CN115925796B - 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，及其制备方法和应用。

Description

一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子可以是喜树碱衍生物，其通过抑制拓扑异构酶I而具有抗肿瘤作用。喜树碱衍生物可以应用于抗体偶联药物(ADC)。但仍需进一步开发疗效和/或安全性更好的喜树碱衍生物以及ADC药物。
发明内容
本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有选自以下组的一种或多种效果：(1)具有对肿瘤细胞的体外增殖的抑制活性；(2)具有靶向抑制性；(3)具有血浆稳定性；(4)具有体内抑瘤效果；(5)具有旁观杀伤效应(Bystander Effect)；(6)具有抗转运体转运能力；(7)具有体内肿瘤靶向能力；和(8)具有良好的体内安全性。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(II-A)所示的结构：
其中X1为饱和的C，所述X1被Rn取代；
环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或至少1个取代基R1a取代；
当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自至少为0的整数，p为至少为1的整数。
一方面，本申请提供了一种通式(II-Ex)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中X1为饱和的C，所述X1被Rn取代；
环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或至少1个取代基R1a取代；
当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自至少为0的整数，p为至少为1的整数。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(II-Cx)所示的结构：
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1为饱和的C，所述X1被Rn取代；
环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或至少1个取代基R1a取代；
当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自至少为0的整数，p为至少为1的整数。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(II-Dx)所示的结构：
其中，Ab为配体，平均连接数Na为1到10的整数或小数；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1为饱和的C，所述X1被Rn取代；
环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或至少1个取代基R1a取代；
当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自至少为0的整数，p为至少为1的整数。
一方面，本申请提供了一种通式(II-Fx)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
所述Lx为Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-选自以下组：
其中Rhal为碘或溴；
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1为饱和的C，所述X1被Rn取代；
环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或至少1个取代基R1a取代；
当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自至少为0的整数，p为至少为1的整数。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含以下组的结构：
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(III-A)所示的结构：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X为-L1-CH2-C(O)-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2，R3a，R3b，R4b各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自至少为0的整数，n选自至少为1的整数；
当R1为-O-或-HN-时，L1的至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢。
一方面，本申请提供了一种通式(III-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X为-L1-CH2-C(O)-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2，R3a，R3b，R4b各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自至少为0的整数，n选自至少为1的整数；
当R1为-O-或-HN-时，L1的至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(III-C)所示的结构：
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X为-L1-CH2-C(O)-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2，R3a，R3b，R4b各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自至少为0的整数，n选自至少为1的整数；
当R1为-O-或-HN-时，L1的至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(III-D)所示的结构：
其中，Ab为配体，平均连接数Na为1到10的整数或小数；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X为-L1-CH2-C(O)-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2，R3a，R3b，R4b各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自至少为0的整数，n选自至少为1的整数；
当R1为-O-或-HN-时，L1的至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢。
一方面，本申请提供了一种通式(III-F)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
所述Lx为Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-选自以下组：
其中Rhal为碘或溴；
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自至少为0的整数，
W的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自至少为0的整数，yp为0或1；
其中zn选自至少为0的整数，
Z的0个或至少1个的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被至少1个的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X为-L1-CH2-C(O)-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2，R3a，R3b，R4b各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自至少为0的整数，n选自至少为1的整数；
当R1为-O-或-HN-时，L1的至少1个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢。
一方面，本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体药物偶联物包含以下组的结构：
一方面，本申请提供了制备本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括将配体Ab与本申请的式(II-Fx)所示的结构接触。
一方面，本申请提供了制备本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括将配体Ab与本申请的式(III-F)所示的结构接触。
一方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
一方面，本申请提供了含有本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或本申请的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1-图16分别显示的是本申请的化合物体内肿瘤抑制结果图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“配体”通常指能识别和结合目标细胞相关的抗原或受体的大分子化合物。配体的作用可以是将药物呈递给与配体结合的目标细胞群，这些配体包括但不限于蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞、受体和/或抗原结合的分子。在本申请中，配体可以表示为Ab，配体抗原通过配体上的杂原子与连接单元形成连接键，可以为抗体或其抗原结合片段，所述抗体可以选自嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体或鼠源抗体；所述抗体可以是单克隆抗体。例如所述抗体可以是，靶向以下靶点的抗体：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。例如所述抗体可以是靶向以下靶点的抗体：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，密封蛋白18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子。
在本申请中，术语“细胞毒性药物”通常指毒性药物，所述细胞毒性药物可以在肿瘤细胞内具有较强破坏其正常生长的化学分子。细胞毒性药物可以在足够高的浓度下杀死肿瘤细胞。所述“细胞毒性药物”可以包括毒素，如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32或Lu的放射性同位素)，毒性药物，化疗药物，抗生素和核溶酶，例如，可以是毒性药物，包括但不限于喜树碱衍生物，例如，可以是喜树碱衍生物依沙替康(化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)。
在本申请中，术语“接头结构”通常指指一端与配体连接而另一端与细胞毒性药物相连的化学结构片段或键，也可以连接其他接头后再与细胞毒性药物相连。所述直接或间接连接配体可以是指所述基团通过共价键直接连接配体，也可以是通过接头结构连接配体。例如，接头结构可以是本申请所述的-Lax-Lb-Lc-和或-La-Lb-Lc-所示的结构。例如，可以使用包含酸不稳定接头结构(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接头结构、光不稳定接头结构、二甲基接头结构、或含二硫化物接头结构的化学结构片段或键作为接头结构。
在本申请中，术语某个结构“任选地与其它分子部分相连接”通常是指该结构不与任何其它化学结构相连接，或者该结构与一个或多个不同于该结构的其它化学结构(例如本申请所述的配体)相连接(例如，通过化学键连接、或通过接头结构连接)。
在本申请中，术语“配体-药物偶联物”通常是指配体通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。在本申请中“配体-药物偶联物”可以为抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)，所述ADC可以是指把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。
在本申请中，术语“抗体或其抗原结合片段”通常是指免疫学上的结合试剂延伸至来自所有物种的所有抗体，包括二聚体、三聚体和多聚体抗体；双特异性抗体；嵌合抗体；全人源抗体；人源化抗体；重组和改造的抗体以及它们的片段。术语“抗体或其片段”可以指具有抗原结合区的任意抗体样分子，该术语包括小分子物质片段如Fab′、Fab、F(ab′)2、单结构域抗体(DABs)、Fv、scFv(单链Fv)、线性抗体、双抗体等等。术语“抗原结合片段”可以指抗体的保持特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。例如，可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。制备和使用各种基于抗体的构建物和片段的技术在本领域中是公知的。所述抗体可以包括：抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗TROP2抗体、抗Claudin 18.2抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体中一个或多个，例如可以为曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)。
在本申请中，术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”通常是指鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，可以建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，可以根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入表达载体中，可以在真核系统或原核系统中表达嵌合抗体分子。
在本申请中，术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，通常是指将鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体框架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量鼠蛋白成分，从而诱导的异源性反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库。
在本申请中，术语“全人源抗体”、“全人抗体”或“完全人源抗体”，也称“全人源单克隆抗体”，其抗体的可变区和恒定区可以都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。单克隆抗体的发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。本申请所述抗体或配体可以为全人源单克隆抗体。全人抗体制备的相关技术可以为：人杂交瘤技术、EBV转化B淋巴细胞技术、噬菌体显示技术(phagedisplay)、转基因小鼠抗体制备技术(transgenic mouse)和单个B细胞抗体制备技术等。
在本申请中，术语“CDR”通常是指抗体的可变结构域内主要促成抗原结合的6个高变区之一。所述6个CDR的最常用的定义之一由Kabat E.A.等人，(1991)Sequences ofproteins of immunological interest.NIH Publication 91-3242)提供，Chothia等人,“CanonicalStructures For the Hyperv ariable Regions of Immunoglobulins,”J.Mol.Biol.196:901(1987)；和MacCallum等人,“Antibody-Antigen Interactions:Contact Ana lysisand Binding Site Topography,”J.Mol.Biol.262:732(1996))。如本申请中使用的，CDR的Kabat定义可以应用于轻链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR L1、CDR L2、CDR L3或L1、L2、L3)，以及重链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR H1、CDR H2、CDR H3或H1、H2、H3)。
在本申请中，术语“亚甲基”通常是指1个碳原子的基团除去两个氢原子所衍生的残基。亚甲基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。术语“亚烷基”通常指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其可以为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如含有1至12个碳原子，例如含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代，例如可以是氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在本申请中，术语“亚芳基”通常是指具有两个从芳环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。术语“芳环”可以指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，可以为6至10元，例如苯和萘。所述芳环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、和杂环烷硫基。
在本申请中，术语“亚杂芳基”通常是指具有两个从杂芳环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。术语“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。杂芳基可以为5至10元，可以为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。亚杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、和杂环烷硫基。
在本申请中，术语“亚杂环基”通常是指稳定的不具有芳香性的3元-7元单环结构，融合的7元-10元双环杂环结构或桥联的6元-10元双环杂环结构，这些环状结构即可以是饱和的，也可以是部分饱和的，除碳原子外，这些环状结构中还含有一个或多个杂原子，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。例如是含有1-4个上述定义的杂原子。当用来表示杂环环状结构上的原子时，术语“氮”可以包括发生过取代反应的氮。亚杂环基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“亚碳环基”通常是指具有两个从碳环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。术语“碳环”通常指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，碳环包含3至20个碳原子，可以包含3至12个碳原子，可以包含3至10个碳原子，可以包含3至8个碳原子。单环碳环的非限制性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、环辛烷等；多环碳环可以包括螺环、稠环和桥环的碳环。亚碳环基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“部分不饱和的”通常是指环状结构中环分子间至少含一个双键或三键。术语“部分不饱和”涵盖带有多处不饱和的环状结构，但并非意在包括本申请所定义的芳环或杂芳环。术语"不饱和的"表示部分具有一个或多个不饱和度。
在本申请中，术语“卤素”通常是指氟、氯、溴、碘，例如可以是氟、氯。
在本申请中，术语“脂肪族基团”通常是指具有1-12个碳原子的直链烃、支链烃或环状结构的烃，这些烃或者是完全饱和烃；或者带有一个或多个不饱和单元，但不饱和单元不是芳香类基团。例如，适用的脂肪族基团可以包括取代的或未取代的直链、支链或环状结构的烷基、烯基、炔基以及这些基团的混合物；比如是(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。例如，脂肪族基团具有1-12、1-8、1-6、1-4或1-3个碳原子。
在本申请中，术语“任选”或“任选地”通常意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明可以包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本申请中，术语“取代的”通常指基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语0个或多个(例如，0个或至少1个、0个或1个、0个)亚甲基单元被“替代”通常指当所述结构包含1个或多个亚甲基单元时，所述一个或多个亚甲基单元可以不被替代，或被一个或多个不是亚甲基的基团(例如-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PH-、-P(＝O)H-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-)所替代。
基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语“化合物”通常指具有两种或两种以上不同元素的物质。例如，本申请的化合物可以是有机化合物，例如本申请的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上的化合物。在本申请中，化合物还可以是指通过化学键相连的化合物，例如可以是一个或多个分子量1000以下的分子通过化学键与生物大分子相连的化合物，所述生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本申请的化合物可以包括蛋白质与一个或多个分子量1000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量10000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量100000以下的分子相连的化合物.
除非另有指明，否则本申请所述的结构还可以包括仅在是否存在一个或多个同位素富集原子方面存在差别的化合物。举例而言，除了氢原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或1碳14所取代之外，其余部分均与本申请结构一致的化合物均在本申请的范围之内。
在本申请中，术语“药物组合物”通常是指含有一种或多种本申请所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物可以是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。常规的药物组合物的制备可以见中国药典。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”通常是指本申请化合物或配体-药物偶联物的盐，或本申请中所述的化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时可以具有安全性和/或有效性，且可以具有应有的生物活性，本申请抗体-抗体药物偶联化合物可以与酸形成盐，药学上可接受的盐的非限制性实例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、硝酸盐、梨酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、水杨酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本申请中，术语“溶剂化物”或“溶剂化合物”通常是指本申请的配体-药物偶联化合物与一种或多种溶剂分子形成可药用的溶剂化物，溶剂分子的非限制性实例包括水、乙醇、乙腈、异丙醇、DMSO、乙酸乙酯。
术语“载药量”通常是指每个配体上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为细胞毒性药物和抗体量的比值，细胞毒性药物载量的范围可以是每个配体(Ab)连接0-12个，例如1-10个细胞毒性药物。在本申请的实施方式中，载药量表示为Na，示例性的可以为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的均值。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，ELISA试验和HPLC特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的载药量。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。例如，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。术语“以上”、“以下”通常是指包含本数的情况。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
发明详述
第一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构：
其中R1可以选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2可以为-(C(R3a)(R3b))m-R，m可以选自1以上的整数；
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自1以上的整数；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地可以被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构：
其中R1可以选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2可以为-(C(R3a)(R3b))m-R，m可以选自1以上的整数；
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自1以上的整数；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地可以被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R2，R7，R8各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构，
例如，其中R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代，每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R3a与R5a与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代，每个R3b，R4，R5b，R6各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R4与R5a与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代，每个R3a，R3b，R5b，R6各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R3a与R6与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代，每个R3b，R4，R5a，R5b各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代，每个R3a，R3b，R5a，R5b各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或可以被1个以上取代基R8取代；
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-；
L2可以为-(C(R3a)(R3b))m-R，m可以选自1到3的整数；
其中L2的0个亚甲基单元可以被替代；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自2到4的整数；
其中L1的0个、1个或2个亚甲基单元可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-NR6-、-O-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R3a，R3b，R5a，R5b，R6各自独立地可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自5元饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的，
R可以为氢或卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-；
L2可以为-(C(R3a)(R3b))m-R，m可以选自1或2的整数；
其中L2的0个亚甲基单元可以被替代；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自2或3的整数；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b，R5a，R5b各自独立地可以为氢，或R3a与R5a与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自5元饱和的具有1个氮杂原子的亚杂环基，其中所述环B是未取代的，
R可以为氢。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(I-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-；
L2可以为-(C(R3a)(R3b))m-R，m可以选自1或2的整数；
其中L2的0个亚甲基单元可以被替代；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))2-；
其中L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b，R5a，R5b各自独立地可以为氢，或R3a与R5a与它们之间的原子一起可以形成环B，所述环B可以选自5元饱和的具有1个氮杂原子的亚杂环基，其中所述环B是未取代的，
R可以为氢。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含以下组的结构：
其中R1可以选自以下组：-O-，-HN-，-P(＝O)H-，和-S-。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-A)所示的结构：
其中X1可以选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1可以为饱和的C时，所述X1可以被Rn取代；所述环A任选地将所述式(II-A)所示的结构与其它分子部分相连接；
当X1可以为饱和的C时，环A可以选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A可以被0个或1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1可以为不饱和的C时，环A可以选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A可以被0个或1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1可以为N或P时，环A可以选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A可以被0个或1个以上取代基R1c取代；
当环A可以选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A可以被p个L2取代，所述L2不可以为Rn；
或者，当环A可以为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A可以被p个L2取代，或所述环A可以包含q个成环杂原子X2且所述X2用于将所述式(II-A)所示的结构与其它分子部分相连接；
X2可以选自以下组：N，和P；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于将所述式(II-A)所示的结构与其它分子部分相连接；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3可以包含亚甲基单元时，所述L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2可以选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1可以包含亚甲基单元时，所述L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地可以选自0以上的整数，p，q各自独立地可以选自1以上的整数。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为饱和的C，所述X1可以被Rn取代；
环A可以选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A可以被0个或1个以上取代基R1a取代；
所述环A可以被p个L2取代，p可以选自1以上的整数，所述L2不可以为Rn；
L2可以为-R2-L3-；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数，
其中当L3可以包含亚甲基单元时，所述L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2可以选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中当L1可以包含亚甲基单元时，所述L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为饱和的C，所述X1可以被Rn取代；
环A可以为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不可以被取代或可以被1个以上取代基R1a取代；
所述环A可以包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；q可以选自1以上的整数，X2可以选自以下组：N，和P；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R5a，R5b，R6，Rn各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为不饱和的C；
环A可以选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不可以被取代或可以被1个以上取代基R1b取代；
所述环A可以被p个L2取代，p可以选自1以上的整数；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数，
其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2可以选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1b，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为不饱和的C，
环A可以为3到10元部分不饱和的杂环基，其中所述环A是不可以被取代或可以被1个以上取代基R1b取代；
所述环A可以包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；q可以选自1以上的整数，X2可以选自以下组：N，和P；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1b，R5a，R5b，R6各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为N或P；
环A可以选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不可以被取代或可以被1个以上取代基R1c取代；
所述环A可以被p个L2取代，p可以选自1以上的整数；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数，
其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2可以选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为N或P；
环A可以为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不可以被取代或可以被1个以上取代基R1c取代；
所述环A可以包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；q可以选自1以上的整数，X2可以选自以下组：N，和P；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0以上的整数，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1c，R5a，R5b，R6各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为饱和的C，所述X1可以被Rn取代；
环A可以选自以下组：3到6元饱和的杂环基，和3到6元饱和或部分不饱和的碳环基；
p可以为1，所述L2不可以为Rn；
L2可以为-R2-L3-；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0到2的整数，其中当L3可以包含亚甲基单元时，所述L3的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
R2可以选自-O-；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0或1；
其中当L1可以包含亚甲基单元时，所述L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R3a，R3b，R5a，R5b，Rn各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢或卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为饱和的C且所述X1连接Rn，所述Rn可以为H；
环A可以选自以下组：5元饱和的具有1个氮杂原子的杂环基，和4到6元饱和的碳环基；
所述p可以为1；
L2可以为-R2-L3-，所述L3直接与所述环A连接；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为0或2；
R2可以为-O-；
L1可以为-C(O)-；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为饱和的C，所述X1可以被Rn取代；
环A可以为3到6元饱和的杂环基；
所述环A可以包含1个成环杂原子N且所述N用于直接或间接连接配体；
L1可以为-(C(R5a)(R5b))n-，n可以选自0或1；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R5a，R5b，Rn各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢或卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为饱和的C，所述X1可以被H取代；
环A可以为5元饱和的具有1个N杂原子的杂环基；
所述环A可以包含1个成环杂原子N且所述N用于直接或间接连接配体；
L1可以为-C(O)-。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为不饱和的C；
环A可以选自以下组：6元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不可以被取代或独立地可以被1个取代基R1b取代；
所述p可以为1；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-C(R3a)(R3b)-；
R2可以选自-O-，-(R2a)N-，或-S-；
L1可以为-C(R5a)(R5b)-；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R1b，R2a，R3a，R3b，R5a，R5b各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢或卤素。
例如，所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为不饱和的C；
环A可以选自以下组：6元芳基，和5到8元杂芳基；
所述p可以为1；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-C(R3a)(R3b)-；
R2可以选自-O-，-(R2a)N-，或-S-；
L1可以为-C(R5a)(R5b)-；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R2a，R3a，R3b，R5a，R5b各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢或卤素。
例如，所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为不饱和的C；
环A可以为6元芳基；
所述p可以为1；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-C(R3a)(R3b)-；
R2可以为-O-；
L1可以为-C(O)-；
其中每个R3a，R3b，R5a，R5b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为不饱和的C，
环A可以为5元部分不饱和的杂环基；
所述环A可以包含1个成环杂原子N且所述N用于直接或间接连接配体；
L1可以为-C(R5a)(R5b)，
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-或-C(＝S)-替代；
其中每个R5a，R5b各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢、卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ax)所示的结构：
X1可以为N；
环A可以为6元饱和的杂环基；
所述p可以为1；
L2可以为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为1或2，
其中L3的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-或-C(＝S)-替代；
R2可以选自以下组：-O-，-(R2a)N-，和-S-；
L1可以为-C(R5a)(R5b)-，
其中L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-或-C(＝S)-替代；
其中每个R2a，R3a，R3b，R5a，R5b各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢或卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(II-Ay)所示的结构：
X1可以为N，
环A可以为5元部分不饱和的杂环基；
所述环A可以包含1个成环杂原子N且所述N用于直接或间接连接配体；
L1可以为-C(R5a)(R5b)，
其中L1的1个以上亚甲基单元可以被-C(O)-或-C(＝S)-替代；
其中每个R5a，R5b各自独立可以为氢、卤素或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R各自独立地可以为氢、卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含以下组的结构：
其中R2可以选自以下组：-O-，-HN-，-P(＝O)H-，和-S-。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X可以选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L1可以包含亚甲基单元时，所述L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0可以为-C(R2a)(R2b)-，或L0可以为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2可以为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3可以为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m可以选自0以上的整数，n可以选自1以上的整数；
当R1可以为-O-或-HN-，X可以为-L1-CH2-C(O)-时，其中当L1可以包含亚甲基单元时，所述L1的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者在L1的每一个-C(R3a)(R3b)-中R3a，R3b不同时可以为氢；
当R1可以为-HN-，X可以为-L1-L0-，L0可以为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时可以为氢；
