KR20230079085A - 항종양 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

항종양 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 항종양 화합물, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것으로, 특히 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

항종양 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도
본 출원은 생물의학 분야에 관한 것으로, 특히 항종양 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
현재, 항체-약물 접합체(ADC)에 대한 세포독성이 있는 소분자는 캄프토테신 유도체일 수 있으며, 이는 토포이소머라아제 I을 억제함으로써 항종양 효과를 생성한다. 캄프토테신 유도체는 ADC에서 사용될 수 있다. 더 나은 치료 효과 및/또는 안전성을 갖는 캄프토테신 유도체 및 ADC 약물의 개발이 여전히 필요하다.
본 출원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 효과를 가질 수 있는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: (1) 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 억제 활성을 가짐; (2) 표적 억제를 가짐; (3) 혈장 안정성을 가짐; (4) 생체 내 종양 억제 효과를 가짐; (5) 방관자 효과를 가짐; (6) 수송체를 통한 수송을 억제하는 능력이 있음; (7) 생체내 종양 표적화 능력을 가짐; 및 (8) 양호한 생체내 안전성을 가짐.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00001
식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (II-Ex)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Cx)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00003
식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Dx)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00009
여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00010
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00011
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (II-Fx)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00012
식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00013
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00014
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 하기 구조의 군을 포함한다:
Figure pct00015
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00016
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00017
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-C)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00018
식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00019
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-D)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00021
여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00022
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00023
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00024
식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00025
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00026
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 리간드-약물 접합체는 하기 구조의 군을 포함한다:
Figure pct00027
일 양태에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염를 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에 개시된 화학식 (II-Fx)으로 표시된 구조와 리간드 AB를 접촉시키는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에 개시된 화학식 (II-Fx)으로 표시된 구조와 리간드 AB를 접촉시키는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 출원은 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 다른 양태 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 본 출원의 예시적인 구현예만이 다음의 상세한 설명에서 도시되고 설명되었다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 본 출원의 내용은 당업자가 본 출원이 속하는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 구현예를 변경할 수 있게 한다. 따라서, 도면 및 명세서에 기재된 내용은 한정적이 아니라 예시적인 것에 불과하다.
본 출원이 속하는 본 발명의 특정 특징은 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 출원이 속하는 발명의 특징 및 이점은 이하에서 상세히 설명되는 예시적인 구현예 및 도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다. 도면은 다음과 같이 간략하게 기재된다: 도 1 내지 16은 본 명세서에 개시된 화합물의 생체내 종양 억제 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 구현예는 구체적인 예를 참조하여 아래에 기재되어 있고, 본 발명의 다른 이점 및 효과는 본 명세서의 개시로부터 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
용어 정의
본 출원에서, 용어 "리간드"는 일반적으로 표적 세포와 관련된 항원 또는 수용체를 인식하고 그에 결합할 수 있는 거대분자 화합물을 지칭한다. 리간드의 역할은 리간드가 결합하는 표적 세포 집단에 약물을 제공하는 것일 수 있으며, 리간드는 단백질 호르몬, 렉틴, 성장 인자, 항체, 또는 세포, 수용체 및/또는 항원에 결합할 수 있는 다른 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 출원에서, 리간드는 Ab로 표시될 수 있고, 리간드 항원은 리간드 상의 헤테로원자를 통해 연결 단위와 연결 결합을 형성하며, 리간드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있으며, 여기서 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체 또는 뮤린 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 항체는 단클론성 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 다음 표적 지점을 표적으로 하는 항체일 수 있다: HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 또는 EGFR. 예를 들어, 항체는 다음 표적 지점을 표적으로 하는 항체일 수 있다: 5T4, AGS-16, ANGPTL4, ApoE, CD19, CTGF, CXCR5, FGF2, MCPT8, MFI2, MS4A7, NCA, Sema5b, SLITRK6, STC2, TGF, 0772P, 5T4, ACTA2, ADGRE1, AG-7, AIF1, AKR1C1, AKR1C2, ASLG659, Axl, B7H3, BAFF-R, BCMA, BMPR1B, BNIP3, C1QA, C1QB, CA6, CADM1, CCD79b, CCL5, CCR5, CCR7, CD11c, CD123, CD138, CD142, CD147, CD166, CD19, CD19, CD22, CD21, CD20, CD205, CD22, CD223, CD228, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD45, CD45 (PTPRC), CD46, CD47, CD49D (ITGA4), CD56, CD66e, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CDCP1, CDH11, CD11b, CEA, CEACAM5, c-Met, COL6A3, COL7A1, CRIPTO, CSF1R, CTSD, CTSS, CXCL11, CXCL10, DDIT4, DLL3, DLL4, DR5, E16, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, EGLN, EGLN3, EMR2, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphB2R, ETBR, FcRH2, FcRH1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-α, GD2, GEDA, GPC-1, GPNMB, GPR20, GZMB, HER2, HER3, HLA-DOB, HMOX1, IFI6, IFNG, IGF-1R, IGFBP3, IL10RA1, IL-13R, IL-2, IL20Ra, IL-3, IL-4, IL-6, IRTA2, KISS1R, KRT33A, LIV-1, LOX, LRP-1, LRRC15, LUM, LY64, LY6E, Ly86, LYPD3, MDP, MMP10, MMP14, MMP16, MPF, MSG783, MSLN, MUC-1, NaPi2b, Napi3b, 넥틴-4, 넥틴-4, NOG, P2X5, pCAD, P-카드헤린, PDGFRA, PDK1, PD-L1, PFKFB3, PGF, PGK1, PIK3AP1, PIK3CD, PLOD2, PSCA, PSCAhlg, PSMA, PSMA, PTK7, P-카드헤린, RNF43, NaPi2b, ROR1, ROR2, SERPINE1, SLC39A6, SLTRK6, STAT1, STEAP1, STEAP2, TCF4, TENB2, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, TNFRSF21, TNFSF9, Trop-2, TrpM4, Tyro7, UPK1B, VEGFA, WNT5A, 표피 성장 인자, 브레비칸, 메소텔린, 인산나트륨 공수송체 2B, 클라우딘 18.2, 엔도텔린 수용체, 뮤신 (예컨대 뮤신 1 및 뮤신 16), 구아닐레이트 사이클라제 C, 인테그린 a4p7, 인테그린 a5p6, 영양막세포 당단백질, 또는 조직 인자.
본 출원에서, 용어 "세포독성 약물"은 일반적으로 독성 약물을 지칭하며, 세포독성 약물은 정상적인 성장을 방해할 만큼 강한 화학 분자를 종양 세포 내에 가질 수 있다. 세포독성 약물은 충분히 높은 농도에서 종양 세포를 사멸할 수 있다. "세포독성 약물"은 독소, 예컨대 소분자 독소 또는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 또는 Lu의 방사성 동위원소), 독성 약물, 화학요법 약물, 항생제 및 핵산분해 효소를 포함할 수 있고; 예를 들어, 세포 독성 약물은 예를 들어 캄프토테신 유도체 엑사테칸 (화학명: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]이미다조[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온)일 수 있는 캄프토테신 유도체를 포함하되 이에 제한되지 않는 독성 약물일 수 있다.
본 출원에서, 용어 "링커 구조"는 일반적으로 화학적 구조적 단편 또는 결합을 지칭하며, 한쪽 말단은 리간드에 연결되고 다른 말단은 세포독성 약물에 연결되거나, 다른 링커에 연결된 다음, 세포독성 약물에 연결된다. 리간드의 직접적 또는 간접적 연결은, 기가 공유 결합을 통해 리간드에 직접 연결되는 것을 의미할 수 있으며, 링커 구조를 통해 리간드에 연결될 수도 있다. 예를 들어, 링커 구조는 본 명세서에 기재된 -Lax-Lb-Lc- 및/또는 -La-Lb-Lc-로 나타낸 구조일 수 있다. 예를 들어, 산 불안정한 링커 구조 (예를 들어, 하이드라존), 프로테아제 민감 (예를 들어, 펩티다제 민감) 링커 구조, 광불안정적인 링커 구조, 디메틸 링커 구조 또는 디설파이드 함유 링커 구조를 포함하는 화학 구조 단편 또는 결합은 링커 구조로서 사용될 수 있다.
