CN114377012A - 药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用 - Google Patents

药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用，属于医药领域。本发明研究发现Galunisertib抑制小鼠创伤性异位骨化的形成是通过抑制Smad2/3的磷酸化从而阻断TGF‑β通路介导的干细胞向成骨分化，最终抑制小鼠创伤性异位骨化形成。目前已充分阐明TGF‑β通路参与临床上创伤性异位骨化的形成机制，所以该药物对于肢体骨折、关节置换术、脊髓损伤、脑损伤及烧伤造成的异位骨化应该也具有良好的抑制效果，10mg/kg的剂量即可显著抑制创伤性异位骨化的形成，成本低且成效高，无毒副作用。

Description

药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用。
背景技术
异位骨化(HO)是指在正常骨骼系统之外形成的异常骨组织，异位骨化常继发于创伤之后，例如肢体骨折、关节置换术、脊髓损伤、脑损伤及烧伤，易发于髋、肘和膝关节周围，目前临床上预防和治疗创伤性异位骨化尚无有效的手段，前期主要用非甾体类抗炎药和放射疗法来预防，后期以手术切除为主，但这些方法存在疗效差、成本高、复发率高及延迟骨愈合等并发症。
发明内容
[技术问题]
现有治疗异位骨化的方法存在疗效差、成本高、复发率高及延迟骨愈合等并发症。
[技术方案]
为了解决上述问题，本发明通过研究发现Galunisertib可以有效抑制小鼠创伤性异位骨化的形成，且无毒副作用。
具体的，本发明的目的是提供药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物的剂型包括胶囊制剂、片剂、口服制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物包括Galunisertib以及医学上可以接受的辅料。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防肢体骨折创伤造成的异位骨化。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防关节置换术创伤造成的异位骨化。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防脊髓损伤造成的异位骨化。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防脑损伤造成的异位骨化。
在本发明的一种实施方式中，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防烧伤造成的异位骨化。
在本发明的一种实施方式中，用于预防创伤性异位骨化的药物中，Galunisertib的剂量为10～80mg/kg，优选为10mg/kg。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明的Galunisertib抑制小鼠创伤性异位骨化的形成是通过抑制Smad2/3的磷酸化从而阻断TGF-β通路介导的干细胞向成骨异常分化，最终抑制小鼠创伤性异位骨化形成。
(2)药物Galunisertib效果显著，10mg/kg的剂量即可显著抑制创伤性异位骨化的形成，80mg/kg的剂量甚至可以完全抑制创伤性异位骨化的形成，且在创伤性异位骨化形成的早期阶段给药，可更有效地抑制创伤性异位骨化的进一步发展。此药物疗效好，成本低，且无毒副作用。
附图说明
图1：Galunisertib以剂量依赖性方式抑制小鼠创伤性异位骨化的形成。(A)跟腱部位的Micro-CT图片，箭头表示异位骨组织。(B)不同组小鼠跟腱内异位骨体积的定量。(C)跟腱组织H&E染色。(D)跟腱组织SOFG染色。(E)免疫组化染色鉴定Ocn阳性细胞，箭头表示阳性细胞。(F)Ocn阳性细胞数定量。(G)各组之间小鼠体重的变化。BM：骨髓腔。每组6只小鼠。所有数据均以平均值±标准差表示，*p<0.05，****p<0.0001，ns：无显著性差异。
图2：在创伤性异位骨化形成的不同阶段给予Galunisertib的治疗效果。(A)跟腱部位的Micro-CT图片，箭头表示异位骨组织。(B)不同组跟腱内异位骨体积的定量。(C)跟腱组织H&E染色。(D)跟腱组织SOFG染色。(E)免疫组化染色鉴定Ocn阳性细胞，箭头表示阳性细胞。(F)Ocn阳性细胞数定量。BM：骨髓腔。每组7只小鼠。所有数据均以平均值±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001。
图3：肌腱来源干细胞(TDSCs)的鉴定及不同浓度Galunisertib对TDSCs的活性影响。(A、B)免疫荧光染色鉴定CD90阳性(红色)和Scleraxis阳性(绿色)，细胞核用蓝色DAPI染色。(C)Galunisertib的CAS号和分子结构图。(D-F)CCK-8检测不同浓度Galunisertib对TDSCs不同时期(24h、48h、72h)细胞活力的影响。所有数据均以平均值±标准差表示，*p<0.05，****p<0.0001。