当R1可以为-O-，X可以为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位可以被-NR8替代时，R8不可以为-CH2-CH2-NH2；
当R1可以为-NH-，X可以为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元可以被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以选自以下组：-O-，-(R2)N-，和-S-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
R2可以为卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
R2可以为卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-或-HN-，
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自1以上的整数；
其中L1的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R3a，R3b，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-或-HN-，
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数；
在每一个-C(R3a)(R3b)-中R3a，R3b不同时可以为氢，或者L1的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R3a，R3b，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-、-S-或-(R2)N-，
X可以为-L1-L0-；
L0可以为-C(R2a)(R2b)-，或L0可以为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
R2可以为卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-HN-，
X可以为-L1-L0-；
L0可以为-C(R2a)(R2b)-，或L0可以为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自0以上的整数，每一个R3a，R3b不同时可以为氢；
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中X可以为-L3-L2-，
L2可以为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元可以被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
R1可以为-S-或-(R2)N-，或者R1可以为-O-且L2不可以为-C(O)-，或者R1可以为-NH-且L2不可以为-C(O)-；
L3可以为-(C(R7a)(R7b))n-，n可以选自1以上的整数；
其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
R2可以为卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-，
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(C(R7a)(R7b))n-，n可以选自0以上的整数；
其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地可以被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R7a，R7b，R8各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团，
当L3的1个亚甲基单位可以被-NR8替代时，所述R8不可以为可以被-NH2取代的C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
中R1可以为-HN-，
X可以为-L3-L2-；
其中L2可以为-C(O)-，
L3可以为-(C(R7a)(R7b))n-，n可以选自1以上的整数；
所述L3的1个以上亚甲基单元可以被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时其中L3的0个或1个以上个亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)N(R8)-、-NR8-或-O-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R7a，R7b，R8各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或可以被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-、-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为0、1或2；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R3a，R3b各自独立可以为氢或任选可以被R取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R可以为氢。
例如，所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-；
L1可以为-(CH2)m-，m可以为1或2；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R1a，R1b各自独立可以为氢或任选可以被R取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R可以为氢。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为0、1或2，
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为1或2；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
当R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为0、1或2时，
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团；
或当R1可以为-O-；
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))2-时；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团；
每一个R3a，R3b不同时可以为氢，或L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-；
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))2-；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团；
每一个R3a，R3b不同时可以为氢，或L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
当R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以为0、1或2时，
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团；
其中每个R1a，R1b，R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团；
或当R1可以为-O-，
X可以为-L1-CH2-C(O)-时，
L1可以为-C(R3a)(R3b)-，在每一个-C(R3a)(R3b)-中R3a，R3b不同时可以为氢；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-；
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))2-；
其中L1的0个、或1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团；
在每一个-C(R3a)(R3b)-中R3a，R3b不同时可以为氢，或L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-；
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(CH2)2-；
其中L1的1个亚甲基单元可以被-C(O)-替代。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-，
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-(C(R3a)(R3b))m-，m可以选自1到5的整数，在每一个-C(R3a)(R3b)-中R3a，R3b不同时可以为氢；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢、卤素或任选可以被R取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R可以为氢或卤素。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-，
X可以为-L1-CH2-C(O)-；
L1可以为-C(R3a)(R3b)-，R3a，R3b不同时可以为氢；
其中每个R3a，R3b各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-或-(R2)N-，
X可以为-L1-L0-；
L0可以为-CH2-，或L0可以为-C(＝S)-；
L1可以为-(CH2)m-，m可以选自0到2的整数；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
R2可以为可以被C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-NH-，
X可以为-L1-L0-；
L0可以为-CH2-，或L0可以为-C(＝S)-；
L1可以为-(CH2)m-，m可以选自0到2的整数；
其中L1的0个或1个亚甲基单元可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-S-，或-(R2)N-；
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(CH2)n-，n可以为4或5；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-NR8-、-O-、-S-或-SO-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团。
例如，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-S-或-(R2)N-；
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(CH2)n-，n可以为4或5；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-O-替代；
R2可以为C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-，
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(C(R7a)(R7b))n-，n可以为4或5；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-NR8-、或-O-替代，同时L3的0或1个亚甲基单元还各自独立地可以被-C(O)-、或-C(＝S)-替代；
其中每个R7a，R7b，R8各自独立可以为氢、或C1-6脂肪族基团。
例如，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
R1可以为-O-，
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(C(R7a)(R7b))4-；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-NR8-或-O-替代；
其中每个R7a，R7b，R8各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-O-，
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(C(R7a)(R7b))4-；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-NR8替代；
其中每个R7a，R7b，R8各自独立可以为氢或C1-6脂肪族基团。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含式(III-A)所示的结构：
其中R1可以为-NH-，
X可以为-L3-L2-，；
其中L2可以为-C(O)-；
L3可以为-(CH2)n-，n可以为4或5；
其中L3的1个亚甲基单元可以被-S-替代。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物可以包含以下组的结构：
其中R2可以为任选可以被R取代的C1-6脂肪族基团，R可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；或其中R2可以为卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
例如R2可以为可以被一个或多个氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团任选取代的甲基。例如R2可以为可以被氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团任选取代的乙基。例如R2可以为可以被氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团任选取代的丙基。
在第二方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(I-B)所示的结构：
其中，Xa可以为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L可以为-La-Lb-Lc-；
所述-La-可以选自以下组：
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-可以选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地可以选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(II-Bx)或式(II-By)所示的结构：
其中，Xa可以为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L可以为-La-Lb-Lc-；
所述-La-可以选自以下组：
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-可以选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地可以选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
L2、p、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ax)中所定义；
或X2、q、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ay)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(III-B)所示所示的结构：
其中，Xa可以为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L可以为-La-Lb-Lc-；
所述-La-可以选自以下组：
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-可以选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地可以选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1、X如第一方面的实施方式中的任一式(III-A)中所定义。
在另一种实施方式中，其中wn可以选自2到6的整数，W的0个或1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-NRwx-、或-O-替代。
例如，其中wn可以为1、2、3或6，W的1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、或-C(O)-替代。
在另一种实施方式中，其中yn可以选自0到12的整数，yp可以为0或1。
例如，其中yn可以为0、4或8，yp可以为0或1。
在另一种实施方式中，其中zn可以选自0到10的整数，Z的0个或1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代。
例如，其中zn可以为1、2或3，Z的1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代。
在另一种实施方式中，-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1到3个取代基Rcx取代。
例如，-Cyr-可以为3到10元饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1到3个取代基Rcx取代。
在另一种实施方式中，其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
例如，其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、卤素、-ORr或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；其中每个Rr各自独立地可以为氢、卤素或C1-6脂肪族基团。
在另一种实施方式中，所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基，所述-Lb-的肽残基可以为由可以选自以下组中的氨基酸可以形成的肽残基：苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、和天冬氨酸。
例如，所述-Lb-表示由2到4个氨基酸构成的肽残基，所述-Lb-的肽残基可以为由可以选自以下组中的氨基酸可以形成的肽残基：苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、瓜氨酸和赖氨酸。
例如，所述-Lb-可以选自以下组：
例如，所述-Lb-可以为
在另一种实施方式中，所述-Lc-可以选自以下组：
例如，所述-Lc-可以选自以下组：
所述-Lc-可以为
在另一种实施方式中，其中RL1、RL2各自独立地可以选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团。
例如，其中RL1、RL2各自独立地可以选自以下组：氢、卤素、-OH和C1-6脂肪族基团。
在另一种实施方式中，其中-La-可以为
在另一种实施方式中，-Lb-可以选自以下组：
例如，-Lb-可以选自以下组：
在一种实施方式中，-Lc-可以为
在一种实施方式中，其中-La-Lb-Lc-可以选自以下组：
其中，细胞毒性药物如式(EXA)所示：
在第三方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(I-C)所示的结构：
其中，L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(I-B)中所定义；
R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(II-Cx)或式(II-Cy)所示的结构：
其中，L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(II-Bx)所定义；
L2、p、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ax)中所定义；
或X2、q、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ay)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(III-C)所示的结构：
其中，L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(III-B)中所定义；
其中R1、X如第一方面的实施方式中的任一式(III-A)中所定义。
在第四方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(I-D)所示的结构：
其中，Ab可以为配体，平均连接数Na可以为1到10的整数或小数；
L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(I-B)中所定义；
R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(II-Dx)或式(II-Dy)所示的结构
其中，Ab可以为配体，平均连接数Na可以为1到10的整数或小数；
L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(II-Bx)中所定义；
L2、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ax)中所定义；
或X2、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ay)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以包含式(III-D)所示的结构
其中，Ab可以为配体，平均连接数Na可以为1到10的整数或小数；
L可以为-La-Lb-Lc-，La、Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(III-B)中所定义；
其中R1、X如第一方面的实施方式中的任一式(III-A)中所定义。
在另一种实施方式中，所述所述配体Ab可以为抗体或其抗原结合片段。
例如，所述配体Ab可以选自以下组：嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
例如，所述配体Ab靶向以下组：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70和EGFR。
例如，所述配体Ab靶向以下组：例如所述抗体可以是靶向以下靶点的抗体：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，密封蛋白18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白和组织因子。
在另一种实施方式中，所述平均连接数Na可以为2到8的整数或小数。例如，所述平均连接数Na可以为3到8的整数或小数。例如，所述平均连接数Na可以为1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整数或小数。
第五方面，本申请提供一种通式(I-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中，R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种通式(II-Ex)或通式(II-Ey)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中，L2、p、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ax)中所定义；
或X2、q、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ay)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种通式(III-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中R1、X如第一方面的实施方式中的任一式(III-A)中所定义。
在第六方面，本申请提供一种通式(I-F)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中，所述Lx可以为-Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-可以选自以下组：
其中Rhal可以为碘或溴；
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(I-B)中所定义；
R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
在另一实施方式中，本申请提供一种通式(II-Fx)或通式(II-Fy)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中，所述Lx可以为-Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-可以选自以下组：
其中Rhal可以为碘或溴；
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(II-Bx)中所定义；
其中，L2、p、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ax)中所定义；
或X2、q、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一式(II-Ay)中所定义。
在另一种实施方式中，本申请提供一种通式(III-F)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中，所述Lx可以为-Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-可以选自以下组：
其中Rhal可以为碘或溴；
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn可以选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn可以选自0以上的整数，yp可以为0或1；
其中zn可以选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
Lb、Lc如第二方面的实施方式中的任一式(III-B)中所定义；
其中R1、X如第一方面的实施方式中的任一式(III-A)中所定义。
在另一种实施方式中，所述Lax-可以选自以下组：
其中Rhal可以为碘或溴；
其中，W可以为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y可以为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z可以为-(C(Rza)(Rzb))zn。
在另一种实施方式中，其中wn可以选自2到6的整数，W的0个或1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-NRwx-、或-O-替代。
例如，其中wn可以为1、2、3或6，W的1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、或-C(O)-替代。
在另一种实施方式中，其中yn可以选自0到12的整数，yp可以为0或1。
例如，其中yn可以为0、4或8，yp可以为0或1。
在另一种实施方式中，其中zn可以选自0到10的整数，Z的0个或1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代。
例如，其中zn可以为1、2或3，Z的1个亚甲基单元各自独立地可以被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代。
在另一种实施方式中，-Cyr-可以选自以下组：6到10元亚芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1到3个取代基Rcx取代。
例如，-Cyr-可以为3到10元饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地可以被1到3个取代基Rcx取代。
在另一种实施方式中，其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地可以为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团。
例如，其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地可以为氢、卤素、-ORr或可以被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；其中每个Rr各自独立地可以为氢、卤素或C1-6脂肪族基团。
在另一种实施方式中，Lax-可以为
在另一种实施方式中，其中Lax-Lb-Lc-可以选自以下组：
本申请公开的化合物
在一种实施方式中，本申请公开的化合物，包括但不限于：
上述列表中平均连接数n可以为1到10的整数或小数。上述列表中平均连接数n可以为2到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为3到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整数或小数。
在一种实施方式中，本申请公开的化合物，包括但不限于：
上述列表中平均连接数n可以为1到10的整数或小数。上述列表中平均连接数n可以为2到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为3到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整数或小数。
在一种实施方式中，本申请公开的化合物，包括但不限于：
上述列表中平均连接数n可以为1到10的整数或小数。上述列表中平均连接数n可以为2到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为3到8的整数或小数。例如，所述平均连接数n可以为1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整数或小数。
配体
本申请所述配体可以是蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞、受体和/或抗原结合的分子。例如，本申请的配体可以是抗体或其抗原结合片段。
在本申请中，所述配体可以包含抗体轻链可变区VL中的至少一个CDR。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含LCDR1，且所述LCDR1可可以包含SEQID NO:1-4中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含LCDR2，且所述LCDR2可可以包含SEQID NO:5-8中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含LCDR3，且所述LCDR3可可以包含SEQID NO:9-12中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可可以包含LCDR1-3。其中，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:1-4中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:5-8中任一项所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:9-12中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Trastuzumab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ IDNO:5所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Pertuzumab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Sacituzumab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Zolbetuximab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
本申请所述的抗原结合蛋白所述的抗原结合蛋白可可以包含抗体重链可变区VH中的至少一个CDR。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含HCDR1，且所述HCDR1可可以包含SEQID NO:13-16中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含HCDR2，且所述HCDR2可可以包含SEQID NO:17-20中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含HCDR3，且所述HCDR3可可以包含SEQID NO:21-24中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可可以包含HCDR1-3。其中，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:13-16中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17-20中任一项所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21-24中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Trastuzumab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:17所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Pertuzumab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:18所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Sacituzumab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:19所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Zolbetuximab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:20所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可可以包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:1-4中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:5-8中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:9-12中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:13-16中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17-20中任一项所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21-24中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Trastuzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Pertuzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:18所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Sacituzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:19所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Zolbetuximab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述LCDR2可可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述LCDR3可可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR1可可以包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列；所述HCDR2可可以包含SEQ IDNO:20所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含轻链可变区VL，且所述VL可可以包含SEQ ID NO:25-28中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含重链可变区VH，且所述VH可可以包含SEQ ID NO:29-32中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可可以包含SEQ ID NO:25-28中任一项所示的氨基酸序列，且所述VH可可以包含SEQID NO:29-32中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Trastuzumab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VH可可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Pertuzumab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，且所述VH可可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Sacituzumab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，且所述VH可可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Zolbetuximab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可可以包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，且所述VH可可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含轻链，且所述轻链可可以包含SEQ IDNO:33-36中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含重链，且所述重链可可以包含SEQ IDNO:37-40中任一项所示的氨基酸序列。
本申请中，所述抗原结合蛋白可可以包含抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可可以包含SEQ ID NO:33-36中任一项所示的氨基酸序列，且所述重链可可以包含SEQ IDNO:37-40中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Trastuzumab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可可以包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且所述重链可可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Pertuzumab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可可以包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，且所述重链可可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Sacituzumab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，且所述重链可可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可可以包含与Zolbetuximab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，且所述重链可可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
预防和/或预防肿瘤
另一方面，本申请提供了本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤可以可以选自与以下组表达相关的肿瘤：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。所述肿瘤可以可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、和食道癌。
另一方面，本申请提供了治疗和/或预防肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或可以包含其的药物组合物。所述肿瘤可以可以选自与以下组表达相关的肿瘤：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。所述肿瘤可以可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、和食道癌。
另一方面，本申请提供了一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或可以包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤。所述肿瘤可以可以选自与以下组表达相关的肿瘤：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。所述肿瘤可以可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、和食道癌。
例如，所述肿瘤可以可以选自与以下组表达相关的肿瘤：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，密封蛋白18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白和组织因子。
本申请所述的化合物可以具有对肿瘤细胞的体外增殖的抑制活性。所述抑制活性可以是本申请的化合物加入肿瘤细胞的培养基中，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述肿瘤细胞细胞增殖能力下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述抑制活性可以是对于肿瘤细胞的IC50值(nM)可以为10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、90以下、80以下、75以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，所述肿瘤细胞可以包括但不限于实体瘤细胞，例如所述肿瘤细胞包括但不限于胃癌细胞、或乳腺癌细胞，例如所述肿瘤细胞可以包括但不限于NCI-N87细胞、JIMT-1细胞或MBA-MB-231细胞。
本申请所述的化合物可以具有靶向抑制性。所述靶向抑制性可以是本申请的化合物加入特定靶标高表达的肿瘤细胞的培养基中，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述特定靶标高表达的肿瘤细胞细胞增殖能力下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述靶向抑制性可以是对于特定靶标高表达的肿瘤细胞的IC50值(nM)可以为10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、185以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、91以下、80以下、74以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，所述特定靶标高表达的肿瘤细胞可以包括但不限于实体瘤细胞，例如所述特定靶标高表达的肿瘤细胞包括但不限于胃癌细胞、或乳腺癌细胞，例如所述特定靶标高表达的肿瘤细胞可以包括但不限于NCI-N87细胞或JIMT-1细胞。所述特定靶标可以包括但不限于HER2、或TROP2。
本申请所述的化合物可以具有血浆稳定性。所述血浆稳定性可以是本申请的化合物加入血浆中，所述化合物释放的细胞毒性药物在1天、3天、5天、7天、14天、20天或30天的释放率不超过50％、不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过7％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1.9％、不超过1.8％、不超过1.7％、不超过1.6％、不超过1.5％、不超过1.4％、不超过1.3％、不超过1.2％、不超过1.1％、不超过1.0％、不超过0.9％、不超过0.8％、不超过0.7％、不超过0.6％、不超过0.5％、不超过0.4％、不超过0.3％、不超过0.2％或不超过0.1％。
