TW202404580A - 複數個顆粒 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於複數個顆粒，其包含N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質。該複數個顆粒適用於醫藥組合物中。該等醫藥組合物適用於治療其中用CB 1/CB 2受體之促效劑治療而受益的醫學病況。

Description

複數個顆粒
本發明係關於複數個顆粒，其包含N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質。複數個顆粒適用於醫藥組合物中。醫藥組合物適用於治療其中用CB 1/CB 2受體之促效劑治療而受益的醫學病況。
N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5基)乙磺醯胺為高效的、周邊受限的、合成的雙重大麻素促效劑，其靶向周邊CB 1/CB 2受體(Groblewski T, Yu XH, Lessard E. Pre-clinical pharmacological properties of novel peripherally acting CB1-CB2 agonists. 20th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society; 2010; Abstract #37)。N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺(化合物I)之結構如下所示。 化合物I
化合物I及製備其之合成途徑首次揭示於WO2006/033631 A1中。已在多項1期臨床試驗中將化合物I作為潛在的疼痛治療劑進行了評估。
大麻素促效劑在多種臨床情況中具有潛在用途，包括疼痛緩解及癌症療法(Cancer Prev Res (Phila). 2011年1月; 4(1): 65-75)。
此外，多種大麻素促效劑已在美國及其他主要市場中審批通過用於治療與癌症相關之噁心及嘔吐，且已進行臨床研究來評估大麻素用於與癌症相關之厭食症及惡病質的潛力。
已顯示化合物I以劑量依賴性方式刺激食慾。化合物I在外周作用於內源性大麻素系統的一部分，內源性大麻素系統的該部分刺激饑餓感，但不會引起CNS精神作用。
由於化合物I之效能較高，因此活性物質的所需治療劑量極低(在微克範圍內)。活性物質需要量極低的醫藥組合物難以製造，因為可能難以達成可接受的含量均一性水平。必須使醫藥組合物具有可接受之含量均一性，因為其確保接受醫藥組合物之患者獲得預期劑量。自安全性及功效視角，此係關鍵的。在本發明之情況下，預期最低劑量可低至50 μg。
由於活性物質之需要量極低，因此在活性物質混合及調配期間可產生問題，例如由於偏析、含量均一性及物理穩定性造成的問題。所需之少量活性物質必須均勻遍佈於粉末摻合物中。若活性物質流動不佳及/或有黏性，則此尤其困難。
在本發明之情況下，亦需要包含化合物I之速釋醫藥組合物，以提供最佳吸收。
此外，化合物I當存在於溶液中及曝光時易於降解，參見本文實例1。當考慮此活性物質之可行醫藥組合物時，此係成問題的。在醫藥組合物之製造過程中，活性物質需要保持穩定，且較佳的是，所得組合物亦必須在較長時段內保持穩定。
當涉及開發適合的醫藥組合物時，化合物I之所需劑量低與其在溶液中之不穩定性的組合帶來種種困難。
因此，化合物I需要速釋口服劑型，其在製造醫藥組合物期間且較佳在較長時段內具有良好的含量均一性及良好物理及化學穩定性。
本發明係考慮到前述內容而設計。
本文揭示包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質的複數個顆粒以及包含複數個顆粒之醫藥組合物。
根據本發明之第一態樣，提供複數個顆粒，其包含 a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及 b. 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
根據本發明之第二態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之複數個顆粒。
在另一態樣中，一種製備如本文所定義之複數個顆粒的方法，該方法包含： a. 將黏合劑及稀釋劑混合在一起； b. 將初級造粒流體添加至來自步驟a之混合物中且混合直至形成顆粒為止；及 c. 對來自步驟b之混合物進行乾燥； 其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之黏合劑及稀釋劑混合或溶解於該初級造粒流體中。
在另一態樣中，提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用作藥劑。
本發明之任一個特定態樣的較佳、適合及視情況選用之特徵亦為任何其他態樣之較佳、適合及視情況選用之特徵。
除非另外說明，否則說明書及申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所闡述之以下含義。
所揭示之複數個顆粒、組合物、製造過程及方法可結合附圖、參考以下詳細描述而更容易地理解，該等附圖亦形成本發明之一部分。應理解，所揭示之複數個顆粒、組合物、製造過程及方法不限於本文中所描述及/或展示之特定複數個顆粒、組合物、製造過程及方法，且本文所使用之術語僅出於藉助於實例描述特定實施例之目的且並不意欲限制所主張之複數個顆粒、組合物、製造過程及方法。
除非上下文另外明確指示，否則提及特定數值至少包括該特定值。當表示值範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一個特定值。此外，提及範圍中陳述的值包括彼範圍內的每一個值。所有範圍均為包括性及可組合的。
當藉由在前面使用「約」，以近似值表示值時，應理解特定值形成另一實施例。
術語「約」在用於提及數值範圍、截止值或特定值時係用於表明所述值可自所列值變化至多多達10%。由於本文所用之許多數值係經實驗測定，因此熟習此項技術者應理解，此類測定值能夠且經常在不同的實驗中變化。由於此固有變化，因此不應認為本文使用之值受到不恰當限制。因此，術語「約」用於涵蓋規定值之±10%或更小之差異、±5%或更小之差異、±1%或更小之差異、±0.5%或更小之差異、或±0.1%或更小之差異。
應瞭解，出於明晰之目的，本文在各別實施例之上下文中描述之所揭示複數個顆粒、組合物、製造過程及方法的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。反之，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中描述之所揭示複數個顆粒、組合物、製造過程及方法的各種特徵亦可分開提供或以任何子組合形式提供。
如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數。
活性物質為N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺(化合物I)或其醫藥學上可接受之鹽。
在整個說明書中，除非另外規定，否則提及活性物質之量應理解為指以游離鹼計之母體化合物之量，即使化合物以化合物1之鹽形式存在。
在稱一項包含規定成分之情況下，應包括該項包含一種類型之規定成分或多種類型之規定成分之混合物。舉例而言，該項可包含至少一種類型之規定成分，諸如至少兩種類型、至少三種類型或至少四種類型。適當地，該項包含一種類型之規定成分、兩種類型之規定成分、三種類型之規定成分或四種類型之規定成分。
在稱一項包含規定成分(視情況呈規定量或濃度)之情況下，該項可視情況包括除規定成分以外之其他成分。然而，在某些實施例中，被稱為包含規定成分之項實際上可基本上由所有規定成分組成或由所有規定成分組成。
在本文中，當稱一項「基本上由特定組分組成」時，該項適當地包含至少70 wt%之該組分、適當地至少80 wt%之該組分、適當地至少90 wt%之該組分、適當地至少95 wt%之該組分、最適當地至少99 wt%之該組分。適當地，除了一或多種微量雜質以外，被稱為「基本上由特定組分組成」之項係由該組分組成。
在本文中室溫定義為約15℃至約25℃，諸如約20℃至約25℃之溫度。適當地，室溫為約20℃。適當地，室溫為15℃至25℃，諸如20℃至25℃。適當地，室溫為20℃。
應瞭解，提及「治療(treating/treatment)」包括預防以及緩解已確定的病況症狀。因此，病狀、病症或病況之「治療(treating/treatment)」包括：(1)預防或延遲在可能罹患或易患病狀、病症或病況但尚未經歷或呈現該病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀之人類中顯現的病狀、病症或病況之臨床症狀之出現；(2)抑制該病狀、病症或病況，亦即遏制、減小或延遲該疾病之發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀；或(3)減輕或緩解疾病，亦即促使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退。
如本文所用，片語「治療有效劑量」係指如本文所描述之包含活性物質之醫藥組合物的量，該量有效達成特定生物或治療結果，諸如(但不限於)本文所揭示、描述或例示之生物或治療結果。治療有效劑量可根據諸如以下因素來變化：個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，及組合物在個體內引起所需反應之能力。該等結果包括但不限於良性或惡性疾病之減輕、緩和及/或消退，或防止良性或惡性疾病之發展，如藉由此項技術中適合之任何方法所測定。
如本文所用，「個體」包括脊椎動物；哺乳動物，諸如靈長類動物、人類、狗、牛及馬；或家畜。 複數個顆粒
根據本發明之第一態樣，提供複數個顆粒，其包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及 b. 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
有利的是，複數個顆粒係使用濕式造粒製程形成，參見實例。濕式造粒製程有助於活性物質均勻地遍佈在複數個顆粒中，自患者安全角度而言，此為關鍵的，因為其確保預期量之活性物質存在於複數個顆粒之給定部分中，例如存在於包含複數個顆粒之一部分的醫藥組合物中。
適當地，醫藥學上可接受之賦形劑選自稀釋劑、崩解劑及黏合劑。
適當地，複數個顆粒包含稀釋劑。適當地，複數個顆粒包含黏合劑。適當地，複數個顆粒包含崩解劑。
適當地，複數個顆粒包含稀釋劑及黏合劑。
適當地，複數個顆粒包含稀釋劑、黏合劑及崩解劑。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以複數個顆粒之總重量計以小於0.5 w/w%的量存在於複數個顆粒中，諸如小於0.4、0.3、0.2、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.08、0.06或0.05 w/w%。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以複數個顆粒之總重量計以約0.01 w/w%與約0.5 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約0.01 w/w%與約0.4 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.3 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.2 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.12 w/w%之間、約0.02 w/w%與約0.12 w/w%之間或約0.03 w/w%與約0.10 w/w%之間。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以複數個顆粒之總重量計以約0.04、約0.10或約0.12 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以至少70 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少75、80、85或90 w/w%。
適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以約75 w/w%與約98 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約85 w/w%與約98 w/w%之間或約90 w/w%與約95 w/w%之間。
適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以約93重量%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。
適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計以約0.5 w/w%與約5 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約1 w/w%與約4 w/w%之間或約2 w/w%與約3 w/w%之間。
適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計以約2.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。
適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%與約10 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約2 w/w%與約6 w/w%之間或約3 w/w%與約5 w/w%之間。
適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計以約4 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.5 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑；及 c. 至少0.5 w/w%之黏合劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.5 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑； c. 至少0.5 w/w%之黏合劑；及 d. 至少0.5 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.15 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑； c. 至少0.5 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.13 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少80 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.11 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少90 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.05 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少90 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的稀釋劑； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的黏合劑；及 d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.04 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑；及 d. 約4 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.1 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑；及 d. 約4 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.12 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑；及 d. 約4 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 甘露糖醇； c. 羥丙基甲基纖維素；及 d. 低取代之羥丙基纖維素。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的甘露糖醇； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的羥丙基甲基纖維素；及 d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的低取代之羥丙基纖維素； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒進一步包含潤滑劑。
潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以至少0.1 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少0.5或0.8 w/w%。
適當地，潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以約0.1 w/w%與約2 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間。
適當地，潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.5 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑； c. 至少0.5 w/w%之黏合劑； d. 至少0.5 w/w%之崩解劑；及 e. 至少0.1 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 小於0.15 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑； c. 至少0.5 w/w%之黏合劑； d. 至少1 w/w%之崩解劑；及 e. 至少0.5 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的稀釋劑； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的黏合劑； d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的崩解劑；及 e. 約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間的潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.04 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑； d. 約4 w/w%之崩解劑；及 e. 約1 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.1 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑； d. 約4 w/w%之崩解劑；及 e. 約1 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 甘露糖醇； c. 羥丙基甲基纖維素； d. 低取代之羥丙基纖維素；及 e. 硬脂醯反丁烯二酸鈉
適當地，複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的甘露糖醇； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的羥丙基甲基纖維素； d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的低取代之羥丙基纖維素；及 f.  約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間的硬脂醯反丁烯二酸鈉； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，複數個顆粒之平均尺寸小於1200 μm，適當地小於1000 μm。
適當地，複數個顆粒之平均尺寸在800與1200 μm之間，適當地在1000與1200 μm之間。
適當地，如本文所定義之複數個顆粒之容積密度在約0.1與約0.7 g/mL之間，諸如約0.2與約0.6 g/mL之間或約0.3與約0.5 g/mL之間。適當地，如本文所定義之複數個顆粒之容積密度為約0.4 g/mL。 醫藥組合物
根據本發明之第二態樣，提供一種用於經口使用之醫藥組合物，其包含如本文所揭示之複數個顆粒。
較佳的是，醫藥組合物為速釋醫藥組合物。
適當地，醫藥組合物基本上由如本文所揭示之複數個顆粒組成。適當地，醫藥組合物由如本文所揭示之複數個顆粒組成。
適當地，醫藥組合物為膠囊或錠劑。
較佳的是，醫藥組合物為膠囊。適當地，醫藥組合物包含膠囊外殼及如本文所定義之複數個顆粒。
適當地，膠囊外殼包含羥丙基甲基纖維素或明膠。適當地，膠囊外殼包含明膠，諸如硬明膠。適當地，膠囊外殼為4號尺寸之膠囊外殼。
適當地，醫藥組合物為錠劑。適當地，錠劑藉由壓縮如本文所定義之複數個顆粒而製得。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計約0.001與約0.8 w/w%之間的活性物質，諸如約0.01與約0.8 w/w%、約0.02與約0.2 w/w%或約0.03與約0.15 w/w%之間。適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計0.001與0.8 w/w%之間的活性物質，諸如0.01與0.8 w/w%、0.02與0.2 w/w%或0.03與0.15 w/w%之間。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計約0.1 w/w%之活性物質。適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計約0.4 w/w%之活性物質。適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計0.1 w/w%之活性物質。適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含以複數個顆粒之總重量計0.4 w/w%之活性物質。
適當地，提供一種經口使用之醫藥組合物，其包含如本文所定義之複數個顆粒，其中醫藥組合物包含約10 μg與約1000 μg之間的活性物質，諸如約10 μg與約500 μg之間、約20 μg與約500 μg之間、約30 μg與約300 μg之間或約40 μg與約250 μg。
適當地，提供一種經口使用之醫藥組合物，其包含如本文所定義之複數個顆粒，其中醫藥組合物包含約50 μg或約200 μg之活性物質。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含稀釋劑。適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以至少70 w/w%之量存在，諸如至少75、80、85或90 w/w%。