본 출원에서, "다른 분자 모이어티에 선택적으로 연결되는" 구조라는 용어는 일반적으로 구조가 임의의 다른 화학 구조에 연결되지 않거나 구조가 연결됨(예를 들어, 화학 결합 또는 링커 구조를 통해) 구조와 상이한 하나 이상의 다른 화학 구조(예를 들어, 본 명세서에 기재된 리간드)에 연결되는 것을 의미한다.
본 출원에서, 용어 "리간드-약물 접합체"는 일반적으로 생물학적 활성 세포독성 약물에 리간드가 안정한 연결 단위를 통해 연결된 것을 의미한다. 본 출원에서, "리간드-약물 접합체"는 항체-약물 접합체(ADC)일 수 있으며, 이는 단클론성 항체 또는 항체 단편이 생물학적 활성 세포독성 약물에 안정한 연결 단위를 통해 연결됨을 의미할 수 있다.
본 출원에서, "항체 또는 이의 항원 결합 단편"이라는 용어는 일반적으로 면역학적 결합 시약이 이량체, 삼량체 및 다량체 항체; 이중특이적 항체; 키메라 항체; 완전 인간화 항체; 인간화된 항체; 재조합체 및 조작된 항체 및 그의 단편을 포함하는 모든 종으로부터의 모든 항체로 확장되는 것을 지칭한다. 용어 "항체 또는 이의 단편"은 항원 결합 영역을 갖는 임의의 항체 유사 분자를 지칭할 수 있고, 소분자 단편, 예컨대 Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체 (DAB), Fv, scFv (단일 사슬 Fv), 선형 항체, 및 디아바디를 포함한다. 용어 "항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 전장 항체의 단편을 사용하여 항체의 항원 결합 기능을 수행할 수 있다. 다양한 항체 기반 작제물 및 단편을 제조하고 사용하는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 항체는 항-HER2(ErbB2) 항체, 항-EGFR 항체, 항-B7-H3 항체, 항-c-Met 항체, 항-HER3(ErbB3) 항체, 항-HER4(ErbB4) 항체, 항-CD20 항체, 항-CD22 항체, 항-CD30 항체, 항-CD33 항체, 항-CD44 항체, 항-CD56 항체, 항-CD70 항체, 항-CD73 항체, 항-CD105 항체, 항-CEA 항체, 항-A33 항체, 항-Cripto 항체, 항-EphA2 항체, 항-G250 항체, 항-MUCl 항체, 항-루이스(anti-Lewis) Y 항체, 항-TROP2 항체, 항-클라우딘 18.2 항체, 항-VEGFR 항체, 항-GPNMB 항체, 항-인테그린 항체, 항-PSMA 항체, 항-테나스신-C 항체, 항-SLC44A4 항체 및 항-메소텔린 항체 중 하나 이상을 포함할 수 있고; 예를 들어, 트라스투주맙 또는 페르투주맙일 수 있다.
본 출원에서, 용어 "키메라 항체"는 일반적으로 뮤린 항체에 의해 유도되는 면역 반응을 감소시킬 수 있는 뮤린 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역을 융합하여 얻은 항체를 지칭한다. 키메라 항체의 확립을 위해, 뮤린 특이적 단클론성 항체를 분비하는 하이브리도마는 확립될 수 있고, 가변 영역 유전자는 마우스 하이브리도마 세포로부터 클로닝된 다음; 필요에 따라 인간 항체의 불변 영역 유전자는 클로닝될 수 있고, 마우스 가변 영역 유전자와 인간 불변 영역 유전자는 연결되어 키메라 유전자를 형성할 수 있고; 그 다음 키메라 유전자는 발현 벡터에 삽입되고, 여기서 키메라 항체 분자는 진핵 시스템 또는 원핵 시스템에서 발현될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "인간화 항체"는 CDR 이식 항체라고도 하며, 일반적으로 마우스 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크에 이식하여 생산된 항체, 즉 상이한 유형의 인간 생식세포계열 항체 프레임워크 서열에서 생산된 항체를 의미한다. 따라서, 키메라 항체에 다수의 마우스 단백질 성분이 존재함으로써 유발되는 이종 반응을 극복할 수 있다. 이러한 프레임워크 서열은 생식세포계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 개시된 참고문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자의 생식세포계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식세포계열 서열 데이터베이스로부터 얻을 수 있다.
본 출원에서, 용어 "완전 인간화 항체", "완전 인간 항체" 또는 "완전히 인간 항체"라는 용어는 "완전 인간화 단클론성 항체"로도 알려져 있으며, 인간화된 가변 영역 및 불변 영역 모두를 가질 수 있어서, 면역원성 및 독성 부작용을 제거한다. 단클론성 항체의 개발에는 뮤린 단클론성 항체, 키메라 단클론성 항체, 인간화된 단클론성 항체 및 완전 인간화 단클론성 항체의 4단계가 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 리간드는 완전 인간화 단클론성 항체일 수 있다. 완전 인간 항체 제조 관련 기술은 인간 하이브리도마 기술, EBV-형질전환 B-림프구 기술, 파아지 디스플레이 기술, 형질전환 마우스 항체 제조 기술, 단일 B-세포 항체 제조 기술, 등일 수 있다.
본 출원에서, 용어 "CDR"은 일반적으로 주로 항원 결합에 기여하는 항체의 가변 도메인 내의 6개의 초가변 영역 중 하나를 지칭한다. 6개의 CDR에 대한 가장 일반적인 정의 중 하나는 문헌[Kabat E.A. 등, (1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication 91-3242; Chothia 등, "Canonical Structures For the Hypervariable Regions of Immunoglobulins", J. Mol . Biol.196:901 (1987); 및 MacCallum 등, "Antibody-Antigen Interactions: Contact Analysis and Binding Site Topography", J. Mol . Biol . 262:732 (1996)]에 의해 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, CDR의 Kabat 정의는 경쇄 가변 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3(CDR L1, CDR L2, CDR L3 또는 L1, L2, L3), 및 중쇄 가변 도메인의 CDR 1, CDR2 및 CDR3 (CDR H1, CDR H2, CDR H3 또는 H1, H2, H3)에 적용될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "메틸렌"은 일반적으로 1개의 탄소 원자를 갖는 기에서 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 잔기를 지칭한다. 메틸렌은 치환되거나 치환되지 않거나 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. 용어 "알킬렌"은 일반적으로 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모 알칸으로부터 유도된 2개의 잔기를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 1 내지 12개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 함유하는 알킬렌과 같이 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기일 수 있다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸리덴(-CH(CH3)-), 1,2-에틸리덴(-CH2CH2)-, 1,1-프로필리덴(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필리덴(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필리덴(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸리덴(-CH2CH2CH2CH2-), 1,5-부틸리덴(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 등 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬렌 기는 치환 또는 비치환, 대체 또는 비대체될 수 있다. 예를 들어, 치환될 때, 치환기에 의한 치환은 임의의 이용가능한 연결점에서 수행될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 및 옥소 중 하나 이상으로부터 선택되고, 예를 들어, 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족일 수 있다.
본 출원에서, 용어 "아릴렌"은 일반적으로 방향족 고리의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거된 2개의 잔기를 갖는 기를 의미한다. 용어 "방향족 고리"는 공액 π-전자 시스템을 갖는 6-14원의 전 탄소 단환형 고리 또는 융합된 다환형 고리(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)를 의미할 수 있으며, 이는 6-10 원, 예컨대 벤젠 및 나프탈렌일 수 있다. 방향족 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 모이어티에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴렌"은 일반적으로 헤테로방향족 고리의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거된 2개의 잔기를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로방향족 고리"는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴은 5-10원일 수 있고 5- 또는 6-원, 예컨대 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 모이어티에 연결된 고리는 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴렌은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이다.
본 출원에서, 용어 "헤테로사이클릴렌"은 일반적으로 안정하고 비-방향족인 3-7원 단환형 구조, 융합된 7-10원 이환형 헤테로사이클릭 구조 또는 가교된 6-10원 이환형 헤테로사이클릭 구조를 의미한다. 이들 환형 구조는 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있고, 탄소 원자 이외에 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 이들은 위에서 정의된 바와 같이 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릭 환형 구조 상의 원자를 지칭하기 위해 사용될 때, 용어 "질소"는 치환 반응을 겪는 질소를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "카보사이클릴렌"은 일반적으로 탄소 고리의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거된 2개의 잔기를 갖는 기를 의미한다. 용어 "탄소 고리"는 일반적으로 포화 또는 부분 불포화 단환형 또는 다환형 환형 탄화수소를 지칭하며, 이는 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 단환형 탄소 고리의 비-제한적인 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트리엔, 사이클로옥탄 등을 포함할 수 있고; 다환형 탄소 고리는 스피로, 융합 및 가교 탄소 고리를 포함할 수 있다. 카보사이클릴렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 출원에서, "부분 불포화"이라는 용어는 일반적으로 환형 구조가 고리 분자 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 환형 구조를 포괄하지만, 본 명세서에서 정의된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하려는 의도는 아니다. "불포화"라는 용어는 모이어티가 하나 이상의 불포화도를 갖는다는 것을 의미한다.
본 출원에서, 용어 "할로겐"은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 예를 들어 불소 또는 염소일 수 있다.
본 출원에서, 용어 "지방족 기"는 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 탄화수소, 분지형 탄화수소 또는 환형 탄화수소를 의미하며, 탄화수소는 완전 포화 탄화수소 또는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 탄화수소일 수 있으며, 그러나 불포화 단위는 방향족 기가 아니다. 예를 들어, 적합한 지방족 기는 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 혼합물, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지방족 기는 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 출원에서, 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 일반적으로 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니며 설명에 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기"는, 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니며, 설명에 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본 출원에서, 용어 "치환된"은 일반적으로 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 예를 들어 최대 5개(예를 들어, 1 내지 3개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "0개 이상(예를 들어, 0 또는 적어도 1, 0 또는 1, 또는 0)의 메틸렌 단위가 대체된다"는 일반적으로 구조가 하나 이상의 메틸렌 단위를 포함할 때, 하나 이상의 메틸렌 단위는 치환되지 않거나 메틸렌이 아닌 하나 이상의 기(예를 들어, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -PH-, -P(=O)H-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-)로 대체될 수 있다
하나 이상의 수소 원자, 예를 들어 최대 5개(예를 들어, 1 내지 3개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환된다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
본 출원에서, "화합물"이라는 용어는 일반적으로 2개 이상의 상이한 원소를 갖는 물질을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 유기 화합물일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 500 이하의 분자량을 갖는 화합물, 1000 이하의 분자량을 갖는 화합물, 1000 이상의 분자량을 갖는 화합물, 또는 10,000 이상 또는 100,000 이상의 분자량을 갖는 화합물일 수 있다. 본 출원에서, 화합물은 화학 결합에 의해 연결된 화합물, 예를 들어, 1000 이하의 분자량을 갖는 하나 이상의 분자가 화학 결합에 의해 생물학적 거대분자에 연결되는 화합물을 지칭할 수 있고, 생물학적 거대분자는 다당류, 단백질, 핵산, 폴리펩티드 등일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 단백질이 1000 이하의 분자량을 갖는 하나 이상의 분자에 연결되는 화합물을 포함할 수 있고, 단백질이 10,000 이하의 분자량을 갖는 하나 이상의 분자에 연결되는 화합물을 포함할 수 있고, 단백질이 100,000 이하의 분자량을 갖는 하나 이상의 분자에 연결되는 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 세포독성 약물은 리간드에 직접 또는 간접적으로 연결된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 세포독성 약물은 공유 결합을 통해 리간드에 직접 연결된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 세포독성 약물은 링커 구조를 통해 리간드에 연결된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 링커 구조를 통해 세포독성 약물에 연결된 리간드를 갖는 리간드-약물 접합체이며, 여기서 세포독성 약물은 본 명세서에 개시된 구조식 II-A, II-A-1, II-A-2, II-A-3, II-A-4, II-A-5, II-A-6, II-A-7, II-A-8, II-A-9, II-A-10, II-A-11 또는 II-A-12를 포함하고, 여기에서 고리 A, X1, L1, 및 R2는 각각 제1 양태의 구현예에서와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 리간드-약물 접합체 또는 ADC이다. 일부 구현예에서, 화합물의 "혼합물"은 화합물 및 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물의 "혼합물"은 그의 이종 DAR 분포를 포함하는 조성물을 지칭한다. 한 구현예에서, 화합물의 혼합물은 1 내지 10, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 DAR 분포 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 약물 부하)를 갖는 ADC를 포함한다. 한 구현예에서, ADC 혼합물은 다음 2개를 포함한다: DAR이 6 이하인 ADC(약물 부하 6 이하) 및 DAR이 8 이상인 ADC(약물 부하 8 이상).
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 기재된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 또는 부재에서만 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소 원자를 중수소 또는 삼중수소로 치환하거나 탄소 원자를 탄소 13 또는 탄소 14로 치환한 것을 제외하고 본 명세서에 개시된 구조와 동일한 구조를 갖는 화합물은 본 출원의 범위 내에 있다.
본 출원에서, 용어 "약제학적 조성물"은 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상 또는 그의 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 성분, 예를 들어 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘할 수 있다. 통상적인 약제학적 조성물의 제조에 대해서는 중국 약전을 참조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물 또는 리간드-약물 접합체의 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 포유동물에서 사용될 때 안전하고/하거나 효과적일 수 있고 필요한 생물학적 활성을 가질 수 있으며, 본 명세서에 개시된 항체-항체 약물 접합체 화합물은 산과 염을 형성할 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 염의 비-제한적 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브롬화물, 하이드리오데이트, 설페이트, 바이설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 석시네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 니트레이트, 소르베이트, 하이드로포스페이트, 디하이드로포스페이트, 살리실레이트, 하이드로시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 메실레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다.
본 출원에서, 용어 "용매화물" 또는 "용매 화합물"은 일반적으로 본 명세서에 개시된 리간드-약물 접합체 화합물과 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 지칭하며, 용매 분자의 비-제한적인 예는 물, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, DMSO 및 에틸 아세테이트를 포함한다.
용어 "약물 부하"은 일반적으로 리간드당 로딩된 세포독성 약물의 평균 양을 지칭하고 또한 세포독성 약물 대 항체의 비율로 표현될 수 있으며, 세포독성 약물 부하는 리간드(Ab)당 0 내지 12(예를 들어, 1 내지 10)의 세포독성 약물의 범위일 수 있다. 본 출원의 구현예에서, 약물 부하는 Na로 표시하며, 예시적인 값은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 평균일 수 있다. 커플링 반응 후 ADC 분자당 약물 부하는 UV/가시광선 분광법, 질량 분광분석, ELISA 검정 및 HPLC와 같은 기존 방법을 특징으로 할 수 있다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 전술된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 1,3-부탄디올에서 제조된 용액과 같은 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사 또는 현탁액일 수 있다. 또한 멸균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로 편리하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있다. 또한 주사제의 제조에는 올레산과 같은 지방산이 사용된다.