本申请所述的化合物可以具有体内抑瘤效果。所述抑瘤效果可以是本申请的化合物施用于动物，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述动物的肿瘤在1天、3天、5天、7天、14天、20天、21天或30天的体积减少1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、55％以上、60％以上、70％以上、73％以上、75％以上、80％以上、90％以上、或95％以上，或者相比于施用阴性对照或者对照药物，所述动物的肿瘤在1天、3天、5天、7天、14天、20天、21天或30天的体积减少1.1倍以上，1.3倍以上，1.5倍以上，两倍以上，三倍以上，五倍以上，十倍以上，二十倍以上，二十二倍以上，三十倍以上，五十倍以上，一百倍以上，五百倍以上，一千倍以上，或一千五百倍以上。所述动物可以包括但不限于哺乳动物，例如所述动物可以包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠、猴或人。所述施用可以包括但不限于口服、静脉注射、静脉滴注、腹腔注射、或局部给药。
本申请所述的化合物可以具有旁观杀伤效应(Bystander Effect)。所述旁观杀伤效应可以是本申请的化合物对特定靶标低表达的肿瘤细胞细胞的细胞增殖无明显抑制作用，而在特定靶标低表达的肿瘤细胞与特定靶标高表达的肿瘤细胞共培养中，本申请的化合物可以同时抑制特定靶标低表达的肿瘤细胞与特定靶标高表达的肿瘤细胞的细胞增殖。例如，在特定靶标低表达的肿瘤细胞与特定靶标高表达的肿瘤细胞共培养中，所述抑制活性可以是对于特定靶标低表达的肿瘤细胞的IC50值(nM)可以为10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、185以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、91以下、80以下、74以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。所述特定靶标低表达的肿瘤细胞与特定靶标高表达的肿瘤细胞相比，所述特定靶标的表达可以是降低1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述特定靶标高表达的肿瘤细胞可以包括但不限于实体瘤细胞，例如所述特定靶标高表达的肿瘤细胞包括但不限于胃癌细胞、或乳腺癌细胞，例如所述特定靶标高表达的肿瘤细胞可以包括但不限于NCI-N87细胞或JIMT-1细胞。例如，所述特定靶标低表达的肿瘤细胞可以包括但不限于实体瘤细胞，例如所述特定靶标低表达的肿瘤细胞包括但不限于乳腺癌细胞，例如所述特定靶标低表达的肿瘤细胞可以包括但不限于HCC1187细胞。
本申请所述的化合物可以具有抗转运体转运能力。所述抗转运能力可以是相比于转运底物的标准品，本申请所述化合物的外排比降低1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述外排比的测试可以可以为本领域人员常用方法，或记载在本申请的实施例之中。
本申请所述的化合物可以具有体内肿瘤靶向能力。所述体内靶向能力可以是指将用信号物质标记的所述化合物施用于动物，所述标记的化合物在动物的肿瘤组织的分布，相较于其他组织和器官，可以是分布增加1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上，或者可以是分布增加1.1倍以上，1.3倍以上，1.5倍以上，两倍以上，三倍以上，五倍以上，十倍以上，二十倍以上，二十二倍以上，三十倍以上，五十倍以上，一百倍以上，五百倍以上，一千倍以上，或一千五百倍以上。所述信号物质可以是放射性物质，例如所述信号物质包括但不限于125I。所述动物可以包括但不限于哺乳动物，例如所述动物可以包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠、猴或人。所述施用可以包括但不限于口服、静脉注射、静脉滴注、腹腔注射、或局部给药。所述组织或器官可以可以包含但不限于心、肝、脾、肺、肾、脑、或骨髓。
本申请所述的化合物可以具有良好的体内安全性。所述体内安全性可以是本申请的化合物在施用于动物后，所述动物的体内游离毒素释放率不超过50％、不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过7％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1.9％、不超过1.8％、不超过1.7％、不超过1.6％、不超过1.5％、不超过1.4％、不超过1.3％、不超过1.2％、不超过1.1％、不超过1.0％、不超过0.9％、不超过0.8％、不超过0.7％、不超过0.6％、不超过0.5％、不超过0.4％、不超过0.3％、不超过0.2％或不超过0.1％。例如，所述体内安全性可以是在动物不产生毒性表现的情况下本申请所述化合物的施用浓度可以是0.5mg/kg以上、1mg/kg以上、2mg/kg以上、3mg/kg以上、4mg/kg以上、5mg/kg以上、10mg/kg以上、20mg/kg以上、30mg/kg以上、50mg/kg以上、70mg/kg以上、100mg/kg以上、200mg/kg以上、500mg/kg以上、或1000mg/kg以上。例如所述动物可以包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠、猴或人。所述施用可以包括但不限于口服、静脉注射、静脉滴注、腹腔注射、或局部给药。
药物组合物
本申请所述的药物组合物除活性化合物外，可以含有一种或多种辅料，所述辅料可以可以选自以下组的成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂和赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可以含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂。可以按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，所述组合物可以含有粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或药学上可接受的润湿剂等，所述组合物还可以含有一种或多种可以选自以下组的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。
水悬浮液可以含有活性物质和用于混合的适宜制备的水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。油混悬液可以通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可以含有增稠剂。还可以加入上述的甜味剂和矫味剂。
药物组合物还可以是用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，通过加入水混合分散剂、湿润剂、悬浮剂或防腐剂中的一种或多种。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本申请的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后可以将油溶液加入水和甘油的混合物中处理可以形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，可以按可保持本申请化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。可以为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。例如，所述装置可以是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述本申请所述适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。或者，可方便地用无菌固定油作可以为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本申请化合物。可通过将药物与在普通温度下可以为固体但在直肠中可以为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行可以为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、本申请所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
合成技术方案
为了完成本公开的合成目的，本申请采用了如下的合成技术方案：
方案一A：
本公开通式(I-E)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
第一步：通式(Y1)化合物和通式(KI3)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(I-E-M)
第二步：通式(I-E-M)化合物脱去保护基得到通式(I-E)化合物。
其中：
Rp为羟基保护基；
R1，L1，L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案一B
本公开通式(I-E)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或独立地被1个以上取代基R7取代；例如，其中R3a与R5a与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代，每个R3b，R4，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R4与R5a与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代，每个R3a，R3b，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R3a与R6与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代，每个R3b，R4，R5a，R5b各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
例如，其中R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代，每个R3a，R3b，R5a，R5b各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
第一步：通式(Y1-2)化合物和通式(KI4)化合物在有或无还原剂存在下，在酸性或碱性条件下反应，得到通式(I-E-M)
第二步：通式(I-E-M)化合物脱去保护基得到通式(I-E)化合物。
其中：
Rp为羟基保护基；
R1、L1、L2如第一方面的实施方式中的任一式(I-A)中所定义。
还原剂包括但不限于氢化钠，氢化钙，氢化锂，氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠。
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸甲，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案二：
本公开通式(II-E)包括通式(II-Ex)或通式(II-Ey)化合物所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
第一步：通式(Y2x)化合物或通式(Y2y)化合物和通式(KI4)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(II-Ex-M)或通式(II-Ey-M)化合物
第二步：通式(II-Ex-M)或通式(II-Ey-M)化合物脱去保护基得到通式(II-Ex)或通式(II-Ey)化合物。
其中：
Rp为羟基保护基；
其中，L2、p、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一(II-Ax)中所定义；
或X2、q、环A、X1、L1如第一方面的实施方式中的任一(II-Ay)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案三：
本公开通式(III-E)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
通式(Y3)化合物和通式(KI4)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(III-E)化合物
其中：
R1、X如第一方面的实施方式中的任一(III-A)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案四A
本公开通式(I-F)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
第一步：通式(I-F-M1A)化合物和通式(KI3)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应得到通式(I-F-M2A)化合物。
第二步：通式(I-F-M2A)化合物脱去保护基得到通式(I-F-M3A)化合物
第三步：通式(KI1)化合物和通式(I-F-M3A)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(I-F)
其中：
Re为氨基保护基，优选为Fomc
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，L1，L2，如第六方面的实施方式中的任一式(I-F)中所定义。提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案四B
本公开通式(I-F)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或独立地被1个以上取代基R7取代；其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或独立地被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
第一步：通式(I-F-M1B)化合物和通式(KI3)化合物在有或无还原剂存在下，任选在酸性或碱性条件下反应得到通式(I-F-M2B)化合物。
第二步：通式(I-F-M2B)化合物脱去保护基得到通式(I-F-M3B)化合物
第三步：通式(KI1)化合物和通式(I-F-M3B)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(I-F)
其中：
Re为氨基保护基，优选为Fomc
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，L1，L2，如第六方面的实施方式中的任一式(I-F)中所定义。还原剂包括但不限于氢化钠，氢化钙，氢化锂，氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠。
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸甲，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案四C
本公开通式(I-F)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或独立地被1个以上取代基R7取代；其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或独立地被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
第一步：通式(I-E)化合物和通式(KI2)化合物在任选酸性条件下反应得到通式(I-F-M1C)化合物。
第二步：通式(I-F-M1C)化合物脱去保护基得到通式(I-F-M2C)化合物
第三步：通式(KI1)化合物和通式(I-F-M2C)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(I-F)
Re为氨基保护基，优选为Fomc
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，L1，L2，如第六方面的实施方式中的任一式通式(I-F)中所定义。还原剂包括但不限于氢化钠，氢化钙，氢化锂，氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠。
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸甲，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案五
本公开通式(II-F)通式(II-F)包括通式(II-Fx)或通式(II-Fy)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
第一步：通式(II-F-M1x)化合物或通式(II-F-M1y)化合物和通式(KI4)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应得到通式(II-F-M2x)化合物或通式(II-F-M2y)化合物。
第二步：通式(II-F-M2x)化合物或通式(II-F-M2y)化合物脱去保护基得到通式(II-F-M3x)化合物或通式(II-F-M3y)化合物
第三步：通式(KI1)化合物和通式(II-F-M3x)化合物或通式(II-F-M3y)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(II-Fx)或通式(II-Fy)
其中：
Re为氨基保护基，优选为Fomc
W，Y，Z，RL1，RL2，A，X1，L1，L2，p如第六方面的实施方式中的任一式(II-Fx)中所定义，或W，Y，Z，RL1，RL2，A，X1，L1，X2，q如第六方面的实施方式中的任一式(II-Fy)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案六
本公开通式(III-F)所示化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括：
第一步：通式(III-F-M1)化合物和通式(KI4)化合物在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应得到通式(III-F-M2)化合物。
第二步：通式(III-F-M2)化合物脱去保护基得到通式(III-F-M3)化合物
第三步：通式(KI1)化合物和通式(III-F-M3)化合物或在缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(III-F)
其中：
Re为氨基保护基，优选为Fomc
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，X如第六方面的实施方式中的任一式通式(III-F)中所定义。提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等。
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案七
本公开通式(I-D)所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
其中：
Ab为配体，还原Ab后，与通式(I-F)反应，得到通式(I-D)；
还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，优选还原抗体上的二硫键；
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，L1，L2如第四方面的实施方式中的任一式(I-D)中所定义。
方案八
其中：
Ab为配体，还原Ab后，与通式(II-F)包括通式(II-Fx)或通式(II-Fy)反应，得到通式(II-Dx)或通式(II-Dy)；
还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，优选还原抗体上的二硫键；
W，Y，Z，RL1，RL2，A，X1，L1，L2，p如第四方面的实施方式中的任一式(II-Dx)中所定义，或W，Y，Z，RL1，RL2，A，X1，L1，X2，q如第四方面的实施方式中的任一式(II-Dy)中所定义。
方案九
其中：
Ab为配体，还原Ab后，与通式(III-F)反应，得到通式(III-D)；
还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，优选还原抗体上的二硫键；
W，Y，Z，RL1，RL2，R1，X如第四方面的实施方式中的任一式通式(III-D)中所定义。
技术方案
1.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-A)所示的结构：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，-P(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或独立地被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
2.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团。
3.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或独立地被1个以上取代基R8取代。
4.根据技术方案1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为1或2。
5.根据技术方案1-4中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为1，L2为-C(R3a)(R3b)-R。
6.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R，L2的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
7.根据技术方案1-4中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为2，L2为-(C(R3a)(R3b))2-R。
8.根据技术方案1-4、7中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L2的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
9.根据技术方案1-4、7中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L2的1个亚甲基单元被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
10.根据技术方案1-4、7、9中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L2的1个亚甲基单元被-C(O)-或-Cy-替代。
11.根据技术方案1-4、7、9-10中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L2的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
12.根据技术方案1-4、7、9-11中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(O)-C(R3a)(R3b)-R。
13.根据技术方案1-4、7、9-10中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L2的1个亚甲基单元被-Cy-替代。
14.根据技术方案1-4、7、9-10、13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b)-Cy-R。
15.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
16.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2的1个亚甲基单元被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
17.根据技术方案1、16中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2的1个亚甲基单元被-C(O)-或-Cy-替代。
18.根据技术方案1、16-17中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
19.根据技术方案1-18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为2、3或5。
20.根据技术方案1-19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为2，L1为-(C(R5a)(R5b))2-。
21.根据技术方案1-20中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
22.根据技术方案1-19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
23.根据技术方案1-19、22中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-或-C(＝S)-替代。
24.根据技术方案1-19、22-23中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
25.根据技术方案1-19、22-24中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R5a)(R5b)-C(O)-。
26.根据技术方案1-19、22-23中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(＝S)-替代。
27.根据技术方案1-19、22-23、26中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R5a)(R5b)-C(＝S)-。
28.根据技术方案1-19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为3，L1为-(C(R5a)(R5b))3-。
29.根据技术方案1-19、28中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))3-，L1的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
30.根据技术方案1-19、28中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))3-，L1的1个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
31.根据技术方案1-19、28、30中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))3-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
32.根据技术方案1-19、28、30-31中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-C(O)-。
33.根据技术方案1-19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为5，L1为-(C(R5a)(R5b))5-。
34.根据技术方案1-19、33中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的1个亚甲基单元被-NR6-或-O-替代。
35.根据技术方案1-19、33-34中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的1个亚甲基单元被-NR6-替代。
36.根据技术方案1-19、33-35中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-NR6-(C(R5a)(R5b))2-。
37.根据技术方案1-19、33-34中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的1个亚甲基单元被-O-替代。
38.根据技术方案1-19、33-34、37中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-O-(C(R5a)(R5b))2-。
39.根据技术方案1-19、33中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的2个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-NR6-或-O-替代。
40.根据技术方案1-19、33、39中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的2个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-或-NR6-。
41.根据技术方案1-19、33、39-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R5a)(R5b)-C(O)-NR6-(C(R5a)(R5b))2-。
42.根据技术方案1-19、33、39-41中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-NR6-C(O)-C(R5a)(R5b)-。
43.根据技术方案1-19、33、39中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的2个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-或-O-替代。
44.根据技术方案1-19、33、39、43中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-O-C(R5a)(R5b)-C(O)-。
45.根据技术方案1-19、33中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))5-，L1的3个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-或-NR6-替代。
46.根据技术方案1-19、33、45中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R5a)(R5b))2-NR6-C(O)-C(O)-。
47.根据技术方案1-18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的0个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
48.根据技术方案1-18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
49.根据技术方案1-18、48中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-NR6-或-O-替代。
50.根据技术方案1-18、48-49中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-或-C(＝S)-替代。
51.根据技术方案1-18、48-50中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
52.根据技术方案1-18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的2个亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
53.根据技术方案1-18、52中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的2个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-NR6-或-O-替代。
54.根据技术方案1-18、52-53中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的2个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-或-NR6-替代。
55.根据技术方案1-18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的3个亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
56.根据技术方案1-18、55中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的3个亚甲基单元各自独立地被-C(O)-或-NR6-替代。
57.根据技术方案1、3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
58.根据技术方案1、3、57中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
59.根据技术方案1、3、57-58中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为3到6元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
60.根据技术方案1、3、57-59中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为5元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
61.根据技术方案1、3、57-60中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为5元饱和的亚杂环基。
62.根据技术方案1、3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R4与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
63.根据技术方案1、3、62中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
64.根据技术方案1、3、62-63中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为6元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
65.根据技术方案1、3、62-64中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为6元饱和的亚杂环基。
66.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R、或-(C(R3a)(R3b))2-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-、-(C(R5a)(R5b))3-、或-(C(R5a)(R5b))5-。
67.根据技术方案1、66中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-。
68.根据技术方案1、66-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-NR6-或-O-替代。
69.根据技术方案1、66-68中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
70.根据技术方案1、66-69中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-(C(R3a)(R3b))2-R，L1为-C(R5a)(R5b)-C(O)-。
71.根据技术方案1、66-70中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
72.根据技术方案1、66-71中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
73.根据技术方案1、66-72中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为5元饱和的亚杂环基。
74.根据技术方案1、66中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-。
75.根据技术方案1、66、74中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-NR6-或-O-替代。
76.根据技术方案1、66、74-75中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R，L1为-(C(R5a)(R5b))2-，L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
77.根据技术方案1、66、74-76中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R3a)(R3b)-R，L1为-C(R5a)(R5b)-C(O)-。
78.根据技术方案1-77中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，和-S-。
79.根据技术方案1-78中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1为-O-。
80.根据技术方案1-78中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1为-(R2)N-。
81.根据技术方案1-78、80中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R2为氢或C1-6脂肪族基团。
82.根据技术方案1-78、80-81中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1为-HN-。
83.根据技术方案1-82中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述-Cy-为6到10元亚芳基。
84.根据技术方案1-83中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述-Cy-为亚苯基。
85.根据技术方案1-84中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R7为氢。
86.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R3a，R3b各自独立地为氢，或R3a与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
87.根据技术方案1、86中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基。
88.根据技术方案1、86-87中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环B为5元饱和的亚杂环基。
89.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R4为氢，或R4与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
90.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R4为氢，或R4与R5a各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B。
91.根据技术方案1、86-90中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R8为氢。
92.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R，Ra，Rb各自独立地为氢。
93.根据技术方案1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体药物偶联物包含以下组的结构：
94.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(II-A)所示的结构：
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A被0个或1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A被0个或1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中当L3包含亚甲基单元时，所述L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中当L1包含亚甲基单元时，所述L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
95.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X1为饱和的C。
96.根据技术方案94-95中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A选自以下组：3到10元饱和的杂环基、和3到10元饱和的碳环基。
97.根据技术方案94-96中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到10元饱和的碳环基。
98.根据技术方案94-97中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到6元饱和的碳环基。
99.根据技术方案94-98中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为4元饱和的碳环基。
100.根据技术方案94-98中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为6元饱和的碳环基。
101.根据技术方案94-96中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到10元饱和的杂环基。
102.根据技术方案94-96、101中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到6元饱和的杂环基。
103.根据技术方案94-96、101-102中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3元饱和的杂环基。
104.根据技术方案94-96、101-103中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A包含1个杂原子。
105.根据技术方案94-96、101-104中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A包含1个氮原子。
106.根据技术方案94-96、101-102中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为5元饱和的杂环基。
107.根据技术方案94-96、101-102、106中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A包含1个杂原子。
108.根据技术方案94-96、101-102、106-107中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A包含1个氮原子。
109.根据技术方案94-108中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被0个取代基R1a取代。
110.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X1为不饱和的C。
111.根据技术方案94、110中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A选自以下组：6到10元芳基，和5到8元杂芳基。
112.根据技术方案94、110-111中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为6到10元芳基。
113.根据技术方案94、110-112中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为苯基。
114.根据技术方案110-113中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被0个取代基R1b取代。
115.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X1为N或P。
116.根据技术方案94或115所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X1为N。
117.根据技术方案94、115-116中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的杂环基。
118.根据技术方案94、115-117中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到10元饱和的杂环基。
119.根据技术方案94、115-118中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为3到6元饱和的杂环基。
120.根据技术方案94、115-119中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为6元饱和的杂环基。