適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以約75 w/w%與約98 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約85 w/w%與約98 w/w%之間或約90 w/w%與約95 w/w%之間。
適當地，稀釋劑以複數個顆粒之總重量計以約93重量%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含黏合劑。適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計至少0.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。
適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計約0.5 w/w%與約5 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約1 w/w%與約4 w/w%之間或約2 w/w%與約3 w/w%之間。
適當地，黏合劑以複數個顆粒之總重量計約2.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒包含崩解劑。適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計至少0.5 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。
適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計約1 w/w%與約10 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約2 w/w%與約6 w/w%之間或約3 w/w%與約5 w/w%之間。
適當地，崩解劑以複數個顆粒之總重量計約4 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，提供一種經口使用之醫藥組合物，其包含如本文所定義之複數個顆粒，其中醫藥組合物進一步包含潤滑劑。
適當地，潤滑劑以醫藥組合物之總重量計以至少0.1 w/w%之量存在於醫藥組合物中，諸如至少0.5或0.8 w/w%。
適當地，潤滑劑以醫藥組合物之總重量計以約0.1 w/w%與約2 w/w%之間的量存在於醫藥組合物中，諸如約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間。
適當地，潤滑劑以醫藥組合物之總重量計以約1 w/w%之量存在於醫藥組合物中。
適當地，提供一種經口使用之醫藥組合物，其包含如本文所定義之複數個顆粒，其中複數個顆粒進一步包含潤滑劑。
適當地，潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以至少0.1 w/w%之量存在於複數個顆粒中，諸如至少0.5或0.8 w/w%。
適當地，潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以約0.1 w/w%與約2 w/w%之間的量存在於複數個顆粒中，諸如約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間。
適當地，潤滑劑以複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%之量存在於複數個顆粒中。
適當地，醫藥組合物包含如本文所定義之複數個顆粒及複數個安慰劑顆粒。
複數個安慰劑顆粒包含如本文關於複數個顆粒所定義之黏合劑及稀釋劑。複數個安慰劑顆粒進一步包含如本文關於複數個顆粒所定義之崩解劑。複數個安慰劑顆粒可進一步包含如本文關於複數個顆粒所定義之潤滑劑。
適當地，複數個安慰劑顆粒為不存在活性物質之複數個顆粒。
適當地，醫藥組合物中複數個顆粒與複數個安慰劑顆粒之比率在1:10至10:1之間，適當地在1:5至10:1之間或在1:3至7:1之間。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.5 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑；及 c. 至少0.5 w/w%之黏合劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.15 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少70 w/w%之稀釋劑； c. 至少0.5 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.13 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少80 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含： a. 小於0.11 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少80 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.05 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少90 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑；及 d. 至少1 w/w%之崩解劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.13 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少80 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑； d. 至少1 w/w%之崩解劑；及 e. 至少0.5 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.11 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少80 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑； d. 至少1 w/w%之崩解劑；及 e. 至少0.5 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 小於0.05 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 至少90 w/w%之稀釋劑； c. 至少1 w/w%之黏合劑； d. 至少1 w/w%之崩解劑；及 e. 至少0.5 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的稀釋劑； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的黏合劑； d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的崩解劑；及 e. 約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間的潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 約0.04 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約93 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑； d. 約4 w/w%之崩解劑；及 e. 約1 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 約0.1 w/w%之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約92 w/w%之稀釋劑； c. 約2.5 w/w%之黏合劑； d. 約4 w/w%之崩解劑；及 e. 約1 w/w%之潤滑劑； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 甘露糖醇； c. 羥丙基甲基纖維素；及 d. 低取代之羥丙基纖維素。
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 甘露糖醇； c. 羥丙基甲基纖維素； d. 低取代之羥丙基纖維素；及 e. 硬脂醯反丁烯二酸鈉
適當地，醫藥組合物包含複數個顆粒，其中複數個顆粒包含： a. 約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； b. 約85 w/w%與約98 w/w%之間的甘露糖醇； c. 約2 w/w%與約3 w/w%之間的羥丙基甲基纖維素； d. 約2 w/w%與約6 w/w%之間的低取代之羥丙基纖維素；及 e. 約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間的硬脂醯反丁烯二酸鈉； 其中重量係相對於複數個顆粒之總重量。 稀釋劑
稀釋劑填滿顆粒/組合物之容量，從而使其實際可生產且方便消費者使用。
適合之稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸三鈣、羧甲基纖維素鈣、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖(例如無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose®、各種等級之Pharmatose®、Microtose®或Fast-Floc®)、乳糖單水合甘露糖醇、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel A®、Methocel A4C®、Methocel A 15C®、Metocel A4M®)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如Methocel E®、F及K；Shin-Etsu之Metolose SH®；各等級之Methocel F®及Metolose 65 SH®；4,000、15,000及100,000 cps級之Methocel K®；及4,000、15,000、39,000、及100,000級之Metolose 90 SH®)；羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、澱粉或經修飾之澱粉(包括馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、預糊化玉米澱粉)、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、高嶺土、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藻糖醇及異麥芽酮糖醇及其混合物及其類似物。
較佳的是，稀釋劑為甘露糖醇。
在一個實施例中，稀釋劑不為微晶纖維素。 黏合劑
黏合劑用於賦予黏性品質且因此有助於在造粒製程期間形成顆粒且隨後保持完好。
黏合劑之實例包括但不限於羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、蠟、聚乙二醇、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、纖維素及Veegum)及合成聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮(Povidone))、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素、甘露糖醇、甲基纖維素、異麥芽酮糖醇、聚乙烯醇及其混合物及其類似物。
較佳的是，黏合劑為羥丙基甲基纖維素或聚維酮。更佳的是，黏合劑為羥丙基甲基纖維素。
適當地，羥丙基甲基纖維素為6 cps級之羥丙基甲基纖維素。 崩解劑
崩解劑為有助於組合物在攝入後破裂之物質。
崩解劑為(但不限於)交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮、polyplyplasdone XL®、kollidon CL®)；澱粉，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉、瓜爾豆膠；交聯羧甲基纖維素鈉；微細纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、碳酸氫鈉及大豆多醣及其混合物及其類似物。
較佳的是，崩解劑係選自低取代之羥丙基纖維素、羥基乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。更佳的是，崩解劑為低取代之羥丙基纖維素。
低取代之羥丙基纖維素如US專書中所定義。舉例而言，當在105℃下乾燥1小時時，低取代之羥丙基纖維素含有不少於5.0百分比且不超過16.0百分比之羥丙氧基(-OCH 2CHOHCH 3)。 潤滑劑
潤滑劑防止組合物成分凝集在一起且防止附著至錠劑衝壓機或膠囊填充機且改良組合物混合物之流動性。
潤滑劑為(但不限於)油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、硬脂酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、蔗糖酯或脂肪酸、鋅、聚乙二醇、滑石及二十二烷酸甘油酯及其混合物及其類似物。
較佳的是，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一個實施例中，潤滑劑不為硬脂酸鎂。 醫藥組合物中之其他賦形劑
視情況，其他賦形劑可包括於根據本發明之複數個顆粒或醫藥組合物中。
適當地，複數個顆粒及/或醫藥組合物進一步包含染色劑、甜味調味劑及/或防腐劑，諸如抗氧化劑。
適當地，抗氧化劑包含丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸或α生育酚。 醫藥組合物中之活性物質之含量均一性
有利的是，醫藥組合物在含量均一性方面的接受值較低。此確保所需量之活性物質存在於各醫藥組合物單元內，且從而確保在給予患者醫藥組合物時投與預期劑量。自安全性及功效視角，此係關鍵的。
適當地，當如本文所定義之醫藥組合物如歐洲藥典中所描述進行含量均一性測試時，接受值小於15。
適當地，含量均一性測試包含對醫藥組合物進行層析分析。適當地，層析分析包含HPLC。在此情形下，HPLC包括UPLC。
有利地，活性物質均勻地分佈於醫藥組合物中且滿足管制要求。從而確保預期數量之活性物質存在於各醫藥組合物劑量單元中。自安全性及功效視角，此係關鍵的。
適當地，歐洲藥典含量均一性測試為2.9.40。
適當地，含量均一性測試包含測定醫藥組合物中之活性物質之量。適當地，醫藥組合物中活性物質之量使用層析法來測定。適當地，層析法為HPLC方法。適當地，HPLC方法包含UV偵測器。適當地，UV偵測器在約217 nm量測活性物質之分析值。
適當地，HPLC方法為逆相HPLC方法。適當地逆相HPLC方法包含兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。適當地，第一溶離劑包含水且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及磷酸且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及0.1%磷酸且第二溶離劑包含乙腈。
適當地，逆相HPLC方法包含HPLC管柱。適當地，HPLC管柱包含C18固定相。適當地，HPLC管柱為約40℃。適當地，溶離劑以約0.5 mL/min流經HPLC管柱。
適當地，層析法為逆相HPLC方法，其中逆相HPLC方法包含： a. UV偵測器； b. HPLC管柱；及 c. 兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。
適當地，將醫藥組合物添加至稀釋劑中且將活性物質溶解於稀釋劑中。適當地，稀釋劑為90:10 v/v 0.1 M HCl:乙腈。
適當地，接受值使用下式來確定： AV = |M - X| + ks 其中： X=個別含量(x 1、x 2......x 3)之平均值，以標示值之百分比表示； k=接受性常數。若n=10，則k=2.4；若n=30，則k=2.0，其中n=樣品大小； s=樣品標準差； M=參考值，其中： 對於個案1，當T≤101.5時： 若98.5%≤X≤101.5%，則M=X (因此AV=ks) 若X＜98.5%，則M=98.5% (因此AV=98.5-X+ks) 若X＞101.5%，則M=101.5% (因此AV=X-101.5+ks) 對於個案2，當T＞101.5時： 若98.5%≤X≤T，則M=X (因此AV=ks) 若X＜98.5%，則M=98.5% (因此AV=98.5-X+ks) 若X＞T，則M=T% (因此AV=X-T+ks)；及 T=在製造時之目標測試樣品量。 活性物質自醫藥組合物之釋放速率
適當地，醫藥組合物為速釋醫藥組合物。
適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在約37℃下使用約50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少約75%在開始約45分鐘內釋放。適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少75%在開始45分鐘內釋放。
有利的是，此類釋放概況提供活性物質當投與患者時之最佳吸收。
適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在約37℃下使用約50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少約75%在開始約30分鐘內釋放。適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少75%在開始30分鐘內釋放。
適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在約37℃下使用約50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少約85%在開始約15分鐘內釋放。適當地，當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對醫藥組合物進行活體外溶解測試且在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，醫藥組合物中所含有之活性物質之總量的至少85%在開始15分鐘內釋放。
適當地，活體外溶解測試包含填充有約500 mL溶解介質之容器，其中溶解介質為0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液。
適當地，活體外溶解測試如美國藥典中所描述來測定。
適當地，活體外溶解測試包含填充有約500 mL溶解介質之容器，其中溶解介質為0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液且在約37℃下測定溶解概況：在測試之約前45分鐘使用約50 rpm之旋轉速度，且在約45分鐘之後接著使用約200 rpm之旋轉速度。
適當地，活體外溶解測試進一步包含醫藥組合物之沈降器。適當地，沈降器為O形環沈降器。
適當地，活體外溶解測試包含偵測器。適當地，偵測器包含UV偵測器。
適當地，當量測醫藥組合物之活體外溶解概況時，自醫藥組合物釋放之活性物質之總量係藉由層析法或UV光譜法來測定。適當地，層析法為HPLC方法。適當地，HPLC方法包含UV偵測器。適當地，UV偵測器在約217 nm量測活性物質之分析值。
適當地，HPLC方法為逆相HPLC方法。適當地，逆相HPLC方法包含兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。適當地，第一溶離劑包含水且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及磷酸且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及0.1%磷酸且第二溶離劑包含乙腈。
適當地，逆相HPLC方法包含HPLC管柱。適當地，HPLC管柱包含C18固定相。適當地，HPLC管柱溫度為約40℃。適當地，溶離劑以約0.5 mL/min流經HPLC管柱。
適當地，層析法為逆相HPLC方法，其中逆相HPLC方法包含： a. UV偵測器； b. HPLC管柱；及 c. 兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。 複數個顆粒及醫藥組合物之穩定性
適當地，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物中為穩定的。
較佳的是，在複數個顆粒及/或醫藥組合物之壽命期間，例如在複數個顆粒及/或醫藥組合物之製造期間且較佳至少直至向患者投與醫藥組合物為止，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物內為穩定的。穩定性為醫藥產品(輸入材料，亦即複數個顆粒及醫藥組合物)之重要安全態樣。在形成產品(顆粒及組合物)的整個製造過程中保持穩定，意謂在所製造之產物中存在預期劑量之活性物質，且活性物質之降解產物降至最低。此外，穩定產物使得活性物質之分析值長期保持一致且使降解產物處於最小含量。此等因素使得活性物質可一致地給與患者，且因此以所需劑量投與患者。此外，最終使用者(例如患者)不會被投與活性物質之降解產物。自患者安全性及功效視角來看，醫藥組合物內之活性物質的穩定性為重要的。
適當地，活性物質在製備複數個顆粒及/或醫藥組合物之製程中為穩定的。
適當地，製造後的複數個顆粒中之活性物質之分析值為標稱值的約90%至約110%，諸如約95%至約105%或約98%至約102%，藉由層析法所測定。適當地，製造後的醫藥組合物中之活性物質之分析值為標稱值的約90%至約110%，諸如約95%至約105%或約98%至約102%，藉由層析法所測定。
適當地，製造後的複數個顆粒中之活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。適當地，製造後的醫藥組合物中之活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。
適當地，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物中穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物中穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物中化學穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，活性物質在複數個顆粒及/或醫藥組合物中化學穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存時，活性物質在複數個顆粒中穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存時，活性物質在複數個顆粒中穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存時，活性物質在醫藥組合物中穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存時，活性物質在醫藥組合物中穩定至少約2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少2週、1、2、3、6、12或24個月時，活性物質之降解產物的總量小於或等於4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。