图4：Galunisertib抑制TDSCs向成骨分化。(A、B)TDSCs成骨诱导后ALP染色及定量。(C、D)TDSCs成骨诱导后茜素红染色及定量。所有数据均以平均值±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01。
图5：Galunisertib通过下调Smad2/3信号抑制TDSCs向成骨分化。(A-G)免疫荧光染色鉴定p-TβRI、p-Smad2/3、Osx和Ocn阳性细胞及定量，细胞核用蓝色DAPI染色。所有数据均以平均值±标准差表示，**p<0.01，***p<0.001。
图6：Western blot验证Galunisertib抑制TDSCs向成骨分化。(A)TDSCs内p-TβRI、p-Smad2/3、Osx和Ocn蛋白表达被Galunisertib显著抑制。(B–E)：p-TβRI、p-Smad2/3、Osx和Ocn的相对蛋白表达量，内参为β-actin。所有值均表示为平均值±标准差。*p<0.05，**p<0.01。
图7：Galunisertib通过抑制Smad2/3信号阻止小鼠跟腱内创伤性异位骨化的形成。(A、B)造模后3周的跟腱H&E染色和SOFG染色。(C-H)免疫组化染色鉴定p-Smad2/3、Sox-9和Osx阳性细胞及定量。每组7只小鼠。所有数据均以平均值±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。
动物分组和造模
本研究中的所有动物实验方案均经无锡市第九人民医院伦理委员会审查和批准。将8周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为5组(每组不少于5只)：假手术组、对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。跟腱穿刺诱导创伤性异位骨化模型的造模步骤如下：先用异氟醚麻醉小鼠，用27号针在左腿跟腱的不同部位穿刺6下，假手术组小鼠只穿刺皮肤并避免损伤跟腱。通过灌胃方式分别给予3种不同剂量(10、40、80mg/kg)的Galunisertib(Gst)溶液(DMSO:PBS＝2:8溶解，0.5ml/只)，假手术组和对照组灌胃同等剂量的DMSO/PBS溶液，每周3次，持续9周，12周后处死取样并进行Micro-CT检测。评估不同给药周期的实验小鼠的分组和给药方式同上。
Micro-CT分析
依据实验设计，在不同时间点处死小鼠，收集小鼠左后肢样本，10％中性福尔马林溶液固定48小时后使用高分辨率Micro-CT扫描仪(苏州海斯菲德有限公司，中国)检测跟腱内异位骨的形成，仪器参数设置为60kV和133μA，并以50μm分辨率扫描样品。使用配套分析软件重建跟腱部位3D图并计算跟腱内异位骨的体积。
组织形态学和免疫组织化学实验
跟腱样本在Micro-CT扫描后，利用0.5M EDTA(pH 8.0)进行脱钙处理2周，然后石蜡包埋。切取5μm厚切片，用苏木精-伊红(H&E)染色和番红-固绿(SOFG)染色进行组织学染色。对于免疫组织化学实验，首先石蜡切片脱蜡，利用Tris-EDTA抗原修复液进行抗原修复，再用PBST(0.25％Triton X-100)处理10min并用1％BSA封闭1h，然后切片分别与Osteocalcin抗体(Abcam，ab13418，1:100)、p-Smad2/3抗体(Abcam，ab633991:100)、Sox-9抗体(Bioss，bs-4177R，1:200)和Osterix抗体(Abcam，ab209484，1:500)在4℃过夜孵育，然后用PBS洗涤，并在室温下与HRP标记的山羊抗兔生物素二抗(1:200，Biosharp)孵育1h，再使用DAB试剂显色，最后用苏木精(H8070，Solarbio)进行复染，光学显微镜(Olympus DP70，Olympus Corporation)观察组织形态和阳性细胞，利用Image J软件对阳性细胞数进行定量。
小鼠肌腱来源干细胞的分离和鉴定
肌腱来源干细胞(TDSCs)的分离步骤如下：解剖完整的肌腱，去除腱周组织，用剪刀切成1mm3小块，加入含有2.5U/ml Dispase(Stemcell Technologies)和600U/ml I型胶原酶(Stemcell Technologies)的PBS，在37℃下消化2小时，经70μm细胞过滤器(BD，美国)过滤后获得单细胞悬液，然后将TDSCs以约120/cm2的细胞密度接种在细胞培养皿中，加入DMEM培养基(Hyclone)，包括10％胎牛血清(Gibco，Grand Island，NY)、100mg/ml链霉素(Beyotime，中国)和100U/ml青霉素(Beyotime，中国)，在5％CO2的培养箱37℃培养，每3天更换一次培养基。通过免疫荧光染色检测TDSCs的标志物CD90和Scleraxis。
细胞活力测定
CCK-8试验用于体外评估Galunisertib对TDSCs的细胞毒性作用。首先，在96孔板上接种TDSCs，细胞密度为1.0×104/孔，培养24小时后，加入对照(DMSO)和不同浓度的Galunisertib(0.5、1、2、4、8、16、32、64μM)，分别培养24、48和72小时，在每个时间点加入CCK-8试剂，37℃培养2小时，酶标仪在450nm处检测吸光度。
TDSCs的成骨分化
将TDSCs接种在6孔板中，细胞密度为1.0×105/孔，培养24小时后，加入成骨诱导培养基(HS-B001，Hasenbio)，该培养基包含25μM抗坏血酸、5mMβ-甘油磷酸、3.25nM地塞米松和0.5％血清，同时加入4μM的Galunisertib，同体积的DMSO组作为对照，每隔3天更换培养基。2周和3周后分别进行碱性磷酸酶(ALP)染色和茜素红染色，检测成骨分化程度。
碱性磷酸酶染色和茜素红染色
碱性磷酸酶活性和矿化结节的形成分别利用ALP染色试剂盒(PR1100，Solarbio)和茜素红染色试剂盒(G8550，Solarbio)进行检测。步骤如下：先用PBS清洗细胞3次，4％多聚甲醛固定10分钟，然后用ALP染色液或茜素红溶液对细胞进行染色，去除染色液后，用PBS清洗细胞三次，光学显微镜下(Olympus DP70，Olympus Corporation)拍摄照片，用Image J软件定量染色的强度。
免疫荧光染色
TDSCs免疫荧光染色：细胞在4％多聚甲醛中固定20分钟，然后用PBST(0.25％Triton X-100)洗涤15分钟，用1％BSA封闭30分钟。然后细胞在37℃分别与下列一抗孵育1h：CD90(Servicebio，GB11182，1:100)、Scleraxis(Santa，sc518082，1:50)、p-TβRI(Abcam，ab31013，1:200)、p-Smad2/3(Abcam，ab63399，1:100)、Osterix(Abcam，Ab209484，1:200)、Osteocalcin(Abcam，ab13418，1:100)，最后，使用DAPI在室温下对细胞进行5分钟的复染。荧光图像由荧光显微镜拍摄(Olympus DP70，Olympus Corporation)。使用Image J软件进行荧光强度分析。
蛋白质印迹分析
细胞培养后，使用RIPA裂解缓冲液(Beyotime)从TDSCs中提取总蛋白。使用BCA定量检测试剂盒(BL521A，Biosharp)检测562nm处OD值，计算蛋白质浓度，然后用10％SDS–PAGE凝胶分离蛋白，最后将其转移到0.45μm PVDF膜上，5％脱脂奶粉封闭后，将膜与一抗在4℃过夜孵育后，在37℃用相应的二抗处理1h，使用BioRad成像系统(BioRad，美国)检测免疫反应蛋白条带，用Image J软件定量蛋白质条带的强度。
统计分析
利用GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析。所有定量数据均以平均值±标准偏差(SD)表示。两组间通过配对t检验分析，多组间通过单因素方差分析(ANOVA)，比较组间是否存在显著性差异。p<0.05被认为具有统计学显著性差异，并标记为*。
结果分析：
1、Gst抑制小鼠跟腱创伤性HO的形成，具有剂量依赖性效应
12周后，Micro-CT检测结果表明，与对照组相比，低剂量(10mg/kg)的Gst可显著降低小鼠跟腱内异位骨的骨体积(BV)，并且Gst的抑制作用与BV之间存在剂量效应(图1A、B)。当Gst剂量为80mg/kg时，部分小鼠(2/6)跟腱内完全观察不到HO的形成(图1B)，表明Gst对创伤性HO具有较好的抑制效果。H&E染色显示对照组小鼠跟腱内有成熟的松质骨和骨髓腔，而Gst组未见大量骨髓腔的形成(图1C)。番红固绿(SOFG)染色显示大量蛋白多糖在新形成的异位骨组织周围聚集，中、高剂量的Gst可显著抑制蛋白多糖的聚集，从而进一步阻止软骨内骨化的形成(图1D)。与对照组小鼠相比，40mg/kg Gst处理的小鼠HO骨组织中表达骨钙素(Osteocalcin)的成骨细胞数量显著减少(图1E、F)。此外，Gst组小鼠与对照组相比，体重并没有显著性差异(图1G)，表明该剂量的Gst对小鼠无毒副作用。总的来说，上述结果表明，一定剂量的Gst可以有效抑制小鼠创伤性HO的形成。
2、Gst在HO发展早期阶段给药抑制效果更好
为了进一步确定Gst对不同进展阶段HO的抑制效果，我们在不同的HO形成阶段(Week1-3、Week4-6、Week7-9)给予Gst(80mg/kg)3周。Micro-CT分析显示，与对照组相比，在炎症期(Week1-3)和软骨形成期(Week4-6)给药，Gst组小鼠的异位骨体积显著减少(图2A、B)。在第1-3周期间给药，有部分小鼠(3/7)跟腱内完全无致密骨样组织出现，显示出更好的预防效果。然而，在异位骨组织逐渐成熟的后期给药，Gst的抑制作用甚微(图2B)。跟腱的H&E和SOFG染色显示，相比较对照组小鼠，Gst处理的小鼠异位骨的骨髓腔和板层骨面积减小(图2C、D)。免疫组化染色结果显示，分别在第1周和在第3周接受Gst的小鼠HO骨组织中的Ocn+细胞数量显著减少(图2E、F)，表明Gst抑制了跟腱内成骨的异常分化。总的来说，在HO发展的早期阶段进行Gst干预可以更加有效地预防创伤性HO的形成。