본 출원에서, "포함하다", "포함하는" 또는 "함유하는"이라는 용어는 일반적으로 다른 구성요소를 배제하지 않고 명시적으로 특정된 특징을 포함하도록 의도된다. "이하" 및 "이하"라는 용어는 일반적으로 숫자 자체가 포함되는 상황을 나타낸다.
본 출원에서, 용어 "약"은 일반적으로 명시된 값보다 0.5%-10% 초과 또는 미만으로 변화하는 것을 의미하며, 예를 들어 명시된 값보다 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10% 초과 또는 미만으로 변화하는 것을 의미한다.
발명의 상세한 설명
제1 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00028
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R일 수 있고, m은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7, 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00029
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R일 수 있고, m은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7, 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
예를 들어, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6 각각은 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고; 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
예를 들어, R3a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고; 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
예를 들어, R4 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고; 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
예를 들어, R3a 및 R6은 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고; 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
예를 들어, R4 및 R6은 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고; 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환될 수 있고;
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00030
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R일 수 있고, m은 1 내지 3의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L2의 0개의 메틸렌 단위는 대체될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 내지 4의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -NR6-, -O- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있거나; 또는 R3a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 5원 포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되고;
R은 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00031
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R일 수 있고, m은 1 및 2의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L2의 0개의 메틸렌 단위는 대체될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 2 및 3의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소일 수 있거나; 또는 R3a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5원 포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되고;
R은 수소일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00032
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R일 수 있고, m은 1 및 2의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L2의 0개의 메틸렌 단위는 대체될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))2-일 수 있고;
여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소일 수 있거나; 또는 R3a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5원 포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되고;
R은 수소일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 하기 구조의 군을 포함할 수 있다:
Figure pct00033
Figure pct00034
식에서, R1은 -O-, -HN-, -P(=O)H- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00035
여기서, X1은 n, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; X1이 포화 C일 수 있는 경우, X1은 Rn으로 치환될 수 있고; 고리 A는 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 다른 분자 모이어티에 선택적으로 연결하고;
X1이 포화 C일 수 있는 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1a로 치환될 수 있고;
또는, X1이 불포화 C일 수 있는 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P일 수 있는 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1c로 치환될 수 있고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 경우, 고리 A는 p L2로 치환될 수 있고, 여기서 L2는 Rn이 일 수 없고;
또는, 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있는 경우, 고리 A는 p L2로 치환될 수 있거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함할 수 있고, 그리고 X2는 화학식 (II-A)으로 나타낸 구조를 다른 분자 모이어티에 연결하는데 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 다른 분자 모이어티에 연결하는 데 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L3의 0개 또는 1개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 1개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00036
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 Rn으로 치환될 수 있고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1a로 치환될 수 있고;
고리 A는 p L2로 치환될 수 있으며, 여기서 p는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, L2는 Rn일 수 없고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L3의 0개 또는 1개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 1개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00037
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 Rn으로 치환될 수 있고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 1개 이상의 치환기 R1a로 치환될 수 있고;
고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함할 수 있고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되며; q는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00038
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환될 수 있고;
고리 A는 p L2로 치환될 수 있으며, 여기서 p는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1b, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00039
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환될 수 있고;
고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함할 수 있고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되며; q는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1b, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00040
식에서, X1은 N 또는 P일 수 있고;
고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환될 수 있고;
고리 A는 p L2로 치환될 수 있으며, 여기서 p는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -CN-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00041
식에서, X1은 N 또는 P일 수 있고;
고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환될 수 있고;
고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함할 수 있고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되며; q는 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1c, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00042
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 Rn으로 치환될 수 있고;
고리 A는 3-6원 포화 헤테로사이클릴 및 3-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
p는 1일 수 있고 L2는 Rn일 수 없고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0 내지 2의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L3의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체되고;
R2는 -O-로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00043
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 Rn에 연결되며, 여기서 Rn은 H일 수 있고;
고리 A는 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5원 포화 헤테로사이클릴 및 4-6원 포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
P는 1일 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, L3은 고리 A에 직접 연결되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0 또는 2일 수 있고;
R2는 -O-일 수 있고;
L1은 -C(O)-일 수 있고;
여기서 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00044
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 Rn으로 치환될 수 있고;
고리 A는 3-6원 포화 헤테로사이클릴일 수 있고;
고리 A는 1개의 고리 형성 헤테로원자 N을 포함할 수 있고, N은 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-일 수 있고, n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00045
식에서, X1은 포화 C일 수 있고, X1은 H로 치환될 수 있고;
고리 A는 1개의 헤테로원자 N을 갖는 5원 포화 헤테로사이클릴일 수 있고;
고리 A는 1개의 고리 형성 헤테로원자 N을 포함할 수 있고, N은 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L1은 -C(O)-일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00046
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 6원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 A는 치환될 수 없거나 독립적으로 1개의 치환기 R1b로 치환될 수 있고;
P는 1일 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -C(R3a)(R3b)-일 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -C(R5a)(R5b)-일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1b, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
예를 들어, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 6원 아릴 및 5-8원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
P는 1일 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -C(R3a)(R3b)-일 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -C(R5a)(R5b)-일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
예를 들어, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 6원 아릴일 수 있고;
P는 1일 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -C(R3a)(R3b)-일 수 있고;
R2는 -O-일 수 있고;
L1은 -C(O)-일 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, X1은 불포화 C일 수 있고;
고리 A는 5원 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있고;
고리 A는 1개의 고리 형성 헤테로원자 N을 포함할 수 있고, N은 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L1은 -C(R5a)(R5b)일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
식에서, X1은 N일 수 있고;
고리 A는 6원 포화 헤테로사이클릴일 수 있고;
P는 1일 수 있고;
L2는 -R2-L3-일 수 있고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 1 또는 2일 수 있고,
여기서 L3의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
R2는 -O-, -(R2a)N- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -C(R5a)(R5b)-일 수 있고;
여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
식에서, X1은 N일 수 있고;
고리 A는 5원 부분 불포화 헤테로사이클릴일 수 있고;
고리 A는 1개의 고리 형성 헤테로원자 N을 포함할 수 있고, N은 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L1은 -C(R5a)(R5b)일 수 있고;
여기서 L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R5a 및 각각의 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 하기 구조의 군을 포함할 수 있다:
Figure pct00047
식에서, R2는 -O-, -HN-, -P(=O)H- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00048
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있으며, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-일 수 있거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-일 수 있고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 수 있고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R1이 -O- 또는 -HN-일 수 있고, X가 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고, L1이 메틸렌 단위를 포함할 수 있는 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있거나, 또는 R3a 및 R3b는 L1의 각각의 -C(R3a)(R3b)-에서 둘 다 수소일 수 없고;
R1이 -HN-일 수 있고, X는 -L1-L0-일 수 있고, L0은 -CH2-일 수 있는 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아닐 수 있고;
R1이 -O-일 수 있고, X가 -L3-C(O)-일 수 있고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체될 수 있는 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아닐 수 있고;
R1이 -NH-일 수 있고 X가 -L3-C(O)-일 수 있는 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00049
식에서, R1은 -O-, -(R2)N- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00050
여기서, R1은 -S- 또는 (R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00051
여기서, R1은 -O- 또는 -HN-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00052
여기서, R1은 -O- 또는 -HN-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R3a 및 R3b는 각각 -C(R3a)(R3b)-에서 둘 다 수소일 수 없거나, L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00053
여기서, R1은 -O-, -S- 또는 -(R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-L0-일 수 있고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-일 수 있거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R2a, 각각의 R2b, R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00054
여기서, R1은 -HN-일 수 있고;
X는 -L1-L0-일 수 있고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-일 수 있거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 둘 다 수소일 수 없고;
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R2a, 각각의 R2b, R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00055
여기서, X는 -L3-L2-일 수 있고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-일 수 있고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R1은 -S- 또는 -(R2)N-일 수 있거나; 또는 R1은 -O-일 수 있고, L2는 -C(O)-일 수 없고; 또는 R1은 -NH-일 수 있고 L2는 -C(O)-일 수 없고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 수 있고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
R2는 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00056
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 수 있고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R7a, 각각의 R7b, 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체될 수 있는 경우, R8은 -NH2로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기가 될 수 없다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00057
여기서, R1은 -HN-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 수 있고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 또한 독립적으로 -C(O)N(R8)-, -NR8- 또는 -O-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 또한 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있;
여기서 각각의 R7a, 각각의 R7b, 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00058
여기서, R1은 -O-, -S- 또는 -(R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0, 1 또는 2일 수 있고,
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R3a 및 각각의 R3b은 각각 독립적으로 수소, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 수소일 수 있다.
예를 들어, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-일 수 있고;
L1은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 1 또는 2일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1a 및 각각의 R1b는 각각 독립적으로 수소, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 수소일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00059
여기서, R1은 -S- 또는 (R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0, 1 또는 2일 수 있고,
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00060
여기서, R1은 -S- 또는 (R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 1 또는 2일 수 있고,
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00061
여기서, R1이 -S- 또는 -(R2)N-일 수 있는 경우,
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-일 수 있고,
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0, 1 또는 2일 수 있고,
L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
또는, R1은 -O-일 수 있는 경우,
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고, 그리고
L1은 -(C(R3a)(R3b))2-일 수 있고,
L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
각각의 R3a 및 각각의 R3b 는 둘 다 수소일 수 없거나 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00062
여기서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))2-일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
각각의 R3a 및 각각의 R3b 는 둘 다 수소일 수 없거나 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00063
여기서, R1이 -S- 또는 -(R2)N-일 수 있는 경우,
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-일 수 있고,
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-일 수 있고, m은 0, 1 또는 2일 수 있고,
L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
또는, R1은 -O-일 수 있는 경우,
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고,
L1은 be -C(R3a)(R3b)-일 수 있고, R3a 및 R3b는 각각 -C(R3a)(R3b)-에서 둘 다 수소일 수 없고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00064
여기서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))2-일 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
R3a 및 R3b는 각각의 -C(R3a)(R3b)에서 둘 다 수소일 수 없으며, 또는 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00065
여기서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -(CH2)2-일 수 있고;
여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00066
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -C(R3a)(R3b)-m-일 수 있고, m은 1 내지 5의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, R3a 및 R3b는 각각 -C(R3a)(R3b)-에서 둘 다 수소일 수 없고;
여기서 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 R로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 R은 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00067
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L1-CH2-C(O)-일 수 있고;
L1은 -C(R3a)(R3b)-일 수 있고, R3a 및 R3b는 모두 수소일 수 없고;
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00068
여기서, R1은 -O- 또는 -(R2)N-일 수 있고;
X는 -L1-L0-일 수 있고;
L0은 -CH2-일 수 있거나 L0은 -C(=S)-일 수 있고;
L1은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 0 내지 2의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00069
여기서, R1은 -NH-일 수 있고;
X는 -L1-L0-일 수 있고;
L0은 -CH2-일 수 있거나 L0은 -C(=S)-일 수 있고;
L1은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 0 내지 2의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00070
여기서, R1은 -S- 또는 (R2)N-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(CH2)n-일 수 있고, n은 4 또는 5일 수 있고;
여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8-, -O-, -S- 또는 -SO-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
예를 들어, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, R1은 -S- 또는 (R2)N-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(CH2)n-일 수 있고, n은 4 또는 5일 수 있고;
여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -O-로 대체될 수 있고;
R2는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00071
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 수 있고, n은 4 또는 5일 수 있고;
여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8- 또는 -O-로 대체될 수 있고, L3의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 또한 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
예를 들어, 화합물은 화학식 III-A로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
여기서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))4-일 수 있고;
여기서 L3의 1개 메틸렌 단위는 -NR8- 또는 -O-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00072
식에서, R1은 -O-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))4-일 수 있고;
여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8-로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00073
여기서, R1은 -NH-일 수 있고;
X는 -L3-L2-일 수 있고;
여기서 L2는 -C(O)-일 수 있고;
L3은 -(CH2)n-일 수 있고, n은 4 또는 5일 수 있고;
여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -S-로 대체될 수 있고;
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 하기 구조의 군을 포함할 수 있다:
Figure pct00074
Figure pct00075
여기서 R2는 R로 선택적으로 대체될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고, 여기서 R은 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H, 또는 C1-6 지방족 기일 수 있거나, 또는 R2는 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
예를 들어, R2는 하나 이상의 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기로 선택적으로 치환될 수 있는 메틸일 수 있다. 예를 들어, R2는 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기로 선택적으로 치환될 수 있는 에틸일 수 있다. 예를 들어, R2는 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기로 선택적으로 치환될 수 있는 프로필일 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-B)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00076
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00077
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00078
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Bx) 또는 화학식 (II-By)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00079
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00080
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00081
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
L2, p, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
또는 X2, q, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-B)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00082
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00083
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00084
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, wn는 2 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, W의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -NRwx- 또는 -O-로 대체될 수 있다.
예를 들어, w는 1, 2, 3 또는 6일 수 있고, W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
다른 구현예에서, yn은 0 내지 12의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있다.
예를 들어, yn은 0, 4 또는 8일 수 있고 yp는 0 또는 1일 수 있다.
다른 구현예에서, zn은 0 내지 10의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, Z의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
예를 들어, zn은 1, 2 또는 3일 수 있고, Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
또 다른 구현예에서, -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
예를 들어, -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌일 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고; 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb은 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
예를 들어, 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고; 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
또 다른 구현예에서, -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 라이신, 세린, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 아미노산으로 형성될 수 있는 펩티드일 수 있다.
예를 들어, -Lb-는 2 내지 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 아미노산으로 형성될 수 있는 펩티드일 수 있다.
예를 들어, -Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00085
예를 들어, -Lb-는 하기일 수 있다:
Figure pct00086
다른 구현예에서, -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00087
예를 들어, -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00088
-Lc-는
Figure pct00089
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, -La-는
Figure pct00090
일 수 있다.
다른 구현예에서, -Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00091
예를 들어, -Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00092
Figure pct00093
일 구현예에서, -Lc-는
Figure pct00094
일 수 있다.
한 구현예에서, -La-Lb-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00095
세포독성 약물은 하기 식(EXA)으로 표시된다:
Figure pct00096
제3 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-C)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00097
여기서, L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-B)에서 정의된 바와 같고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Cx) 또는 화학식 (II-Cy)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00098
여기서, L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Bx)에서 정의된 바와 같고;
L2, p, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
또는 X2, q, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-C)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00099
여기서, L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-B)에서 정의된 바와 같고;
여기서 R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
제4 양태에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (I-D)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00100
여기서, Ab는 리간드일 수 있고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-B)에서 정의된 바와 같고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (II-Dx) 또는 화학식 (II-Dy)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00101
여기서, Ab는 리간드일 수 있고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Bx)에서 정의된 바와 같고;
L2, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
또는 X2, L2, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 화합물은 화학식 (III-D)로 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00102
여기서, Ab는 리간드일 수 있고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있고;
L은 -La-Lb-Lc-일 수 있고, La, Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-B)에서 정의된 바와 같고;
여기서 R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
또 다른 구현예에서, 리간드 Ab는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다.
예를 들어, 리간드 Ab는 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간화 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어 리간드 Ab는 하기를 표적으로 한다: HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR.
예를 들어, 리간드 Ab는 하기를 표적으로 할 수 있고; 예를 들어, 항체는 하기의 표적 지점을 표적으로 하는 항체일 수 있다: 5T4, AGS-16, ANGPTL4, ApoE, CD19, CTGF, CXCR5, FGF2, MCPT8, MFI2, MS4A7, NCA, Sema5b, SLITRK6, STC2, TGF, 0772P, 5T4, ACTA2, ADGRE1, AG-7, AIF1, AKR1C1, AKR1C2, ASLG659, Axl, B7H3, BAFF-R, BCMA, BMPR1B, BNIP3, C1QA, C1QB, CA6, CADM1, CCD79b, CCL5, CCR5, CCR7, CD11c, CD123, CD138, CD142, CD147, CD166, CD19, CD19, CD22, CD21, CD20, CD205, CD22, CD223, CD228, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD45, CD45 (PTPRC), CD46, CD47, CD49D (ITGA4), CD56, CD66e, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CDCP1, CDH11, CD11b, CEA, CEACAM5, c-Met, COL6A3, COL7A1, CRIPTO, CSF1R, CTSD, CTSS, CXCL11, CXCL10, DDIT4, DLL3, DLL4, DR5, E16, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, EGLN, EGLN3, EMR2, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphB2R, ETBR, FcRH2, FcRH1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-α, GD2, GEDA, GPC-1, GPNMB, GPR20, GZMB, HER2, HER3, HLA-DOB, HMOX1, IFI6, IFNG, IGF-1R, IGFBP3, IL10RA1, IL-13R, IL-2, IL20Ra, IL-3, IL-4, IL-6, IRTA2, KISS1R, KRT33A, LIV-1, LOX, LRP-1, LRRC15, LUM, LY64, LY6E, Ly86, LYPD3, MDP, MMP10, MMP14, MMP16, MPF, MSG783, MSLN, MUC-1, NaPi2b, Napi3b, 넥틴-4, 넥틴-4, NOG, P2X5, pCAD, P-카드헤린, PDGFRA, PDK1, PD-L1, PFKFB3, PGF, PGK1, PIK3AP1, PIK3CD, PLOD2, PSCA, PSCAhlg, PSMA, PSMA, PTK7, P-카드헤린, RNF43, NaPi2b, ROR1, ROR2, SERPINE1, SLC39A6, SLTRK6, STAT1, STEAP1, STEAP2, TCF4, TENB2, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, TNFRSF21, TNFSF9, Trop-2, TrpM4, Tyro7, UPK1B, VEGFA, WNT5A, 표피 성장 인자, 브레비칸, 메소텔린, 인산나트륨 공수송체 2B, 클라우딘 18.2, 엔도텔린 수용체, 뮤신 (예컨대 뮤신 1 및 뮤신 16), 구아닐레이트 사이클라제 C, 인테그린 a4p7, 인테그린 a5p6, 영양막세포 당단백질, 및 조직 인자
다른 구현예에서, 평균 연결 수 Na는 2 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 Na는 3 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 Na는 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 또는 9 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00103
여기서 R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II-Ex) 또는 (II-Ey)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00104
여기서 L2, p, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
여기서 L2, q, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00105
여기서 R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
제6 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00106
여기서, Lx는 -Lax-Lb-Lc-일 수 있고;
-Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00107
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬일 수 있고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-B)에서 정의된 바와 같고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II-Fx) 또는 (II-Fy)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00108
Figure pct00109
여기서, Lx는 -Lax-Lb-Lc-일 수 있고;
-Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00110
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬일 수 있고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Bx)에서 정의된 바와 같고;
여기서 L2, p, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
또는 X2, q, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00111
여기서, Lx는 -Lax-Lb-Lc-일 수 있고;
-Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00112
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬일 수 있고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-일 수 있고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체될 수 있고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있고;
Lb 및 Lc는 제2 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-B)에서 정의된 바와 같고;
여기서 R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00113
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬일 수 있고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-일 수 있고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp일 수 있고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn일 수 있다.
다른 구현예에서, wn는 2 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, W의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -NRwx- 또는 -O-로 대체될 수 있다.
예를 들어, w는 1, 2, 3 또는 6일 수 있고, W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
다른 구현예에서, yn은 0 내지 12의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, yp는 0 또는 1일 수 있다.
예를 들어, yn은 0, 4 또는 8일 수 있고 yp는 0 또는 1일 수 있다.
다른 구현예에서, zn은 0 내지 10의 정수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, Z의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
예를 들어, zn은 1, 2 또는 3일 수 있고, Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있다.
또 다른 구현예에서, -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환될 수 있고;
예를 들어, -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌일 수 있고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고; 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb은 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
예를 들어, 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 지방족 기일 수 있고; 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기일 수 있다.
또 다른 구현예에서, Lax-는
Figure pct00114
일 수 있다.
다른 구현예에서, Lax-Lb-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00115
Figure pct00116
본 명세서에 개시된 화합물
한 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
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Figure pct00123
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Figure pct00137
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Figure pct00139
Figure pct00140
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Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
상기 목록의 평균 연결 수 n은 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다. 상기 목록의 평균 연결 수 n은 2 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 3 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 또는 9 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다.
한 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
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Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
상기 목록의 평균 연결 수 n은 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다. 상기 목록의 평균 연결 수 n은 2 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 3 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 또는 9 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다.
한 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
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Figure pct00199
Figure pct00200
상기 목록의 평균 연결 수 n은 1 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다. 상기 목록의 평균 연결 수 n은 2 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 3 내지 8의 정수 또는 소수일 수 있다. 예를 들어, 평균 연결 수 n는 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 또는 9 내지 10의 정수 또는 소수일 수 있다.
리간드
본 명세서에 기재된 리간드는 단백질 호르몬, 렉틴, 성장 인자, 항체, 또는 세포, 수용체 및/또는 항원에 결합할 수 있는 다른 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 리간드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다.
본 출원에서, 리간드는 항체의 경쇄 가변 영역 VL에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다. CDR은 카밧(Kabat)에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1을 포함할 수 있으며, LCDR1은 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2를 포함할 수 있으며, LCDR2는 서열번호: 5-8 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR3을 포함할 수 있으며, LCDR3은 서열번호: 9-12 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 단리된 항원 결합 단백질은 LCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 LCDR1은 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 5-8 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호: 9-12 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 트라스투주맙과 동일한 LCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 LCDR1은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 페르투주맙과 동일한 LCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 LCDR1은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 사시투주맙과 동일한 LCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 LCDR1은 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 졸베툭시맙과 동일한 LCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 LCDR1은 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 항체의 중쇄 가변 영역 VH에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1을 포함할 수 있으며, HCDR1은 서열번호: 13-16 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR2를 포함할 수 있으며, HCDR2는 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR3을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호: 21-24 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 단리된 항원 결합 단백질은 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 HCDR1은 서열번호: 13-16 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 21-24 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 트라스투주맙과 동일한 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 HCDR1은 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 페르투주맙과 동일한 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 HCDR1은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 사시투주맙과 동일한 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 HCDR1은 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 졸베툭시맙과 동일한 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, 여기서 HCDR1은 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 단리된 항원 결합 단백질은 LCDR 1-3 및 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, LCDR1는 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 5-8 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, LCDR3는 서열번호: 9-12 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, HCDR1은 서열번호: 13-16 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 21-24 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 트라스투주맙과 동일한 LCDR 1-3 및 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, LCDR1은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3 서열번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR1은 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 페르투주맙과 동일한 LCDR 1-3 및 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, LCDR1은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3 서열번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR1은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 사시투주맙과 동일한 LCDR 1-3 및 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, LCDR1은 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR1은 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 졸베툭시맙과 동일한 LCDR 1-3 및 HCDR 1-3을 포함할 수 있으며, LCDR1은 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR2는 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR1은 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR3은 서열번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CDR은 카밧에 따라 정의될 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있으며, VL은 서열번호 25-28 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 중쇄 가변 영역 VH을 포함할 수 있으며, VH은 서열번호 29-32 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 경쇄 가변 영역 VL 및 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있으며, VL은 서열번호: 25-28 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, VH는 서열번호: 29-32 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 트라스투주맙과 동일한 경쇄 가변 영역 VL 및 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있으며, VL은 서열번호: 25에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VH는 서열번호: 29에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 페르투주맙과 동일한 경쇄 가변 영역 VL 및 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있으며, VL은 서열번호: 26에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VH는 서열번호: 30에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 사시투주맙과 동일한 경쇄 가변 영역 VL 및 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있으며, VL은 서열번호: 27에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VH는 서열번호: 31에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 졸베툭시맙과 동일한 경쇄 가변 영역 VL 및 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있으며, VL은 서열번호: 28에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VH는 서열번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 경쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 33-36 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.본 출원에서, 항원 결합 단백질은 중쇄를 포함할 수 있으며, 중쇄는 서열번호: 37-40 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 33-36 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있고, 중쇄는 서열번호: 37-40 중 어느 하나에 제시된 아미노산을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 트라스투주맙과 동일한 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 33에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 중쇄는 서열번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 페르투주맙과 동일한 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 중쇄는 서열번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 사시투주맙과 동일한 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 35에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 중쇄는 서열번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 졸베툭시맙과 동일한 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있으며, 경쇄는 서열번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 중쇄는 서열번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
종양 예방 및/또는 예방
또 다른 양태에서, 본 출원은 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 종양은 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 종양은 폐암, 신장암, 요로 암종, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종, 난소암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 간암, 방광암, 위장암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 종양을 치료하고/거나 예방바는 방법을 제공하고, 이 방법은 필요한 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 이를 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 종양은 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 종양은 폐암, 신장암, 요로 암종, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종, 난소암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 간암, 방광암, 위장암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 종양을 치료하고/거나 예방하는데 사용되는, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 이를 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 종양은 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 종양은 폐암, 신장암, 요로 암종, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종, 난소암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 간암, 방광암, 위장암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 종양은 하기의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고: 5T4, AGS-16, ANGPTL4, ApoE, CD19, CTGF, CXCR5, FGF2, MCPT8, MFI2, MS4A7, NCA, Sema5b, SLITRK6, STC2, TGF, 0772P, 5T4, ACTA2, ADGRE1, AG-7, AIF1, AKR1C1, AKR1C2, ASLG659, Axl, B7H3, BAFF-R, BCMA, BMPR1B, BNIP3, C1QA, C1QB, CA6, CADM1, CCD79b, CCL5, CCR5, CCR7, CD11c, CD123, CD138, CD142, CD147, CD166, CD19, CD19, CD22, CD21, CD20, CD205, CD22, CD223, CD228, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD45, CD45 (PTPRC), CD46, CD47, CD49D (ITGA4), CD56, CD66e, CD70, CD71, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD80, CDCP1, CDH11, CD11b, CEA, CEACAM5, c-Met, COL6A3, COL7A1, CRIPTO, CSF1R, CTSD, CTSS, CXCL11, CXCL10, DDIT4, DLL3, DLL4, DR5, E16, EFNA4, EGFR, EGFRvIII, EGLN, EGLN3, EMR2, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphB2R, ETBR, FcRH2, FcRH1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-α, GD2, GEDA, GPC-1, GPNMB, GPR20, GZMB, HER2, HER3, HLA-DOB, HMOX1, IFI6, IFNG, IGF-1R, IGFBP3, IL10RA1, IL-13R, IL-2, IL20Ra, IL-3, IL-4, IL-6, IRTA2, KISS1R, KRT33A, LIV-1, LOX, LRP-1, LRRC15, LUM, LY64, LY6E, Ly86, LYPD3, MDP, MMP10, MMP14, MMP16, MPF, MSG783, MSLN, MUC-1, NaPi2b, Napi3b, 넥틴-4, 넥틴-4, NOG, P2X5, pCAD, P-카드헤린, PDGFRA, PDK1, PD-L1, PFKFB3, PGF, PGK1, PIK3AP1, PIK3CD, PLOD2, PSCA, PSCAhlg, PSMA, PSMA, PTK7, P-카드헤린, RNF43, NaPi2b, ROR1, ROR2, SERPINE1, SLC39A6, SLTRK6, STAT1, STEAP1, STEAP2, TCF4, TENB2, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, TNFRSF21, TNFSF9, Trop-2, TrpM4, Tyro7, UPK1B, VEGFA, WNT5A, 표피 성장 인자, 브레비칸, 메소텔린, 인산나트륨 공수송체 2B, 클라우딘 18.2, 엔도텔린 수용체, 뮤신 (예컨대 뮤신 1 및 뮤신 16), 구아닐레이트 사이클라제 C, 인테그린 a4p7, 인테그린 a5p6, 영양막세포 당단백질, 및 조직 인자