適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少2週、1、2、3、6、12或24個月時，活性物質之降解產物的總量小於或等於4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。
活性物質之降解產物為活性物質儲存時(或在醫藥組合物製造期間)形成之雜質。降解產物可由活性物質暴露於水、氧氣、過氧化物或UV光形成。
適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，活性物質之分析值為標稱值的約90至約110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少2週、1、2、3、6、12或24個月時，活性物質之分析值為標稱值的90至110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。
適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，活性物質之分析值為標稱值的約90至約110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少2週、1、2、3、6、12或24個月時，活性物質之分析值為標稱值的90至110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。
適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，藉由層析法所測定，活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，且藉由層析法所測定，活性物質之分析值為標稱值的約90至約110%。適當地，當複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存2週、1、2、3、6、12或24個月時，藉由層析法所測定，活性物質之降解產物的總量小於或等於4面積%，且活性物質之分析值為標稱值的90至110%。
適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，藉由層析法所測定，活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，且藉由層析法所測定，活性物質之分析值為標稱值的約90至約110%。適當地，當醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存2週、1、2、3、6、12或24個月時，藉由層析法所測定，活性物質之降解產物的總量小於或等於4面積%，且活性物質之分析值為標稱值的90至110%。
適當地，當複數個顆粒避光時，適當地避UV輻射時，活性物質在複數個顆粒中穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，當複數個顆粒避光時，適當地避UV輻射時，活性物質在複數個顆粒中穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，當醫藥組合物避光時，適當地避UV輻射時，活性物質在醫藥組合物中穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。適當地，當醫藥組合物避光時，適當地避UV輻射時，活性物質在醫藥組合物中穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
適當地，層析法為HPLC方法。在此情形下，HPLC包括UPLC。
適當地，HPLC方法包含UV偵測器。適當地，UV偵測器在約256 nm量測活性物質之分析值及/或降解產物。
適當地，HPLC方法為逆相HPLC方法。適當地，逆相HPLC方法包含兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。適當地，第一溶離劑包含水且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及乙酸銨且第二溶離劑包含乙腈。適當地，第一溶離劑包含水及10 mM乙酸銨且第二溶離劑包含乙腈。
適當地，逆相HPLC方法包含HPLC管柱。適當地，HPLC管柱包含C18固定相。適當地，HPLC管柱溫度為約40℃。
適當地，溶離劑以約0.3 mL/min流經HPLC管柱。
適當地，層析法為逆相HPLC方法，其中逆相HPLC方法包含： a. UV偵測器； b. HPLC管柱；及 c. 兩種溶離劑，其中兩種溶離劑之比率在HPLC分析過程期間變化。 製造方法
適當地，複數個顆粒使用濕式造粒法來製備。使用濕式造粒方法製備複數個顆粒有助於確保活性物質均勻地遍佈於顆粒中，此又確保醫藥組合物中存在正確劑量之活性物質。
在另一態樣中，提供一種針對複數個顆粒之方法，其中該方法包含： a. 將黏合劑及稀釋劑混合在一起； b. 將初級造粒流體添加至來自步驟a之混合物中且混合直至形成顆粒為止；及 c. 對來自步驟b之混合物進行乾燥； 其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之黏合劑及稀釋劑混合或溶解於初級造粒流體中。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之黏合劑及稀釋劑混合。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽溶解於初級造粒流體中。
適當地，步驟a進一步包含將崩解劑與黏合劑及稀釋劑混合在一起。
適當地，N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽在初級造粒流體中的溶解度在室溫下為至少0.6 mg/mL，諸如至少7 mg/mL。
適當地，初級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。有利的是，活性物質在此等初級造粒流體中為穩定的且溶解度＞0.6 mg/mL。
較佳的是，初級造粒流體為0.1 M HCl。
適當地，在步驟b中，初級造粒流體係以約2至約10 mL/min、較佳約4至約7 mL/min、更佳約5至約6 mL/min之速率添加。
適當地，在步驟b中，混合物以高速混合。
適當地，在步驟c中，顆粒在升高的溫度下乾燥。適當地，升高的溫度大於30℃，諸如大於40℃，大於50℃。
適當地，該方法進一步包含將二級造粒流體添加至步驟b中。適當地，二級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。較佳的是，二級造粒流體為0.1 M HCl。
適當地，二級流體係在至少1分鐘，諸如至少2分鐘、至少5分鐘或至少8分鐘的時段內添加。 治療用途及應用
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用作藥劑。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用於療法中。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物用於製造藥劑的用途。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用於其中存在或牽涉到CB 1及/或CB 2受體之功能障礙的疾病病狀或病症。
本發明提供一種用於治療其中存在或牽涉到CB 1及/或CB 2受體功能障礙之疾病病狀或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義的醫藥組合物。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物用於製造藥劑的用途，該藥劑用於其中存在或牽涉到CB 1及/或CB 2受體功能障礙之疾病病狀或病症。
本發明提供一種醫藥組合物，其用於治療厭食症相關病況；惡病質相關病況；或神經性厭食症。
本發明提供一種治療厭食症相關病況、惡病質相關病況或神經性厭食症之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療厭食症相關病況；惡病質相關病況；或神經性厭食症之藥劑。
適當地，厭食症相關病況為與癌症相關之厭食症、與HIV (人類免疫缺乏病毒)相關之厭食症、與慢性腎病相關之厭食症、與失智症相關之厭食症或與慢性充血性心臟衰竭相關之厭食症。
適當地，厭食症相關病況為與癌症相關之厭食症。
適當地，惡病質相關病況為與癌症相關之惡病質、與HIV相關之惡病質、與慢性腎病相關之惡病質、與失智症相關之惡病質或與慢性充血性心臟衰竭相關之惡病質。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療疼痛病況。
本發明提供一種治療需要此類治療之患者之疼痛病況的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療疼痛病況用之藥劑。
適當地，疼痛病況為癌症之疼痛病況、急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、背痛、癌症疼痛、內臟疼痛、由類風濕性關節炎、偏頭痛引起之疼痛。適當地，癌症之疼痛病況為與減少鴉片使用相關、與減少癌症患者之噁心及/或嘔吐相關之癌症之疼痛病況。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療焦慮症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、後天性免疫缺乏症候群(AIDS)、肌肉萎縮性側索硬化、胃腸病症、心血管病症或失眠。
本發明提供一種治療焦慮症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿茲海默氏病、AIDS、肌肉萎縮性側索硬化、胃腸病症、心血管病症或失眠的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療焦慮症、癌症、多發性硬化症、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿茲海默氏病、AIDS、肌肉萎縮性側索硬化、胃腸病症、心血管病症或失眠的藥劑。
本發明提供一種用作免疫調節劑之如本文所定義之醫藥組合物。適當地，如本文所定義之醫藥組合物用於治療自體免疫性疾病，諸如關節炎、膠原蛋白疾病或過敏。適當地，如本文所定義之醫藥組合物用於皮膚移植療法、器官移植療法及其他手術需求。適當地，如本文所定義之醫藥組合物用作抗腫瘤劑或抗病毒劑。
本發明提供一種治療自體免疫疾病(諸如關節炎、膠原蛋白疾病或過敏)的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之醫藥組合物。本發明提供一種在皮膚移植療法、器官移植療法及其他手術需求中達成治療的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造用作免疫調節劑之藥劑。本發明提供如本文所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療自體免疫疾病(諸如關節炎、膠原蛋白疾病或過敏)用之藥劑。本發明提供如本文所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造用於皮膚移植療法、器官移植療法及其他手術需求之藥劑。本發明提供如本文所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造用作抗腫瘤劑或抗病毒劑之藥劑。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療腹瀉；抑鬱症；焦慮及壓力相關病症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸道病症；帕金森氏病及其他運動病症；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後心臟保護；脊髓損傷及藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片及其他藥物濫用的治療；及交感神經系統之病症，諸如高血壓。
本發明提供一種治療以下病症的方法：腹瀉；抑鬱症；焦慮及壓力相關病症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸道病症；帕金森氏病及其他運動病症；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後心臟保護；脊髓損傷及藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片及其他藥物濫用的治療；及交感神經系統之病症，諸如高血壓，該方法包含向該患者投與治療有效量的如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物用於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療腹瀉；抑鬱症；焦慮及壓力相關病症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸道病症；帕金森氏病及其他運動病症；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後心臟保護；脊髓損傷及藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片及其他藥物濫用的治療；及交感神經系統之病症，諸如高血壓。
適當地，焦慮及壓力症係選自創傷後壓力症、恐慌症、廣泛性焦慮症、社交恐懼症及強迫症。
適當地，胃腸道病症係選自便秘及機能性胃腸道病症，諸如大腸急躁症及機能性消化不良。
本發明提供一種如本文所定義之醫藥組合物，其用作鎮痛劑，例如在全身麻醉及監測麻醉照護期間使用的鎮痛劑。
本發明提供一種提供鎮痛作用的方法，例如在全身麻醉及監測麻醉照護期間使用的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
本發明提供如本文所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造用作鎮痛劑之藥劑，例如在全身麻醉及監測麻醉照護期間使用的鎮痛劑。
具有不同特性之藥劑的組合通常用於達成維持麻醉狀態(例如失憶、鎮痛、肌肉鬆弛及鎮靜)所需之效果平衡。此組合中包括吸入性麻醉劑、安眠藥、抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。
因此，本發明提供一種活體外或活體內活化CB 1及/或CB 2受體之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之醫藥組合物接觸。
本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之涉及CB 1及/或CB 2受體功能障礙之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。
包含本發明活性物質之醫藥組合物用於療法中的治療有效量為達成特定生物學或治療結果(諸如但不限於本文所揭示、描述或例示之生物學或治療結果)的量。舉例而言，為治療或預防本文所提及之疾病或病況，減緩其進展及/或減少與病況及/或疾病相關之症狀。
與一或多種賦形劑組合以產生醫藥組合物之活性物質的量將必定視所治療之個體及特定投與途徑而變化。意欲向人類經口投與之速釋組合物一般將含有例如約10 μg至約1000 μg之活性物質(例如約10 μg至約650 μg)，其混配有適當且適量之賦形劑，該量可在以醫藥組合物之總重量計約0.01至約99.99百分比範圍內變化。
根據熟知的醫學原理，活性物質用於治療或預防目的之劑量大小將自然地根據病況之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投與途徑而變化。
在一個實施例中，向患者投與約25與約700微克/劑量/天之間的化合物I，諸如約50與約650微克/劑量/天之間。適當地，向患者投與約50、150、250、400或650微克/劑量/天之化合物I。 投與途徑
如本文所定義之醫藥組合物可藉由任何適合的經口投與途徑(例如藉由攝入)向個體投與。 組合療法
本發明之醫藥組合物適用於治療其中用CB1及/或CB2之促效劑治療而受益的病況。此類病況之實例如上概述於本發明之治療用途部分中。
本發明之醫藥組合物可與一或多種用於治療相關病況之其他治療劑組合使用。
包含如本文所定義之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中可包括其他治療劑，或替代地，其他治療劑可與如本文所定義之醫藥組合物同時或在更早或更晚時間分開投與。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種組合產品，其包含如本文所定義之醫藥組合物及包含適用於治療或預防本文所提及之任一種治療病況之其他治療劑的醫藥組合物，其中如本文所定義之醫藥組合物與包含其他治療劑之醫藥組合物同時、依序或分開投與。
根據本發明之此態樣，提供一種組合，其用於治療其中用CB1及/或CB2促效劑治療而受益的疾病或病況(例如癌症厭食症)，該組合包含如上文所定義之本發明之醫藥組合物及一或多種其他治療劑。
本發明亦提供一種如本文所定義之醫藥組合物及一或多種其他治療劑，其用於治療厭食症，尤其癌症厭食症，其中如本文所定義之醫藥組合物與其他治療劑同時、依序或分開投與。
在某些實施例中，如本文所定義之醫藥組合物可用於治療經歷癌症療法之患者的癌症厭食症。癌症療法可呈放射線療法、手術療法、化學療法、免疫療法或其組合形式。
在本文中，當使用術語「組合」時，應理解其係指同時、分開或依序投與。在本發明之一個態樣中，「組合」係指同時投與。在本發明之另一個態樣中，「組合」係指分開投與。在本發明之再一態樣中，「組合」係指依序投與。當依序或分開投與時，投與第二組分之時延不應使得組合之有益效應喪失。
如上文所指示，本發明之組合療法可藉助於同時、依序或分開給與個別治療組分來達成。此類組合產品採用上文所述之劑量範圍內的如本文所定義之醫藥組合物及一或多種其他醫藥活性劑，其中其他各藥劑在其批准劑量範圍內使用。 本發明之特定態樣及實施例
以下經編號之段落進一步定義本發明之特定態樣及實施例。 (1)       複數個顆粒，其包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及 b. 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 (2)       如第1項之複數個顆粒，其中該醫藥學上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、崩解劑及黏合劑。 (3)       如任一前述項之複數個顆粒，其中該複數個顆粒包含稀釋劑及黏合劑。 (4)       如任一前述項之複數個顆粒，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以小於0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如小於0.4、0.3、0.2、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.08、0.06、或0.05 w/w%。 (5)       如任一前述項之複數個顆粒，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以約0.01 w/w%與約0.5 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約0.01 w/w%與約0.4 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.3 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.2 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.12 w/w%之間、約0.02 w/w%與約0.12 w/w%之間、或約0.03 w/w%與約0.10 w/w%之間。 (6)       如任一前述項之複數個顆粒，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以約0.04、約0.10或約0.12 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (7)       如第(2)項至第(6)項之複數個顆粒，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以至少70 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少75、80、85或90 w/w%。 (8)       如第(2)項至第(7)項之複數個顆粒，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約75 w/w%與約98 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約85 w/w%與約98 w/w%之間或約90 w/w%與約95 w/w%之間。 (9)       如第(2)項至第(8)項之複數個顆粒，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約93重量%之量存在於該複數個顆粒中。 (10)    如第(2)項至第(9)項之複數個顆粒，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。 (11)    根據第(2)項至第(10)項之複數個顆粒，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約0.5 w/w%與約5 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約1 w/w%與約4 w/w%之間或約2 w/w%與約3 w/w%之間。 (12)    如第(2)項至第(11)項之複數個顆粒，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約2.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (13)    如任一前述項之複數個顆粒，其中該複數個顆粒包含稀釋劑、崩解劑及黏合劑。 (14)    如第(2)項至第(13)項之複數個顆粒，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。 (15)    如第(2)項至第(14)項之複數個顆粒，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%與約10 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約2 w/w%與約6 w/w%之間或約3 w/w%與約5 w/w%之間。 (16)    如第(2)項至第(14)項之複數個顆粒，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約4 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (17)    如第(2)項至第(16)項之複數個顆粒，其中該稀釋劑係選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸三鈣、羧甲基纖維素鈣、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖(例如無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose®、各種等級之Pharmatose®、Microtose®或Fast-Floc®)、乳糖單水合甘露糖醇、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel A®、Methocel A4C®、Methocel A15C®、Metocel A4M®)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如Methocel E®、F及K；Shin-Etsu之Metolose SH®；各等級之Methocel F®及Metolose 65 SH®；4,000、15,000、及100,000 cps級之Methocel K®；及4,000、15,000、39,000、及100,000級之Metolose 90 SH®)；羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、澱粉或經修飾之澱粉(包括馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、預糊化玉米澱粉)、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、高嶺土、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藻糖醇及異麥芽酮糖醇及其混合物及其類似物。 (18)    如第(17)項之複數個顆粒，其中該稀釋劑為甘露糖醇。 (19)    如第(2)項至第(18)項之複數個顆粒，其中該黏合劑係選自羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、蠟、聚乙二醇、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、纖維素及Veegum)及合成聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素、甘露糖醇、甲基纖維素、異麥芽酮糖醇、聚乙烯醇及其混合物及其類似物。 (20)    如第(19)項之複數個顆粒，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素或聚維酮。 (21)     如第(20)項之複數個顆粒，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素。 (22)    如第(21)項之複數個顆粒，其中該黏合劑為6 cps級之羥丙基甲基纖維素。 (23)    如第(2)項至第(22)項之複數個顆粒，其中該崩解劑係選自交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮、polyplyplasdone XL®、kollidon CL®)；澱粉，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉、瓜爾豆膠；交聯羧甲基纖維素鈉；微細纖維素，低取代之羥丙基纖維素，其混合物及其類似物。 (24)    如第(23)項之複數個顆粒，其中該崩解劑係選自低取代之羥丙基纖維素、羥基乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。 (25)    如第(24)項之複數個顆粒，其中該崩解劑為低取代之羥丙基纖維素。 (26)    如任一前述項之複數個顆粒，其中該等顆粒之容積密度在約0.1與約0.7 g/mL之間，諸如在約0.2與約0.6 g/mL之間或在約0.3與約0.5 g/mL之間。 (27)    如任一前述項之複數個顆粒，其進一步包含潤滑劑。 (28)    如第(27)項之複數個顆粒，其中該潤滑劑係選自油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、硬脂酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、蔗糖酯或脂肪酸、鋅、聚乙二醇、滑石及二十二烷酸甘油酯及其混合物及其類似物。 (29)    根據第(28)項之複數個顆粒，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。 (30)    如任一前述項之複數個顆粒，其中該等顆粒之尺寸小於1200 μm。 (31)    如任一前述項之複數個顆粒，其中該活性物質在該複數個顆粒中為穩定的。 (32)    如任一前述項之複數個顆粒，其中該活性物質在製備複數個顆粒之製程期間為穩定的。 (33)    如第(32)項之複數個顆粒，其中製造後的該複數個顆粒中之該活性物質之分析值為標稱值的約90%至約110%，諸如約95%至約105%或約98%至約102%，藉由層析法所測定。 (34)    如第(32)項或第(33)項之複數個顆粒，其中製造後的該複數個顆粒中之該活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。 (35)    如第(31)項至第(34)項之複數個顆粒，其中該活性物質在該複數個顆粒中化學穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。 (36)    如第(35)項之複數個顆粒，其中當該複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，該活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。 (37)    如第(35)項或第(36)項之複數個顆粒，其中當該複數個顆粒在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，該活性物質之分析值為標稱值之約90至約110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。 (38)    一種經口使用之醫藥組合物，其包含如第(1)項至第(37)項之複數個顆粒。 (39)    如第(38)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由如第(1)項至第(37)項之複數個顆粒組成。 (40)    如第(38)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物由如第(1)項至第(37)項之複數個顆粒組成。 (41)    如第(38)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊或錠劑。 (42)    如第(41)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊。 (43)    如第(42)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含膠囊外殼。 (44)    如第(43)項之醫藥組合物，其中該膠囊外殼包含羥丙基甲基纖維素或明膠。 (45)    如第(44)項之醫藥組合物，其中該膠囊外殼包含明膠，諸如硬明膠。 (46)    如第(43)項至第(45)項之醫藥組合物，其中該膠囊外殼為4號尺寸之膠囊外殼。 (47)    如第(38)項至第(46)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含以該複數個顆粒之總重量計約0.001與約0.8 w/w%之間的該活性物質，諸如約0.01與約0.8 w/w%、約0.02與約0.2 w/w%或約0.03與約0.15 w/w%之間。 (48)    如第(38)項至第(47)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含以該複數個顆粒之總重量計約0.1 w/w%之該活性物質。 (49)    如第(38)項至第(47)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含以該複數個顆粒之總重量計約0.4 w/w%之該活性物質。 (50)    如第(38)項至第(49)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 μg與約1000 μg之間的該活性物質，諸如約10 μg與約500 μg之間、約20 μg與約500 μg之間、約30 μg與約300 μg之間或約40 μg與約250 μg之間。 (51)    如第(38)項至第(50)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 μg之該活性物質。 (52)    如第(38)項至第(50)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約200 μg之該活性物質。 (53)    如第(38)項至第(52)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含稀釋劑。 (54)    如第(53)項之醫藥組合物，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以至少70 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少75、80、85或90 w/w%。 (55)    如第(53)項之醫藥組合物，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約75 w/w%與約98 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約85 w/w%與約98 w/w%之間或約90 w/w%與約95 w/w%之間。 (56)    如第(52)項至第(55)項之醫藥組合物，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約93重量%之量存在於該複數個顆粒中。 (57)    如第(38)項至第(56)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含黏合劑。 (58)    如第(57)項之醫藥組合物，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。 (59)    如第(57)項之醫藥組合物，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約0.5 w/w%與約5 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如在約1 w/w%與約4 w/w%之間或在約2 w/w%與約3 w/w%之間。 (60)    如第(57)項至第(59)項之醫藥組合物，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約2.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (61)    如第(38)項至第(60)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含崩解劑。 (62)    如第(61)項之醫藥組合物，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。 (63)    如第(61)項之醫藥組合物，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%與約10 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約2 w/w%與約6 w/w%之間或約3 w/w%與約5 w/w%之間。 (64)    如第(61)項至第(63)項之醫藥組合物，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約4 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (65)    如第(38)項至第(64)項之醫藥組合物，其中該複數個顆粒包含潤滑劑。 (66)    如第(65)項之醫藥組合物，其中該潤滑劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.1 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少0.5或0.8 w/w%。 (67)    如第(65)項之醫藥組合物，其中該潤滑劑以該複數個顆粒之總重量計以約0.1 w/w%與約2 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約0.5 w/w%與約1.5 w/w%之間。 (68)    如第(65)項至第(67)項之醫藥組合物，其中該潤滑劑以該複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (69)    如第(53)項至第(68)項之醫藥組合物，其中該稀釋劑係選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸三鈣、羧甲基纖維素鈣、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖(例如無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose®、各種等級之Pharmatose®、Microtose®或Fast-Floc®)、乳糖單水合甘露糖醇、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel A®、Methocel A4C®、Methocel A15C®、Metocel A4M®)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如Methocel E®、F及K；Shin-Etsu之Metolose SH®；各等級之Methocel F®及Metolose 65 SH®；4,000、15,000、及100,000 cps級之Methocel K®；及4,000、15,000、39,000、及100,000級之Metolose 90 SH®)；羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、澱粉或經修飾之澱粉(包括馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、預糊化玉米澱粉)、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、高嶺土、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藻糖醇及異麥芽酮糖醇及其混合物及其類似物。 (70)    如第(69)項之醫藥組合物，其中該稀釋劑為甘露糖醇。 (71)    如第(57)項至第(70)項之醫藥組合物，其中該黏合劑係選自羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、蠟、聚乙二醇、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、纖維素及Veegum)及合成聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素、甘露糖醇、甲基纖維素、異麥芽酮糖醇、聚乙烯醇及其混合物及其類似物。 (72)    如第(71)項之醫藥組合物，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素或聚維酮。 (73)     如第(72)項之醫藥組合物，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素。 (74)    如第(73)項之醫藥組合物，其中該黏合劑為6 cps級之羥丙基甲基纖維素。 (75)    如第(61)項至第(74)項之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮、polyplyplasdone XL®、kollidon CL®)；澱粉，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉、瓜爾豆膠；交聯羧甲基纖維素鈉；微細纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、碳酸氫鈉及大豆多醣及其混合物及其類似物。 (76)    如第(75)項之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自低取代之羥丙基纖維素、羥基乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。 (77)    如第(76)項之醫藥組合物，其中該崩解劑為低取代之羥丙基纖維素。 (78)    如第(65)項至第(77)項之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、硬脂酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、蔗糖酯或脂肪酸、鋅、聚乙二醇、滑石及二十二烷酸甘油酯及其混合物及其類似物。 (79)        如第(78)項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。 (80)    如第(38)項至第(79)項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為速釋醫藥組合物。 (81)    如第(80)項之醫藥組合物，其中當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對該醫藥組合物進行活體外溶解測試且如美國藥典中所描述在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，該醫藥組合物中所含有之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之總量的至少75%在開始45分鐘內釋放。 (82)    如第(80)項或第(81)項之醫藥組合物，其中當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對該醫藥組合物進行活體外溶解測試且如美國藥典中所描述在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，該醫藥組合物中所含有之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之總量的至少75%在開始30分鐘內釋放。 (83)    如第(80)項至第(82)項之醫藥組合物，其中當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對該醫藥組合物進行活體外溶解測試且如美國藥典中所描述在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，該醫藥組合物中所含有之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之總量的至少75%在開始15分鐘內釋放。 (84)    如第(38)項至第(83)項之醫藥組合物，其中當如歐洲藥典中所描述對該醫藥組合物進行含量均一性測試時，接受值小於15。 (85)    如第(38)項至第(84)項之醫藥組合物，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽在該醫藥組合物中為穩定的。 (86)    如第(85)項之醫藥組合物，其中該活性物質在製備該醫藥組合物之製程期間為穩定的。 (87)    如第(86)項之醫藥組合物，其中製造後的該醫藥組合物中之該活性物質之分析值為標稱值的約90%至約110%，諸如約95%至約105%或約98%至約102%，藉由層析法所測定。 (88)    如第(86)項或第(87)項之醫藥組合物，其中製造後的該醫藥組合物中之該活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。 (89)    如第(85)項至第(88)項之醫藥組合物，其中該活性物質在該醫藥組合物中化學穩定至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月。 (90)    如第(89)項之醫藥組合物，其中當該醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，該活性物質之降解產物的總量小於或等於約4面積%，諸如小於或等於3、2或1面積%，藉由層析法所測定。 (91)    根據第(89)項或第(90)項之醫藥組合物，其中如藉由層析方法所測定，當該醫藥組合物在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或約24個月時，該活性物質之分析值為標稱值之約90至約110%，諸如約95至約105%或約98至約102%，藉由層析法所測定。 (92)    一種製備如第(1)項至第(37)項之複數個顆粒之方法，其中該方法包含： a. 將黏合劑及稀釋劑混合在一起； b. 將初級造粒流體添加至來自步驟a之混合物中且混合直至形成顆粒為止；及 c. 對來自步驟b之混合物進行乾燥； 其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之黏合劑及稀釋劑混合或溶解於初級造粒流體中。 (93)    如第(92)項之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之黏合劑及稀釋劑混合。 (94)    如第(92)項或第(93)項之方法，其中步驟a進一步包含將崩解劑與該黏合劑及稀釋劑混合在一起。 (95)    如第(92)項至第(94)項之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽在該初級造粒流體中的溶解度在室溫下為至少0.6 mg/mL。 (96)    如第(92)項至第(95)項之方法，其中該初級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3之檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。 (97)    如第(96)項之方法，其中該初級造粒流體為0.1 M HCl。 (98)    如第(92)項至第(97)項之方法，其中在步驟b中，該初級造粒流體係以約2至約10 mL/min、較佳約4至約7 mL/min、更佳約5至約6 mL/min之速率添加。 (99)    如第(92)項至第(98)項之方法，其中在步驟b中，該混合物以高速混合。 (100) 如第(92)項至第(99)項之方法，其中在步驟c中，該等顆粒在升高的溫度下乾燥。 (101) 如第(92)項至第(100)項之方法，其中該升高的溫度大於30℃，諸如大於40℃，大於50℃。 (102) 如第(92)項至第(101)項之方法，其中該方法進一步包含將二級造粒流體添加至步驟b中。 (103) 如第(102)項之方法，其中該二級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3之檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。 (104) 如第(103)項之方法，其中該二級造粒流體為0.1 M HCl。 (105) 如第(102)項至第(104)項之方法，其中該二級流體係在至少1分鐘(諸如至少2分鐘、至少5分鐘或至少8分鐘)之時段內添加。 (106) 如第(92)項至第(105)項之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以小於0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如小於0.4、0.3、0.2、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.08、0.06、或0.05 w/w%。 (107) 如第(92)項至第(106)項之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以約0.01 w/w%與約0.5 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約0.01 w/w%與約0.4 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.3 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.2 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.15 w/w%之間、約0.01 w/w%與約0.12 w/w%之間、約0.02 w/w%與約0.12 w/w%之間或約0.03 w/w%與約0.10 w/w%之間。 (108) 如第(92)項至第(107)項之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計以約0.04、0.10或0.12 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (109) 如第(92)項至第(108)項之方法，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以至少70 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少75、80、85或90 w/w%。 (110) 如第(92)項至第(109)項之方法，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約75 w/w%與約98 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約85 w/w%與約98 w/w%之間或約90 w/w%與約95 w/w%之間。 (111) 如第(92)項至第(110)項之方法，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計以約93重量%之量存在於該複數個顆粒中。 (112) 如第(92)項至第(111)項之方法，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。 (113) 如第(92)項至第(112)項之方法，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約0.5 w/w%與約5 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約1 w/w%與約4 w/w%之間或約2 w/w%與約3 w/w%之間。 (114) 如第(92)項至第(113)項之方法，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計以約2.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (115) 如第(94)項至第(114)項之方法，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。 (116) 如第(94)項至第(115)項之方法，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約1 w/w%與約10 w/w%之間的量存在於該複數個顆粒中，諸如約2 w/w%與約6 w/w%之間或約3 w/w%與約5 w/w%之間。 (117) 如第(94)項至第(116)項之複數個顆粒，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計以約4 w/w%之量存在於該複數個顆粒中。 (118) 如第(92)項至第(117)項之方法，其中該稀釋劑係選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸三鈣、羧甲基纖維素鈣、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖(例如無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose®、各種等級之Pharmatose®、Microtose®或Fast-Floc®)、乳糖單水合甘露糖醇、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel A®、Methocel A4C®、Methocel A15C®、Metocel A4M®)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如Methocel E®、F及K；Shin-Etsu之Metolose SH®；各等級之Methocel F®及Metolose 65 SH®；4,000、15,000、及100,000 cps級之Methocel K®；及4,000、15,000、39,000、及100,000級之Metolose 90 SH®)；羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、澱粉或經修飾之澱粉(包括馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、預糊化玉米澱粉)、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、高嶺土、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藻糖醇及異麥芽酮糖醇及其混合物及其類似物。 (119) 如第(118)項之方法，其中該稀釋劑為甘露糖醇。 (120) 如第(92)項至第(119)項之方法，其中該黏合劑係選自羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、蠟、聚乙二醇、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、纖維素及Veegum)及合成聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素、甘露糖醇、甲基纖維素、異麥芽酮糖醇、聚乙烯醇及其混合物及其類似物。 (121) 如第(120)項之方法，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素或聚維酮。 (122) 如第(121)項之方法，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素。 (123) 如第(122)項之醫藥組合物，其中該黏合劑為6 cps級之羥丙基甲基纖維素。 (124) 如第(94)項至第(123)項之方法，其中該崩解劑係選自交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮、polyplyplasdone XL®、kollidon CL®)；澱粉，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如玉米澱粉及乾燥羥基乙醇酸澱粉鈉；膠，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉、瓜爾豆膠；交聯羧甲基纖維素鈉；微細纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、碳酸氫鈉及大豆多醣及其混合物及其類似物。 (125) 如第(124)項之方法，其中該崩解劑係選自低取代之羥丙基纖維素、羥基乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。 (126)  如第(125)項之方法，其中該崩解劑為低取代之羥丙基纖維素。 (127) 如第(92)項至第(126)項之方法，其中所製備之該複數個顆粒之容積密度在約0.1與約0.7 g/mL之間，諸如在約0.2與約0.6 g/mL之間或在約0.3與約0.5 g/mL之間。 (128) 如第(92)項至第(127)項之方法，其進一步包含將潤滑劑添加至步驟b中。 (129) 如第(128)項之方法，其中該潤滑劑係選自油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、硬脂酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、蔗糖酯或脂肪酸、鋅、聚乙二醇、滑石及二十二烷酸甘油酯及其混合物及其類似物。 (130) 如第(130)項之方法，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。 (131) 如第(38)項至第(91)項之醫藥組合物，其用作藥劑。 (132) 如第(38)項至第(91)項之醫藥組合物，其用於其中存在或牽涉到CB 1及/或CB 2受體功能障礙之疾病病狀或病症。 (133) 如第(38)項至第(91)項之醫藥組合物，其用於治療厭食症相關病況；惡病質相關病況；或神經性厭食症。 實例在實例中使用以下縮寫： API       活性醫藥成分，其在本發明之情況下為N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺(化合物I) AV         接受值 HPMC    羥丙基甲基纖維素 NMT      不超過 實例 1 - N-(2-( 三級丁基 )-1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 乙磺醯胺之強制降解研究
N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺(活性物質)的強制降解在多種應力條件下進行，持續長達13天。活性物質在室溫下作為溶液、在100℃下作為固體、在室溫及60℃之1 M酸性條件下、在室溫及60℃之0.5 M鹼性條件下、作為加熱至60℃的溶液以及在光穩定性條件下作為固體時對降解顯示穩定性。活性物質在過氧化物條件下、在1 M酸性條件及0.5 M鹼性條件下(此等測試升至80℃時)以及作為加熱至80℃的溶液顯示輕微降解。活性物質作為溶液在光穩定性條件下發生嚴重降解。 材料活性物質 N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺 例如Onyx Scientific Ltd  批號：CB988E LCMS水           例如Onyx Scientific Ltd  N/A 乙腈                 例如Sigma-Aldrich        批號：- STBJ1963 乙酸銨              例如Fluka                     批號：- H2010 6.0 M鹽酸         例如Fluka                     批號：- H1370 1 M氫氧化鈉      例如Fisher                    批號：- 1871868 30%過氧化氫    例如Sigma-Aldrich        批號：- MKBS2987V 分析 HPLC 條件儀器：              Agilent 1100/1200 管柱：              YMC Triart Phenyl，4.6×150 mm，3 µm粒徑 (例如YMC P.N.TPH12S03-1546PTH) 移動相：          A - 10 mM乙酸銨pH 6.0 B - 乙腈 流速：              1.0 ml.min-1 注射體積：       5 µl 偵測：              UV 220 nm 管柱溫度：       30℃ 運行後：          4分鐘 梯度：              時間(分鐘)      %A      %B 0                  80       20 20                 35       65 26                 5        95 30.5              5        95 31                 80       20 稀釋劑：          乙腈:去離子水(1:1) 標準溶液：       配製0.2 mg/mL之溶液。此需要在T=3及T=7天使用前新鮮配製。 儲備溶液製備
精確稱取80 mg活性物質置於100 mL量瓶中且溶解於50 mL稀釋劑中。用稀釋劑將所得溶液稀釋至一定體積且混勻。 步驟
下表1詳述所進行之不同研究測試。製備所有溶液樣品且將其儲存於密封小瓶中，且在取樣之前將經加熱之樣品冷卻至環境溫度以防止蒸發。對於測試1-6所述之溶液，在開始施加應力後第3天及第7天進行分析；對於測試7-10所述之樣品，在暴露完成後進行分析。由於在第7天所觀測到的降解水平較低，因此再過4天之後將測試3、4及5加熱至80℃且進行分析，且再過6天後對測試6進行分析。
光穩定性樣品暴露於總共192萬勒克斯小時(lux hour)及374.6 Whm -2之近UV綜合能量。 表 1 - 強制降解研究測試
測試 描述 製備樣品用於研究之後的分析
測試1 - 對照組 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml稀釋劑至適合容器中且在環境溫度下靜置。 吸移1 ml對照溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試2 - 固態 在100℃下儲存150 mg樣品。 溶解於稀釋劑中直至0.2 mg.ml -1之濃度。
測試3 - 酸(1 M) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml 2 M HCl溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 吸移1 ml酸樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試3 - 酸空白(1 M) 精確吸移5 ml稀釋劑及5 ml 2 M HCl溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 吸移1 ml酸空白溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試3 - 酸(1 M，加熱) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml 2 M HCl溶液至適合容器中且在60℃下加熱。 吸移1 ml酸樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試3 - 酸空白(1 M，加熱) 精確吸移5 ml稀釋劑及5 ml 2M HCl溶液至適合容器中且在60℃下加熱。 吸移1 ml酸空白溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試4 - 鹼(0.5 M) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml 1M NaOH溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 吸移1 ml鹼樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試4 - 鹼空白(0.5 M) 精確吸移5 ml稀釋劑及5 ml 1 M NaOH溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 空白 - 吸移1 ml鹼空白溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試4 - 鹼(0.5 M，加熱) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml 1 M NaOH溶液至適合容器中且在60℃下加熱。 吸移1 ml鹼樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試4 - 鹼空白(0.5 M，加熱) 精確吸移5 ml稀釋劑及5 ml 1 M NaOH溶液至適合容器中且在60℃下加熱。 空白 - 吸移1 ml鹼空白溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試5 - 加熱(60℃) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml稀釋劑至適合容器中且在60℃下加熱。 將1.0 ml經加熱之樣品溶液移液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試6 - 過氧化物(1.5%) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml 3%過氧化氫溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 將1.0 ml過氧化物樣品溶液移液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試6 - 過氧化物空白(1.5%) 精確吸移5 ml稀釋劑及5 ml 3%過氧化氫溶液至適合容器中且在環境溫度下靜置。 吸移1 ml過氧化物空白溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試7 - 光穩定性(溶液對照) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml稀釋劑至適合容器中，用鋁箔包裹。暴露於不低於120萬勒克斯小時之整體照明度及不低於每平方公尺200瓦時(watt hours)之近UV綜合能量。 一旦暴露完成，則吸移1.0 ml樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試8 - 光穩定性(經處理的溶液) 精確吸移5 ml儲備溶液及5 ml稀釋劑至適合容器中。暴露於不低於120萬勒克斯小時之整體照明度及不低於每平方公尺200瓦時(watt hours)之近UV綜合能量。 一旦暴露完成，則吸移1.0 ml樣品溶液至2 ml量瓶中，用稀釋劑配製成一定體積且混勻。
測試9 - 光穩定性(固體對照) 在玻璃皿中置放固體樣品的薄層且用鋁箔包裹。暴露於不低於120萬勒克斯小時之整體照明度及不低於每平方公尺200瓦時(watt hours)之近UV綜合能量。 一旦暴露完成，則將樣品溶解於稀釋劑中直至0.2 mg.ml -1之濃度。   
測試10 - 光穩定性(經處理的固體) 在玻璃皿中置放固體樣品的薄層。暴露於不低於120萬勒克斯小時之整體照明度及不低於每平方公尺200瓦時(watt hours)之近UV綜合能量。 一旦暴露完成，則將樣品溶解於稀釋劑中直至0.2 mg.ml -1之濃度。
結果 觀測結果 表 2 ： 強制降解 - 觀測結果
測試 條件 樣品觀測結果
1 對照 透明無色溶液。在研究期內無變化。
2 固態，100℃ 在研究期內，灰白色固體變成極暗淡橙色固體。
3 酸 透明無色溶液。在研究期內無變化。
3 酸，60℃ 透明無色溶液。在研究期內無變化。
4 鹼 透明無色溶液。在研究期內無變化。
4 鹼，40℃ 透明無色溶液。在研究期內無變化。
5 加熱60℃ 透明無色溶液。在研究期內無變化。
6 過氧化物 透明無色溶液。在研究期內無變化。
7 光穩定性(溶液對照) 透明無色溶液。在研究期內無變化。
8 光穩定性(經處理的溶液) 在研究時段內透明無色溶液變為透明黃色溶液。
9 光穩定性(固體對照) 灰白色固體。在研究期內無變化。
10 光穩定性(經處理的固體) 在研究期內，灰白色固體變成極暗淡橙色固體。
分析 表 3 ：測試 1-6 之強制降解結果
測試 活性物質之分析值 ( 面積 %)
時間點
第0天 第3天 第7天 第11天 第13天
1 - 溶液對照 99.40 99.42 99.30 99.39   
2 - 固態，在100℃下    99.43 99.40      
3 - 酸(1 M)，環境溫度    99.40 99.41      
3 - 酸(1 M)，在60℃下直至第7天，在80℃下直至第11天    99.37 99.35 98.87   
4 - 鹼(0.5 M)，環境溫度    99.40 99.37      
4 - 鹼(0.5 M)，在60℃下直至第7天，在80℃下直至第11天    99.34 99.32 99.16   
5 - 溶液，在60℃下直至第7天，在80℃下直至第11天    99.13 99.34 98.00   
6 - 過氧化物(1.5%)    98.50 97.75    96.58
表 4 ：測試 7-10 之強制降解結果
測試 活性物質之分析值 ( 面積 %)
7 - 光對照溶液 99.40
8 - 經光處理之溶液 74.53
9 - 光對照固體 99.40
10 - 經光處理之固體 99.31
實例 2 - 調配前研究 - 活性成分與膠囊外殼及濕式造粒賦形劑之相容性
為選擇賦形劑以便開發出含有低劑量之粒化N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺的速釋膠囊，進行調配前研究。評估粒化N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺在40℃及50℃下長達28天的化學穩定性。所評估之兩種類型之膠囊外殼(HPMC及PEG軟化之硬明膠外殼)均與活性成分相容。在所研究之六種造粒流體中，四種顯示足以使活性成分溶解摻雜於顆粒上且裝入膠囊中，以達成200 μg之可能高劑量。在環境條件下，此等造粒系統在可能的隔夜乾燥期間均未出現任何降解跡象。然而，此等造粒流體中僅兩者(0.1M HCl及乙醇)的溶解度足以填充2至4號膠囊。
三種原型濕式造粒調配物之28天穩定性未顯示活性成分降解跡象。其餘調配物在50℃下經歷28天之後，一種化合物相關物質之峰面積高到不可接受。由此，可將兩種賦形劑排除在進一步考量之外，因為其與活性成分(硬脂酸鎂及微晶纖維素)化學不相容。然而，各功能類型仍存在與活性成分相容的若干候選賦形劑(黏合劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑)。 材料 表 5 ： 用於調配前研究之賦形劑
賦形劑 功能 每小瓶賦形劑之目標量
甘露糖醇(Pearlitol SD100) 濕式造粒之稀釋劑/(乾賦形劑) 280-320 mg
微晶纖維素(Avicel PH101)
Pruv級之硬脂醯反丁烯二酸鈉 用於囊封之潤滑劑(乾賦形劑) 25-30 mg
硬脂酸鎂(Ligamed)
HPMC (Methocel E6 Premium，亦即6 cps級) 用於濕式造粒之黏合劑
Kollidon K25 (聚維酮K25, PVP)
羥丙基纖維素LS (L-HPC-B1) 崩解劑
羥基乙醇酸澱粉鈉(Explotab)
交聯羧甲基纖維素鈉(AcDiSol)
HMPC膠囊(白色Capsugel VCaps Plus 4號) 膠囊外殼(乾賦形劑) 1個膠囊
硬明膠膠囊(綠色/灰色Qualicaps Quali-G PEG 4號)
純乙醇 用於濕式造粒之揮發性液體溶劑 100 μL
50:50 EtOH:水(純乙醇:去離子水)
0.1 M HCl
pH 3檸檬酸緩衝液(0.1 M檸檬酸+0.2 M Na 2HPO 4)
5% SLS (月桂基硫酸鈉)水溶液
5% Tween 80 (聚山梨醇酯80)水溶液
