胺基反应。
13.如权利要求10所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该多官能性环氧化物是含有6至24个碳原子的化学链。
14.如权利要求1所述的表面经处理的塑料载片，其特征在于，该蛋白质、肽或小分子化合物是呈均一相或不均相。
15.一种供固定寡聚核苷酸或聚核苷酸用的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，包含聚苯乙烯材质载片和于该聚苯乙烯材质载片上充作间隔层的涂层。
16.如权利要求15所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，该涂层是通过于碱性条件下覆上试剂溶液而形成，该试剂溶液包含不含有NH4 +基团的缓冲液且该缓冲液含有提供正电荷的聚合物。
17.如权利要求16所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，该提供正电荷的聚合物是聚离胺酸。
18.如权利要求16所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，该不含有NH4+基团的缓冲液是选自碳酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。
19.如权利要求16所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，该碱性条件是介于PH9至11之间。
20.如权利要求15所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，该聚苯乙烯材质载片具有至少一个凹槽。
21.如权利要求20所述的表面经处理的聚苯乙烯材质载片，其特征在于，每一个凹槽的深度可为相同或不同，且是介于低于0.03MM至0.5MM之间。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YU ZHEN Free format text: FORMER OWNER: XIANJIN GENE CO LTD Effective date: 20061208 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20061208 Address after: Taiwan province Taipei County Sijhih Fude road 159 Lane 2, 4 floor Patentee after: Yu Zhen Address before: No. seven, No. 2-1, industrial zone, Taichung City, Taiwan Patentee before: Xianjin Gene Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHE PHARMACEUTICAL CO.LTD., BRITISH VIRGIN IS Free format text: FORMER OWNER: YU ZHEN Effective date: 20080111 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080111 Address after: The British Virgin Islands of Tortola Island town of New Delhi, thousands of Baez.. Patentee after: British Virgin Islands Shang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: Taiwan province Taipei County Sijhih Fude road 159 Lane 2, 4 floor Patentee before: Yu Zhen |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YUNNAN PROV BAIYAO CHINESE MEDICINAL HERB CHIP CO. Free format text: FORMER OWNER: SHANGHE PHARMACEUTICAL CO.LTD., BRITISH VIRGIN ISLANDS Effective date: 20090508 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20090508 Address after: No. 222, No. 2 West Ring Road, Kunming hi tech Development Zone, Yunnan Patentee after: Yunnan Baiyao Chinese Herbal Medicament Chip Co., Ltd. Address before: The British Virgin Islands of Tortola Island town of New Delhi, thousands of Baez.. Patentee before: British Virgin Islands Shang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050323 Termination date: 20210201 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |