CN115969801A - 用于癌症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种包含活性成分(E)‑3‑(6‑(2‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的辅料的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性、药物溶出度，以及更好的药效学和药代动力学优势，制备工艺简单，适宜工业化生产。

Description

用于癌症的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及该药物组合物的医药用途。

背景技术

转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为I型受体(TGF-βRI)、II型受体(TGF-βR II)和III型受体(TGF-βRIII)。

目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成。另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管再生。例如，TGF-βRI型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。2013年，FDA授予礼来公司的小分子TGF-βR I抑制剂LY2157299(WO 2002/094833)用以治疗神经胶质瘤和肝癌。ZL201880080169.9公开了作为TGF-βRI 抑制剂的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺（式I化合物）的晶型、盐型，具有良好的稳定性，对其进行后续的药物制剂研发，开发出具有较高稳定性和生物利用度的药物制剂，具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含活性成分(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性、药物溶出度，以及更好的药效学和药代动力学优势，制备工艺简单，适宜工业化生产。

本发明的第一方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的辅料。

在一些具体实施方式中，所述作为活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐。

在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐为对甲基苯磺酸盐。

在一些具体实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。

优选地，所述填充剂选自纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糊精中的一种或多种。

优选地，所述纤维素包括微晶纤维素。

优选地，所述淀粉包括预胶化淀粉。

优选地，所述乳糖包括无水乳糖和一水乳糖。

在一些具体实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素和/或甘露醇。

在一些具体实施方式中，所述崩解剂选自羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或多种。

优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素中的一种或多种。

优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素。

在一些具体实施方式中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。使用其作为本发明的崩解剂，能更好的避免压片过程中的粘冲风险，且长时间储存不会产生鼓包现象。

在一些具体实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、矿物油中的一种或多种。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

在一些具体实施方式中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。

在一些具体实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素和/或甘露醇。

在一些具体实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，其中，所述甘露醇与微晶纤维素的质量比为（0.5 - 3）: （0.5 - 3）；优选地，为（1- 3）：（3- 1）；优选地，为（1-2.5）：（2.5 : 1）；例如可以为1: 3、3 : 1、1 : 2.5、2.5 : 1、1:1或1.6 : 1。

在一些具体实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，其中，所述微晶纤维素与甘露醇的质量比（mg: mg）为45.06 : 17.00、18.35 : 44.71、32.06 : 31.00、82.06 :27.00、112.65 : 45、105.15 : 45.00、77.50 : 80.15、112.65 : 42.50、180.24 : 68.00、328.24 : 108.00或168.00 : 268.24。

在一些具体实施方式中，所述药物组合物包含10 %-50 %活性成分，例如可以是10%-40 %、10 %-30 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %或30 %-40 %。

优选地，包含15 %-30 %活性成分，更优选包含19 %-30 %活性成分。

优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；

优选地，所述填充剂的重量百分含量为10 %-80 %，如可以为10 %-70 %、10 %-60%、10 %-50 %、10 %-40 %、10 %-30 %、10 %-20 %、20 %-80 %、20 %-70 %、20 %-60 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %、30 %-80 %、30 %-70 %、30 %-60 %、30 %-50 %、30 %-40 %、40%-80 %、40 %-70 %、40 %-60 %、40 %-50 %、50 %-80 %、50 %-70 %、50 %-60 %或60 %-70%、60 %-75 %或60 %-80 %。

在一些具体实施方式中，所述填充剂为15 %-45 %甘露醇和15 %-60 %微晶纤维素。

优选地，所述崩解剂的重量百分含量为1 %-10 %，例如可以为1 %-4 %、1 %-5 %、2%-8 %、3 %-6 %或4 %-5 %。

优选地，所述润滑剂的重量百分含量为1 %-5 %，例如可以为1 %-3 %或1 %-2 %。

优选地，所述助流剂的重量百分含量为0.01 %-5 %，例如可以为0.01 %-0.5 %、0.01 %-1 %或0.01 %-2.5 %。

优选地，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10 %-50 %活性成分、10 %-80 %填充剂、1 %-10 %崩解剂、1 %-5 %润滑剂、0.5 %-2 %助流剂。

在一些具体实施方式中，每单位剂型中包含10 mg-1000 mg活性成分。

优选地，包含10 mg-100 mg活性成分；更优选地，包含20 mg、50mg或80 mg活性成分。

在一些具体实施方式中，所述药物组合物的形式是适用于口服的形式；

优选地，所述药物组合物的形式为片剂。

本发明的第二方面，提供一种上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

（1）过筛：根据药物组合物配方取物料过筛，备用；

（2）预混：将步骤（1）过筛得到的活性成分、部分或全部填充剂进行预混合；

（3）预润滑：加入部分润滑剂混合，进行预润滑；

（4）制粒：将步骤（3）得到的混合物进行制粒；

（5）总混合：任选地，加入剩余填充剂，进行总混合；

（6）总润滑：任选地，加入剩余润滑剂混合，进行总润滑；

任选地，所述步骤（2）或步骤（5）中，还包括加入助流剂。

任选地，所述步骤（2）和/或步骤（5）中，还包括加入崩解剂。

优选地，所述预润滑与所述总润滑中加入的润滑剂的比例为1 :（0.5-3）。

优选地，所述制备方法还包括以下步骤：

（7）压片：将混合物进行压片得到所述药物组合物。

在一些具体实施方式中，步骤（1）所述过筛的筛网为20目-100目筛网；

优选地，步骤（2）所述预混，转速优选为10 rpm-30 rpm；混合时间优选为10 min-20 min；

优选地，步骤（3）所述预润滑，转速优选为10 rpm-20 rpm；混合时间优选为3 min-10 min；

优选地，步骤（4）所述制粒过程包括将步骤（3）得到的混合物进料、压辊、整粒、过筛；其中，进料速度优选为10 rpm-50 rpm，辊轮压力优选为3 Mpa -6 Mpa，辊轮转速优选为1 rpm -3 rpm，整粒筛网优选为10目-20目筛网；制粒工艺选自干法制粒、湿法制粒；

优选地，步骤（5）所述的总混合，转速优选为10 rpm-20 rpm；混合时间优选为5min-15 min；

优选地，步骤（6）所述的总润滑，转速优选为10 rpm-20 rpm；混合时间优选为3min-10 min；

优选地，步骤（7）所述的压片，压片硬度优选为40 N-200 N。

优选地，所述崩解剂可以通过外加或内加方式与活性成分混合。优选地，所述崩解剂通过内加方式混合。优选地，所述崩解剂通过外加方式混合。优选地，所述崩解剂通过部分内加和部分外加的方式混合。

优选地，所述填充剂可以通过外加或内加方式与活性成分混合。优选地，所述填充剂通过内加方式混合。优选地，所述填充剂通过外加方式混合。优选地，所述填充剂通过部分（例如微晶纤维素和甘露醇）内加和部分（例如微晶纤维素）外加的方式混合。

优选地，所述润滑剂可以通过外加或内加方式与活性成分混合。优选地，所述润滑剂通过内加方式混合。优选地，所述润滑剂通过外加方式混合。优选地，所述润滑剂通过部分内加和部分外加的方式混合。

优选地，所述助流剂可以通过外加或内加方式与活性成分混合。优选地，所述助流剂通过内加方式混合。优选地，所述助流剂通过外加方式混合。优选地，所述助流剂通过部分内加和部分外加的方式混合。

在一些具体方式中，所述填充剂通过部分内加和部分外加的方式混合，所述部分外加的填充剂为微晶纤维素，其重量百分比≥5%。

本发明的第三方面，提供上述药物组合物或上述方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

优选地，所述癌症为乳腺癌。

具体实施方式

I. 定义

如无特别说明，本发明中的含量均为重量百分比，%含量均为重量％含量。

本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：10 %-80 %的公开应当视为也公开了10 %-50 %、50 %-60 %、50 %-80 %等范围，同时也公开了20 %、30 %、40 %、44 %、50 %、60 %、70 %等点值。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文所用，术语“内加”指的是在制粒过程中加入物料。

如本文所用，术语“外加”指的是将物料加入压片之前的干法制粒颗粒中。

如本文所用，术语“干法制粒”是将药物和辅料的粉末均匀混合后，经挤压成大片状或板状，再经粉碎、整粒制成所需颗粒的方法。干法制粒主要是利用机械压力使粒子间的距离缩短而产生结合力，从而确保所得颗粒压制成片剂后，片剂的硬度或脆碎度合格。

术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体组合。单位剂型可以是单个日治疗剂量或多个日治疗剂量（例如，每天约1至4次或更多次）之一。当使用多个日治疗剂量时，对于每个剂量，单位剂型可以相同或不同。

本发明的活性成分可通过对TGF-β R1的抑制，阻断TGF-β下游信号通路，从而发挥期望的药理作用。因此，本发明的活性成分和包含本发明活性成分的药物组合物可用于治疗或者预防TGF-β介导的相关疾病，例如TGF-β介导的癌症。所述癌症可以为实体瘤。例如所述癌症包括乳腺癌等。

本发明的药物组合物包含本发明的活性成分和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物还可以含有任选的其它治疗剂。如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装剂、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。本发明的药物载体和辅料，能够更好地与活性成分(例如，式I化合物)配适，制得药物制剂具有符合标准的溶出度、贮藏稳定性和杂质含量等。

在治疗过程中，可以根据情况，单独使用本发明的药物或将本发明的药物与一种或多种其它治疗剂组合使用。所述组合使用可以是在使用本发明的药物的同时一起给予一种或多种其它治疗剂，也可以是在使用本发明的药物之前给予一种或多种其它治疗剂或在使用本发明的药物之后再给予一种或多种其它治疗剂。

通常，本发明的活性成分可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合其他非胃肠道给药的剂型包括注射剂等。上述剂型可由本发明的活性成分与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与本发明的活性成分或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水(优选注射用无菌水)等。本发明的活性成分可与上述载体形成溶液或是混悬液。

本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制、定量和给药。给予本发明的活性成分的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。如本文所用，“治疗有效量”是指可对患者(例如人和/或动物)产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

包含作为活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。

本申请针对活性成分(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐制备了本文所述的药物组合物，对辅料与活性成分的相容性进行了研究，考察不同药物组合物崩解时间、溶出速率或片剂硬度等的变化及其对产品性能（例如制剂外观性状、生物利用度等）的影响。同时，令人惊讶地发现，本发明的组合物辅料使用最优化（例如尽可能地简化了处方成分，降低了生产成本），且这些组合物的物理性质更优（例如制得的片剂外观性状通过简单工艺即可符合质量要求）、在储存时产品的物理性质更稳定（例如储存过程中片剂表面无鼓包）、组合物中杂质含量相对较少。不仅如此，本文制备的药物组合物更加适宜工业化生产（例如减少压片过程中的黏冲风险等）。

如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。

如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防或维持现有疾病或病症(例如癌症)。“治疗”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。

II. 实施例

测试方法：

溶出度测定：参照2020《中国药典》0931“溶出度与释放度测定法”第二法（桨法）。通过自动取样溶出仪测定，设定自动取样溶出仪水浴温度37 ± 0.5 ℃,转速75 rpm，选用pH 4.5醋酸盐缓冲液作为溶出介质，体积为900 mL。分别于5 min、10 min、15min、20 min、30 min、45 min、60 min取样，将所有样品过0.45μm滤膜，按样品溶出度测定方法测定分析。

脆碎度测定：参照2020《中国药典》0923“片剂脆碎度检查法”对片剂的脆碎度进行测定。

崩解时间测定：参照2020《中国药典》0921“崩解时限检查法”对片剂的崩解时间进行测定。

以下实施例所用的式（I）化合物对甲苯磺酸盐（活性成分）可以根据ZL201880080169.9 实施例2 所述方法制备得到。

实施例1 片剂

包含28.94 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），40.06 mg微晶纤维素（内加），17.00 mg甘露醇，3.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），0.50 mg硬脂富马酸钠（内加），5.00 mg微晶纤维素（外加），3.00 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），1.00 mg胶态二氧化硅，1.50 mg 硬脂富马酸钠（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂富马酸钠（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）与硬脂富马酸钠（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合共同过40目筛；

（2）预混：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇与交联羧甲基纤维素钠（内加）混合；转速20 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂富马酸钠（内加）继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与步骤（1）过筛所得微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速10 rpm，时间15 min；

（6）总润滑：加入硬脂富马酸钠（外加），继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例2片剂

包含28.94 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），18.35 mg微晶纤维素，44.71mg甘露醇，3.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），0.50 mg硬脂酸镁（内加），3.00 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），1.00 mg胶态二氧化硅，0.50 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、胶态二氧化硅与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）与微晶纤维素混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力6 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与交联羧甲基纤维素钠（外加）和胶态二氧化硅混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例3 片剂

包含28.94 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），32.06 mg微晶纤维素（内加），31.00 mg甘露醇，3.00 mg羧甲基淀粉钠（内加），0.50 mg硬脂酸镁（内加），3.00 mg羧甲基淀粉钠（外加），1.00 mg胶态二氧化硅，0.50 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、羧甲基淀粉钠（外加）、胶态二氧化硅与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；

（2）预混：将活性成分、甘露醇、羧甲基淀粉钠（内加）与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力6 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与羧甲基淀粉钠（外加）和胶态二氧化硅混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例4片剂

包含28.94 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），67.06 mg微晶纤维素（内加），27.00 mg甘露醇，9.00 mg交联羧甲基纤维素钠，0.75 mg硬脂酸镁（内加），15.00 mg微晶纤维素（外加），1.50 mg胶态二氧化硅，0.75 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁（内加）与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛。

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例5片剂

包含28.94 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），74.56 mg微晶纤维素（内加），27.00 mg甘露醇，4.50 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），0.75 mg硬脂酸镁（内加），7.50mg微晶纤维素（外加），4.50 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），1.50 mg胶态二氧化硅，0.75mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛。

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与步骤（1）过筛所得微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例6片剂

包含72.35 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），100.15 mg微晶纤维素（内加），45.00 mg甘露醇，1.25 mg硬脂酸镁（内加），12.50 mg微晶纤维素（外加），15.00 mg交联羧甲基纤维素钠，2.50 mg胶态二氧化硅，1.25 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、硬脂酸镁（内加）、交联羧甲基纤维素钠与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛；

（2）预混：将活性成分、微晶纤维素（内加）与甘露醇混合；转速20 rpm，时间15min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠与步骤（1）过筛所得微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速10 rpm，时间15 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例7片剂

包含72.35 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），145.15 mg微晶纤维素（内加），2.50 mg胶态二氧化硅，1.25 mg硬脂酸镁（内加），12.50 mg微晶纤维素（外加），15.00 mg交联羧甲基纤维素钠，1.25 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分和胶态二氧化硅一同过40目筛；将微晶纤维素（内加）、硬脂酸镁（内加）、微晶纤维素（外加）、交联羧甲基纤维素钠与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；

（2）预混：将活性成分和胶态二氧化硅的混合物与微晶纤维素(内加)混合；转速20rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、微晶纤维素（外加）和交联羧甲基纤维素钠混合；转速10 rpm，时间15 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例8片剂

包含72.35 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），105.15 mg微晶纤维素，15.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），1.25 mg硬脂酸镁（内加），45.00 mg甘露醇，2.50 mg胶态二氧化硅，7.50 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），1.25 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分过40目筛；将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、甘露醇、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠（外加）和硬脂酸镁（外加）分别过20目筛；

（2）预混：将活性成分、交联羧甲基纤维素钠（内加）和微晶纤维素混合；转速20rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力6 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速1.50 rpm，整粒筛网为14目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、甘露醇、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠（外加）混合；转速10 rpm，时间15 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例9片剂

包含72.35 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），77.50 mg微晶纤维素，80.15 mg甘露醇，7.50 mg交联聚维酮（内加），1.25 mg硬脂酸镁（内加），7.50 mg交联聚维酮（外加），2.50 mg胶态二氧化硅，1.25 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮（内加）、硬脂酸镁（内加）、交联聚维酮（外加）、胶态二氧化硅与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联聚维酮（内加）与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力6 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与交联聚维酮（外加）和胶态二氧化硅混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例10片剂

包含72.35 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），100.15 mg微晶纤维素（内加），42.50 mg甘露醇，7.50 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），1.25 mg硬脂富马酸钠（内加），12.50 mg微晶纤维素（外加），7.50 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），2.50 mg胶态二氧化硅，3.75 mg 硬脂富马酸钠（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂富马酸钠（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）与硬脂富马酸钠（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合共同过40目筛；

（2）预混：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇与交联羧甲基纤维素钠（内加）混合；转速20rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂富马酸钠（内加）继续混合；转速10rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速10rpm，时间15min；

（6）总润滑：加入硬脂富马酸钠（外加），继续混合；转速10rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例11片剂

包含115.76 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），160.24 mg微晶纤维素（内加），68.00 mg甘露醇，12.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），2.00 mg硬脂富马酸钠（内加），20.00 mg微晶纤维素（外加），12.00 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），4.00 mg胶态二氧化硅，6.00 mg 硬脂富马酸钠（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂富马酸钠（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）与硬脂富马酸钠（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合共同过40目筛；

（2）预混：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇与交联羧甲基纤维素钠（内加）混合；转速20 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂富马酸钠（内加）继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度20-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与步骤（1）所得微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速10 rpm，时间15 min；

（6）总润滑：加入硬脂富马酸钠（外加），继续混合；转速10 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为100 N-140 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例12片剂

包含115.76 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），268.24 mg微晶纤维素（内加），108.00 mg甘露醇，36.00 mg交联羧甲基纤维素钠，3.00 mg硬脂酸镁（内加），60.00mg微晶纤维素（外加），6.00 mg胶态二氧化硅，3.00 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁（内加）与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛。

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为120 N-160 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例13片剂

包含115.76 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），268.24 mg微晶纤维素（内加），108.00 mg甘露醇，18.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），3.00 mg硬脂酸镁（内加），60.00 mg微晶纤维素（外加），18.00 mg交联羧甲基纤维素钠（外加），6.00 mg胶态二氧化硅，3.00 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素（内加）、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；将微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛。

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）与微晶纤维素（内加）混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与微晶纤维素（外加）和胶态二氧化硅的混合物混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为120 N-160 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例14片剂

包含115.76 mg式（I）化合物对甲基苯磺酸盐（活性成分），168.00 mg微晶纤维素，268.24 mg甘露醇，18.00 mg交联羧甲基纤维素钠（内加），3.00 mg硬脂酸镁（内加），18.00mg交联羧甲基纤维素钠（外加），6.00 mg胶态二氧化硅，3.00 mg 硬脂酸镁（外加）。

制备工艺

（1）过筛：将活性成分、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）、硬脂酸镁（内加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、胶态二氧化硅与硬脂酸镁（外加）分别过40目筛；

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠（内加）与微晶纤维素混合；转速15 rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入硬脂酸镁（内加）继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒、交联羧甲基纤维素钠（外加）与胶态二氧化硅混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入硬脂酸镁（外加），继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为120 N-160 N；

制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1.0 %，检查合格；崩解时间小于10 min。

制备得到的片剂在溶出介质中30 min溶出度（%）大于75 %，满足释放要求。

实施例15稳定性试验

将实施例1、实施例4、实施例9和实施例13所得产品分别于加速条件（40℃/75%RH）下放置30天后取样，考察产品稳定性。

表1 稳定性试验结果

在上述40℃/75%RH条件下，实施例1、实施例4、实施例9和实施例13的溶出和含量均没有显著变化，样品稳定性良好，溶出度均满足30 min大于75%的标准。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含作为活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐以及填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；

所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述助流剂为胶态二氧化硅；

以重量百分含量计，所述药物组合物包含10 %-50 %活性成分、60 %-80 %填充剂、5 %-10 %崩解剂、1 %-5 %润滑剂、0.5 %-2 %助流剂；

所述药物组合物的形式为片剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分比的成份组成：内加的活性成分式（I）化合物对甲基苯磺酸盐19.3 %，内加的微晶纤维素44.7%，内加的甘露醇18.0 %，内加的交联羧甲基纤维素钠6.0 %，内加的硬脂酸镁0.5 %，外加的微晶纤维素10.0 %，外加的胶态二氧化硅1.0 %，外加的硬脂酸镁0.5 %。

3.权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）过筛：根据药物组合物配方取物料过筛，备用；

（2）预混：将步骤（1）过筛得到的活性成分、部分填充剂进行预混合；

（3）预润滑：加入部分润滑剂混合，进行预润滑；

（4）制粒：将步骤（3）得到的混合物进行制粒；

（5）总混合：加入剩余填充剂，进行总混合；

（6）总润滑：加入剩余润滑剂混合，进行总润滑；

（7）压片：将混合物进行压片得到所述药物组合物；

所述步骤（5）中，还包括加入助流剂；

所述步骤（2）中，还包括加入崩解剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）过筛：将活性成分、内加微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、内加硬脂酸镁与外加硬脂酸镁分别过40目筛；将外加微晶纤维素和胶态二氧化硅混合后一同过40目筛；

（2）预混：将活性成分、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠与内加微晶纤维素混合；转速15rpm，时间15 min；

（3）预润滑：加入内加硬脂酸镁继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（4）制粒：步骤（3）所得混合物加入干法制粒机，辊轮压力3 Mpa，进料速度10-30 rpm，辊轮转速2.00 rpm，整粒筛网为16目；

（5）总混合：步骤（4）所得制粒颗粒与外加微晶纤维素和胶态二氧化硅的混合物混合；转速15rpm，时间5 min；

（6）总润滑：加入外加硬脂酸镁，继续混合；转速15 rpm，时间3 min；

（7）压片：总润滑颗粒进行压片，压片硬度为60 N-100 N。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预润滑与所述总润滑中加入的润滑剂的比例为1 :（0.5-3）。

6.权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3-5任一项所述的方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。