(N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺) (例如IPCA；供應批號ID JCM1019B) 活性成分   
分析方法 UPLC 條件管柱：                             Waters Acquity BEH Shield 100×2.1 mm，1.7 µm 管柱溫度                         40℃ 樣品管理器洗滌(UPLC)     乙腈 樣品管理器沖洗(UPLC)     HPLC水：ACN 50:50 v/v% 移動相A (針對揮發性溶劑) 0.18 mM氨溶液 移動相A (針對膠囊外殼)    25%氨溶液 移動相A (針對原型顆粒)    10 mM乙酸銨pH 7.0 移動相B                          乙腈 流速                                0.3 mL/min 注射體積                         10 μL (針對0.01 mg/mL標稱濃度) 5 μL (針對0.02 mg/mL標稱濃度) 波長                                215 nm 梯度程式
時間 ( 分鐘 ) MP* A (%) MP* B (%)
0 95 5
10 5 95
10.1 95 5
15 95 5
15.1
20
*MP=移動相 稀釋劑                             所有分析溶液均在50:50乙腈:水中製備為0.01 mg/mL的標稱濃度 穩定性研究
注意，用於穩定性研究之培育均以類似方式進行： • 全部放入4 mL琥珀色玻璃小瓶中。 • 初始樣品並非在取樣後立即進行分析，而是在-20℃下冷凍直至所培育之樣品的分析時間(例如在25、40或50℃下經歷28天後)，以避免活性成分降解。 第 1 部分 - 活性成分在揮發性溶劑中之溶解度及相容性
將活性成分溶解於不同溶劑中，且在環境溫度下保持隔夜之後評估溶液之穩定性。研究以下溶劑：乙醇、50:50 EtOH:水、0.1 M HCl、pH 3檸檬酸緩衝液、5% SLS水溶液及5% Tween 80水溶液。 方法
對於以上各溶劑： ● 將15.5-16.5 mg活性成分分配至小瓶中 ● 按照表6將溶劑等分試樣添加至小瓶中：按照表6添加所需之揮發性溶劑等分試樣且使用磁性攪拌子以250 RPM混合30至180分鐘，直至無活性化合物可溶解。 ● 僅在前一個等分試樣之後活性成分未能完全溶解時，才添加其他溶劑等分試樣(至最多30 mL總溶劑)。 ● 在20-25℃下在溶劑中培育20至28小時之後評估活性成分之穩定性：相對於初始採集(且在-20℃下冷凍以防止降解)之樣品比較HPLC資料(分析值及相關物質)。 表 6 ： 所需之揮發性溶劑等分試樣添加
每瓶活性成分之量(mg) 15.5-16.5
目標溶解度(mg/mL) 7 3 0.6
溶劑等分試樣# 1 2 3
添加的溶劑等分試樣(mL) 2.3 3.0 21.3
瓶中溶劑之總體積(mL) 2.3 5.3 26.6
結果：
此研究涉及評估活性成分在用於濕式造粒之不同揮發性溶劑中的溶解度及化學穩定性。在混合之後目視量測溶解度(根據未溶解固體之消失)。如上文所詳述添加遞增量的各溶劑。結果概括於表7中： ● 發現活性成分在乙醇及0.1 M HCI兩者中之溶解度最高：7 mg/ml，經估計以最小號膠囊(4號)足以達成最高可能劑量(200 µg)。 ● 第二最高溶解度在5% SlS水溶液及pH 3檸檬酸緩衝液中實現。此等溶劑展示較低溶解度：＞0.6 mg/mL，經估計以最大號膠囊(00號)足以達成最高可能劑量(200 µg)。 ● 活性成分即使在最大稀釋度(＜0.6 mg/mL)下亦未溶解於50:50 EtOH:水或5% Tween 80中，亦即以任何尺寸之膠囊皆不足以給與200 µg。因此，在進一步研究中排除50:50 EtOH:水及5% Tween 80兩者。 表 7 ： 活性成分於揮發性溶劑中之溶解度與活性成分濃度之關係的觀測結果
   +溶劑等分試樣1 活性成分濃度：7 mg/mL =2號膠囊 +溶劑等分試樣2 活性成分濃度：3 mg/mL =4號膠囊 +溶劑等分試樣3 活性成分濃度：0.6 mg/mL =00號膠囊
溶劑 達成溶解之時間(應注意，DND=未溶解)
純乙醇 2分鐘，44秒 N/A N/A
50:50 EtOH:水 DND DND DND
0.1 M HCl 4分鐘，8秒 N/A N/A
pH 3檸檬酸緩衝液 DND DND 180分鐘
5% SLS水溶液 DND DND 70分鐘
5% Tween 80水溶液 DND DND DND
根據潛在活性成分相關物質之分析值(表8中的結果)及定量(表9中所示)來測定化學穩定性。此等係藉由對初始時及在環境溫度下保持20-28小時後(以及與不含活性成分之對照樣品)之活性成分溶液之層析圖進行疊加比較來確定。目的係確定任何與活性成分有關之物質是否會因環境保持而增加。總體而言，不存在任何活性成分降解的證據： ● 在任何情況下，總雜質不超過總峰面積之1.17%。此等峰大部分亦出現在活性成分標準中(如表9中之星號中所述)，因此所遞送的活性成分中可能存在污染物或預存在的雜質。 ● 在初始樣品(在取樣後冷凍)與在環境溫度下保持20至28小時之樣品之間，不存在峰成長。
每個雜質峰列於表9中。存在於安慰劑/稀釋劑中但在樣品中更大的峰用粗體突顯。與活性成分標準相關之峰用*標記。然而，由於發現與移動相相關之多個峰的溶離時間不一致，因此無法斷定所有其他峰是否真的與活性成分有關。特定言之，RRT 0.38與0.86之間的彼等峰在各複本之間不一致。 表 8 ： 活性成分在初始時與在環境溫度下 24 小時後溶解於揮發性溶劑的 測定結果 對比
調配物描述 穩定性 小瓶複本 分析值(標稱值的%)
純乙醇 初始 1 90.6
2 107.1
平均值 98.8
24小時 1 100.2
2 97.7
平均值 99.0
0.1 M HCl 初始 1 100.6
2 127.9
平均值 114.4
24小時 1 107.7
2 105.4
平均值 106.7
pH 3檸檬酸緩衝液 初始 1 108.8
2 110.4
平均值 109.6
24小時 1 109.6
2 82.1
平均值 95.8
5% SLS水溶液 初始 1 105.0
2 101.7
平均值 103.3
24小時 1 99.4
2 102.3
平均值 100.8
表 9 ： 揮發性溶劑樣品中雜質之峰面積結果 ( 總和的 %)
樣品 純乙醇 0.1 M HCl pH 3檸檬酸緩衝液 5% SLS水溶液
初始 24小時 初始 24小時 初始 24小時 初始 24小時
1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
RRT ± 0.02 0.38 ND 0.07 ND ND 0.10 0.08 ND 0.07 ND 0.27 0.26 0.14 ND ND 0.10 0.07
0.41 ND ND ND ND ＜0.05 ＜0.05 ND ND ND 0.26 0.28 0.13 ND ND ＜0.05 ＜0.05
0.61 ND 0.08 ND ND 0.13 0.08 ＜0.05 ＜0.05 ND 0.05 0.07 0.10 ND ND 0.07 0.06
0.62 ND 0.09 ND ND 0.15 0.09 ＜0.05 0.05 ND 0.06 0.07 0.11 ND ND 0.08 0.08
0.83 ND 0.18 ND ND 0.27 ＜0.05 ND 0.11 ND 0.21 0.30 0.16 ND ND 0.30 0.16
0.84* 0.37 0.33 0.33 0.35 0.31 0.26 0.27 0.34 028 0.30 0.30 0.37 0.32 0.32 0.32 0.30
0.85 ND ND ND ND ＜0.05 0.08 ND 0.07 ND ND ND ND ND ND ND NBD
0.86 $ ＜0.05 0.16 ＜0.05 ＜0.05 0.20 0.05 ＜0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.15 ＜0.05 ＜0.05 0.05 0.07
0.92 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.18 0.14 0.09 0.09 0.10 0.09 0.06 0.06 0.05 ＜0.05 0.05 0.05
0.98* 0.20 0.22 0.22 0.20 0.22 0.22 0.24 0.22 0.23 0.21 0.22 0.21 0.24 0.24 0.24 0.24
0.98* 0.12 0.12 0.13 0.14 0.12 0.12 0.12 0.13 0.11 0.13 0.13 0.14 0.12 0.12 0.13 0.12
1.04* 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.09 0.09 0.09 0.09 0.05 ＜0.05 0.06 0.06
1.23* 0.08 0.07 0.07 0.07 0.22 0.23 0.16 0.15 0.16 0.12 0.10 0.10 0.06 0.07 0.06 0.07
1.24* ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.06 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
1.35* 0.08 0.09 0.08 0.08 0.05 0.06 0.07 0.06 ND ND ND ND 0.07 0.08 0.07 0.06
1.36* 0.06 0.06 0.06 0.06 0.05 0.06 ＜0.05 0.05 ND ND ND ND 0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05
總計 0.96 1.47 0.89 0.90 2.00 1.47 1.00 1.44 0.97 1.79 1.88 1.82 0.96 0.88 1.53 1.34
排除假影之總計 0.96 0.89 0.89 0.90 1.15 1.17 1.00 1.16 0.97 0.94 0.90 1.03 0.96 0.88 0.93 0.90
* 在面積%類似的情況下，在僅含活性成分之分析稀釋液(標準)中亦觀測到此等峰。 $RRT 0.86峰PDA譜與活性成分完全無關 第 2 部分 - 活性成分與 HPMC 及明膠膠囊外殼之相容性
如下製得活性成分與膠囊外殼之二元混合物： ● 製備活性成分摻雜溶液(活性成分溶解於乙醇中) (3 mg/ml)。此摻雜之100 μL等分試樣用於『摻入』如表5所描述之各種膠囊外殼類型之10個小瓶中。因此，每個小瓶之活性成分之標稱數量為50 µg。 ● 摻雜溶液不添加至賦形劑之三個對照小瓶中。 ● 在封閉小瓶之前，將活性劑小瓶敞開隔夜，以蒸發所有乙醇。 ● 活性劑及安慰劑對照小瓶均在25℃及50℃下穩定置放長達28天。 結果：
表10顯示HPMC及明膠膠囊中活性成分之分析結果。 表 10 ： HPMC 及明膠膠囊中活性成分之分析結果
培育溫度 天數 小瓶 HPMC 明膠
分析值 (%) 分析值 (%)
n/a 初始 1 96.5 99.0
2 99.0 100.2
平均值 97.8 99.6
25 ℃ 14 3 N/A* 97.4
4 98.9 98.9
平均值 95.8 98.1
28 5 99.3 98.8
6 99.0 99.4
平均值 99.1 99.1
50 ℃ 14 7 98.9 99.3
8 98.7 99.4
平均值 98.8 99.3
28 9 98.8 99.4
10 98.9 N/A*
平均值 98.9 89.3
* 樣品在製備期間溢出且因此結果可忽略。
總體而言，兩個樣品集之分析值%在所有條件及時間點呈現一致，指示HPMC或明膠膠囊不存在活性成分之降解。
潛在活性成分相關物質之峰面積顯示於表11中。兩個膠囊類型中不存在活性成分降解之跡象，因為總雜質仍低於1%，且培育時間或溫度未因任何雜質而增加。 表 11 ： HPMC 及明膠膠囊中之相關物質之概述
樣品 條件 天數 小瓶 RRT
0.92 0.97 0.98 1.04 1.10 1.35 1.36 總計
HPMC n/a 初始 1 0.08 ND 0.3 0.07 0.09 0.13 0.13 0.81
2 0.07 ND 0.31 0.07 0.10 0.13 0.13 0.82
25℃ 14 3 0.08 ND 0.31 0.08 0.09 0.13 0.13 0.82
4 0.07 ND 0.32 0.08 0.09 0.12 0.12 0.80
28 5 0.08 ND 0.3 0.07 0.09 0.12 0.12 0.79
6 0.08 ND 0.31 0.07 0.08 0.13 0.13 0.79
50℃ 14 7 0.07 ND 0.30 0.07 0.09 0.13 0.12 0.79
8 ＜0.05 0.67* 0.29 0.07 0.09 0.12 0.12 1.37
28 9 0.07 ND 0.31 0.07 0.09 0.12 0.12 0.79
10 0.07 ND 0.32 0.09 0.10 0.12 0.13 0.83
硬明膠 n/a 初始 1 0.06 ND 0.26 0.05 0.10 0.08 0.08 0.62
2 0.05 ND 0.24 0.05 0.10 0.07 0.08 0.58
25℃ 14 3 0.05 ND 0.22 0.05 0.10 0.07 0.07 0.56
4 ＜0.05 ND 0.18 ＜0.05 0.09 0.07 0.08 0.42
28 5 0.05 ND 0.18 ＜0.05 0.08 0.07 0.08 0.47
6 ＜0.05 ND 0.14 ＜0.05 0.09 0.06 0.07 0.36
50℃ 14 7 ＜0.05 ND 0.14 ＜0.05 0.09 0.06 0.07 0.37
8 ＜0.05 ND 0.12 ＜0.05 0.09 0.06 0.07 0.34
28 9 ＜0.05 ND 0.11 ＜0.05 0.09 0.06 0.07 0.33
10 ＜0.05 ND 0.09 ＜0.05 0.11 0.06 0.07 0.33
* 似乎為污染峰，因為在此條件下或在相同(50℃)儲存條件下，在較晚時間點，其他複本中未見RRT 0.97之此高面積。 第 3 部分 - 藉由濕式造粒產生之原型中活性成分的穩定性
此部分集中於研究使用不同活性成分水溶液粒化之不同摻合物的穩定性。各顆粒如下製得： ● 藉由溶解6.7 mg於10 mL乙醇中來製備活性成分之溶液(0.67 mg/mL)。 ● 藉由在研缽中將1.25 mL活性成分溶液逐漸添加至5 g乾賦形劑床(除硬脂酸鎂或Pruv潤滑劑以外)中，同時使用研杵攪拌來製造顆粒。 ● 製備等量的安慰劑顆粒，其中添加相同量之未溶有活性成分的溶劑。 ● 使顆粒留在暖熱板上之研缽上乾燥隔夜。在相同設定下，將水樣品填充至熱板上之相同研缽中，其經量測達到37.6℃的溫度。 ● 在乾燥之後，在研缽中之顆粒上添加所需量之硬脂酸鎂，且用研杵達成均勻混合，無需研磨。 ● 隨後使用5-dp天平將摻合物分配至小瓶(10個活性劑小瓶及3個安慰劑小瓶)中且穩定置放。各小瓶中顆粒之質量用於計算藉由HPLC分析測定之活性成分分析值。
表12詳述所製造之四種顆粒之組成。 表 12 ：原型造粒批料之組成
溶解於PGF (初級造粒流體)中之活性成分 pH 3檸檬酸緩衝液 5% SLS水溶液 0.1 M HCI 0.1 M HCI
每個穩定性測試小瓶中之樣品質量 270--330 mg
成分 約5 g批料之量
活性成分 (約0.83 mg) 經由1.25 ml PGF (約0.83 mg) 經由1.25 ml PGF (約0.83 mg) 經由1.25 ml PGF (約0.83 mg) 經由1.25 ml PGF
甘露糖醇 4.45 g 4.45 g 4.45 g   
Avicel PH101          4.5 g
Explotab (羥基乙醇酸澱粉鈉) 0.2 g         
AcDiSol (交聯羧甲基纖維素鈉)    0.2 g      
HPC-LS       0.2 g 0.2 g
Kollidon 25 (聚維酮，K25)    0.25 g      
HPMC 0.25 g    0.25 g 0.25 g
硬脂酸鎂          0.05 g
Pruv 0.10 g 0.10 g 0.10 g   
二級造粒流體(若為了達到造粒終點而必需) pH 3檸檬酸緩衝劑 5% SLS水溶液 0.1 M HCl 0.1 M HCl
結果
濕式粒化原型調配物中之各者之經培育樣品的分析值概述於表13中。對於四種調配物中之各者，相應樣品之雜質峰面積顯示在表14、表15、表16及表17中。應注意，在此等運行中，LOQ (定量限值)僅為峰面積之約0.20%，因此低於此之值將具有較低準確度。自此等資料可見： ● 各樣品之間的複本一致性普遍較差，亦即在各時間點/條件下，複本對之間的活性成分分析值存在顯著差異。此等值已針對所測試樣品之重量加以校正。因此，變化性表明此等樣品中的活性成分均一性較差，可能為活性成分劑量較低及所製備之批料尺寸較小的結果(難以達成均一性)。然而，活性成分分析值沒有隨培育時間或溫度而降低的趨勢，亦即不存在明顯的降解跡象。 ● 在大多數情況下，隨著培育時間或溫度增加，雜質之相對峰面積無變化，亦即活性成分無化學降解跡象。實際上，大部分峰亦見於活性成分標準中之相同區域，因此不為真正的降解物。 ○  一個值得注意的例外為RRT 1.84雜質，其面積隨培育時間及溫度而顯著增加。在加速穩定性條件(50℃)下28天之後，峰面積高於ICH Q3B指南對於未知雜質可接受之峰面積(峰面積＜1%)。因此，將調配物0.1 M HCl Avicel排除在進一步考量之外。 ○  調配物0.1 M HCl Avicel亦顯示API標準中未見的兩個其他峰(RRT 0.78及0.92)，儘管此等峰面積幾乎偵測不到。 ● 對於調配物pH 3檸檬酸緩衝液，隨樣品數目按LS序列次序(亦即1至10)增加，分析值存在異常增加的趨勢。因此，分析值隨培育時間及溫度增加而明顯增加。雜質面積相應地變大(亦即相對於活性成分的雜質峰面積未出現從樣品1至10的趨勢)。在整個此序列中，標準溶液中活性成分之面積亦增加，峰對稱性變差且管柱壓力增加，咸信此係由於顆粒粒子愈來愈多地干擾層析。因此，在此情況下，絕對峰面積不視為可靠的。 表 13 ： 原型顆粒之培育樣品的分析值
樣品＃ 儲存溫度(℃) ＃培育天數 分析值(標稱值的%)
pH3檸檬酸緩衝液 5% SLS水溶液 0.1     M HCl甘露糖醇 0.1 M HCl Avicel
1 初始 86.5 104.0 74.0 106.4
2 86.2 78.3 86.2 109.6
3 25 14 92.3 87.3 91.7 109.4
4 98.4 95.7 81.5 106.7
5 28 113.4 92.6 67.0 107.8
6 112.1 96.2 67.7 110.5
7 40 14 120.2 86.9 83.8 106.6
8 111.1 89.8 85.0 97.5
9 28 127.3 89.3 81.7 107.0
10 128.1 91.1 102.0 111.6
平均值(樣品#1至10) 107.6 91.1 82.1 107.3
RSD (樣品#1至10，%) 14.7 7.5 12.9 3.7
表 14 ： pH3 檸檬酸緩衝液原型之經培育樣品之雜質峰面積
初始 在 25 ℃ 下 ， 14 天 在 25 ℃ 下 ， 28 天 在 50 ℃ 下 ， 14 天 在 50 ℃ 下 ， 28 天
RRT R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10
0.95 4 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.20 0.20 0.20
0.96 4 0.12 0.12 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11 0.12 0.11 0.11
1.06 4 0.18 0.25 0.21 0.23 0.21 0.21 0.20 0.20 0.21 0.21
1.14 4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
1.26 4 0.08 0.09 0.05 0.05 0.08 0.07 0.05 0.08 0.07 0.07
總和 0.56 0.65 0.57 0.63 0.59 0.58 0.56 0.60 0.58 0.58
4在分析標準物中亦出現相同面積之峰 表 15 ： 5% SLS 水溶液原型之經培育樣品之雜質峰面積
初始 在 25 ℃下， 14 天 在 25 ℃下， 28 天 在 50 ℃下， 14 天 在 50 ℃下， 28 天
RRT R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10
0.95 4 0.21 0.19 0.20 0.20 0.19 0.20 0.20 0.20 0.19 0.20
0.96 4 0.12 0.09 0.10 0.11 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
1.06 4 0.18 0.17 0.19 0.16 0.19 0.17 0.15 0.17 0.16 0.18
1.14 4 0.06 0.06 0.06 0.07 0.06 0.06 0.05 0.06 0.06 0.06
1.26 4 0.07 0.06 0.07 0.07 0.07 0.06 0.06 0.06 0.06 0.07
總和 0.65 0.57 0.61 0.60 0.61 0.59 0.56 0.60 0.58 0.61
4在分析標準物中亦出現相同面積之峰 表 16 ： 0.1 M HCl 甘露糖醇原型之經培育樣品之雜質峰面積
初始 在 25 ℃ 下 ， 14 天 在 25 ℃ 下 ， 28 天 在 50 ℃ 下 ， 14 天 在 50 ℃ 下 ， 28 天
RRT R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10
0.95 4 0.21 0.21 0.21 0.20 0.21 0.20 0.21 0.21 0.21 0.21
0.96 4 0.12 0.12 0.12 0.12 0.13 0.11 0.11 0.12 0.12 0.11
1.06 4 0.21 0.21 0.21 0.18 0.21 0.24 0.17 0.22 0.20 0.23
1.14 4 ＜0.05 0.05 0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.05 0.05
1.27 4 0.09 0.08 0.08 0.08 0.09 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07
總和 0.63 0.67 0.68 0.63 0.63 0.62 0.61 0.62 0.66 0.66
4在分析標準物中亦出現相同面積之峰 表 17 ： 0.1 M HCl Avicel 原型之經培育樣品之雜質峰面積
初始 在 25 ℃ 下 ， 14 天 在 25 ℃ 下 ， 28 天 在 50 ℃ 下 ， 14 天 在 50 ℃ 下 ， 28 天
RRT R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10
0.78 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.06 ＜0.05
0.92 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.06 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
0.95 4 0.21 0.21 0.21 0.21 0.19 0.17 0.20 0.18 0.19 0.19
0.96 4 0.11 0.11 0.10 0.10 0.12 0.13 0.11 0.13 0.11 0.11
1.06 4 0.26 0.26 0.21 0.22 0.29 0.27 0.23 0.26 0.20 0.22
1.14 4 ＜0.05 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
1.26 4 0.07 0.07 0.07 0.06 0.07 0.06 0.05 0.05 0.05 0.06
1.84 0.36 0.20 0.41 0.26 0.62 0.42 1.01 1.13 1.65 0.94
總和 1.01 0.90 1.18 0.86 1.30 1.13 1.60 1.76 2.28 1.53
4在分析標準物中亦出現相同面積之峰 結論 調配物原型
經由六種潛在造粒流體中未溶解的活性成分之觀測值來量測活性成分之物理溶解度。發現活性成分的溶解性足以由以下流體經過濕式造粒製成每粒膠囊200 µg之劑量，且指示了各流體可達成的最小膠囊尺寸： ○ 0.1 M HCl及乙醇：[活性成分]＞7 mg/mL，亦即適於在4號膠囊或更大外殼中填充200 g ○ 5% SLS水溶液及pH 3檸檬酸緩衝液：3 mg/mL＞[活性成分]＞0.6 mg/mL，亦即適於在00號膠囊(但不能更小)中填充200 µg
在環境溫度下，在20-28小時之潛在乾燥時間內，根據此等四個選項中之各者來評估活性成分之穩定性 - 未發現活性成分相關雜質，且因此所有四種流體均可視為濕式造粒調配物之選項。其餘兩種流體(50:50 EtOH:水或5% Tween 80水溶液)中的活性成分溶解度低於0.6 mg/ml，使其無法以任何膠囊尺寸遞送較高的200 µg劑量。因此將此兩種選項排除在外。
在四種可接受的候選流體中，選擇0.1 M HCl作為初級造粒流體，因為其能夠利用較佳膠囊尺寸(2號至4號)遞送50及200 µg劑量，同時避免使用非水性溶劑。
評估四種原型濕式造粒調配物的28天穩定性。此等調配物中之成分列於表12中。在此等調配物中，僅0.1 M HCL Avicel原型顯示活性成分降解隨時間及溫度增加的一些跡象 - 因為未知雜質之一個峰(RRT1.84)超出ICH Q3B標準(亦即＞總面積之1%)，所以不考慮此調配物。存在於此調配物中、不存在於其他三種調配物中之成分為Avicel及硬脂酸鎂。因此，由於潛在的化學不相容性，因此在未來的活性成分之濕式造粒中不再考慮此等成分，而此調配物中之其他賦形劑(0.1 M HCl、HPC-LS及HPMC Methocel E5)已顯示與其他三種調配物中之活性成分化學相容。此點連同其他三種調配物之結果共同表明所有以下各者皆與此類調配物中之活性成分化學相容： ● 水性造粒流體：0.1 M HCl，pH 3檸檬酸緩衝液及5% SLS ● 稀釋劑：甘露糖醇 ● 崩解劑：羥基乙醇酸澱粉鈉、HPC-LS及交聯羧甲基纖維素鈉 ● 黏合劑：HPMC及聚維酮二者 ● 潤滑劑：硬脂醯反丁烯二酸鈉 膠囊外殼
評估HPMC及明膠膠囊外殼中活性成分的28天穩定性。HPMC或明膠膠囊不存在活性成分降解的跡象。在28天培育期間，外殼之分析值%保持接近於標稱值，其中無隨培育溫度或時間而增加的雜質峰。因此，兩種膠囊均顯示與活性成分之相容性。 實例 3 - 評估包含顆粒之膠囊調配物用的黏合劑
在高造粒度及低造粒度下研究兩種黏合劑(PVP及HPMC)。在低造粒度下，使用初級造粒流體(PGF)及未溶有活性成分之小體積0.1 M HCl (二級造粒流體(SGF))將摻合物造粒。在高造粒度下，用相同量之PGF完成，但添加更多SGF以達成進一步的造粒程度。儘管如實例2中所報導，兩種黏合劑均對活性成分顯示良好穩定性及相容性，但用HPMC產生之顆粒顯示優良活性成分均一性及較少活性成分損失，因此選擇HPMC來生產ICH穩定性批料。
當研究50 µg劑量(4號膠囊)時，發現溶解速率在高造粒度及低造粒度下類似。然而，高造粒度顯示比低造粒度更佳的含量均一性，且因此被選擇用於ICH穩定性批料。將低劑量50 µg填充至4號膠囊中，且將高劑量200 µg填充至ICH批料之00號膠囊中，兩種膠囊均為Quali-G PEG (硬明膠)。
穩定性批料之外觀、分析值、含量均一性、溶解度及微生物分析在T=0時均符合規範，且在製造期間未發生LC可偵測之降解。 所用材料活性成分                                             Onyx (批次：JCM1019B) 甘露糖醇(Pearlitol 100 SD)                     Roquette L-HPC LS-B1                                       Chemlink Harke PVP (Kollidon K25)                              BASF HPMC (Methocel E5 Premium)                Colorcon Pruv (硬脂醯反丁烯二酸鈉)                    JRS Pharma 紅色4號Quali V (HPMC)膠囊                 Qualicaps 綠色/灰色4號Quali-G PEG (硬明膠)膠囊  Qualicaps 白色2號Quali-V (HPMC)膠囊                 Qualicaps 白色2號Quali-G PEG (硬明膠)膠囊          Qualicaps 分析測試 溶解測試
在37℃下，在USP II容器中，在500 mL 0.1 M HCl QC介質(或500 mL pH 6.8磷酸鹽緩衝液)中以50 RPM (及在45分鐘取樣之後200 RPM無限旋轉)之槳速度進行溶解測試。使用0.2 μm PVDF套管過濾器及O形環沈降器(4-5 mm用於4號膠囊及6-7 mm用於2號膠囊) 含量均一性
高劑量及低劑量分別使用10 µL 1.0 µg/mL、25 µL 0.25 µg/mL稀釋劑溶液(90:10 v/v 0.1 M HCl:乙腈)。 溶解及含量 均一性之 HPLC/UPLC 條件 表 18 ： 用於溶解測試之 UPLC/HPLC 參數
參數 數值
管柱 Halo C18 2.7 μm，3.0×50 mm
管柱溫度 40℃
樣品管理器洗滌(UPLC) 50:50 v/v HPLC水:乙腈
樣品管理器沖洗(UPLC) HPLC水 + 0.1%磷酸
移動相A HPLC水 + 0.1%磷酸
移動相B 100%乙腈
梯度程式 時間(分鐘) 移動相A (%) 移動相B (%)
0 80 20
0.5 80 20
3 20 80
3.01 2 98
6 2 98
6.01 80 20
9.5 80 20
流速 0.5 mL/min
運行時間 9.5分鐘
劑量強度 高劑量200 μg 低劑量50 μg
注射體積 10 μL 25 μL
波長 217 nm
3D資料範圍 190至400 nm
頻寬(HPLC) 10
取樣速率 10點/秒
峰寬度(HPLC) ＞0.05分鐘
分析值 / 相關物質 HPLC/UPLC 方法條件
分析值(1)及相關物質(2)測試均使用乙腈作為分析稀釋劑進行；(1)標稱濃度為0.01 g/mL，而(2)製備為0.025 mg/mL。HPLC/UPLC條件提供於表19中。 表 19 ： 用於分析值及相關物質測試之 HPLC/UPLC 參數
參數 數值
管柱 Halo C18 2.7 μm，3.0×50 mm (PN: 92813-402)
管柱溫度 40℃
樣品管理器洗滌(UPLC) HPLC水:ACN 50:50% v/v
樣品管理器沖洗(UPLC) HPLC水:ACN 50:50% v/v
移動相A 10 mM乙酸銨pH 7.0
移動相B 乙腈
梯度程式 時間(分鐘) 移動相A (%) 移動相B (%)
0 95 5
2 55 45
7.1 50 50
9.7 18 82
10.3 2 98
21 2 98
21.1 95 5
26 95 5
流速 0.3 mL/min
運行時間 26分鐘
注射用溶液 溶解於ACN中 HPLC水自動添加
注射體積 12 μL 38 μL
波長 256 nm
3D資料範圍 190至400 nm
取樣速率 10點/秒
第 1 部分 - 黏合劑類型及造粒 程度對摻合均一性之影響
製備四批顆粒批料。總體而言，製備方法如下： i.  藉由攪拌10分鐘將活性成分溶解於500 mL 0.1 M HCl中來製備PGF(初級造粒流體)。 ii.        將所需量之黏合劑(HPMC/PVP)、甘露醇及L-HPC添加至Multipro高剪切混合器中且高速混合5分鐘。 iii.       在仍高速混合的同時，添加如表20中所概述之量的PGF及SGF (二級造粒流體=0.1 M HCl)直至達到所需造粒指標。 ○  SGF用於沖洗出PGF分配容器以確保API無損失。 ○  注意：在HPMC與PVP批料對之間，SGF添加量故意不同，以評估高造粒度及低造粒度。 iv.       在溫熱托盤上乾燥批料。 v.        對各批料進行取樣以產生兩組樣品，用於摻合物均一性測試： ○  「非篩分」，其中使用分樣箱將顆粒批料分成3 g，接著稱取約200 mg樣品置於小瓶中用於分析 ○  「細粒」，其中獲取約200 mg材料樣品，過125 μm篩(使用搖篩機在1 mm振幅下搖動5分鐘)。
表20描述用於製備組合物之活性成分的量。在低造粒度及高造粒度下用HPMC及PVP製得之顆粒組成概述於表21中。 表 20 ：每批料之數量
材料            
活性成分 含有活性成分之初級造粒流體(g) 50.0 50.0 50.0 50.0
活性成分(初級造粒流體總重量之0.36%) (g) 0.1801 0.1800 0.1799 0.1800
甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) (g) 187.5 (182.8)* 187.5 (182.8)* 87.5 (182.8)* 187.5 (182.8)*
L-HPC LS-B1 (g) 8.21 (8.0)* 8.20 (8.0)* 8.20 (8.0)* 8.21 (8.0)*
HPMC (Methocel E5 Premium) (g) 5.11 (5.0)* 5.11 (5.0)*      
Kollidon 25 (g)       5.10 (5.0)* 5.10 (5.0)*
乾重總計 201 (196)* 201 (196)* 201 (196)* 201 (196)*
二級造粒流體(mL) 15 5 15 5
* 括號外部之數值為所分配之量，而括號中之數值為取5 g樣品用於LOD測試之後的理論量。 表 21 ：顆粒批料組成
   高HPMC 低HPMC 高PVP 低PVP
成分 組成w/w%
活性成分 0.09% 0.09%
Pearlitol 100SD (甘露糖醇) 92.3% 92.3%
L-HPC LS-B1 4.0% 4.0%
Kollidon 25 (PVP) - 2.5%
Methocel E5 (HPMC) 2.5% -
總計 ( 潤滑之前的顆粒 ) 99% 99%
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.0% 1.0%
結果：
成功地產生顆粒。造粒製程概述於表22中。目測所有顆粒(高及低造粒度)似乎為均勻的且細粒含量較低。如所預期，對於兩種黏合劑而言，提高造粒度在視覺上均減少了細粒量。LOD在所有四批料中一致。 表 22 ：第 1 部分之造粒製程概述
造粒度 黏合劑 初級造粒流體(mg) 二級造粒流體(g)* 所添加流體之總體積(g)* 顆粒外觀 LOD%
高 HPMC 50 15 65 白色顆粒狀粉末，約98%顆粒 § 0.49
PVP 50 15 65 白色顆粒狀粉末，約98%顆粒 § 0.73
低 HPMC 50 0 50 白色細粒狀粉末，約90%顆粒 § 0.68
PVP 50 0 50 白色細粒狀粉末，約90%顆粒 § 0.48
*此記錄為體積且轉化為重量(0.1 M HCl之密度為1 g/mL) § 對顆粒與細粒之相對比例進行目測估計，其中「顆粒」定義為具有比起始材料更大的粒徑。
自此研究及表23可見以下各者： ● 除了在高造粒度下用PVP製得之顆粒(PH)外，所有顆粒批料顯示良好摻合均一性，亦即AV為≤15.0。 ○  AV之量值主要由此處活性成分含量之RSD的差異決定。兩種黏合劑之RSD在高造粒度下均不利地較高，而在低造粒度下均可接受地較低。 ○  注意PH：AV數值較高(20.3)歸因於一個膠囊之活性成分含量為117.3%，其導致RSD極高。 ● 平均活性成分含量始終低於標稱值，且 ○  兩種黏合劑在高造粒度下比在較低造粒度下更接近標稱值。 ○  在兩種造粒度下，HPMC比PVP更接近標稱值。 表 23 ： 顆粒批料 ( 第 1 部分 ) 之摻合均一性結果
  
   HPMC 黏合劑 ( 低造粒度 ) HPMC 黏合劑 ( 高造粒度 ) PVP 黏合劑 ( 低造粒度 ) PVP 黏合劑 ( 高造粒度 )
等分試樣複本#1至10之結果 CL-BU1 92.7 CH-BU l 108.0 PL-BUl 94.1 PH-BUl 100.0
CL-BU2 93.9 CH-BU2 100.6 PL-BU2 94.9 PH-BU2 96.4
CL-BU3 97.1 CH-BU3 94.5 PL-BU3 92.6 PH-BU3 93.5
CL-BU4 94.3 CH-BU4 91.8 PL-BU4 94.7 PH-BU4 95.9
CL-BU5 99.1 CH-BU5 93.6 PL-BU5 99.5 PH-BU5 95.8
CL-BU6 94.2 CH-BU6 93.4 PL-BU6 96.7 PH-BUG 93.0
CL-BU7 92.0 CH-BU7 96.2 PL-BU7 94.2 PH-BU7 93.0
CL-BU8 96.0 CH-BU8 100.7 PL-BU8 92.0 PH-BU8 91.8
CL-BU9 92.9 CH-BU9 98.6 PL-BU9 93.1 PH-BU9 117.2
CL-BU10 95.3 CH-BU10 101.0 PL-BU10 92.7 PH-BU10 90.6
   平均值 94.7 平均值 97.8 平均值 94.4 平均值 96.7
   最小值 92.0 最小值 91.8 最小值 92.0 最小值 90.6
   最大值 99.1 最大值 108.0 最大值 99.5 最大值 117.3
   標準差 2.0 標準差 4.9 標準差 2.2 標準差 7.7
   RSD 2.20% RSD 5. 00% RSD 2.40% RSD 8. 00%
   AV 9.0 AV 12.5 AV 9.4 AV 20.3
除評估顆粒中活性成分之均一性之外，亦評估活性成分%及細粒(此定義為粒子＜125 µm)均一性。自表24中之結果可見： ● 所有顆粒中之細粒大體均勻，且數量與顆粒中之數量相對應。此表明活性成分在顆粒之所有粒級中分佈良好，但有一個例外： ○  在高造粒度下，HPMC展示最高比例之細粒：110.5%，亦即顯著高於表23中之平均結果(未篩分)。
因此，活性成分均勻分佈於摻合物中，此將確保可接受之劑量均一性。
總體而言，就摻合均一性而言，HPMC顯示優於PVP之結果，至少在低造粒度時如此。HPMC被指定為後續研究中所用之黏合劑。儘管此階段之結果表明低造粒度可能產生優良摻合均一性，但摻合均一性並非所關注之唯一反應。進一步研究了HPMC之造粒度(參見第2部分)，以便更多地瞭解膠囊在溶解方面的效能，且評估膠囊中之活性成分在高及低造粒度下的含量均一性。 表 24 ：細粒之摻合均一性
造粒度 重複樣品 分析值 %
低造粒度HPMC CL-BUF11 93.8
CL-BUF12 90.3
平均值 92.1
高造粒度HPMC CH-BUF11 107.6
CH-BUF12 113.4
平均值 110.5
低造粒度PVP PL-BUF11 96.9
PL-BUF12 94.0
平均值 95.4
高造粒度PVP PH-BUF11 92.7
PH-BUF12 93.0
平均值 92.9
第 2 部分 - 研究造粒度對膠囊溶解及含量均一性的影響
對於此研究，製成總共四批顆粒批料：兩批活性劑及兩批安慰劑，各350 g。根據各造粒程度，將一批活性劑及匹配安慰劑批料造粒。對於ICH研究，製備總共四批活性劑子批料及八批安慰劑子批料。
低程度與高程度之間的差異為添加另外SGF以使得所得材料不太精細/更似粒狀。將活性劑批料在濕度可控環境(15-25% RH)中造粒，同時將安慰劑(稀釋劑)批料在環境濕度下造粒且乾燥。PGF (亦即初級造粒流體)藉由使活性成分以0.49 w/w%溶解於0.1 M HCl中來製備。各顆粒子批料按照表25及表27製備如下： i.  將所有賦形劑/活性成分(除潤滑劑之外)分配至高剪切Multipro中，且乾燥摻合大約5分鐘。 ii.        按照表27，在15分鐘內以穩定速率(約5至6 mL/min)添加所需體積之PGF (初級造粒流體)，同時繼續以高速混合。 iii.       按照表27進一步添加SGF  (二級造粒流體，亦即0.1 M HCl)。對於活性劑批料及安慰劑批料中之各者，添加兩種不同量之造粒流體以便研究造粒度對成品藥品之特性的影響： ○  低量(10 mL) - l=低造粒度，在2分鐘內添加至高造粒度批料中且在3分鐘內添加至低造粒度批料中 ○  高量(15 mL) - 高造粒度，在8分鐘內添加 iv.       顆粒在60℃熱板上、在托盤上以薄層形式乾燥。
此時，在第2部分中，表26中之兩種摻合物係使用以下方法由表27中之子批料製得： i.  基於活性成分劑量測定活性顆粒之所需質量且基於顆粒之密度測定稀釋劑之質量。 ii.        Erweka AR401用於以15 rpm摻合活性劑及稀釋劑顆粒15分鐘，隨後在添加潤滑劑之後以相同速度摻合5分鐘。 iii.       向Profiller 1100提供4號膠囊。 iv.       分配活性顆粒的質量且添加至膠囊填充器中。 ○  每個板上之數量係藉由計算每個膠囊遞送所需劑量而必需的活性顆粒質量(在此情況下為50 µg)來測定，且因此按比例擴大至100個膠囊。基於顆粒之密度及膠囊之體積，計算填充膠囊所需的稀釋劑。 v.        使用撒布機將顆粒均勻地撒入膠囊中，直至將膠囊填滿。 vi.       視需要夯實摻合物，直至所有摻合物均填入膠囊中。 vii.      進行膠囊溶解且基於溶解概況，選擇顆粒類型。 表 25 ： 用於 開發 及 ICH 批料的活性劑及安慰劑顆粒之調配物組成
材料 w/w%
活性劑 安慰劑
活性成分 0.1213 $ 零
甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 92.4 92.5
L-HPC LS-B1 4.00 4.00
HPMC (Methocel E5 Premium) 2.50 2.50
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.000 1.000
$(自活性成分之0.12%理論純度w/w%)基於98.2%效能校正 表 26 ：摻合物及膠囊組成
材料 TRI002/89G50-4B 低造粒度 TRI002/89G50-4A 高造粒度
公克/批料 w/w % 密度(g/mL) $ 公克/批料 w/w % 密度(g/mL) $
活性顆粒 6.42 44.4 0.40 6.25 41.1 0.43
稀釋劑顆粒 7.89 54.6 8.79 57.9
硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.1446 1.000 0.152 1.000
總計 14.45 100.0 15.20 100.0
賦形劑/活性成分組成
材料 w/w% 毫克/膠囊 w/w% 毫克/膠囊
活性成分 0.0538 0.050 0.0499 0.051
甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 92.4 86.7 92.5 93.7
L-HPC LS-B1 4.00 3.75 4.00 4.05
HPMC (Methocel E5 Premium) 2.50 2.34 2.50 2.53
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.000 0.938 1.000 1.013
總計 100.0 93.8 100.0 101.3
總夯實次數 1次，深度為2 mm 1次，深度為2 mm
膠囊詳情 4號Quali-V (紅色不透明) 4號Quali-V (紅色不透明)
$顆粒批料之子批料1之容積密度 表 27 ： 造粒製程之概述 ( 各批號之顆粒組成詳述於表 32 中 )
批料編碼 子批料 造粒流體(g) § 乾燥時間 ( 小時：分鐘 ) 最終外觀
初級 二級
TRI002/8AGA 1 87.5 14.98 02:00 白色粒狀且均勻含有細粒
2 87.3 14.94
3 87.3 14.92
4 87.3 14.92
TRI002/8DGA 1 87.6 14.81 16:56 白色粒狀且均勻含有細粒且幾乎沒有大於2 mm之顆粒
2 87.4 15.03
3 87.3 14.96
4 87.1 14.98
5 87.4 14.98 40:48
6 87.4 14.97
7 87.1 14.92
8 87.1 14.99
TRI002/8AGB ￥ 1 87.0 10.00 NR* 白色粒狀且均勻含有細粒
TRI002/8DGB 1 87.4 9.97 12:57
*NR - 未記錄 ¥此等批料之數值為目標數值 ^初級造粒流體(PGF)由溶有0.49 w/w%活性成分的0.1 M HCl組成，而二級造粒流體(SGF)僅由0.1 M HCl組成 結果： 囊封：
成功地產生所有顆粒(高及低造粒度)。特性概述於表28及表29中。顆粒呈現為細粒比例不同之白色粒狀粉末(如所預期，在低造粒度中有更多細粒)。顆粒A具有比顆粒B更高之密度(容積及振實)。然而，在兩批料之間，所有其他可定量之特性基本上相同： ● 顆粒A之卡爾指數(Carr's index)、豪斯納比率(Hausner Ratio)及流速與顆粒B一致。 ● 選項A之PSD與選項B一致。 表 28 ： 顆粒 A 及顆粒 B 安慰劑之特徵化結果
測試 複本 TRI002/89DGA TRI002/89DGB
造粒度 高 低
外觀 白色顆粒 白色粒狀粉末
容積密度( g/mL) 1 0.43 0.39
2 0.44 0.41
平均值 0.43 0.40
振實密度 (g/mL) 1 0.51 0.44
2 0.50 0.47
平均值 0.50 0.45
卡爾指數 (%) 1 15.0 9.7
2 13.0 12.0
平均值 14.0 10.9
豪斯納比率 1 1.18 1.11
2 1.14 1.14
平均值 1.16 1.13
10 mm 流過量 (g/s) 1 5.3 4.6
2 5.0 4.7
平均值 5.1 4.7
25 mm 流過量 (g/s) 1 13.8 11.6
2 12.0 11.8
平均值 12.9 11.7
表 29 ： 顆粒 A 及顆粒 B 安慰劑之 PSD
造粒度 高 低
篩孔大小 (μm) TRI002/89DGA TRI002/89DGB
1000 0.7 0.0
710 8.6 2.9
500 5.4 3.6
355 4.6 3.3
250 5.8 4.8
125 31.7 48.1
63 37.3 34.6
盤 6.0 2.7
總計 100.1 99.8
將相應活性劑及稀釋劑顆粒批料如表26及表27摻合。將各摻合物根據所需質量成功地囊封入4號膠囊中，以達成50 µg理論劑量，亦即得到一組高造粒度-4A膠囊及一組低造粒度-4B膠囊。
在確定填充重量時，考慮各顆粒之密度。如表30中，-4A膠囊的膠囊重量表現出與-4B類似的RSD。-4A及-4B膠囊均接近目標重量。然而，-4A膠囊之平均重量比-4B稍微更接近目標重量。雖然在囊封-4A膠囊過程中觀測到輕微填充不足，但填充重量正確地達成50 µg ICH穩定性批料的目標劑量。 表 30 ：個別膠囊重量之統計資料
   活性劑
TRI002/89G50-4A TRI002/89G50-4B
造粒度 高 低
目標填充重量 (mg) 101.3 93.8
平均填充重量(mg) 101.0 92.1
平均填充重量 ( 目標值之 %) 99.7 98.2
SD 2.9 3.3
RSD% 2.9 3.6
溶解
A及B膠囊兩種顆粒在0.1 M HCl中之溶解速率相同(圖1)。因此，造粒度對0.1 M HCl介質中之溶解速率無影響。雖然選項A在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中之溶解速率在最初比選項B快(圖2)，但此差異可以忽略不計，因為： ● 無論造粒度如何，溶解速率在45 RPM下在最初45分鐘內極其緩慢，且在200 RPM下在最後15分鐘之後不完全。 ● 溶解速率緩慢及不完全係由於介質中存在鉀離子而導致HPMC膠囊溶解緩慢。因此(及由於LC干擾減少)，在ICH穩定性批料中使用硬明膠膠囊代替HPMC - 鉀離子不會減慢硬明膠膠囊的崩解速度。 含量均一性
含有顆粒選項A及B之膠囊產生一致且可接受之含量均一性，亦即AV＜15 (表31)。如所預期(根據摻合及囊封製程的影響)，AV值略高於第1部分中之摻合均一性值(表23)。AV之趨勢藉由兩個因素來解釋： ● 活性成分含量之RSD：選項A (高造粒度)之關鍵優點為其提供優良均一性(RSD低至2.5，而第1部分(表23)之摻合均一性資料則呈相反趨勢) ● 活性成分含量與目標值的接近度：兩個選項A及B的平均活性成分含量值均遠離目標(100%)，且低於第1部分。然而，選項B之平均活性成分%略微高於A，亦即更接近目標值。然而，B之優點則缺少關注： ○  選項A之較低膠囊填充重量已促成較低平均含量值。 ○  選項A之平均活性成分含量可能隨規模擴大而提高(活性成分損失更少)， ● 由於B優點被削弱，選項A就其優良的均一性而言優於B (上文所論述)。
關於含量均一性之以上基本原理為選擇選項A (高造粒度)用於製造ICH穩定性批料的決定性因素。 表 31 ： 選項 A 膠囊對比選項 B 膠囊之含量均一性
批料編碼 複本 重量 (mg) 分析值 % 回收率 (T) 平均值 (X) 標準差 (s) RSD% 接受值 (AV)
TRI002/89G50-4A (50 μ g) 複本1 45.5 91.0 92.5 2.5 2.7 12.0
複本2 47.7 95.4
複本3 44.7 89.3
複本4 46.0 92.0
複本5 45.9 91.8
複本6 45.5 91.1
複本7 45.5 91.1
複本8 46.2 92.3
複本9 49.0 98.0
複本10 46.6 93.3
TRI002/89G50-4B (50 μ g) 複本1 46.9 93.9 94.4 3.6 3.8 12.7
複本2 47.8 95.6
複本3 48.8 97.6
複本4 43.3 86.6
複本5 46.5 92.9
複本6 47.3 94.6
複本7 46.3 92.5
複本8 46.7 93.4
複本9 48.5 97.1
複本10 49.9 99.9
第 3 部分：製備 ICH 穩定性批料
基於高及低造粒度研究之結果(表32)，如第2部分所論述來選擇造粒度選項。製造顆粒子批料之其餘部分且混合及潤滑所有子批料，隨後囊封入2號及4號Quali-G PEG膠囊中，以分別產生200 µg及50 µg劑量膠囊(表33)。亦製造匹配安慰劑(表34)。 表 32 ： 在第 2 部分及 ICH 穩定性批料期間之顆粒組成
材料 公克/批料
TRI002/8AGA TRI002/8DGA TRI002/8AGB § TRI002/8DGB
子批料1 子批料2-4 子批料1 子批料2-4 子批料1 子批料1
活性成分 * 0.423 1.334 0.00 0.00 0.425 0.00
甘露糖醇 (Pearlitol 100 SD) 323 1018 324 2380 323 324
L-HPC LS-B1 14.02 44.1 14.02 103.0 14.00 14.01
HPMC (Methocel E5 Premium 8.77 27.6 8.75 64.3 8.75 8.77
*溶解於初級造粒流體(0.1 M HCl)中 - 參見表27中的量 §所引述之目標(非實際)值 表 33 ： 用於活性 ICH 穩定性批料之摻合物及膠囊組成
材料 TRI002/89G50-4A TRI002/89G200-2H
公克/ 批料 w/w % 公克 / 批料 w/w %
活性劑 (TRI002- 89AGA) 82.93 33.3 332 85.5
稀釋劑 (TRI002- 89AGD) 163.3 65.7 52.3 13.50
硬脂醯反丁烯二酸鈉 2.49 1.000 3.88 1.000
總計 249 100.0 388 100.0
賦形劑 /API 組成
材料 w/w % 毫克 / 膠囊 w/w % 毫克 / 膠囊
活性成分 0.040 0.051 0.1036 0.202
甘露糖醇 (Pearlitol 100 SD 92.5 115.6 92.4 180.2
L-HPC LS-B1 4.00 5.00 4.00 7.80
HPMC (Methocel E5 Premium) 2.50 3.13 2.50 4.87
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.000 1.251 1.001 1.950
總計 100.00 125.0 100.0 195.0
夯實次數及深度 2 mm深度，夯實1次 1 mm深度，夯實1次
膠囊詳情 綠色/灰色4號Quali-G PEG 白色2號Quali-G PEG
表 34 ： 在 ICH 穩定性批料期間之安慰劑摻合物組成
材料 TRI002/89GC 批料記錄
公克/ 批料
用於TRI002/89GC-2H 之子批料1 子批料2 (TRI002/89GC- 4H) w/w %
稀釋劑 (TRI002-89DGA) 279 486 99.0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 2.81 4.92 1.000
總計 282 491 100.0
賦形劑 /API 組成
材料 w/w % 毫克 / 膠囊 (TRI002/89GC-4H) 毫克 / 膠囊 (TRI002/89GC-2H)
甘露糖醇 (Pearlitol 100 SD 92.5 115.6 206
L-HPC LS-B1 4.00 5.00 8.89
HPMC (Methocel E5 Premium) 2.50 3.13 5.56
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.000 1.25 2.22
總計 100.0 125 222
夯實次數及深度 2 mm深度，夯實1次 1 mm深度，夯實1次
膠囊詳情 綠色/灰色4號Quali-G PEG 白色2號Quali-G PEG
結果
活性劑批料及匹配安慰劑顆粒(選項A)成功地產生於350 g之子批料(四批活性劑子批料及八批安慰劑子批料)中。在造粒期間未報導問題。造粒製程概述於表27中。不同顆粒之LOD報導於表35中。發現LOD一直在0.3%與0.7%之間。 表 35 ： ICH 穩定性批料 ( 活性及安慰劑 ) 之顆粒子批料之 LOD
批料編號 子批料 最終 LOD (%)
TRI002/8AGA 1 0.3
2 0.5
3 0.7
4
TRI002/8DGA 1 0.6
2 0.6
3 0.7
4 0.5
5 0.6
6 0.4
7 0.6
8 0.6
將活性劑及稀釋劑顆粒填充至2號膠囊中以便達成200 µg之理論劑量且填充至4號膠囊中以達成50 µg劑量之理論劑量(表33)。亦製造與活性劑匹配之安慰劑膠囊(表34)。根據在膠囊填充期間所量測之個別膠囊之填充重量，膠囊顯示良好重量均一性且以下展示於表36中： ● 所有批料之平均重量接近目標值。 ● 應注意，4號安慰劑膠囊之最小填充重量及2號安慰劑之最大填充重量超出目標量範圍。然而，此代表極少膠囊 - 所有批料之填充重量之RSD均較低(約2%)，表明劑量均一性極佳，且因此無需擔心。 表 36 ： ICH 穩定性批料之個別膠囊填充重量之統計資料 ( 所填充之膠囊在各板上之 IPC 測試 )
   活性劑 安慰劑   
TBI002/89G50-4H TRI002/89G200-2H TRI002/89CG-4 TRI002/89CG-2G
目標填充重量 (mg) 125.0 195.0 125.8 222.0
平均重量 (mg) 125.7 196.0 122.4 221.0
以目標值 % 計之平均重量 100.6 100.5 97.3 99.5
SD 2.6 4.3 2.1 4.5
RSD% 2.1 2.2 1.7 2.0
最小重量 (mg) 119.3 185.1 116.8 210.8
最大重量 (mg) 130.3 204.1 127.3 246.1
ICH 穩定性批料在 T=0 時 之卡爾費歇爾 (Karl Fischer) 結果
ICH穩定性批料在T=0時之KF結果概述於表37中。所有批料獲得類似結果。 表 37 ： KF 概述結果
KF
複本 活性劑 安慰劑
TRI002/89G50-4H TRI002/89G200-2H TRI002/B9CG-4H TRI002/89CG-2H
1 0.74 0.64 0.66 0.67
2 0.72 0.66 0.66 0.67
平均值 0.73 0.65 0.66 0.67
ICH 穩定性批料之含量均一性
系統適合性通過方法中設定之準則。50 µg及200 µg膠囊中之活性成分之含量均一性結果(表38)符合規格(接受值，AV＜15)。應指出，50 µg劑量之活性成分含量的RSD高於： ● 200 µg劑量，如所預期 ● 第2部分中之50 µg劑量(表31)。 表 38 ： ICH 穩定性膠囊批料之含量均一性結果
批料編碼 複本 重量 (mg) 回收率分析值 % (T) 平均值 (X) 標準差 (s) RSD% 接受值 (AV)
TRI002/89G50-4H (50 μg) 1 160.35 97.1 98.7 4.2 4,3 10.1
2 165.31 95.0
3 162.30 99.2
4 165.09 95.7
5 169.59 104.7
6 165.72 107.0
7 162.30 95.2
8 160.87 100.7
9 160.48 95.8
10 167.41 96.3
RI002/89G20D-2H (200 μg) 1 263.16 100.0 98.0 3.3 3.4 8.4
2 254.73 97.5
3 243.35 92.0
4 260.41 101.6
5 263.03 101.6
6 253.80 95.9
7 260.01 101.8
8 245.45 94.0
9 249.45 98.0
10 256.41 97.9
ICH 穩定性批料在 T=0 時之外觀
所有膠囊如所預期呈現為完整且無缺陷的，如表39中所概述。 表 39 ：膠囊初始外觀之概述
調配物 外觀
活性劑 TRI002/89G50-4H (50 μg) 不透明綠色/灰色4號膠囊，無物理缺陷
TRI002/89G200-2H (200 μg) 不透明2號白色膠囊，無物理缺陷
安慰劑 TRI002/89GC-4H (50 μg安慰劑) 不透明綠色/灰色4號膠囊，無物理缺陷
TRI002/89GC-2H (200 μg安慰劑) 不透明2號白色膠囊，無物理缺陷
ICH 穩定性批料在 T=0 之分析值及相關物質 分析值
T=0分析結果顯示於表40中。發現50 µg及200 µg之平均分析值分別為97.1%及98.3%，亦即略低於目標值，與含量均一性結果類似(表38)。 相關物質 ( RS)
相關物質之最終結果展示於表41中。總體而言，50 µg及200 µg二者之個別相關物質均未超過0.23%，亦即完全符合目標規格(＜1%)。 表 40 ： ICH 穩定性批料之 T=0 分析值之最終結果
劑量 複本 分析值 ( 標示值 %)
50 μ g (TRI002/89G50-4H) 1 94.4
2 99.7
平均值 97.1
複本一致性 5.3
200 μ g (TRI002/89G200-2H) 1 97.7
2 98.9
平均值 98.3
複本一致性 1.2
表 41 ： ICH 穩定性批料之 T=0 相關物質
劑量 複本 相關物質± 0.01 RRT ( 相對 %)
RRT 0.80 RRT 0.94 RRT 0.96 RRT 1.04 RRT 1.17 RRT 1.40 總計
(TRI002/89G50-4H (50 μ g)* 1 ＜0.10 0.22 ＜0.10 0.10 ＜0.10 ＜0.10 0.32
TRI002/89G200-2H (200 μ g) 1 ＜0.10 0.22 0.11 0.16 ＜0.10 ＜0.10 0.50
2 ＜0.10 0.23 0.11 0.18 ＜0.10 ＜0.10 0.53
*由於可用膠囊數目有限，因此僅進行了一次重複 T=0 溶解
TRI002/89G50-4H：50 µg劑量(圖3至圖5) 在0.1 M HCl及pH 6.8磷酸鹽緩衝液兩者中，基本上所有活性成分在溶解10分鐘內釋放，亦即符合規格(在HCl中，在45分鐘內＞80%)。在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，達成可接受之活性成分釋放。不同於第2部分(圖1及圖2)，活性成分釋放無延遲。此處之溶解改良係由於Quali-G (明膠)取代Quali-V (HPMC)膠囊。如所預期，硬明膠膠囊之溶解不因在介質中引入鉀離子而降低。
TRI002/89G200-2H：200 µg (圖6至圖8) 在HCl及pH 6.8磷酸鹽緩衝液兩者中，活性成分在開始10分鐘內基本上完全釋放。藥物釋放在所有容器中皆一致，且在HCl及pH 6.8磷酸鹽緩衝液二者中均可見幾乎一致之釋放概況。 微生物分析
兩批活性劑批料(低劑量及高劑量)及匹配安慰劑符合表42中所概述之微生物結果之規格。 表 42 ：微生物分析結果概述
分析 規格 活性劑 安慰劑
(TRI002/ 89G50-4H) 50 μg (TRI002/ 89G200-2H) 200 μg (TRI002/ 89GC-4H) 50 μg (TRI002/ B9GC-2H) 200 μg
好氧微生物總計數 不超過2000 cfu/g ＜10 cfu/g ＜10 cfu/g 72 cfu/g 45 cfu/g
合併之酵母菌及黴菌總數 不超過200 cfu/g ＜10 cfu/g
大腸桿菌 1 g中不存在 1 g中不存在
第 1 至 3 部分之結論
HPMC及PVP兩者均顯示適用作黏合劑。然而，在高造粒度下由PVP製成之顆粒不符合摻合均一性規格(＜15 AV)。另一方面，HPMC黏合劑在高及低造粒度下符合摻合均一性(＜15 AV)。基於選項A (第2部分中之高造粒度批料)之活性成分含量的優良平均值及RSD，選擇此程度用於ICH穩定性批料而非選項B。造粒度對溶解速率無影響。 調配製程
造粒及囊封均成功地進行。高造粒度批料比低造粒度批料看起來更緻密(如所預期，高及低造粒度分別為0.43 g/mL及0.39 g/mL)。此外，與低造粒度批料相比，高造粒度批料之活性成分含量之RSD較低，表明含量均一性更佳。然而，在兩種造粒度下，溶解相同，亦即達到目標值(45分鐘內溶解＞80%活性成分)。基於此等發現，選擇高造粒度來產生ICH膠囊。 分析值及相關物質 / 含量均一性
個別相關物質之面積(NMT 0.23%)在T=0時完全在規格(＜1.0%)內，且因此無需擔心與製程相關之API降解。兩批活性劑批料之平均分析結果在標稱值±2.5%內。含量均一性係可接受的(AV＜15，亦即50 µg為10.1及200 µg為8.4) 溶解度 / 微生物分析
0.1 M HCl介質及pH 6.8磷酸鹽緩衝液溶解介質中之QC溶解結果表明，在10-20分鐘時基本完全釋放。所有四批膠囊均符合微生物分析規格。
為了更好地理解本發明，且為了展示其實施例如何實施，現藉助於實例參考以下諸圖，其中： 圖1：50 µg HPMC膠囊(Quali-V) (TRI002/89G50-4A對TRI002/89G50-4B)在0.1 M HCl介質中之藥物釋放 圖2：50 µg HPMC膠囊(Quali-V) (TRI002/89G50-4A對TRI002/89G50-4B)在pH 6.8磷酸鹽緩衝介質中之藥物釋放 圖3：n=6個50 µg膠囊(TRI002/89G50-4H)在0.1 M HCl介質中之藥物釋放 圖4：n=3個50 µg膠囊(TRI002/89G50-4H)在pH 6.8介質中之藥物釋放 圖5：50 µg膠囊(TRI002/89G50-4H)在0.1 M HCl中相對於在pH 6.8介質中之平均藥物釋放 圖6：n=6個200 µg膠囊(TRI002/89G200-2H)在0.1 M HCl介質中之藥物釋放 圖7：n=3個200 µg膠囊(TRI002/89G200-2H)在pH 6.8介質中之藥物釋放 圖8：200 µg膠囊(TRI002/89G200-2H)在HCl中相對於在pH 6.8介質中之平均藥物釋放

Claims (43)

  1. 一種複數個顆粒，其包含： a. N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及 b. 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  2. 如請求項1之複數個顆粒，其中該醫藥學上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、崩解劑及黏合劑。
  3. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其中該複數個顆粒包含稀釋劑及黏合劑。
  4. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其中該複數個顆粒包含稀釋劑、崩解劑及黏合劑。
  5. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽以該複數個顆粒之總重量計，以小於0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如小於0.4、0.3、0.2、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.08、0.06、或0.05 w/w%。
  6. 如請求項2至5之複數個顆粒，其中該稀釋劑以該複數個顆粒之總重量計，以至少70 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少75、80、85或90 w/w%。
  7. 如請求項2至6之複數個顆粒，其中該崩解劑以該複數個顆粒之總重量計，以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1、2或3 w/w%。
  8. 如請求項2至7之複數個顆粒，其中該黏合劑以該複數個顆粒之總重量計，以至少0.5 w/w%之量存在於該複數個顆粒中，諸如至少1或2 w/w%。
  9. 如請求項2至8之複數個顆粒，其中該稀釋劑為甘露糖醇。
  10. 如請求項2至9之複數個顆粒，其中該崩解劑係選自低取代之羥丙基纖維素、羥基乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。
  11. 如請求項10之複數個顆粒，其中該崩解劑為低取代之羥丙基纖維素。
  12. 如請求項2至11之複數個顆粒，其中該黏合劑選自羥丙基甲基纖維素及聚維酮(povidone)。
  13. 如請求項12之複數個顆粒，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素。
  14. 如請求項13之複數個顆粒，其中該羥丙基甲基纖維素為6 cps級之羥丙基甲基纖維素。
  15. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其中該等顆粒之平均尺寸小於1200 μm。
  16. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其中該等顆粒之容積密度在約0.1與約0.7 g/mL之間，諸如在約0.2與約0.6 g/mL之間或在約0.3與約0.5 g/mL之間。
  17. 如前述請求項中任一項之複數個顆粒，其進一步包含潤滑劑。
  18. 如請求項17之複數個顆粒，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  19. 一種經口使用之醫藥組合物，其包含如請求項1至18之複數個顆粒。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊或錠劑。
  21. 如請求項19之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含羥丙基甲基纖維素或明膠膠囊外殼之膠囊。
  23. 如請求項19至22之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為速釋醫藥組合物。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中當採用0.1 M HCl或pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶解介質對該醫藥組合物進行活體外溶解測試且依美國藥典中所描述在37℃下使用50 rpm之旋轉速度來測定溶解概況時，該醫藥組合物中所含有之N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之總量的至少75%在開始45分鐘內釋放。
  25. 如請求項19至24之醫藥組合物，其中當依歐洲藥典中所描述對該醫藥組合物進行含量均一性測試時，接受值小於15。
  26. 如請求項19至25之醫藥組合物，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽在該醫藥組合物中穩定至少2週、1、2、3、6、12或24個月。
  27. 一種製備複數個顆粒之方法，其中該方法包含： a. 將黏合劑及稀釋劑混合在一起； b. 將初級造粒流體添加至來自步驟a之混合物中且混合直至形成顆粒為止；及 c. 對來自步驟b之混合物進行乾燥； 其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之該黏合劑及稀釋劑混合或溶解於該初級造粒流體中。
  28. 如請求項27之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與步驟a中之該黏合劑及稀釋劑混合。
  29. 如請求項27或28之方法，其中步驟a進一步包含將崩解劑與該黏合劑及稀釋劑混合在一起。
  30. 如請求項27至29之方法，其中N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽在該初級造粒流體中的溶解度在室溫下為至少0.6 mg/mL。
  31. 如請求項27至30之方法，其中該初級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3之檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。
  32. 如請求項31之方法，其中該初級造粒流體為0.1 M HCl。
  33. 如請求項27至32之方法，其中在步驟b中，該初級造粒流體係以約2至約10 mL/min、較佳約4至約7 mL/min、更佳約5至約6 mL/min之速率添加。
  34. 如請求項27至33之方法，其中在步驟b中，該混合物以高速混合。
  35. 如請求項27至34之方法，其中在步驟c中，該等顆粒在升高的溫度下乾燥。
  36. 如請求項27至35之方法，其中該升高的溫度大於30℃，諸如大於40℃，大於50℃。
  37. 如請求項27至36之方法，其中該方法進一步包含將二級造粒流體添加至步驟b中。
  38. 如請求項37之方法，其中該二級造粒流體係選自乙醇、0.1 M HCl、pH 3之檸檬酸緩衝液及5% SLS水溶液。
  39. 如請求項38之方法，其中該二級造粒流體為0.1 M HCl。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該二級流體係在至少1分鐘的時段內添加，諸如至少2分鐘、至少5分鐘或至少8分鐘。
  41. 如請求項19至26之醫藥組合物，其用作藥劑。
  42. 如請求項19至26之醫藥組合物，其用於其中存在或牽涉到CB 1及/或CB 2受體功能障礙之疾病病狀或病症。
  43. 如請求項19至26之醫藥組合物，其用於治療厭食症相關病況；惡病質相關病況；或神經性厭食症。
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