121.根据技术方案94、115-120中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A独立地包含2个杂原子。
122.根据技术方案94、115-121中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A独立地包含2个氮原子。
123.根据技术方案115-121中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被0个取代基R1c取代。
124.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述式(II-A)为式(II-Ax)所示的结构：
其中当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代。
125.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述式(II-A)为式(II-Ay)所示的结构：
其中环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体。
126.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的碳环基。
127.根据技术方案94、126中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A选自以下组：苯基，和3到6元饱和的碳环基。
128.根据技术方案94、126-127中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为3到6元饱和的碳环基。
129.根据技术方案94、126-128中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为4元饱和的碳环基或6元饱和的碳环基。
130.根据技术方案94、126-127中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为苯基。
131.根据技术方案94、126-130中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被1个以上L2取代。
132.根据技术方案94、126-131中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被1个L2取代。
133.根据技术方案94、126中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为3到10元饱和的杂环基。
134.根据技术方案94、126、133中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为3到6元饱和的杂环基。
135.根据技术方案94、126、133-134中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为3元饱和的杂环基。
136.根据技术方案94、126、133-134中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为5元饱和的杂环基。
137.根据技术方案94、126、133-134中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A为6元饱和的杂环基。
138.根据技术方案133-137中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被1个以上L2取代。
139.根据技术方案133-138中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A被1个L2取代。
140.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为0、1或2。
141.根据技术方案94、140中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为0，L3为共价键。
142.根据技术方案94、140中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为1，L3为-C(R5a)(R5b)-。
143.根据技术方案94、140、142中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的0个亚甲基单元被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
144.根据技术方案94、140中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为2，L3为-(C(R3a)(R3b))2-。
145.根据技术方案94、140、144中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的0个亚甲基单元被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
146.根据技术方案94、125中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A包含1个以上个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体。
147.根据技术方案94、125、146中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述环A包含1个所述成环杂原子X2。
148.根据技术方案94、125、146-147中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述X2为N。
149.根据技术方案94-148中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为0或1。
150.根据技术方案94-149中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为0，L1为共价键。
151.根据技术方案94-149中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中n为1，L1为-C(R5a)(R5b)-。
152.根据技术方案94-149、151中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
153.根据技术方案94-149、151-152中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
154.根据技术方案94-153中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，和-S-。
155.根据技术方案94-154中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R2为-O-。
156.根据技术方案94-153中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R2为-(R2a)N-。
157.根据技术方案94-153、156中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R2a为氢。
158.根据技术方案94-153、156-157中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R2为-HN-。
159.根据技术方案94-109中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1a为氢。
160.根据技术方案94、110-114中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1b为氢。
161.根据技术方案94、115-123中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R1c为氢。
162.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R3a，R3b各自独立地为氢。
163.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R4为氢。
164.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R5a，R5b各自独立地为氢。
165.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R6为氢。
166.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R，Ra，Rb各自独立地为氢。
167.根据技术方案94所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含以下组的结构：
168.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(III-A)所示的结构：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
169.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，R1为-S-或-(R2)N-，R2不为氢。
170.根据技术方案168-169中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-(C(R3a)(R3b))m-，L1的0或1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
171.根据技术方案168-170中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
172.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，R1为-O-或-HN-，m不为0，L1的1个以上亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
173.根据技术方案168、172中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
174.根据技术方案168、172-173中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
175.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，R1为-O-或-HN-，L1为-(C(R3a)(R3b))m-，m不为0，L1的0个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，每一个R3a，R3b不同时为氢，R1a和R1b为氢。
176.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，m为0、1或2。
177.根据技术方案168、176中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为0，L1为共价键。
178.根据技术方案168、176-177中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-或-S-，且R2不为氢。
179.根据技术方案168、176-178中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-。
180.根据技术方案168、176中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为1，L1为-C(R3a)(R3b)-。
181.根据技术方案168、176、180中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的0个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
182.根据技术方案168、176、180-181中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-或-S-，且R2不为氢。
183.根据技术方案168、176、180-182中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-。
184.根据技术方案168、176、180-183中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-，R1a，R1b为氢。
185.根据技术方案168、176、180-183中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-，R1a，R1b各自独立为-N(Ra)(Rb)。
186.根据技术方案168、176、180-183、185中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1a为-N(Ra)(Rb)。
187.根据技术方案168、176、180-183、185-186中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R为氢。
188.根据技术方案168-187中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-，且R2为C1-6脂肪族基团。
189.根据技术方案168-188中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为甲基。
190.根据技术方案168-187中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R3a)(R3b)-，R1为-O-或-HN-，L1的0个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，且R3a，R3b不同时为氢。
191.根据技术方案168-187、190中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-O-。
192.根据技术方案168-187、190-191中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团。
193.根据技术方案168-187、190-192中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团，R3b为氢或C1-6脂肪族基团。
194.根据技术方案168-187、190-193中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团，R3b为氢。
195.根据技术方案168-187、190-194中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为甲基，R3b为氢。
196.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团，R3b为C1-6脂肪族基团。
197.根据技术方案168、196中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为甲基，R3b为C1-6脂肪族基团。
198.根据技术方案168、196-197中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为甲基，R3b为甲基。
199.根据技术方案168、176中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为2，L1为-(C(R3a)(R3b))2-。
200.根据技术方案168、176、199中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
201.根据技术方案168、176、199-200中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
202.根据技术方案168、176、199-201中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-。
203.根据技术方案168、176、199-202中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-O-。
204.根据技术方案168、176、199-202中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-。
205.根据技术方案168、176、199-202中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-。
206.根据技术方案168、176、199-202、205中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为C1-6脂肪族基团。
207.根据技术方案168、176、199-202、205-206中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为甲基。
208.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-L0-，R1为-O-、-S-或-(R2)N-，R2不为氢。
209.根据技术方案168、208中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R3a)(R3b)-，L1的0或1个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
210.根据技术方案168、208-209中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
211.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-L0-，R1为-HN-，m不为0，L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-。
212.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-L0-，R1为-HN-，m不为0，L0为-C(R2a)(R2b)-，L1为-(C(R3a)(R3b))m-，每一个R3a，R3b不同时为氢。
213.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L1-L0-，m为1或2。
214.根据技术方案168、213中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为1，L1为-C(R3a)(R3b)-。
215.根据技术方案168、213-214中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的0个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
216.根据技术方案168、213-215中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-或-S-，且R2不为氢。
217.根据技术方案168、213-216中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-S-。
218.根据技术方案168、213中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中m为2，L1为-(C(R3a)(R3b))2-。
219.根据技术方案168、213、218中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1的0个亚甲基单元被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代。
220.根据技术方案168、213、218-219中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-O-、-S-或-(R2)N-，R2不为氢。
221.根据技术方案168、213、218-220中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-(R2)N-，R2不为氢。
222.根据技术方案168、213、218-221中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为C1-6脂肪族基团。
223.根据技术方案168、213、218-222中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为甲基。
224.根据技术方案168、213、218-220中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为-O-。
225.根据技术方案168、213、218-220、224中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团。
226.根据技术方案168、213、218-220、224-225中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团，R3b为氢或C1-6脂肪族基团。
227.根据技术方案168、213、218-220、224-226中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为C1-6脂肪族基团，R3b为C1-6脂肪族基团。
228.根据技术方案168、213、218-220、224-227中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为甲基，R3b为C1-6脂肪族基团。
229.根据技术方案168、213、218-220、224-228中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a为甲基，R3b为甲基。
230.根据技术方案168、213、218-220、224-229中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L1为-C(R3a)(R3b)-C(CH3)2-。
231.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L3-L2-，其中L2为-C(R5a)(R5b)-，L3为-(C(R7a)(R7b))n-，R1为-S-或-(R2)N-，R2不为氢。
232.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L3-L2-，其中L2为-C(O)-，R1为-O-，L3为-(C(R7a)(R7b))n-，当L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，所述R8不为被-NH2取代的C1-6脂肪族基团。
233.根据技术方案168、232中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-NR8-、-O-、-SO-替代。
234.根据技术方案168、232-233中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R8为的C1-6脂肪族基团，所述R8任选被氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团取代。
235.根据技术方案168、232-234中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述R8为的C1-3脂肪族基团，所述R8不被取代。
236.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L3-L2-，其中L2为-C(O)-，R1为-HN-，L3为-(C(R7a)(R7b))n-时，所述L3的至少1个亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
237.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-L3-L2-，n为4，L3为-(C(R7a)(R7b))4-。
238.根据技术方案168、237中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代。
239.根据技术方案168、237-238中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的1个亚甲基单元被-C(O)-替代，L2为-C(O)-。
240.根据技术方案168、237-239中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
241.根据技术方案168、237-240中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-NR8-、-O-、-SO-替代。
242.根据技术方案168、237-241中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-NR8-替代。
243.根据技术方案168、237-242中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R8为C1-6脂肪族基团。
244.根据技术方案168、237-243中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R8为甲基。
245.根据技术方案168、237-244中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-(C(R7a)(R7b))2-N(CH3)-C(R7a)(R7b)-C(O)-。
246.根据技术方案168、237-241中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-SO-替代。
247.根据技术方案168、237-238中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-(C(R7a)(R7b))2-SO-C(R7a)(R7b)-C(O)-。
248.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L3的1个亚甲基单元被-O-替代。
249.根据技术方案168、248中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中X为-(C(R7a)(R7b))2-O-C(R7a)(R7b)-C(O)-。
250.根据技术方案168中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1a，R1b各自独立为氢或-N(Ra)(Rb)。
251.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为C1-6脂肪族基团。
252.根据技术方案168、251中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为C1-3脂肪族基团。
253.根据技术方案168、251-252中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2为甲基。
254.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a，R3b各自独立为氢或C1-6脂肪族基团。
255.根据技术方案168、254中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a，R3b各自独立为C1-3脂肪族基团。
256.根据技术方案168、254-255中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3a，R3b为甲基。
257.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R4a，R4b为氢。
258.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R5a，R5b为氢。
259.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R6为氢。
260.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R7a，R7b为氢。
261.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R8为C1-6脂肪族基团。
262.根据技术方案168、261中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R8为C1-3脂肪族基团。
263.根据技术方案168、261-262中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R8为甲基。
264.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R，Ra，Rb为氢。
265.根据技术方案168所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体药物偶联物包含以下组的结构：
266.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(I-B)所示的结构：
其中，Xa为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
267.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(II-Bx)或式(II-By)所示的结构：
其中，Xa为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或被1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不被取代或被1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不被取代或地被1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
268.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(III-B)所示所示的结构：
其中，Xa为细胞毒性药物的氨基去除两个氢原子而产生的氮；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中，R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
269.根据技术方案266-268中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自2到6的整数，
W的0个或1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-NRwx-、或-O-替代；
其中yn选自0到12的整数，yp为0或1；
其中zn选自0到10的整数，
Z的0个或1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1到3个取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基，所述-Lb-的肽残基为由选自以下组中的氨基酸形成的肽残基：苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、和天冬氨酸；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团。
270.根据技术方案266-269中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述-La-为
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn为1、2、3或6，
W的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、或-C(O)-替代；
其中yn为0、4或8，yp为0或1；
其中zn为1、2或3，
Z的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代；
-Cyr-为3到10元饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1到3个取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORr或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr各自独立地为氢、卤素或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到4个氨基酸构成的肽残基，所述-Lb-的肽残基为由选自以下组中的氨基酸形成的肽残基：苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、瓜氨酸和赖氨酸；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、卤素、-OH和C1-6脂肪族基团。
271.根据技术方案266-270中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述-La-为
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn为1、2、3或6，
W的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、或-C(O)-替代；
其中yn为0、4或8，yp为0或1；
其中zn为1、2或3，
Z的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代；
-Cyr-为3到10元饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1到3个取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORr或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr各自独立地为氢、卤素或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-选自以下组：
所述-Lc-为
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、卤素、-OH和C1-6脂肪族基团。
272.根据技术方案266-271中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述-La-为
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn为1、2、3或6，
W的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、或-C(O)-替代；
其中yn为0、4或8，yp为0或1；
其中zn为1、2或3，
Z的1个亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、或-C(O)-替代；
-Cyr-为3到10元饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1到3个取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORr或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr各自独立地为氢、卤素或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-为
所述-Lc-为
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、卤素、-OH和C1-6脂肪族基团。
273.根据技术方案266-272中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中-La-为
274.根据技术方案266-273中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中-Lb-为：
275.根据技术方案266-274中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中-Lc-为
276.根据技术方案266-275中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中-La-Lb-Lc-为
277.根据技术方案266-276中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中细胞毒性药物如式(EXA)所示：
278.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-C)所示的结构：
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
279.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(II-Cx)或式(II-Cy)所示的结构：
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或被1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不被取代或被1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不被取代或地被1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
280.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(III-C)所示的结构：
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中，R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
281.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(I-D)所示的结构：
其中，Ab为配体，平均连接数Na为1到10的整数或小数；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
282.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(II-Dx)或式(II-Dy)所示的结构：
其中，Ab为配体，平均连接数Na为1到10的整数或小数；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或被1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不被取代或被1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不被取代或地被1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
283.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含式(III-D)所示的结构：
其中，Ab为配体，平均连接数Na为1到10的整数或小数；
所述L为-La-Lb-Lc-；
所述-La-选自以下组：
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中，R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
284.根据技术方案281-283中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体Ab为抗体或其抗原结合片段。
285.根据技术方案281-284中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体Ab选自以下组：嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
286.根据技术方案281-285中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述配体Ab靶向以下组：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。
287.一种通式(I-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
288.一种通式(II-Ex)或通式(II-Ey)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或独立地被1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或是独立地被1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不被取代的独立地被1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
289.一种通式(III-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
290.一种通式(I-F)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
所述Lx为Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-选自以下组：
其中Rhal为碘或溴；
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
L2为-(C(R3a)(R3b))m-R，
其中L2的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，
其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-Cy-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cy-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cy-是未取代的或各自独立地被1个以上取代基R7取代；
其中每个R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团，或R3a与R5a、R4与R5a、R3a与R6、或R4与R6各自独立地任选地与它们之间的原子一起形成环B，所述环B选自以下组：5到8元亚杂芳基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚杂环基，其中所述环B是未取代的或被1个以上取代基R8取代；
其中每个R2，R7，R8各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自1以上的整数。
291.一种通式(II-Fx)或通式(II-Fy)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
所述Lx为Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-选自以下组：
其中Rhal为碘或溴；
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp-，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中X1选自以下组：N，P，和饱和或不饱和的C，当X1为饱和的C时，所述X1被Rn取代；
当X1为饱和的C时，环A选自以下组：3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基，其中所述环A不被取代或被1个以上取代基R1a取代；
或者，当X1为不饱和的C时，环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，3到10元部分不饱和的杂环基，和3到10元部分不饱和的碳环基，其中所述环A是不被取代或被1个以上取代基R1b取代；
或者，当X1为N或P时，环A选自以下组：5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基，其中所述环A不被取代或地被1个以上取代基R1c取代；
当环A选自以下组：6到10元芳基，5到8元杂芳基，和3到10元饱和的或部分不饱和的碳环基时，所述环A被p个L2取代，所述L2不为Rn；
或者，当环A为3到10元饱和的或部分不饱和的杂环基时，所述环A被p个L2取代，或所述环A包含q个成环杂原子X2且所述X2用于直接或间接连接配体；
X2选自以下组：N，和P；
L2为-R2-L3-，所述R2用于直接或间接连接配体；
L3为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L3的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R4)-、-P(＝O)(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
R2选自以下组：-O-，-(R2a)N-，-S-，和-P(＝O)(R2a)-；
L1为-(C(R5a)(R5b))n-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R1c，R2a，R3a，R3b，R4，R5a，R5b，R6，Rn各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m，n各自独立地选自0以上的整数，p，q各自独立地选自1以上的整数。
292.一种通式(III-F)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
所述Lx为Lax-Lb-Lc-；
所述Lax-选自以下组：
其中Rhal为碘或溴；
其中，W为-(C(Rwa)(Rwb))wn-，Y为-(OCH2CH2)yn-Oyp，Z为-(C(Rza)(Rzb))zn,；
其中wn选自0以上的整数，
W的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rwx)C(O)-、-C(O)N(Rwx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRwx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rwx)-、-P(＝O)(Rwx)-、-N(Rwx)SO2-、-SO2N(Rwx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRwx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
其中yn选自0以上的整数，yp为0或1；
其中zn选自0以上的整数，
Z的0个或1个以上的亚甲基单元各自独立地被-Cyr-、-N(Rzx)C(O)-、-C(O)N(Rzx)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRzx-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(Rzx)-、-P(＝O)(Rzx)-、-N(Rzx)SO2-、-SO2N(Rzx)-、-C(＝S)-、-C(＝NRzx)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代；
-Cyr-选自以下组：6到10元亚芳基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、和3到10元饱和的或部分不饱和的亚碳环基，其中所述-Cyr-是未取代的或独立地被1个以上的取代基Rcx取代；
其中每个Rwa，Rwb，Rza，Rzb，Rwx，Rzx,Rcx各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-ORr、-SRr、-N(Rra)(Rrb)、-C(O)Rr、-CO2Rr、-C(O)C(O)Rr、-C(O)CH2C(O)Rr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)N(Rra)(Rrb)、-SO2N(Rra)(Rrb)、-OC(O)Rr、-N(R)SO2Rr、或被Rr任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个Rr，Rra，Rrb各自独立地为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
所述-Lb-表示由2到7个氨基酸构成的肽残基；
所述-Lc-选自以下组：
其中RL1、RL2各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、和C1-6脂肪族基团；
其中，R1选自以下组：-O-，-(R2)N-，-P(＝O)(R2)-，和-S-；
X选自以下组：-L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-，-L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-，-L1-L0-，和-L3-L2-；
L1为-(C(R3a)(R3b))m-，其中L1的0个或1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代；
L0为-C(R2a)(R2b)-，或L0为-C(＝S)-、-C(＝NR4a)-或-C(＝N2)-；
L2为-C(R5a)(R5b)-，其中L2的0或1个亚甲基单元被-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR6-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R6)-、-P(＝O)(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(＝S)-、-C(＝NR6)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-替代，
L3为-(C(R7a)(R7b))n-，其中L3的1个以上亚甲基单元各自独立地被-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR8-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代，同时L3的0个或1个以上亚甲基单元还各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N2)-替代；
其中每个R1a，R1b，R2，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7a，R7b，R8各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(Ra)(Rb)、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2N(Ra)(Rb)、-OC(O)R、-N(R)SO2R、或被R任选取代的C1-6脂肪族基团；
其中每个R，Ra，Rb各自独立为氢、氕、氘、氚、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2C(O)H、-S(O)H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)H、-N(H)SO2H、或C1-6脂肪族基团；
m选自0以上的整数，n选自1以上的整数；
当R1为-O-或-HN-，X为-L1-CH2-C(O)-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-HN-，X为-L1-L0-，L0为-CH2-时，L1的1个以上亚甲基单元各自独立地被-C(O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR4b)-或-C(＝N2)-替代，或者每一个R3a，R3b不同时为氢；
当R1为-O-，X为-L3-C(O)-，L3的1个亚甲基单位被-NR8替代时，R8不为-CH2-CH2-NH2；
当R1为-NH-，X为-L3-C(O)-时，L3的1个以上亚甲基单元被-N(R8)C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(R8)-、-P(＝O)(R8)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N＝N-、-C＝N-、或-N＝C-替代。
293.根据技术方案290-292中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Lax-为
294.根据技术方案290-293中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Lax-Lb-Lc-选自以下组：
295.根据技术方案266和269-277中任一项所述的式(I-B)所示化合物、技术方案278所述的式(I-C)所示化合物、技术方案281和284-286中任一项所述的式(I-D)所示化合物、技术方案287所述的式(I-E)所示化合物、或技术方案290和293-294中任一项所述的式(I-F)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：
中所述L1、L2和R1分别为技术方案1-93中任一项所述的化合物的L1、L2
和R1。
296.根据技术方案267和269-277中任一项所述的式(II-Bx)或式(II-By)所示化合物、技术方案279所述的式(II-Cx)或式(II-Cy)所示化合物、技术方案282和284-286中任一项所述的式(II-Dx)或式(II-Dy)所示化合物、技术方案288所述的式(II-Ex)或式(II-Ey)所示化合物、或技术方案291和293-294中任一项所述的式(II-Fx)或式(II-Fy)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：
中所述L1、X1、A、和L2分别为技术方案94-167中任一项所述的化合物的L1、X1、A、和L2，或中所述L1、X1、A、和X2分别为技术方案94-167中任一项所述的化合物的L1、X1、A、和X2。
297.根据技术方案268-277中任一项所述的式(III-B)所示化合物、技术方案280所述的式(III-C)所示化合物、技术方案283-286中任一项所述的式(III-D)所示化合物、技术方案289所述的式(III-E)所示化合物、或技术方案292-294中任一项所述的式(III-F)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：
中所述R1和X1分别为技术方案168-265中任一项所述的化合物的R1和X1。
298.根据技术方案278和295中任一项所述的式(I-C)所示化合物、或技术方案281、284-286和295中任一项所述的式(I-D)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：-L-中所述L为技术方案266和269-277中任一项所述化合物的L。
299.根据技术方案279和296中任一项所述的式(II-Cx)或式(II-Cy)所示化合物、或技术方案282、284-286和296中任一项所述的式(II-Dx)或式(II-Dy)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：-L-中所述L为技术方案267和269-277中任一项所述化合物的L。
300.根据技术方案280和297中任一项所述的式(III-C)所示化合物、或技术方案283-286和297中任一项所述的式(III-D)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含的如下结构：-L-中所述L为技术方案268-277中任一项所述化合物的L。
301.根据技术方案290、293-294和295中任一项所述的式(I-F)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Lb、Lc为技术方案266和269-277中任一项所述化合物的Lb、Lc。
302.根据技术方案291、293-294和296中任一项所述的式(II-Fx)或式(II-Fy)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Lb、Lc为技术方案267和269-277中任一项所述化合物的Lb、Lc。
303.根据技术方案292-294和297中任一项所述的式(III-F)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Lb、Lc为技术方案268-277中任一项所述化合物的Lb、Lc。
304.根据技术方案1-303中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其包含配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
305.制备技术方案1-304中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括将细胞毒性药物与配体Ab经由技术方案266、269-277和295中任一项所述的式(I-B)所示的结构连接而成。
306.制备技术方案1-304中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括将细胞毒性药物与配体Ab经由技术方案267、269-277和296中任一项所述的式(II-Bx)或式(II-By)所示的结构连接而成。
307.制备技术方案1-304中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括将细胞毒性药物与配体Ab经由技术方案268、269-277和297中任一项所述的式(III-B)所示的结构连接而成。
308.一种药物组合物，其含有技术方案1-304中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
309.含有技术方案1-304中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或技术方案308所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
310.如技术方案309所述的用途，所述肿瘤选自与以下组表达相关的肿瘤：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70和EGFR。
311.如技术方案309-310中任一项所述的用途，所述肿瘤选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、和食道癌。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的化合物、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Quantum-I核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-D)、氘代氯仿(CDC13)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10_6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Angilent 6230ESI-TOF质谱仪(生产商:安捷伦,c型号:6230)
UPLC的测定用Waters AcquityUPLCSQD液质联用仪(Poroshell 120EC-C18，2.1mmx 50mm，1.9微米色谱柱)。
HPLC的测定使用安捷伦1260高压液相色谱仪(TOSOH G3000 SW SEC色谱柱)。
UV的测定使用Thermonanodrop2000紫外分光光度计。
增殖抑制率及IC5Q值的测定用EnVision酶标仪(PerkinElmer公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm0.5mm娃胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany,韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，温度范围是20°C～30℃。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A:二氯甲烷和异丙醇体系，B:二氯甲烷和甲醇体系，C:石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
本公开部分化合物是通过TOF-LC/MS来表征的。TOF-LC/MS使用安捷伦6230飞行时间质谱仪和安捷伦1290-Infinity超高效液相色谱仪。
实施例1化合物制备
制备例1.1(1s，4R)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基环己烷-1-酰胺
第一步
在氮气保护下，在0℃下向KI4(1.00g，1.88mmol)，HATU(691mg，1.88mmol)，1a(350mg，1.88mmol)的DMF(18mL)溶液中加入DIEA(486mg，3.76mmol)。并在25℃搅拌3小时。TLC(EA)显示原料反应完全。将反应液滴加到320mL去离子水中，过滤，得灰色固体1.02g，收率：90％
第二步
向1b(100mg，0.166mmol)的MeOH/DCM(1/1，5mL)中加入NaHCO3(417mg，5.00mmol)固体并在25℃搅拌3小时，TLC(EA)显示反应完全，将反应液过滤，低温旋干后，用aq.HCl(0.5M，10mL)打浆后过滤，经制备HPLC(0.1％TFA)制备得到14毫克黄色固体。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.37(d,1H),7.81(d,1H),7.32(s,1H),5.57-5.55(m,1H),5.43(s,2H),5.18(dd,2H),3.79(m,1H),3.19-3.17(m,2H),2.41(s,3H),2.30-2.12(m,3H),1.95-1.80(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.59-1.32(m,4H),0.89(t,3H)
制备例1.2(1R，4S)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基环己酸-1-酰胺
第一步：
在氮气保护下，在0℃下向KI4(1.00g，1.88mmol)，HATU(691mg，1.88mmol)，2a(390mg，2.07mmol)的DMF(18mL)溶液中加入DIEA(486mg，3.76mmol)。并在25℃搅拌3小时。TLC(EA)显示原料反应完全。将反应液滴加到320mL去离子水中，过滤，得灰色固体913mg，收率：81％
第二步：
向2b(100mg，0.166mmol)的MeOH/DCM(1/1，3mL)中加入NaHCO3(42mg，0.50mmol)固体并在25℃搅拌3小时，TLC(EA)显示反应完全，将反应液过滤，低温旋干后，用aq.HCl(0.5M，10mL)打浆后过滤后经prep-HPLC(0.1％TFA)制备得18毫克灰色固体。收率：20％。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.39(d,1H),7.78(d,1H),7.29(s,1H),6.52(s,1H),5.53-5.51(m,1H),5.41(s,2H),5.12(dd,2H),4.57(d,1H),3.17-3.14(m,2H),2.38(s,3H),2.13-2.07(m,3H),1.90-1.70(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.18-1.01(m,2H),0.86(t,3H)
制备例1.3(1s，3R)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基环丁烷-1-酰胺
第一步：
在氮气保护下，在0℃下向KI4(900mg，1.69mmol)，HATU(691mg，1.88mmol)，3a(320mg，2.00mmol)的DMF(18mL)溶液中加入DIEA(500mg，3.87mmol)。并在25℃搅拌3小时。TLC(EA)显示原料反应完全。将反应液滴加到320mL去离子水中，过滤，得灰色固体850mg，收率：87％
第二步：
向3b(100mg，0.174mmol)的MeOH/DCM(1/1，3mL)中加入NaHCO3(42mg，0.50mmol)固体并在25℃搅拌3小时，TLC(EA)显示反应完全，将反应液过滤，低温旋干后，用aq.HCl(0.5M，10mL)打浆后过滤，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备后冻干得到15毫克灰色固体。收率：16％。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.45(d,1H),7.81(d,1H),7.32(s,1H),6.52(m,1H),5.58-5.56(m,1H),5.44(s,2H),5.14(dd,2H),3.96(m,1H),3.48(m,1H),3.19(m,2H),2.53-2.28(m,3H),2.48(s,3H),2.20-2.00(m,4H),1.95-1.80(m,2H),0.89(t,3H)
制备例1.4(1r，3S)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基环丁烷-1-酰胺
第一步：
在氮气保护下，在0℃下向KI 4(1.00g，1.88mmol)，HATU(691mg，1.88mmol)，4a(310mg，1.88mmol)的DMF(18mL)溶液中加入DIEA(486mg，3.76mmol)。并在25℃搅拌3小时。TLC(EA)显示原料反应完全。将反应液滴加到320mL去离子水中，过滤，得灰色固体910mg，收率：84％
第二步：
向4b(100mg，1.58mmol)的MeOH/DCM(1/1，3mL)中加入NaHCO3(42mg，0.50mmol)固体并在25℃搅拌3小时，TLC(EA)显示反应完全，将反应液过滤，低温旋干后，用aq.HCl(0.5M，10mL)打浆后过滤，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备冻干得13毫克黄色固体，收率：14％。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.39(d,1H),7.77(d,1H),7.29(s,1H),6.52(m,1H),5.58-5.54(m,1H),5.41(s,2H),5.18-5.06(m,3H),4.39-4.33(m,1H),3.19-3.07(m,2H),2.97-2.82(m,1H),2.49-2.36(m,2H),2.38(s,3H),2.20-1.96(m,4H),1.93-1.79(m,2H),0.87(t,3H)
制备例1.5
(1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-1-((R)-3-羟基-2-氧吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，2，3，9，12，15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[[1，2-b]喹啉-10，13-二酮]
(1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-1-((S)-3-羟基-2-氧吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，2，3，9，12，15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[[1，2-b]喹啉-10，13-二酮]
第一步
向5a(20.0g，149mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(500mL)溶液中，缓慢加入TsOH(300mg，7.46mmol)25℃搅拌17小时，TLC(EA)显示反应完成。反应液直接过柱(PE:EA＝1:0to 1:1)得白色固体共20g，收率：77％。
第二步
向5b(20.0g，115mmol)的DCM(500mL)溶液中，在0℃分别加入乙硫醇(6.40g，103mmol)，DCC(30.9g，149mmol)，DMAP(280mg，2.30mmol)，加料完全，把反应液升温至25℃搅拌17小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示反应完成。将反应液过滤，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，过柱(PE:EA＝1:0to10:1)得产物淡黄色油状物20g，收率：80％。
第三步
在0℃下，向5c(5.00g，22.9mmol)的丙酮(100mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(1.00g，4.58mmol)，Et3SiH(5.33g，45.8mmol)并在25℃搅拌3小时。TLC(PE/EA＝2/1)反应完全，过滤，浓缩，柱层析(PE：EA＝1:0 to 1:1)得3.6g黄色油状物，收率82％。
第四步
向5d(15mg，71umol)，KI4(40mg，71umol)的DCE(4mL)和DMA(1mL)的溶液中，加入HOAc(6.8mg，0.11mmol)并在25℃搅拌20min，将醋酸硼氢化钠(24mg，0.11mmol)加入到上述反应液中并在25℃搅拌4小时，LCMS显示反应完毕，饱和食盐水加入反应液，DCM/MeOH(5:1，20mL)萃取三次，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备出两个产物，P10A(8mg，RT:0.895min)黄色固体，收率：20％，P10B(9mg，RT:0.917min)黄色固体，收率：23％。
P-I-1A MS m/z(ESI)：520[M+1]
P-I-1A H-NMR(400MHz，DMSO-D)：7.83(d,1H),7.33(s,1H),6.55(m,1H),5.60-5.58(m,1H),5.44(s,2H),5.01(dd,2H),4.29(t,1H),3.31-3.11(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.42(s,3H),2.29-2.12(m,2H),1.99-1.81(m,3H),0.89(t,3H)
P-I-1B MS m/z(ESI)：520[M+1]
P-I-1B H-NMR(400MHz，DMSO-D)：7.84(d,1H),7.33(s,1H),6.55(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.44(s,2H),5.17(dd,2H),4.28(t,1H),3.30-3.11(m,4H),2.87(t,1H),2.32-2.12(m,2H),2.41(s,3H),1.95-1.82(m,2H),1.78-1.65(m,1H),0.90(t,3H)
制备例1.6N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并吡喃[de][3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-巯基丙酸-1酰胺
在氮气保护下，向KI4(200mg，0.377mmol)，HATU(214.7mg，0.565mmol)和6a(60mg，0.565mmol)的DMF(6mL)溶液中滴加DIEA(122mg，0.943mmol)，并在25℃搅拌3小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到90mL水中，过滤得黄色固体326mg，经prep-HPLC(0.5％TFA)制备得19mg黄色固体，收率：9.6％。
MS m/z(ESI)：524[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.55(d,1H),7.83(d,1H),7.33(s,1H),6.54(m,1H),5.65-5.55(m,1H),5.45(s,2H),5.26(dd,2H),3.23-3.17(m,2H),2.80-2.71(dd,2H),2.70-2.66(m,2H),2.43(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.92-1.83(m,2H),0.89(t,3H)
制备例1.7(R)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丁酰胺
在氮气保护下，向KI4(100mg，0.188mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)，7a(22mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中滴加DIEA(61mg，0.47mmol)，加完后在25℃反应2.5小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液加入到20mL水中，有固体析出，过滤得到13mg，收率：11％。
MS m/z(ESI)：522[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.44(d,1H),7.80(d,1H),7.32(s,1H),6.54(m,1H),5.60-5.50(m,1H),5.44(s,2H),5.22(dd,2H),4.10-4.00(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.41(s,3H),2.38-2.10(m,4H),1.96-1.80(m,2H),1.11(d,3H),0.89(t,3H)
制备例1.8N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基-3-甲基丁酸-1-酰胺
在氮气保护下，向KI4(100mg，0.188mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)，8a(24mg，0.21mmol)的DMF(1mL)溶液中滴加DIEA(61mg，0.47mmol)的DMF(1mL)溶液，加完后在25℃反应3小时。TLC(EA)显示原料反应完全。将反应液制备得黄色固体17mg，收率：17％。
MS m/z(ESI)：536[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.42(d,1H),7.79(d,1H),7.30(s,1H),6.53(m,1H),5.59-5.55(m,1H),5.42(s,2H),5.22(dd,2H),4.69(s,1H),3.20-3.11(m,2H),2.39(sc,3H),2.29(s,2H),2.20-2.08(m,2H),1.19(d,6H),0.87(t,3H)
制备例1.9N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-1-羟基环丁基-1-酰胺(参照例1)
第一步
取KI4(50mg，0.094mmol)，25a(11mg，0.094mmol)，HATU(39mg，0.103mmol)加入DMF(3mL)中，氮气置换后加入DIEA(30mg，0.235mmol)，25℃下反应1.5小时后LCMS显示反应结束。将反应液滴入处于搅拌状态下的水(50mL)中，加完后静置5分钟，过滤，滤饼冻干后得20mg灰色固体25，收率：40％。
MS-ESI:m/z 534.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(d,J＝10.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.51(s,1H),6.12(s,1H),5.59-5.50(m,1H),5.40(s,2H),5.15(d,J＝18.8Hz,1H),4.98(d,J＝19.0Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),3.15-3.02(m,1H),2.74-2.52(m,2H),2.36(s,3H),2.24-2.04(m,4H),1.92-1.79(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.10N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-氨基丙酰胺(参照例2)
第一步
取KI4(50mg，0.094mmol)，26a(18mg，0.094mmol)，HATU(39mg，0.103mmol)加入DMF(3mL)中，氮气置换后加入DIEA(48mg，0.376mmol)，25℃下反应1.5小时后LCMS显示反应结束。将反应液滴入处于搅拌状态下的水(50mL)中，加完后静置5分钟，过滤，滤饼冻干后得30mg灰色固体26b，收率：52％。MS-ESI:m/z 607.4[M+H]+。
第二步
取26b(30mg，0.049mmol)溶于DCM(2mL)中，N2置换后降温至0℃，加入TFA(0.5mL)，0℃下反应1.5小时后LCMS显示反应结束。将反应液低温旋干，用DCM带一次后加乙腈和水冻干得20mg黄色固体，收率：80％。
MS-ESI:m/z 507.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.86-7.66(m,4H),7.32(s,1H),6.56(brs,1H),5.63-5.54(m,1H),5.43(s,2H),5.29(d,J＝18.9Hz,1H),5.22(d,J＝18.9Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.43-2.38(m,3H),2.27-2.08(m,2H),1.94-1.78(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.11N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丙酰胺(参照例3)
第一步
取KI4(100mg，0.188mmol)，11a(33mg，0.188mmol)，HATU(77mg，0.203mmol)加入DMF(3mL)中，氮气置换后加入DIEA(73mg，0.564mmol)，25℃下反应1.5小时后LCMS显示反应结束。将反应液滴入处于搅拌状态下的水(50mL)中，加完后静置5分钟，过滤，滤饼冻干后得80mg灰色固体11b，收率：72％。MS-ESI:m/z 592.4[M+H]+。
第二步
取27b(80mg，0.135mmol)溶于DCM(2mL)中，N2置换后降温至0℃，加入TFA(0.5mL)，0℃下反应1.5小时后LCMS显示反应结束。将反应液低温旋干，经PTLC纯化后加乙腈和水冻干得25mg白色固体，收率：36％。
MS-ESI:m/z 508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝11.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.60-5.53(m,1H),5.42(s,2H),5.28-5.15(m,2H),4.59(t,J＝5.1Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.21-2.06(m,2H),1.92-1.79(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.12N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基-2-甲基丁酰胺(参照例4)
第一步
将12a(13mg，0.113mmol)，KI4(60mg，0.113mmol)和HATU(50mg，0.135mmol)加入25mL三口瓶中，加DMF(2mL)溶解后，将DIEA(44mg，0.339mmol)缓慢加入，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱得到37.2mg黄色粉末，收率：62％。
MS-ESI:m/z 536.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.23(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.66-6.38(m,1H),5.61-5.50(m,1H),5.42(s,2H),5.31-5.10(m,2H),3.77-3.61(m,2H),3.22-3.12(m,2H),2.56-2.52(m,1H),2.42-2.37(m,3H),2.31-2.02(m,3H),1.93-1.78(m,2H),1.28-0.96(m,7H),0.91-0.84(m,3H).
制备例1.13N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基环己酸-1-酰胺
第一步
将13a(22mg，0.15mmol)，KI4(90mg，0.17mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)加入25mL三口瓶中，加DMF(2mL)溶解后，将DIEA(58mg，0.45mmol)缓慢加入，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱得到52mg化合物P-II-22，收率：55％。
MS-ESI:m/z 562.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.32(m,1H),7.78(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.59-5.49(m,1H),5.42(s,2H),5.27-5.01(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.71-2.54(m,1H),2.39(s,3H),2.29-2.04(m,3H),1.95-1.61(m,6H),1.48-0.98(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.14N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基苯甲酰胺
第一步
将14a(31mg，0.169mmol)，KI4(100mg，0.188mmol)和HATU(78mg，0.206mmol)加入25mL三口瓶中，加DMF(4mL)溶解后，将DIEA(67mg，0.516mmol)缓慢加入，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱得到40mg化合物14b，收率：35％。MS-ESI:m/z 600.2[M+H]+。
第二步
将14b(40mg，0.067mmol)加入25mL三口瓶中，加入通过盐酸气的乙酸乙酯(30mL)后，发现不溶解，又滴加2mL甲醇后溶解，搅拌1小时，在水泵下真空旋转蒸发干，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱得到9mg化合物P-II-23，收率：24％。
MS-ESI:m/z 556.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.85-7.77(m,3H),7.30(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),5.78-5.72(m,1H),5.37(s,2H),5.19(d,J＝18.8Hz,1H),5.09(d,J＝19.0Hz,1H),3.27-3.10(m,2H),2.43-2.38(m,3H),2.30-2.18(m,2H),1.90-1.77(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.15N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-5-羟基吡啶酰胺
第一步
N2环境下，在冰浴冷却的15a(200mg，1.3mmol)和DIEA(336mg，2.6mmol)的THF(6.5mL)溶液中加入MOMBr(195mg，1.6mmol)。反应液在0℃搅拌3小时，反应完全后在0℃的反应液中加入MeOH(10mL)，继续搅拌20分钟。将反应液浓缩得到淡黄色油状物，硅胶柱分离纯化(PE/EA＝20/1-10/1)得到240mg淡黄色固体15b，收率：93％。
第二步
N2环境中，冰水浴下，将NaOH(1M in water，2.2mL，2.2mmol)滴入15b(220mg，1.1mmol)的THF(5.0mL)溶液中，将反应液在相同温度下搅拌1.5小时后反应完全。将反应液中在0℃加入稀盐酸(1M in water)使pH值到2-3，随后将反应液浓缩得到黄色油状物，DCM(10mL)溶解，过滤后用DCM(15mL)洗滤饼，滤液浓缩得到205mg淡黄色油状物15c，直接用于下一步反应。
第三步
N2环境，0℃下，在溶有15c(76mg，0.42mmol)，KI4(185mg，0.35mmol)和DIEA(136mg，1.05mmol)的DMF(4.0mL)悬浮液中，加入HATU(173mg，0.46mmol)。反应液搅拌3小时得澄清反应液，TLC监测反应完全。将反应液滴入水(10mL)中，有大量黄色固体析出，过滤得到85mg黄色固体15d，收率：40％。
第四步
N2环境，冰水浴下，将31d(80mg，0.13mmol)溶于TFA/DCM(2/1)的混合溶液中，搅拌0.5小时后将反应液浓缩，prep-HPLC分离，冻干得22mg黄色粉末P-II-24，收率：31％。
MS-ESI:m/z 557.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(brs,1H),9.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝10.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.28(s,1H),5.76-5.66(m,1H),5.34(s,2H),5.18(d,J＝19.1Hz,1H),5.04(d,J＝19.0Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),3.19-3.08(m,1H),2.38(s,3H),2.36-2.20(m,2H),1.92-1.75(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.16N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-甲氨基丙酰胺
第一步
将KI4(100mg，0.188mmol)、16a(42mg，0.207mmol)和HATU(86mg，0.226mmol)加入到DMF(2mL)中，然后加入DIEA(73mg，0.564mmol)，室温反应1小时。LCMS显示反应完成。将反应液滴加到20mL水中，有固体析出，过滤，滤饼再用水(20mLx2)洗涤，冻干后得到100mg灰色粉末状固体32b，收率：86％。MS-ESI:m/z 621.3[M+H]+。
第二步
将16b(25mg，0.040mmol)加入到DCM(2mL)中，降温至0℃，加入TFA(0.5mL)，0℃反应1.5小时。LCMS显示反应完成。低温旋去DCM和TFA，剩余物加水(10mL)和MeCN(2mL)冻干。冻干后得到23mg黄色粉末状固体P-III-9，收率：90％。
MS-ESI:m/z 521.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(brs,2H),7.81(d,J＝11.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.55(brs,1H),5.58(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.42(s,2H),5.28(d,J＝18.9Hz,1H),5.21(d,J＝18.9Hz,1H),3.25-3.12(m,4H),2.62-2.53(m,5H),2.40(s,3H),2.26-2.06(m,2H),1.94-1.78(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.17N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-2-巯基乙酰胺
第一步
将17a(118mg，0.353mmol)，KI4(200mg，0.376mmol)和HATU(160mg，0.421mmol)加入25mL三口瓶中，加DMF(6mL)溶解后，将DIEA(133mg，1.03mmol)缓慢加入，LCMS跟踪原料反应完。将反应液缓慢倒入50mL水中，过滤得到白色固体，真空干燥得到200mg产品17b，收率：71％。MS-ESI:m/z 752.4[M+H]+。
第二步
将17b(200mg，0.266mmol)加入25mL三口瓶中，加入通过盐酸气的乙酸乙酯(50mL)后，发现不溶解，又滴加5mL甲醇后溶解，搅拌1小时，在水泵下真空旋转蒸发干，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱得到14mg化合物P-III-1，收率：10％。
MS-ESI:m/z 510.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.59(m,1H),7.81(d,J＝11.0Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.53(brs,1H),5.54(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),5.43(s,2H),5.30(d,J＝19.0Hz,1H),5.20(d,J＝19.0Hz,1H),3.20-3.09(m,4H),2.86(t,J＝8.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.25-2.05(m,2H),1.93-1.77(m,2H),0.91-0.83(m,3H).
制备例1.18N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基己酰胺
第一步
将KI4(50mg，0.094mmol)、18a(14mg，0.106mmol)和HATU(43mg，0.113mmol)加入到DMF(1mL)中，然后再加入DIEA(36mg，0.278mmol)，室温反应1小时。LCMS显示反应完成。将反应液滴加到10mL水中，有固体析出，过滤，制备冻干后得到18mg黄色固体P-III-27，收率：35％。
MS-ESI:m/z 550.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.79(d,J＝10.7Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),6.53(brs,1H),5.60-5.52(m,1H),5.42(s,2H),5.30-5.15(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.23-3.10(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.23(t,J＝6.6Hz,2H),2.20-2.03(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.41-1.19(m,4H),0.92-0.77(m,6H).
制备例1.19N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基-3-氧代-丁酰胺
第一步
将KI4(50mg，0.094mmol)、19a(28.2mg，0.282mmol)溶于DMA(4mL)中，加入DIEA(60.7mg，0.470mmol)，氮气保护在20℃下反应1小时后，升温至80℃下反应17小时，LCMS监测原料基本反应完，生成MS-18的产物，送制备纯化得10mg黄色固体P-III-22，收率：20％。
MS-ESI:m/z 518.2[M+H-H2O]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.82(d,J＝10.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.54(brs,1H),5.42(s,2H),5.36(d,J＝19.0Hz,1H),5.24-5.11(m,2H),5.03(s,1H),4.66(s,2H),3.31-3.06(m,3H),2.43-2.37(m,3H),2.35-2.23(m,1H),2.22-2.08(m,1H),1.93-1.79(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.20(S)-3-氨基-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)丁酰胺
第一步
将KI4(100mg，0.188mmol)、20a(42mg，0.207mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIEA(73mg，0.564mmol)，氮气保护并降温至0℃，加入HATU(93mg，0.244mmol)，0℃反应2小时。TLC(EA/MeOH＝10/1)显示原料反应完全，将反应液加入60mL水中，析出固体后过滤，将固体冻干得到89mg黄色固体20b，收率：76％。MS-ESI:m/z 621.3[M+H]+。
第二步
将20b(40mg，0.0644mmol)溶于DCM(2mL)中，氮气保护并降温至0℃，滴加TFA(0.5mL)，加完后0℃反应1.5小时。LCMS监测原料反应完全。反应液旋干后，加乙腈和水冻干，得28.8mg黄色固体P-III-28，收率：86％。
MS-ESI:m/z 521.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.90-7.77(m,4H),7.32(s,1H),6.54(brs,1H),5.57(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),5.42(s,2H),5.28(d,J＝18.9Hz,1H),5.19(d,J＝18.9Hz,1H),3.62-3.53(m,2H),3.24-3.12(m,2H),2.48-2.38(m,4H),2.25-2.07(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.28-1.18(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.21(2S，4R)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
第一步
将KI4(100mg，0.188mmol)、21a(48mg，0.207mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIEA(73mg，0.564mmol)，氮气保护并降温至0℃，加入HATU(93mg，0.244mmol)，0℃反应2小时。TLC(EA/MeOH＝10/1)显示完全。将反应液加入60mL水中，析出固体后过滤，将固体冻干得到72mg黄色固体21b，收率：59％。MS-ESI:m/z 649.3[M+H]+。
第二步
将21b(60mg，0.0925mmol)溶于DCM(2mL)中，氮气保护并降温至0℃，滴加TFA(0.5mL)，加完后0℃反应1.5小时。LCMS监测，原料反应完全。反应液旋干后，加乙腈，水冻干，得45.8mg黄色固体P-II-25，收率：90％。
MS-ESI:m/z 5493[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(brs,1H),9.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.85(brs,1H),7.82(d,J＝10.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.54(brs,1H),5.62(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),5.42(s,2H),5.27(d,J＝18.7Hz,1H),5.09(d,J＝18.7Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.39-4.27(m,1H),3.26-3.08(m,3H),2.41(s,3H),2.31-2.13(m,3H),2.02-1.92(m,1H),1.92-1.79(m,2H),1.30-1.20(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.22(R)-3-氨基-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-4-羟基丁酰胺
第一步
将22a(200mg，1.68mmol)溶解于4mL饱和NaHCO3溶液和1mL THF中。反应过夜，LCMS监测有产品生成，过反相柱，冻干得到200mg白色固体22b，收率：59％。MS-ESI:m/z 203.6[M+H]+。
第二步
将22b(76mg，0.375mmol)，KI4(200mg，0.375mmol)和HATU(170mg，0.450mmol)加入25mL三口瓶中，加DMF(4mL)溶解后，将DIEA(145mg，1.125mmol)缓慢加入，LCMS跟踪原料反应完。过反相柱并冻干得到40mg产品22c，收率：17％。MS-ESI:m/z 621.2[M+H]+。
第三步
将化合物22c(40mg，0.0645mmol)，Pd(PPh3)4(22mg，0.0194mmol)，加入25mL三口瓶中，加入THF(4mL)溶解，氮气保护，滴加0.2mL N-甲基吗啉，反应半小时，LCMS显示反应完毕。过反相柱(ACN in water from 30％～70％)，冻干得到14.3mg黄色粉末P-III-29，收率：41％。
MS-ESI:m/z 537.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.82(m,3H),7.81(d,J＝10.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.55(s,1H),5.56(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.42(s,2H),5.30(d,J＝18.9Hz,1H),5.22(d,J＝18.9Hz,1H),3.60(dd,J＝10.6,3.6Hz,1H),3.55-3.45(m,3H),3.22-3.13(m,2H),2.56-2.52(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.44-2.37(m,3H),2.26-2.05(m,2H),1.95-1.77(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.23(S)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丁酰胺
第一步
氮气保护下，向KI4(100mg，0.19mmol)，HATU(85.7mg，0.23mmol)，23a(21.5mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中滴加DIEA(60.6mg，0.47mmol)，加完后在0℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到20mL水中搅拌，析出固体后过滤，得60.2mg灰色固体P-III-30，收率：61％。MS-ESI:m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝11.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.62-5.53(m,1H),5.42(s,2H),5.30-5.16(m,2H),4.63(d,J＝4.6Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.22-3.11(m,2H),2.40(s,3H),2.28(dd,J＝13.7,7.2Hz,1H),2.22-2.08(m,3H),1.94-1.78(m,2H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.24N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丁酰胺
第一步
将24a(19.6mg，0.188mmol)，KI4(100mg，0.188mmol)，DIEA(60.7mg，0.47mmol)加入三口瓶(100mL)中，加入DMF(2mL)溶解，N2保护置换三次并在0℃搅拌加入HATU(85.9mg，0.226mmol)，0℃反应2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应结束。将反应液加入水(20mL)析出灰色固体，冻干再进行制备板纯化(EA:MeOH＝10:1)得54.5mg淡黄色色固体P-III-31，收率：56％。MS-ESI:m/z 522.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.78(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.60-5.51(m,1H),5.42(s,2H),5.21(dd,J＝10.9,3.4Hz,2H),4.66(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.39(s,3H),2.34-2.05(m,4H),1.93-1.77(m,2H),1.08(dd,J＝6.2,1.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.25(1R，4R)-4-((((S)-7-苄基-20-(2，5-二氧-2-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基))-3，6，9，12，15-五氧代-2，5，8，11，14-五氧杂二十烷基)氧基)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)环己烷-1-羧酸酰胺
第一步
氮气保护下，向25a(5.00g，34.7mmol)，NaHCO3(8.74g，105mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加苄溴(8.90g，52.1mmol)，并在25℃反应17小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完全，将反应液加入到250mL水中，用EA(150mL)萃取分液后经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE:EA＝7:1)得4.60g无色液体，收率：56.6％。
第二步
氮气保护下，向KI2(2.36g，6.41mmol)，TsOH(472mg，2.48mmol)的THF(15mL)溶液中，在0℃下，滴加25b(3.00g，1.00mmol)的THF(5mL)溶液，并在25℃反应2小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全，将反应液加入到100mL水中，用EA(60mL)萃取两次分液，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EA＝2/1)得白色固体4.00g，收率：57.6％。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向25c(1.70g，3.14mmol)的MeOH(20mL)和EA(20mL)混合溶液中加入Pd/C(340mg)，在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA(100mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，并用THF(10mL)带MeOH三次，得灰色固体530mg，收率：21％。
第四步
氮气保护下，在0℃下，向25d(200mg，0.443mmol)，KI4(214mg，0.402mmol)和HATU(183mg，0.481mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIEA(130mg，1.01mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入饱和的柠檬酸水溶液(100mL)中，析出棕色固体，过滤，并用100mL水洗涤滤饼两次，滤干，用油泵拉干得棕色固体300mg，收率：78％。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向25e(300mg，0.345mmol)的DCM(40mL)溶液中滴加DIEA(9mL)，并在0℃反应6小时。LCMS显示3％原料剩余。将反应液加入0℃的石油醚溶液(600mL)中，有固体析出，静置待固体吸附于瓶底后，倒出溶液，并用石油醚(50mL)洗涤两次后，再用油泵拉干，得棕色固体178mg，收率：80％。
第六步
氮气保护下，在0℃下，向25f(80.0mg，0.123mmol)，KI1(87.6mg，0.185mmol)和DIEA(47.8mg，0.370mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(70.4mg，0.185mmol)并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。在0℃下，将反应液加入PH＝4的柠檬酸水溶液(30mL)中，有絮状固体析出，但过滤不出，用DCM/MeOH＝10/1(100mL)溶液萃取分液，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后经制备板(DCM/MeOH＝10/1)得淡黄色固体17mg，收率：12.5％。
MS m/z(ESI)：1102[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：8.04(m,1H),7.81(d,1H),7.32(s,1H),7.01(s,2H),6.54(s,1H),5.61-5.51(m,1H),5.48-5.40(m,2H),5.18(dd,2H),4.65-4.59(m,4H),3.80-3.68(m,8H),3.23-3.17(m,2H),2.42(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.19-2.09(m,4H),1.94-1.71(m,6H),1.63-1.35(m,10H),1.25-1.18(m,2H),0.89(t,3H)
制备例1.26(1S，4S)-4-((((S)-7-苄基-20-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基))-3，6，9，12，15-五氧代-2，5，8，11，14-五氧杂二十烷基)氧基)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)环己烷-1-羧酸酰胺
第一步
氮气保护下，向26a(5.00g，34.7mmol)，NaHCO3(8.74g，105mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加苄溴(8.90g，52.1mmol)，并在25℃反应17小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完全，将反应液加入到250mL水中，用EA(150mL)萃取分液后经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE:EA＝7:1)得4.60g无色液体，收率：62.4％。
第二步
氮气保护下，向KI2(1.77g，4.81mmol)，TsOH(354mg，1.86mmol)的THF(20mL)溶液中，在0℃下，滴加26b(2.25g，9.62mmol)的THF(5mL)溶液，并在25℃反应2小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全，将反应液加入到100mL水中，用EA(60mL)萃取两次分液，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EA＝2/1)得白色固体1.2g，收率：23％
第三步
氢气环境下，在0℃下，向26c(600mg，3.14mmol)的MeOH(15mL)和EA(15mL)混合溶液中加入Pd/C(120mg)，在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA(50mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，并用THF(10mL)带MeOH三次，得灰色固体260mg，收率：52％
第四步
氮气保护下，在0℃下，向26d(187mg，0.414mmol)，KI4(200mg，0.376mmol)和HATU(171mg，0.451mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIEA(121mg，0.940mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入饱和的柠檬酸水溶液(200mL)中，析出固体，过滤，并用100mL水洗涤滤饼两次，滤干，用油泵拉干得棕色固体230mg，收率：70％。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向26e(110mg，0.126mmol)的DCM(3mL)溶液中滴加二乙胺(1.5mL)，并在0℃反应6小时。LCMS显示3％原料剩余。将反应液加入0℃的石油醚溶液(500mL)中，有固体析出，静置待固体吸附于瓶底后，倒出溶液，并用石油醚(50mL)洗涤两次后，再用油泵拉干，得棕色固体65mg，收率：79％。
第六步
氮气保护下，在0℃下，向26f(60mg，0.093mmol)，KI-1(66mg，0.14mmol)和DIEA(36mg，0.28mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(70.4mg，0.185mmol)的DMF(1mL)溶液并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。在0℃下，将反应液加入PH＝4的柠檬酸水溶液(30mL)中，有絮状固体析出，但过滤不出，用DCM/MeOH＝10/1(100mL)溶液萃取分液，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后经制备板(DCM/MeOH＝10/1)得淡黄色固体12mg，收率：11.7％。
MS m/z(ESI)：1102[M+1]
H-NMR(400MHz，MeOD)：7.70(d,1H),7.66(s,1H),7.35-7.20(m,5H),6.79(s,2H),5.68-5.54(m,2H),5.42-5.38(m,2H),5.25(dd,2H),5.01-4.97(m,3H),4.58-4.52(m,1H),3.97-3.73(m,6H),3.51-3.46(m,3H),3.28-3.01(m,3H),2.47(s,3H),2.31-2.26(m,4H),2.20-2.12(m,2H),2.09-1.95(m,4H),1.71-1.57(m,8H),1.47-1.39(m,2H),1.02(t,3H)
制备例1.27
第一步
氮气保护下，向27a(5.00g，43.0mmol)，NaHCO3(10.9g，129mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加苄溴(11.0g，64.6mmol)，并在25℃反应17小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示反应完全，将反应液加入到500mL水中，用EA(250mL)萃取两遍，分液后经饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE:EA＝3:2)得5.1g无色液体，收率：57.1％。
第二步
氮气保护下，向KI2(4.00g，10.9mmol)，TsOH(800mg，4.65mmol)的THF(30mL)溶液中，在0℃下，滴加27b(4.50g，21.8mmol)的THF(10mL)溶液，并在25℃反应2小时。TLC(PE/EA＝1/2)显示反应完全，将反应液加入到200mL水中，用EA(200mL)萃取两次分液，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EA＝3/2)得白色固体1.56g，收率：26％。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向27c(800mg，1.55mmol)的EtOH(8mL)和EA(8mL)混合溶液中加入Pd/C(80mg)，在0℃搅拌2.5小时。LCMS显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA(200mL)洗涤滤饼浓缩后用THF(20mL)溶解旋干得白色固体600mg，收率：91％
第四步
氮气保护下，在0℃下，向27d(220mg，0.515mmol)，KI4(250mg，0.47mmol)和HATU(214mg，0.56mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIEA(152mg，1.18mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入柠檬酸水溶液(pH＝4)(150mL)中，过滤，并用175mL水洗涤滤饼，滤干，用油泵拉干得棕色固体260mg，收率：66％。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向27e(260mg，0.309mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加二乙胺(8mL)，并在0℃反应3小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入0℃的石油醚溶液(600mL)中，有固体析出，静置待固体吸附于瓶底后，倒出溶液，用油泵拉干，得棕色固体90mg，收率：47.1％。
第六步
氮气保护下，在0℃下，向27f(90mg，0.13mmol)，KI1(92mg，0.19mmol)和DIEA(50mg，0.39mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HATU(74mg，0.19mmol)并在0℃反应2小时。LCMS显示基本反应结束。在0℃下，将反应液加入PH＝4的柠檬酸水溶液(30mL)中，有絮状固体析出，过滤，经制备板(DCM/MecOH＝10/1)得淡黄色固体9.2mg，收率：6％。
MS m/z(ESI)：1074[M+1]
H-NMR(400MHz，MeOD)：7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.30-7.21(m,5H),6.79(s,2H),5.69-5.65(m,1H),5.57(d,1H),5.43-5.10(m,3H),4.70(d,2H),4.48-4.39(m,2H),4.10-4.05(m,1H),4.01-3.75(m,5H),3.46(t,2H),3.22-3.15(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.75(m,1H),2.62(m,1H),2.45(s,3H),2.37-2.20(m,6H),2.10-2.02(m,2H),2.00-1.92(m,2H)1.68-1.57(m,6H),1.01(t,3H)制备例1.28
第一步
氮气保护下，向28a(2.50g，21.0mmol)，NaHCO3(5.43g，64.0mmol)的DMF(25mL)溶液中滴加苄溴(5.52g，32.0mmol)，并在25℃反应12小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示反应完全，将反应液加入到250mL水中，用EA(500mL)萃取分液后经饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE:EA＝3:2)得2.50g无色液体，收率：56.3％。
第二步
氮气保护下，向KI2(2.23g，6.05mmol)，TsOH(446mg，2.59mmol)的THF(19mL)溶液中，在0℃下，滴加28b(2.5g，12.1mmol)的THF(1mL)溶液，并在25℃反应2小时。LCMS显示反应完全，将反应液加入到50mL水中，用DCM(20mL)萃取三次分液，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EA＝3/2)得白色固体1.60g，收率：43％。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向28c(800m g，1.56mmol)的MeOH(8mL)和EA(8mL)混合溶液中加入Pd/C(80mg)，在0℃搅拌7小时。LCMS显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA(200mL)洗涤滤饼浓缩得白色固体600mg，收率：91％
第四步
氮气保护下，在0℃下，向28d(176mg，0.414mmol)，KI4(200mg，0.377mmol)和HATU(172mg，0.450mmol)的DMF(7mL)溶液中加入DIEA(122mg，0.940mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入饱和的柠檬酸水溶液(120mL)中，过滤，并用120mL水洗涤滤饼一次，滤干，用油泵拉干得棕色固体280mg，收率：88％。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向28e(140mg，0.166mmol)的DCM(14mL)溶液中滴加DIEA(4.2mL)，并在0℃反应7小时。LCMS显示2％原料剩余。将反应液加入0℃的石油醚溶液(420mL)中，有固体析出，静置待固体吸附于瓶底后，倒出溶液，并用石油醚(50mL)洗涤三次后，再用油泵拉干，得棕色固体97mg，收率：68％。
第六步
氮气保护下，在0℃下，向28f(82.0mg，0.130mmol)，KI1(113mg，0.240mmol)和DIEA(51mg，0.39mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(91.2mg，0.240mmol)并在0℃反应2小时。LCMS显示基本反应结束。在0℃下，将反应液加入PH＝4的柠檬酸水溶液(30mL)中，有絮状固体析出，过滤，经制备板(DCM/MeOH＝10/1)得淡黄色固体24mg，收率：17％。
MS m/z(ESI)：1074[M+1]
H-NMR(400MHz，MeOD)：7.66(d,1H),7.62(s,1H),7.27-7.20(m,5H),6.76(s,2H),5.70-5.62(m,1H),5.58(d,1H),5.38-5.17(m,3H),4.73(d,1H),4.62-4.52(m,2H),4.50-4.39(m,2H),3.90-3.83(d,4H),3.72-3.67(d,1H),3.49-3.41(m,1H),3.25-3.11(m,3H),3.07-2.98(m,2H),2.61-2.52(m,2H),2.43(s,3H),2.31-2.20(m,6H),2.01-1.90(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.65-1.52(m,4H),1.30-1.25(m,2H),1.00(t,3H)
制备例1.29N-((7S)-7-苄基-1-((1-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)-2-氧吡咯烷-3-基)氧)-3，6，9，12-四氧-6-(2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)酰胺
第一步
向29a(300mg，0.577mmol)的溶于DMA(30mL)溶液中依次加入KI2(638mg，1.73mmol)和TsOH(50mg，0.29mmol)，并在50度下搅拌3小时，反应液冷却至室温，补加KI2(1.28g，3.46mmol)，然后在50度搅拌17小时，LCMS显示有大约50％产物生成，将反应液降至室温，加入冰水中，用DCM/MeOH(5:1，30Ml)萃取三次，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱，得不纯品，经prep-HPLC(10mmol/L NH4OAc)制备分离样品得70mg白色固体，收率：12％。
第二步
向29b(70mg，0.085mmol)的DCM(9Ml)溶液中，在0℃条件下加入二乙胺(3.0mL)并在0℃下搅拌9小时，LCMS显示反应完全。在0℃下，将反应液加入到石油醚(250mL)中，有固体析出，搅拌十分钟，把石油醚倒出，并用石油醚(50mL)洗涤三口瓶后拉干，用四氢呋喃(20mL)转移产品至单口瓶中旋干得40mg黄色固体，收率：78％。
第三步
向29c(40mg，0.066mmol)，KI1(56mg，0.012mmol)的DMF(2mL)中，0度条件下加入HATU(45mg，0.012mmol)和DIEA(26mg，0.20mmol)后搅拌1小时，LCMS检测反应完毕，将反应液到入到pH＝4～5的柠檬酸溶液(20mL)中，DCM/MeOH(5/1，30mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)得15mg黄色固体，收率：21％。
MS m/z(ESI)：1060[M+1]
H-NMR(400MHz，DMSO-D)：7.81(d,1H),7.32(s,1H),7.24(m,5H),7.00(s,2H),6.55(s,1H),5.45(dd,2H),5.11-4.80(m,4H),4.60-4.50(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.80-3.71(m,3H),3.70-3.66(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.30-2.79(m,6H),2.46-2.35(m,6H),2.25-2.17(m,3H),1.94-1.80(m,3H),1.50-1.40(m,4H),1.28-1.20(m,2H),1.00(t,3H)
制备例1.30N-((S)-7-苄基-17-((((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-2，5，8，11，17-五氧杂-14-硫杂-3，6，9，12-四氮杂十七烷基)-6-(2，5-二氧杂-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
第一步
在氮气保护下，向30a(1.00g，2.72mmol)的THF(10mL)的溶液中在0℃下加入TsOH(52mg，0.272mmol)和P12-3(288mg，2.72mmol)，加完缓慢升温至25℃反应1小时。将反应液直接拌样过柱(DCM/MeOH＝80/1)得白色固体760mg，收率：67％。
第二步
在氮气保护下，向30b(321mg，0.620mmol)，KI4(300mg，0.560mmol)和HATU(255mg，0.670mmol)的DMF(12mL)溶液中加入DIEA(181mg，1.40mmol)，加完后在25℃反应2小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示反应结束。将反应液滴到180mL水中，过滤，制备板(DCM/MeOH＝20/1)纯化得黄色固体320mg，收率：68％。
第三步
在氮气保护下，向30c(115mg，0.138mmol)的DCM(12mL)溶液中滴加二乙胺(4mL)，并在0℃搅拌3小时。LCMS显示原料反应完全。在0℃和氮气保护下，将反应液滴入PE(345mL)中并搅拌3min，在0℃下静置1小时，待固体聚集于瓶底，倒出上层清液，拉干得黄色固体56mg，收率：67％。
第四步
在氮气保护下，向30d(51mg，0.084mmol)、KI1(71.1mg，0.151mmol)、和DIEA(33mg，0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中在0℃下加入HATU(57mg，0.15mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。在0℃下，将反应液滴入的pH＝4的柠檬酸(30mL)中，过滤，得黄色固体130mg，经prep-HPLC(10mmol/L NH4OAc)，得白色固体22mg，收率:25％。
MS m/z(ESI)：1064[M+1]
H-NMR(400MHz，MeOD)：7.70(d,1H),7.65(s,1H),7.21(m,3H),7.07(d,2H),6.80(s,1H),5.70(m,1H),5.47(dd,4H),4.66(m,2H),4.33(m,3H),3.82(m,5H),3.61(m,1H),3.52(m,3H),3.25(m,1H),3.06-2.75(m,4H),2.62(m,2H),2.47(s,3H),2.30(m,2H),2.25(m,2H),1.60(m,4H),1.25(m,2H),0.99(t,3H)
制备例1.31N-(((7S，15R)-7-苄基-17-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-15-甲基-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氧杂-3，6，9，12-四氮杂十七烷基)-6-(2，5-二氧杂-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
第一步
氮气保护下，向31a(10.0g，96.0mmol)，NaHCO3(24.1g，288mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加苄溴(24.6g，144mmol)，并在25℃反应17小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全，将反应液加入到500水中，用EA(200mL)两次，分液后经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE:EA＝3:2)得9.5g淡黄色油状液体，收率：57.1％。
第二步
氮气保护下，向KI2(4.00g，10.9mmol)，TsOH(800mg，4.65mmol)的THF(30mL)溶液中，在0℃下，滴加31b(6.30g，32.5mmol)的THF(10mL)溶液，并在25℃反应2小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全，将反应液加入到400mL水中，用EA(200mL)萃取两次分液，饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EA＝3/2)得白色粘状固体850mg，收率：15.5％。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向31c(500mg，0.990mmol)的EtOH(5mL)和EA(5mL)混合溶液中加入Pd/C(200mg)，在0℃反应2.5小时。LCMS显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA(200mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，并用THF(20mL)溶解旋干并重复三次得灰色固体350mg，收率：85％。
第四步
氮气保护下，在0℃下，向31d(213mg，0.515mmol)，KI4(250mg，0.470mmol)和HATU(214mg，0.560mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIEA(152mg，1.18mmol)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入饱和的柠檬酸水溶液(150mL)中，析出棕色固体，过滤，并用175mL水洗涤滤饼，滤干，用油泵拉干得棕色固体150mg，收率：38.5％。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向31e(100mg，0.120mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加二乙胺(10mL)，并在0℃反应6小时。LCMS显示反应完全。将反应液加入0℃的石油醚溶液(600mL)中，有固体析出，静置待固体吸附于瓶底后，倒出溶液，再用油泵拉干，得灰色固体95mg，收率不计(产品不纯)。
第六步
氮气保护下，在0℃下，向31f(90mg，0.15mmol)，KI1(140mg，0.296mmol)和DIEA(57mg，0.44mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(74mg，0.19mmol)的DMF(1mL)溶液，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。在0℃下，将反应液加入PH＝4的柠檬酸水溶液(30mL)中，有絮状固体析出，过滤，经prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)得淡黄色固体18.7mg，两步收率3％。
MS m/z(ESI)：1062[M+1]
H-NMR(400MHz，MeOD)：7.65(m,2H),7.21(m,5H),6.80(s,1H),5.60(m,2H),5.41(m,2H),5.19(m,1H),4.72(s,2H),4.47(m,1H),4.25(m,1H),3.84(m,5H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),3.06(m,1H),2.95(m,1H),2.50(m,5H),2.27(m,5H),1.98(m,2H),1.60(m,5H),1.33(m,2H),1.03(t,3H)
制备例1.32N-(((7S，15S)-7-苄基-17-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-15-甲基-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氧杂-3，6，9，12-四氮杂十七烷基)-6-(2，5-二氧杂-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
第一步
向32a(2.00g，6.6mmol)，K2CO3(1.82g，13.2mmol)的MeCN(20mL)中加入溴丙烯(960mg，7.92mmol)，在20℃下搅拌5小时。TLC(PE/EA＝1/2)显示反应结束。将反应液倒入水100mL中，将pH值调至5，用EA(100mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(PE/EA＝2/1)得1.83g白色固体32b，收率：81％。
第二步
向32b(1.38g，4.02mmol)的DCM(10mL)中加入TFA(10mL)，在25℃下搅拌17小时。TLC(PE/EA＝1/3)显示反应结束。将反应液旋干得0.91g黄色粘状物32c，收率不计。
第三步
向32c(910mg，4.87mmol)，NaHCO3(613mg，7.3mmol)的DME/H2O(20mL/10mL)中加入41d(1.92g，4.87mmol)，在25℃下搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝1/1)显示反应结束。将反应液倒入水100mL中，用aq.HCl(1N)将pH值调至5，用EA(150mL)萃取两次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)得1.53g白色固体32e，收率：67％。MS-ESI:m/z 467.4[M+H]+。
第四步
向32f(3g，5.83mmol)的MeOH(50mL)中加入Pd/C(600mg)，在25℃在氢气球下搅拌5小时。TLC(EA)显示反应结束。将反应液过滤旋干得1.9g白色固体32g，收率：77％。
第五步
向32g(789mg，1.86mmol)，KI4(900mg，1.69mmol)，三乙胺(342mg，3.38mmol)的DMF(10mL)中加入HATU(707mg，1.86mmol)，在0℃下搅拌3.5小时。TLC(EA)显示反应结束。将反应液倒入H2O(80mL)，用EA(100mL)萃取两次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(EA)得1.186g白色固体32h，收率：83％。MS-ESI:m/z 842.3[M+H]+。
第六步
将32h(1.186g，1.41mmol)的DCM/二乙胺(20mL，20/1)在25℃下搅拌17小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应结束。将反应液倒入石油醚(200mL)中过滤得768mg白色固体32i，收率：88％。MS-ESI:m/z 620.3[M+H]+。
第七步
向32i(676mg，1.09mmol)，41e(508mg，1.09mmol)，DIEA(423mg，3.27mmol)的DMF(10mL)中加入HATU(414mg，1.09mmol)，在20℃下搅拌17小时。TLC(PE/EA＝1/5)显示反应结束。将反应液倒入水中(30mL)过滤，滤饼过柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)511mg白色固体32j，收率：44％。MS-ESI:m/z 1068.3[M+H]+。
第八步
将32j(482mg，0.451mmol)的二乙胺/DCM(10mL，1/5)的溶液在10℃下搅拌17小时。TLC(EA)显示反应结束。将反应液倒入PE(300mL)中过滤得301mg白色固体32k，收率不计。
第九步
向32k(301mg，0.356mmol)，Pd(PPh3)4(82mg，0.071mmol)的THF(5mL)中加入吗啡啉(93mg，1.07mmol)，在25℃下搅拌5小时。LCMS显示反应结束。将反应液制备得108mg白色固体32l，收率：38％。MS-ESI:m/z 806.3[M+H]+。
第十步
向32l(108mg，0.134mmol)，三乙胺(41mg，0.402mmol)的THF(2mL)和DMF(2mL)中加入溴乙酰溴(27mg，0.134mmol)，在0℃下搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应结束。将反应液直接制备得15mg白色固体L-II-27，收率：12％。
MS-ESI:m/z 926.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.54–8.42(m,3H),8.27–8.16(m,2H),7.78(d,J＝11.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.61–5.51(m,1H),5.42(s,2H),5.20–5.05(m,2H),4.56–4.42(m,2H),4.32–4.22(m,1H),3.96–3.87(m,3H),3.79(d,J＝5.6Hz,2H),3.70(d,J＝5.9Hz,2H),3.25–3.08(m,2H),2.61–2.53(m,2H),2.45–2.36(m,4H),2.36–2.22(m,3H),2.20–2.03(m,4H),1.99–1.68(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.33(1R，3R)-3-((((S)-7-苄基-16-溴-3，6，9，12，15-五氧杂-2，5，8，11，14-五氮杂十六烷基)氧杂)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)环丁基-1-羧酸酰胺
第一步
向33a(2.00g，2.58mmol)的MeOH(20mL)中加入Pd/C(400mg，10wt.％)，在20℃下搅拌5小时。TLC(EA)显示反应结束。将反应液过滤旋干得1.3g白色固体33b，收率：74％。
第二步
向33b(0.55g，0.802mmol)，KI4(427mg，0.802mmol)和DIPEA(310mg，2.40mmol)的DMF(5mL)中加入HATU(305mg，0.802mmol)，在0℃下搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝1/10)显示反应结束。将反应液倒入水(40mL)中，过滤得粗品，经柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)得360mg黄色固体33c，收率41％。
第三步
向33c(360mg，0.326mmol)的DCM(10mL)中加入二乙胺(2mL)。在25℃下搅拌17小时。TLC(DCM/MeOH＝5/1)显示反应结束。将反应液倒入PE(100Ml)中，过滤得205mg白色固体33d，收率：71％。MS-ESI:m/z 881.3[M+H]+。
第四步
向33d(205mg，0.233mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)的DMF(1mL)和水(1mL)中加入溴乙酰溴(94mg，0.446mmol)的THF(2mL)溶液，并在0度搅拌1小时，反应液直接制备得15mg白色固体L-II-28，收率：6％。
MS-ESI:m/z 1001.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.50(m,1H),8.50-8.43(m,2H),8.35-8.29(m,1H),8.19-8.12(m,2H),7.80(d,J＝10.8Hz,1H),7.27-7.14(m,7H),6.53(s,1H),5.59-5.51(m,1H),5.44-5.39(m,2H),5.20-5.07(m,2H),4.56-4.44(m,3H),3.92(s,3H),3.80-3.68(m,5H),3.41(s,1H),3.21-3.12(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.58-2.55(m,3H),2.39(s,4H),2.18-2.03(m,4H),1.93-1.78(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.34N-((7S，15S)-7-苄基-17-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-15-甲基-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氧杂-3，6，9，12-四氮杂十七烷基)-6-(2，5-二氧杂-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
第一步
将34a(5g，48.0mmol)、K2CO3(19.9g，144.0mmol)溶于DMF(20mL)中，滴加苄溴(12.3g，72.0mmol)，25℃下反应17小时。TLC(PE/EA＝3/1)检测原料反应完全。将反应液加入水(200mL)中、用EA(250mL)萃取分液，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩过柱(PE:EA＝2:1)得8.7g无色液体34b，收率93％。MS-ESI:m/z 195.1[M+H]+。
第二步
取34c(7.3g，19.8mmol)、TsOH(1.46g，8.5mmol)溶于THF(20mL)中，氮气保护并降温至0℃，滴加34b(7.7g，39.6mmol)的THF(10mL)溶液，加完后0℃反应2小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示原料大部分反应。将反应液倒入100mL水中，DCM(100mL)萃取，分液并用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥后过柱(PE/EA＝1/1)，得3.9g无色稠状物34d，收率：39％。MS-ESI:m/z 503.3[M+H]+。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向34d(1.9g，3.78mmol)的EtOH(100mL)和EA(100mL)混合溶液中加入Pd/C(1g，10wt.％)，在0℃反应3小时。TLC(PE/EA ＝2/1)显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA/EtOH(1:1，100mL×3)洗涤滤饼，滤液浓缩，并用THF(50mL×3)溶解旋干并重复三次得1g灰色固体34e，收率：64％。MS-ESI:m/z 435.2[M+Na]+。
第四步
在氮气保护下，0℃下向34e(426mg，1.03mmol)，KI4(500mg，0.94mmol)和HATU(429mg，1.13mmol)的DMF(20mL)溶液中滴加DIEA(303mg，2.35mmol)，加完后在0℃反应2小时。LCMS显示反应结束。将反应液滴到300mL水中，搅拌后静置5分钟，过滤，滤饼用DCM/MeOH(10:1，100mL)的溶液溶解后，干燥旋干拌样，柱层析(EA:MeOH＝30:1)得600mg黄色固体34f，收率：77％。MS-ESI:m/z 830.3[M+H]+。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向34f(150mg，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加二乙胺(5mL)，并在0℃反应2小时。LCMS显示反应完全。将石油醚溶液(100mL×6)加入反应液中，有固体析出，静置待固体沉淀后，倒出溶液，再用油泵拉干，得120mg白色粉末34g，LCMS显示产物含量为70％，收率：76％。MS-ESI:m/z 608.3[M+H]+。
第六步
在氮气保护下，向34g(60mg，0.099mmol)、43h(51mg，0.108mmol)、和DIEA(32mg，0.25mmol)的DMF(1mL)溶液中在0℃下加入HATU(45mg，0.118mmol)的DMF(1mL)溶液，并在0℃下反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液直接过反相柱，洗脱剂((MeCN/MeOH＝1/1)：H2O＝60％：40％)，纯化得14.8mg黄色固体L-III-30，收率14％。
MS-ESI:m/z 1062.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69–7.61(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.16–7.09(m,3H),6.76(s,2H),5.70–5.64(m,1H),5.60(d,J＝16.4Hz,1H),5.40–5.31(m,2H),5.26(d,J＝19.0Hz,1H),4.65–4.50(m,7H),4.25–4.16(m,1H),3.87(d,J＝16.7Hz,1H),3.83–3.76(m,3H),3.72(d,J＝17.0Hz,2H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.25–3.17(m,2H),3.10–3.02(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.45–2.39(m,5H),2.32–2.20(m,5H),1.97–1.89(m,2H),1.63–1.50(m,4H),1.34–1.20(m,6H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.35N-((7S)-7-苄基-17-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-15-甲基-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氧杂-3，6，9，12-四氮杂十七烷基)-6-(2，5-二氧杂-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
第一步
将35a(10.0g，96mmol)、K2CO3(39.8g，288mmol)溶于DMF(100mL)中，滴加苄溴(24.6g，144mmol)，室温下反应17小时。TLC(PE/EA＝3/1)检测反应完全。将反应液加入水(200mL)中，用EA(250mL)萃取分液，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩过柱(PE:EA＝4:1)得15g无色液体35b，收率：80％。MS-ESI:m/z 195.1[M+H]+。
第二步
取35c(6.6g，18mmol)、35b(7g，36mmol)溶于THF(50mL)中，氮气保护并降温至0℃，滴加TsOH(1.3g，7.5mmol)的THF(10mL)溶液，加完后0℃反应2小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示原料大部分反应。将反应液倒入100mL水中，DCM(100mL)萃取，分液并用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥后过柱(PE/EA＝1/1)，得4.9g淡黄色稠状物35d，收率：54％。MS-ESI:m/z 503.2[M+H]+。
第三步
氢气环境下，在0℃下，向35d(2.2g，4.4mmol)的EtOH(20mL)和EA(20mL)混合溶液中加入Pd/C(2g，10wt.％)，在0℃反应3小时。TLC(PE/EA＝2/1)显示反应完全。反应液经硅藻土过滤，用EA/EtOH(1:1，100mL×3)洗涤滤饼，滤液浓缩，并用THF(50mL×3)溶解旋干并重复三次得1.5g白色固体35e，收率：83％。MS-ESI:m/z 435.1[M+Na]+。
第四步
在氮气保护下，0℃下向35e(852mg，2.07mmol)，KI4(1g，1.88mmol)和HATU(856mg，2.25mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加DIEA(606mg，4.70mmol)，加完后在0℃反应2小时。LCMS显示反应结束。将反应液滴到700mL水中，搅拌后静置5分钟，过滤，滤饼用DCM/MeOH(10:1，150mL)溶液溶解后，干燥旋干拌样，柱层析(EA:MeOH＝30:1)得900mg黄色固体35f，收率：79％。MS-ESI:m/z 830.3[M+H]+。
第五步
氮气保护下，在0℃下，向35f(800mg，0.96mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加二乙胺(1.5mL)，并在RT反应17小时。LCMS显示反应完全。将石油醚溶液(100mL×6)加入反应液中，有固体析出，静置待固体沉淀后，倒出溶液，再用油泵拉干，得白色粉末640mg，后用TFA:MeOH＝1:20对固体进行处理，得770mg黄色固体35g，LCMS显示含量为70％，收率：92％。MS-ESI:m/z 608.3[M+H]+。
第六步
在氮气保护下，向35g(770mg，0.89mmol)、43h(480mg，1.02mmol)、和DIEA(345mg，2.67mmol)的DMF(8mL)溶液中加入HATU(487mg，1.28mmol)的DMF(2mL)溶液，并在0℃下反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液加入冰水(100mL)中搅拌析出黄色固体，附着在瓶底及溶液中后，将溶液结冰使得产物沉淀下来，过滤，固体冻干拌样过柱纯化(EA/MeOH＝20/1)纯化得568mg淡黄色固体L-III-31，收率：42％。
MS-ESI:m/z 1062.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52–8.44(m,2H),8.33–8.26(m,1H),8.15–8.09(m,1H),8.09–8.04(m,1H),8.03–7.96(m,1H),7.81(d,J＝10.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.26–7.11(m,5H),6.99(s,2H),6.54(s,1H),5.61–5.52(m,1H),5.46–5.40(m,2H),5.28(d,J＝19.1Hz,1H),5.17(d,J＝18.9Hz,1H),4.69–4.59(m,1H),4.59–4.45(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.78–3.54(m,6H),3.38–3.35(m,2H),3.22–3.09(m,2H),3.07–2.98(m,1H),2.82–2.72(m,1H),2.43–2.35(m,4H),2.27–2.18(m,1H),2.17–2.05(m,4H),1.94–1.77(m,2H),1.51–1.39(m,4H),1.25–1.08(m,5H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例1.36(Dxd，参照例5)
参照化合物(Dxd)参照专利“CN104755494A”中说明书第183页的实施例75提供的方法合成。
参照化合物(Deruxtecan)参照专利“CN104755494A”中说明书第163页的实施例58提供的方法合成。参照ADC-1(Trastuzumab-Deruxtecan)参照专利“CN104755494A”中说明书第163页的实施例58提供的方法或已公开的本领域常用方法合成得到。
制备例1.37
以下配体可以按照抗体常规方法进行制备，例如可进行载体构建后，转染真核细胞如HEK293细胞(Life Technologies Cat No.11625019)，纯化表达。
制备例1.37a以下为Trastuzumab的序列：
轻链(SEQ ID NO:33)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:37)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
制备例1.37b以下为Pertuzumab抗体序列
轻链(SEQ ID NO:34)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSIGVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYIYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:38)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYTMDWVRQAPGKGLEWVADVNPNSGGSIYNQRFKGRFTLSVDRSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
制备例1.37c以下为hRS7抗体(Sacituzumab)序列
轻链(SEQ ID NO:35)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:39)
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
制备例1.37d以下为Zolbetuximab抗体序列
轻链(SEQ ID NO:36)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:40)
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRSWRGNSFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
制备例1.38 ADC-II-1
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；23mg,15mg/mL,0.155μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.233mL，1.163μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；
将L-II-1(3.4mg,6.06μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-II-1的PB溶液(3.08mg/mL，12mg)，于4℃储存。
LC-MS计算平均值n＝7.42
制备例1.39ADC-II-5
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；30mg，15mg/mL,0.203μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.304mL，1.52μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-II-2(1.65mg,2.94μmol)溶解于0.10mLDMSO中，加s入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-II-5的PB溶液(6.37mg/mL，17mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝7.58
制备例1.40 ADC-II-9
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，15mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.355mL，1.77μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-II-3(4.51mg,2.84μmol)溶解于0.10mLDMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-II-9的PB溶液(7.00mg/mL，15mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝8.05
制备例1.41 ADC-II-13
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，15mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.355mL，1.77μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-II-4(1.96mg,3.67μmol)溶解于0.10mLDMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-III-13的PB溶液(6.94mg/mL，25mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝7.89
制备例1.42 ADC-I-1
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，15mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.355mL，1.77μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-I-1(1.23mg,2.36μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-I-1的PB溶液(9.33mg/mL，19mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝7.98
制备例1.43 ADC-III-1
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；23mg，15mg/mL,0.155μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.233mL，1.17μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-III-2(6.22mg,11.89μmol)溶解于0.10mLDMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-III-1的PB溶液(1.25mg/mL，16mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝8.34
制备例1.44 ADC-III-9
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，15mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.355mL，1.77μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/mL,并取出2.0mL溶液往下反应。
将L-III-20(3.08mg,5.91μmol)溶解于0.10mLDMSO中，加入到上述2.0mL溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液，含0.002M的EDTA),得到示例性产物ADC-III-9的PB溶液(6.61mg/mL，21mg)，于4℃冷冻储存。
LC-MS计算平均值n＝8.05
制备例1.45 ADC-II-3
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，11mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.156mL，0.780μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-1(2.60mg,2.36μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-3的组氨酸溶液(4.1mg/mL，22mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝3.89
制备例1.46 ADC-II-7
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；41mg，11mg/mL,0.277μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.183mL，0.914μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-2(3.05mg,2.77μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-7的组氨酸溶液(3.7mg/mL，29.5mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.12
制备例1.47 ADC-II-11-a
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；32mg，11mg/mL,0.216μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.143mL，0.713μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-3(2.32mg,2.16μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-11-a的组氨酸溶液(2.2mg/mL，15mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝3.73
制备例1.48 ADC-II-15
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；37mg，11mg/mL,0.250μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.165mL，0.825μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-4(2.68mg,2.50μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-15的组氨酸溶液(4.0mg/mL，25mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.03
制备例1.49 ADC-III-3
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；35mg，11mg/mL,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.156mL，0.780μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-III-2(2.51mg,2.36μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-III-3的组氨酸溶液(2.7mg/mL，27mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.45
制备例1.50 ADC-III-11
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；39mg，11mg/mL,0.264μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.174mL，0.870μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；
将L-III-20(2.80mg,2.64μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-III-11的组氨酸溶液(7.89mg/mL，31mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.37
制备例1.50 ADC-II-11-b
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；20mg，11mg/mL,0.135μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.089mL，0.446μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-3(1.45mg,1.35μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-11-b的组氨酸溶液(2.34mg/mL，9.5mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝8.02
制备例1.52 ADC-II-53
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；29mg，11mg/mL,0.196μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.129mL，0.647μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-27(1.82mg,1.96μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-53的组氨酸溶液(4.4mg/mL，19.9mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.46
制备例1.53 ADC-II-57
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；48.4mg，11mg/mL,0.327μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.216mL，1.079μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液稀释至5.0mg/mL。
将L-II-28(3.28mg,3.27μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-II-57的组氨酸溶液(4.15mg/mL，33.4mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝3.78
制备例1.54 ADC-III-28
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；56.3mg，11mg/mL,0.381μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.251mL，1.255μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应。
将L-III-30(4.05mg,3.81μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到示例性产物ADC-III-28的组氨酸溶液(4.83mg/mL，25.9mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝3.67
制备例1.55 ADC-III-33
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；3857mg，11mg/mL,26.06μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，17.2mL，86.01μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应。
将L-III-31(4.05mg,3.81μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),用Amicon超滤管进行浓缩，得到示例性产物ADC-III-33的组氨酸溶液(23.71mg/mL，3433mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.05
制备例1.56参照ADC-2(Sacituzumab-Deruxtecan)
在25℃条件下，向抗体Sacituzumab的PB缓冲水溶液(pH＝7.0的0.04M的PB缓冲水溶液；26mg，11mg/mL,0.176μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.116mL，0.580μmol)，置于水浴振荡器，于25℃振荡反应3小时，停止反应。
将Deruxtecan(1.82mg,1.76μmol)溶解于0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH＝5.5的0.02M的组氨酸缓冲水溶液),得到参照ADC-2的组氨酸溶液(7.46mg/mL，23.6mg)，于4℃冷藏储存。
LC-MS计算平均值n＝4.18
实施例2.