3、Gst抑制TDSCs体外成骨分化
首先，本发明从小鼠肌腱中分离并鉴定了肌腱干细胞(TDSCs)(图3A、B)。不同浓度的Gst分别处理TDSCs 24、48和72小时后，CCK-8实验评估Gst对TDSCs的细胞毒性作用。如图3D-F所示，当浓度低于4μM时，Gst不会明显影响细胞活力，如使用更高浓度的Gst(8μM以上)会导致细胞增殖显著被抑制。接下来，本发明进一步利用体外诱导成骨模型来评估Gst对体外成骨分化能力的影响。4μM浓度的Gst刺激TDCSs，然后分别在第14天和第21天进行ALP染色和茜素红染色。如图4A和4B所示，对照组的ALP表达显著升高，但经Gst处理后ALP表达显著降低。茜素红染色结果表明，Gst显著减少了矿化结节的数量(图4C、D)。免疫荧光染色结果显示，在添加成骨诱导培养基后，成骨分化明显。与对照组相比，Gst处理后的磷酸化TGF-β受体-I(p-TβRI)阳性细胞的数量显著减少(图5A、B)。如图5C所示，在成骨诱导21天后，在细胞核中可以观察到p-Smad2/3的聚集，但Gst可以显著逆转上述过程，阻止p-Smad2/3转运到细胞核，从而干扰TDSCs的成骨分化。同时，Gst处理后的osterix+(Osx)(成骨分化的转录因子)和Ocn+细胞的数量均显著减少(图5D-G)。Western blot结果进一步表明，Gst组中p-TβRI、p-Smad2/3、Osx和Ocn的相对表达量均显著低于对照组(图6A-E)。综上所述，Gst可以通过抑制细胞内TGF-β下游p-Smad2/3信号，有效抑制TDSCs向成骨细胞的分化。
4、Gst通过阻断小鼠体内Smad2/3信号抑制创伤性HO的形成
为了进一步阐明Gst在体内抑制创伤性HO形成的机制，我们在造模后3周处死小鼠，以评估Gst对早期HO信号通路的影响。如图6A和6B所示，与对照组小鼠相比，Gst处理的小鼠跟腱H&E和SOFG染色显示出HO中心致密纤维化组织和蛋白多糖的减少。同时，表达p-Smad2/3、Sox-9和Osx的阳性细胞数量也显著减少(图7C-G)，表明Gst在炎症期或软骨期通过阻断Smad2/3信号有效抑制HO的进展。
综上可知，本发明的实验过程具有以下效果：
1.揭露了不同剂量的Galunisertib对小鼠创伤性异位骨化的抑制效果，结果发现，10mg/kg的剂量即可显著抑制创伤性异位骨化的形成，因此Galunisertib可以用于预防创伤性异位骨化。
2.揭露了Galunisertib在小鼠创伤性异位骨化不同形成时期给药的治疗效果，结果发现，在创伤性异位骨化早期给药，可以显著抑制创伤性异位骨化的形成。
3.揭露了Galunisertib抑制小鼠创伤性异位骨化的形成是通过抑制Smad2/3的磷酸化从而阻断TGF-β通路介导的干细胞向成骨分化，最终抑制小鼠创伤性异位骨化形成。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.药物Galunisertib在制备用于预防创伤性异位骨化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物的剂型包括胶囊制剂、片剂、口服制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物包括Galunisertib以及医学上可以接受的辅料。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物用于预防肢体骨折创伤造成的异位骨化。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物用于预防关节置换术创伤造成的异位骨化。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物用于预防脊髓损伤造成的异位骨化。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物用于预防脑损伤造成的异位骨化。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于预防创伤性异位骨化的药物为预防烧伤造成的异位骨化。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，用于预防创伤性异位骨化的药物中，Galunisertib的剂量为10～80mg/kg。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，用于预防创伤性异位骨化的药物中，Galunisertib的剂量为10mg/kg。
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