检测例2.1化合物对肿瘤细胞体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测药物化合物，对NCI-N87细胞，JIMT-1和MBA-MB-231肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG(CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay，Promega，货号：G7558)试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
实验方法
下面以对NCI-N87细胞体外增殖抑制测试方法为例，用于举例说明本申请中测试本申请化合物对肿瘤细胞进行体外增殖抑制活性测试的方法。本方法同样适用于但不限于对其它肿瘤细胞进行体外增殖抑制活性测试。
1、细胞培养：NCI-N87用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、化合物准备：用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为10mM的存储液。
小分子化合物共8个浓度，分别为：300，100,30,10,3,1,0.3,0.1nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表1本申请中的小分子片段对NCI-N87和JIMT-1细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：根据表1的结果，本申请中的小分子片段对NCI-N87细胞和JIMT-1细胞具有明显的增殖抑制活性。本申请的化合物都具有类似的抑制肿瘤增殖活性。
检测例2.2化合物对肿瘤细胞体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测药物化合物，对NCI-N87，JIMT-1和MBA-MB-231肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG(CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay，Promega，货号：G7558)试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
1、细胞培养：NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、化合物准备：用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为10mM的存储液。
小分子化合物共8个浓度，分别为：300，100,30,10,3,1,0.3,0.1nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表2本申请中的小分子片段对肿瘤细胞体外增殖抑制的IC50值。
“-”：未检测
结论：根据表2的结果，本申请中的小分子片段对NCI-N87细胞、JIMT-1和MDA-MB-231细胞具有明显的增殖抑制活性。本申请的化合物都具有类似的抑制肿瘤增殖活性。
检测例2.3化合物对肿瘤细胞体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测药物化合物，对NCI-N87细胞，JIMT-1和MBA-MB-231肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG(CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay，Promega，货号：G7558)试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
1、细胞培养：NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、化合物准备：用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为10mM的存储液。
小分子化合物共8个浓度，分别为：300，100,30,10,3,1,0.3,0.1nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表3本申请中的小分子片段对NCI-N87、JIMT-1和MDA-MB-231细胞体外增殖抑制的IC50值。
“-”：未检测
结论：根据表3的结果，本申请中的小分子片段对NCI-N87、JIMT-1和MDA-MB-231细胞具有明显的增殖抑制活性。本申请的化合物都具有类似的抑制肿瘤增殖活性。
检测例2.4化合物对肿瘤细胞体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测药物化合物，对NCI-N87细胞和Colo205肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG(LuminescentCell Viability Assay，Promega，货号：G7558)试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
1、细胞培养：NCI-N87/Colo205用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87/Colo205细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87/Colo205单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、化合物准备：用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为10mM的存储液。
小分子化合物共8个浓度，分别为：300，100,30,10,3,1,0.3,0.1nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表4本申请中的小分子片段对NCI-N87和Colo205细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：根据表4的结果，本申请中的小分子片段对NCI-N87和Colo205细胞具有明显的增殖抑制活性。本申请的化合物都具有类似的抑制肿瘤增殖活性。
检测例2.5抗体药物偶联物对HER2靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测本申请针对HER2靶标的抗体药物偶联物，对NCI-N87细胞，JIMT-1和MBA-MB-231肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的ADC体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
实验方法
1、细胞培养：NCI-N87/JIMT-1用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87/JIMT-1细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87/JIMT-1单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、ADC浓度：ADC共9个浓度，起始浓度为150nM，5倍稀释直到0.000348nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表5本申请中的ADC对NCI-N87和JIMT-1细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：根据表5的结果，本申请针对HER2靶标的抗体药物偶联物对HER2阳性高表达细胞NCI-N87具有明显的增殖抑制活性；同时，它们对HER2低表达性细胞JIMT-1增殖抑制活性弱；具有良好的选择性。本申请其它ADC也具有类似的选择性抑制活性。
检测例2.6抗体药物偶联物对HER2靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测本申请针对HER2靶标的抗体药物偶联物，对NCI-N87和JIMT-1肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的ADC体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
实验方法
1、细胞培养：NCI-N87或JIMT-1用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的NCI-N87或JIMT-1细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将NCI-N87或JIMT-1单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、ADC浓度：ADC共9个浓度，起始浓度为150nM，5倍稀释直到0.000348nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表6本申请中的ADC对NCI-N87和JIMT-1细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：根据表6的结果，本申请针对HER2靶标的抗体药物偶联物对HER2阳性高表达细胞NCI-N87具有明显的增殖抑制活性；它们对HER2低表达性细胞JIMT-1也具有较好的增殖抑制活性。本申请其它ADC也具有类似的抑制活性。
检测例2.7抗体药物偶联物对Trop2靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制测试
测试目的
为了检测本申请针对Trop2靶标的抗体药物偶联物，对Colo205和SK-OV-3肿瘤细胞体外增殖的抑制活性。以不同浓度的ADC体外处理细胞，经6天培养后，采用CTG试剂对细胞的增值进行检测，根据IC50值评价该化合物的体外活性。
实验方法
1、细胞培养：Colo205或SK-OV-3用10％FBS RPMI-1640培养基培养。
2、细胞准备：取对数生长期的Colo205或SK-OV-3细胞，用PBS洗涤1次之后，加入2-3ml胰蛋白酶消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10-15ml细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，1000rpm离心5min,弃上清，接着加入10-20ml细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
3、细胞铺板：将Colo205或SK-OV-3单细胞悬液混匀，用细胞培养液分别调整活细胞密度至6x104cells/ml,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以50ul/孔加入96孔细胞培养板。将培养板在培养箱培养18小时(37℃，5％CO2)。
4、ADC浓度：ADC共9个浓度，起始浓度为150nM，5倍稀释直到0.000348nM。
5、加样操作：向培养板中加入配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
6、显色操作：取出96孔细胞培养板，向每孔加入50ul CTG试剂，室温孵育10分钟。
7、读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
表7本申请中的ADC对Colo205和SK-OV-3细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：根据表7的结果，本申请针对Trop2靶标的抗体药物偶联物对Trop2阳性高表达细胞Colo205和具有明显的增殖抑制活性；同时，它们对HER2低表达性细胞JIMT-1增殖抑制活性弱；具有良好的选择性。本申请其它ADC也具有类似的选择性抑制活性。
检测例2.8 Her2-ADC血浆稳定性实验
将ADC-II-5,ADC-II-9,ADC-II-13分别以终浓度1500nM加入人无菌血浆中，置于37℃细胞培养箱中孵育，将孵育当天记为第0天，随后分别在第1、7天、14天进行游离毒素的检测。取50ul进行RP-HPLC分析。
对于游离毒素的检测结果显示ADC-II-5,ADC-II-9,ADC-II-13在人血浆中都相当稳定。本申请的其它ADC也有类似的稳定性
检测例2.7 Her2-ADC血浆稳定性实验
将参照ADC 1，ADC-II-5,ADC-II-9,ADC-II-13分别以终浓度1500nM加入人无菌血浆中，置于37℃细胞培养箱中孵育，将孵育当天记为第0天，随后分别在第0h、3h、27h、99h进行n值的检测。取50ul进行LC-MS分析。
表8本申请中示例ADC的血浆稳定性实验结果
结论：表8的结果显示，本发明的小分子连接子形成的偶联物在血浆中n值的变化要明显小于参照ADC-1，显示出更优的血浆稳定性。
检测例2.9 NCI-N87荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的Her2-ADC抗体。
ADC-II-5、参照ADC 1腹腔注射给药后，对NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-5：0.5mg/kg
ADC-II-5：2mg/kg
参照ADC-1：0.5mg/kg
参照ADC-1：2mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种NCI-N87细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
实验结果显示，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积，较参照ADC-1有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.10 NCI-N87荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-II-9、ADC-II-13、ADC-III-9、参照ADC-1腹腔注射给药后，对NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-9，ADC-II-13，ADC-III-9：2mg/kg
参照ADC-1：2mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种NCI-N87细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
表9示例ADC对NCI-N87移植模型的体内肿瘤抑制效果
ADC编号 肿瘤抑制率％
参照ADC-1 54.14
ADC-II-9 134.29
ADC-II-13 58.75
ADC-III-9 93.79
实验结果如上表和图1显示，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积，较参照ADC-1有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.11 NCI-N87荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-II-9，ADC-II-9，ADC-III-1，ADC-III-9，参照ADC-1腹腔注射给药后，对NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-9，ADC-III-1，ADC-III-9：2mg/kg
参照ADC-1：2mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种NCI-N87细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
表10示例ADC对NCI-N87移植模型的体内肿瘤抑制效果
ADC编号 肿瘤抑制率％
参照ADC-1 54.14
ADC-II-9 68.86
ADC-III-1 80.39
ADC-III-9 93.05
实验结果如上表和图2显示，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积，较参照ADC-1有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.12Colo205荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-III-28、参照ADC-2腹腔注射给药后，对Colo205移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-III-28：10mg/kg
参照ADC-2：10mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种Colo205细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
表11示例ADC对Colo205移植模型的体内肿瘤抑制效果
ADC编号 肿瘤抑制率％
参照ADC-2 62.64
ADC-III-28 96.84
实验结果如上表和图3，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积，较参照ADC-2有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.13 SK-OV-3荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-III-28、参照ADC-2腹腔注射给药后，对SK-OV-3移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-III-28：3mg/kg，10mg/kg
参照ADC-2：3mg/kg，10mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种SK-OV-3细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
表12示例ADC对SK-OV-3移植模型的体内肿瘤抑制效果
实验结果如上表和图4，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积，较参照ADC-2有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.14NCI-N87荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-II-11-a，ADC-II-11-b、ADC-II-53，ADC-II-57，ADC-III-28腹腔注射给药后，对NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-11-a：10mg/kg
ADC-II-11-b：10mg/kg
ADC-II-53：10mg/kg
ADC-II-57：10mg/kg
ADC-III-28：10mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种NCI-N87细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
实验结果如图5，图6，图7，图8，图9，图10显示，腹腔注射给药1次，观察至实验结束。本申请的ADC分子均能显著缩小肿瘤体积。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.15Colo205荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-III-28，参照ADC-2腹腔注射给药后，对Colo205移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-III-28：10mg/kg，一次给药
参照ADC-2：10mg/kg，两次给药
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种Colo205细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
实验结果如图10显示，ADC-III-28腹腔注射给药1次，观察至实验结束，相比参照ADC-2腹腔注射给药2次，能显著缩小肿瘤体积，相比参照ADC-2有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.16JIMT-1荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-II-9，参照ADC-1腹腔注射给药后，对JIMT-1移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-9：3mg/kg，10mg/kg，一次给药
参照ADC-1：3mg/kg，10mg/kg，一次给药
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种JIMT-1细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
实验结果如图11显示，ADC-II-9腹腔注射给药1次，观察至实验结束，相比参照ADC-1能显著缩小肿瘤体积，相比参照ADC-1有更优的肿瘤抑制效果。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
检测例2.17Fadu荷瘤小鼠药效评价
试验目的
以BALB/c Nude裸鼠为受试动物，评价本申请的偶联物。
ADC-II-11-a，ADC-II-11-b、ADC-II-53，ADC-II-57，ADC-III-28腹腔注射给药后，对Fadu移植瘤裸小鼠的疗效。
受试药物及材料
1、受试药物
ADC-II-11-a：10mg/kg
ADC-II-11-b：10mg/kg
ADC-II-53：10mg/kg
ADC-II-57：10mg/kg
ADC-III-28：10mg/kg
空白对照(Blank):PBS
2、配制方法：均用PBS稀释配制。
3、试验动物
BALB/c Nude裸鼠，购自北京维通利华。
试验方法
在小鼠右肋部皮下接种Fadu细胞,肿瘤生长8天，将动物随机分组，8只/组，共6组。
采用腹腔注射给药，共给药1次。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
数据统计使用Excel 2016统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以TTEST计算。
实验结果如图12，图13，图14，图15，图16显示，本发明ADC腹腔注射给药1次，观察至实验结束，均能显著缩小肿瘤体积。本申请的其它ADC也有类似的体内肿瘤抑制效果。
实施例3.
检测例3.1旁观杀伤效应
试验目的
考察ADC在HER2阳性的肿瘤细胞和HER2阴性的肿瘤细胞共同培养条件下的旁观杀伤效应。
试验方法
1.荧光标记细胞
1)收集处于指数生长期的细胞并用细胞计数仪进行活细胞计数。
2)用相应培养基将细胞悬液调整到一定细胞密度。
3)配制荧光标记溶液，于1.5ml EP管中预混各1μl组分A和B。室温孵育5分钟后立刻进行步骤4)。
4)向EP管中加入0.2ml新鲜完全培养基，涡旋振荡30秒。
5)加入1x106细胞至上述配制的荧光标记液中。
6)37℃孵育60分钟。
7)在荧光显微镜下检测细胞标记情况。
8)加入完全培养基清洗2次。待用。
2.细胞接种
1)在96孔细胞培养板中设置如下表13的3个细胞组合：
表13细胞组合(+代表细胞组合中有此种细胞)
2)96孔板中每孔加入90μl细胞悬液。
3)将96孔板置于37℃、5％CO2孵箱中过夜培养。
3.加药处理
1)准备10×药物稀释液。
2)每孔分别加入稀释的候选分子和阳性药，各3复孔。
3)将96孔板置于37℃、5％CO2孵箱中培养4天。
4.检测
1)在荧光显微镜下观察并记录各组图像。
2)按照CTG操作说明，每孔加入预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀，于室温放置一段时间后用读板仪测定荧光信号值。
3)细胞存活率用平均荧光信号值(处理组)/平均荧光信号值(对照组)×100％表示。
在本实验条件下，本申请ADC分子对HER2阳性细胞有明显杀伤作用，但对HER2阴性细胞无明显抑制作用。在HER2阳性细胞和HER2阴性细胞共同培养的细胞中，本申请的ADC分子能同时明显抑制HER2阳性和HER2阴性细胞，表现出明显的旁观杀伤作用。本申请的其它ADC也具有类似的旁观杀伤作用。
检测例3.2转运体底物研究
试验目的
考察本申请化合物在Caco-2细胞模型中是否为外排转运体P-gp和BCRP的底物，为分析药动学上的药物-药物相互作用提供临床前依据。
试验方法
1.单层细胞准备
1)将细胞培养基分别添加到Transwell的每个孔中。然后在细胞接种之前，将HTSTranswell板在37℃，5％CO2中孵育1小时。
2)用培养基将Caco-2细胞稀释，并将细胞悬液分配到96孔HTS Transwell板的过滤孔中。将细胞于37℃，5％CO2、95％相对湿度下培养十余天。定期更换细胞培养基。
3)使用Millicell Epithelial Volt-Ohm检测系统测量单层细胞电阻。记录每个孔的电阻。测量完所有孔后，将Transwell板放回培养箱。
每孔的TEER由公式计算得出。每孔的TEER值应大于230ohm·cm2。
2.转运体试验准备
1)从培养箱中取出Caco-2板。用预热的HBSS清洗单层两次。然后将平板在37℃下孵育30分钟。
2)在DMSO中制备化合物的储备溶液，并用HBSS稀释以获得工作溶液。地高辛用作P-gp的参考底物，罗苏伐他汀作为BCRP的参考底物。普萘洛尔用作高渗透性标记物。
3)为了确定药物在顶端向基底外侧方向的传输速率，将工作溶液(无抑制剂)添加到Transwell插入物(顶端隔室)中。用转运缓冲液加入接收板(基底外侧隔室)中的孔。为了确定药物在基底外侧向顶端方向的传输速率，将工作溶液(不含抑制剂)添加到接收板孔(基底外侧隔室)中。用转运缓冲液填充Transwell插入物(顶端隔室)。为了确定在P-gp抑制剂存在下的药物转运速率，将PSC833加入到顶端和基底外侧区室中。
4)从工作溶液中将样品转移至淬灭溶液中，制备时间为0的样品。将Transwell平板在37℃，5％CO2下孵育2小时。
5)在运输周期结束时，将样品从顶端和基底外侧孔转移到新的96孔板中。在板的每个孔中加入含有适当内标(IS)的冷乙腈或甲醇。涡旋10分钟。将样品以离心。在进行LC-MS/MS分析之前，将等分试样的上清液与适量的超纯水(取决于LC-MS/MS信号响应和峰形)混合。6)为了确定2小时转运期后的萤光黄泄漏量，准备DMSO中的萤光黄储备溶液，并用HBSS稀释。将路西法黄色溶液添加至顶端室。用HBSS加入基底外侧室。将板在37℃下孵育30分钟，然后直接从顶孔和基底外侧孔中取出一定量，然后转移到新的96孔板中。在荧光板读数器中以485nm激发和530nm发射测量荧光素黄荧光(以监测单层完整性)。
3.数据分析
采用Microsoft Excel计算。每个时间点上残留的化合物的百分比是通过从提取的离子色谱图中确定峰面积比来估算的。
对于Caco-2细胞模型中药物转运分析，可以使用以下公式计算表观渗透系数(Papp)，以cm/s为单位：
Papp＝(C接收侧×V接收侧)/(C初始×T渗透时间×S膜面积)
其中浓度C采用nM，体积V采用μL，时间T采用s，面积S采用cm2。
回收率的计算方法：
外排比(ER)的计算方法：
通过计算外排比的变化倍率来评价化合物是否是P-gp或BCRP的底物。
试验结果
如表14所示在试验条件下，Dxd为转运体BCRP底物，但不是转运体P-gp底物。受试化合物P-II-1,P-II-2,P-II-3,P-II-4,P-I-1均既不是转运体P-gp底物，也不是转运体BCRP底物。
其结果表明，本申请化合物的临床药物-药物相互作用风险较低，低于参比药物Dxd。本申请的化合物都有类似的药物-药物相互作用。
表14本申请化合物的转运体底物研究
检测例3.3荷瘤鼠中组织分布试验
试验目的
荷载HER2阳性肿瘤细胞的小鼠经单次静脉给予125I同位素标记的本专利发明ADC分子后，分别于不同时间点采集组织/体液进行γ计数检测，通过药物在不同组织的暴露水平，研究受试物的组织分布特征。
试验方法
采用125I同位素标记方法进行荷载HER2阳性肿瘤细胞的小鼠给予标记受试物125I-ADC的组织分布研究。试验首先采用Iodogen法对受试物进行[125I]标记，并采用TCA沉淀法对125I-ADC的血清和组织样品进行方法学考察，将经[125I]标记后的供试品进行生物活性检测，125I-ADC质控合格后开展动物试验。
荷载HER2阳性肿瘤细胞的小鼠(雌性)给予125I-ADC，给药后于不同时间点分别采集各种体液、组织样品(每个时间点6只动物)，用γ计数仪检测总放射性及TCA沉淀后的沉淀放射性，获得各组织/体液中的放射性物质浓度，并计算各组织的暴露量。
试验结果
1.标记结果：标记后质控合格，2～8℃条件下，不同批次的标记后样品在溶媒中放置一定时间后的RCP均符合试验要求；标记后的生物学活性满足试验要求。
2.组织分布试验结果：甲状腺总放射性含量在给药后的不同时间点检测值均较低，不影响组织分布试验结果的可靠性。
3.荷瘤鼠给药后，放射性主要分布于血清，其次分布于肿瘤，在其他组织和器官部分或少量分布。本申请的ADC都有类似的组织分布特性。
检测例3.4单次给药ADC的药代动力学和毒性研究
试验目的
猴单次静脉滴注ADC后，考察药物在猴体内的药动学性质，同时观察动物的毒性表现。
试验方法
药代动力学：猴单次静脉滴注不同剂量的ADC药物后，连续多个时间点采集血液样品，通过适当的特异性检测方法检测药物在血液中的浓度。
毒性研究：猴单次静脉滴注不同剂量的ADC药物后，通过临床观察、体重和摄食量、血液学、血生化、尿液、大体解剖等多个方面考察动物的耐受性，以及药物相关的毒性表现。
试验结果
猴单次静脉滴注ADC后，游离毒素浓度很低，总抗体和ADC的药代动力学性质相似，表明ADC在猴中缓慢释放，偶联方式稳定，可以支持临床拟定的给药频率。
猴单次静脉滴注ADC后，动物耐受性良好，未表现出严重或不可耐受的药物相关毒性，表明ADC的安全性可控，可支持其进一步的临床研究。本申请所有ADC都具有类似的安全性。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (15)

1.一种化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自下组：
，
，
，
，
其中，Ab为抗体或其抗原结合片段，连接数Na为1到10的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述Ab选自以下组：嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述Ab靶向选自以下组中的任意一个：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin 18.2、CD30、CD33、CD70和EGFR。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数Na为4到8的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数Na为6到8的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数Na为6。
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数Na为8。
8.一种化合物或其可药用的盐，其选自：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
和
，
其中，连接数n为1到10的整数。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数n为4到8的整数。
10.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数n为6到8的整数。
11.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数n为6。
12.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中连接数n为8。
13.一种化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自:
，，，
和。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
15.含有权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用的盐和/或权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤选自以下组：结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和胃癌。
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