본 명세서에 기재된 화합물은 종양 세포의 시험관내 증식에 대해 억제 활성을 가질 수 있다. 억제 활성은 하기일 수 있다: 음성 대조군 또는 대조 약물이 첨가된 종양 세포의 배양 배지에서와 비교하여 종양 세포의 증식 능력은 본 명세서에 개시된 화합물이 첨가된 배양 배지에서 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 감소된다. 예를 들어, 억제 활성은 10000 이하, 5000 이하, 4000 이하, 3000 이하, 2000 이하, 1000 이하, 500 이하, 400 이하, 300 이하, 200 이하, 150 이하, 120 이하, 110 이하, 100 이하, 99 이하, 98 이하, 97 이하, 95 이하, 90 이하, 80 이하, 75 이하, 70 이하, 65 이하, 62 이하, 60 이하, 50 이하, 40 이하, 30 이하, 25 이하, 23 이하, 22 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 18.5 이하, 17 이하, 15 이하, 12 이하, 10 이하, 9 이하, 8.5 이하, 7 이하, 6.7 이하, 6 이하, 5.9 이하, 5.5 이하, 5.0 이하, 4.8 이하, 4.5 이하, 4.4 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 1.5 이하, 1.0 이하, 0.5 이하, 0.3 이하, 0.29 이하, 0.25 이하, 0.21 이하, 0.20 이하, 0.18 이하, 0.17 이하, 0.15 이하, 0.12 이하, 0.10 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 0.06 이하, 0.05 이하, 0.04 이하, 0.03 이하, 0.02 이하 또는 0.01 이하의 종양 세포에 대한 IC50 값 (nM)일 수 있다. 예를 들어, 종양 세포는 고형 종양 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 종양 세포는 위암 세포, 또는 유방암 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 종양 세포는 NCI-N87 세포, JIMT-1 세포 또는 MBA-MB-231 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 표적화 억제를 가질 수 있다. 표적화 억제는 하기일 수 있다: 음성 대조군 또는 대조 약물이 첨가된 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포의 배양 배지에서와 비교하여, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포의 능력은 본 명세서에 개시된 화합물이 첨가된 배양 배지에서 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 감소된다. 예를 들어, 표적화 억제는 10000 이하, 5000 이하, 4000 이하, 3000 이하, 2000 이하, 1000 이하, 500 이하, 400 이하, 300 이하, 200 이하, 185 이하, 150 이하, 120 이하, 110 이하, 100 이하, 99 이하, 98 이하, 97 이하, 95 이하, 91 이하, 80 이하, 74 이하, 70 이하, 65 이하, 62 이하, 60 이하, 50 이하, 40 이하, 30 이하, 25 이하, 23 이하, 22 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 18.5 이하, 17 이하, 15 이하, 12 이하, 10 이하, 9 이하, 8.5 이하, 7 이하, 6.7 이하, 6 이하, 5.9 이하, 5.5 이하, 5.0 이하, 4.8 이하, 4.5 이하, 4.4 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 1.5 이하, 1.0 이하, 0.5 이하, 0.3 이하, 0.29 이하, 0.25 이하, 0.21 이하, 0.20 이하, 0.18 이하, 0.17 이하, 0.15 이하, 0.12 이하, 0.10 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 0.06 이하, 0.05 이하, 0.04 이하, 0.03 이하, 0.02 이하 또는 0.01 이하, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포에 대한 IC50 값(nM)일 수 있다. 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는 고형 종양 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는, 위암 세포, 또는 유방암 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는 NCI-N87 세포 또는 JIMT-1 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 특정 표적 지점은 HER2 또는 TROP2를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 혈장 안정성을 가질 수 있다. 혈장 안정성은 하기일 수 있다: 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물을 혈장에 첨가한 후 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 20일 또는 30일에 세포독성 약물의 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 7% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1.9% 이하, 1.8% 이하, 1.7% 이하, 1.6% 이하, 1.5% 이하, 1.4% 이하, 1.3% 이하, 1.2% 이하, 1.1% 이하, 1.0% 이하, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하, 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하 또는 0.1% 이하를 방출한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 생체내 종양 억제 효과를 가질 수 있다. 종양 억제 효과는 하기일 수 있다: 동물에게 음성 대조군 또는 대조 약물을 투여한 경우와 비교하여, 동물의 종양은 본 명세서에 개시된 화합물을 투여한 후 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 20일, 21일 또는 30일에 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 73% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상을 부피가 감소되거나, 또는 동물의 종양은 본 명세서에 개시된 화합물을 투여한 후 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 20일, 21일 또는 30일에 1.1배 이상, 1.3배 이상, 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 22배 이상, 30배 이상, 50배 이상, 100배 이상, 500배 이상, 1000배 이상 또는 1500배 이상으로 부피가 감소된다. 동물은 포유동물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 동물은 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 양, 토끼, 마우스, 랫트, 원숭이 또는 인간을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 투여는 경구 투여, 정맥내 주사, 정맥내 점적주입, 복강내 주사 또는 국소 투여를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 방관자 효과를 가질 수 있다. 방관자 효과는 하기일 수 있다: 본 명세서에 개시된 화합물은 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포의 세포 증식에 대해 명백한 억제 효과를 갖지 않지만, 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포 및 특정 표적 지점의 높은 발현을 갖는 종양 세포의 공동 배양에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 동시에 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포 및 특정 표적 지점의 높은 발현을 갖는 종양 세포의 세포 증식을 억제할 수 있다. 예를 들어, 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포 및 특정 표적 지점의 높은 발현을 갖는 종양 세포의 공동 배양에서, 억제 활성은 10000 이하, 5000 이하, 4000 이하, 3000 이하, 2000 이하, 1000 이하, 500 이하, 400 이하, 300 이하, 200 이하, 185 이하, 150 이하, 120 이하, 110 이하, 100 이하, 99 이하, 98 이하, 97 이하, 95 이하, 91 이하, 80 이하, 74 이하, 70 이하, 65 이하, 62 이하, 60 이하, 50 이하, 40 이하, 30 이하, 25 이하, 23 이하, 22 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 18.5 이하, 17 이하, 15 이하, 12 이하, 10 이하, 9 이하, 8.5 이하, 7 이하, 6.7 이하, 6 이하, 5.9 이하, 5.5 이하, 5.0 이하, 4.8 이하, 4.5 이하, 4.4 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 1.5 이하, 1.0 이하, 0.5 이하, 0.3 이하, 0.29 이하, 0.25 이하, 0.21 이하, 0.20 이하, 0.18 이하, 0.17 이하, 0.15 이하, 0.12 이하, 0.10 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 0.06 이하, 0.05 이하, 0.04 이하, 0.03 이하, 0.02 이하 또는 0.01 이하의, 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포에 대한 IC50 값 (nM)일 수 있다. 특정 표적 지점의 높은 발현을 갖는 종양 세포와 비교하여, 특정 표적 지점의 낮은 발현을 갖는 종양 세포에서 특정 표적 지점의 발현은 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 감소될 수 있다. 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는 고형 종양 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는, 위암 세포, 또는 유방암 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 높은 종양 세포는 NCI-N87 세포 또는 JIMT-1 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 낮은 종양 세포는 고형 종양 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 낮은 종양 세포는 유방암 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 예를 들어, 특정 표적 지점의 발현이 낮은 종양 세포는 HCC1187 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 수송체를 통한 수송을 억제하는 능력을 가질 수 있다. 수송 억제 능력은 본 명세서에 기재된 화합물의 유출 비율이 수송 기질의 기준과 비교하여 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 감소한 것일 수 있다. 예를 들어, 유출 비율의 테스트는 당업자가 통상적으로 사용하는 방법이거나, 본 출원의 실시예에 기재된 것일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 생체내 종양 표적화 능력을 가질 수 있다. 생체 내 표적화 능력은 하기일 수 있다: 신호 물질로 표지된 화합물을 동물에게 투여했을 때, 동물의 다른 조직 및 기관에서와 비교하여, 종양 조직에서 표지 화합물의 분포는 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 증가될 수 있거나, 1.1배 이상, 1.3배 이상, 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 22배 이상, 30배 이상, 50배 이상, 100배 이상, 500배 이상, 1000배 이상 또는 1500배 이상까지 증가될 수 있다. 신호 물질은 방사성 물질일 수 있고; 예를 들어, 신호 물질은 125I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 동물은 포유동물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 동물은 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 양, 토끼, 마우스, 랫트, 원숭이 또는 인간을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 투여는 경구 투여, 정맥내 주사, 정맥내 점적주입, 복강내 주사 또는 국소 투여를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 조직 또는 기관은 심장, 간, 비장, 폐, 신장, 뇌 또는 골수를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 우수한 생체내 안전성을 가질 수 있다. 생체내 안전성은 하기일 수 있다: 본 명세서에 개시된 화합물을 동물에게 투여한 후, 동물에서 생체내 유리 독소의 방출 속도는 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 7% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1.9% 이하, 1.8% 이하, 1.7% 이하, 1.6% 이하, 1.5% 이하, 1.4% 이하, 1.3% 이하, 1.2% 이하, 1.1% 이하, 1.0% 이하, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하, 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하 또는 0.1% 이하이다. 예를 들어, 생체내 안전성은 하기일 수 있다: 본 명세서에 기재된 화합물은 동물에서 독성 징후를 일으키지 않으면서 0.5 mg/kg 이상, 1 mg/kg 이상, 2 mg/kg 이상, 3 mg/kg 이상, 4 mg/kg 이상, 5 mg/kg 이상, 10 mg/kg 이상, 20 mg/kg 이상, 30 mg/kg 이상, 50 mg/kg 이상, 70 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 200 mg/kg 이상, 500 mg/kg 이상 또는 1000 mg/kg 이상의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동물은 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 양, 토끼, 마우스, 랫트, 원숭이 또는 인간을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 투여는 경구 투여, 정맥내 주사, 정맥내 점적주입, 복강내 주사 또는 국소 투여를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 활성 화합물 이외에 하기 성분으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다: 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등 . 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 %중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽과 같은 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 당업계에 공지된 약제학적 조성물을 제조하는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 조성물은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 약제학적으로 허용 가능한 습윤제 등을 함유할 수 있고, 또한 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제형에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유할 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 이러한 오일 현탁액에는 증점제가 함유될 수 있다. 상술한 감미제 및 풍미제가 또한 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 다음과 같이 제조될 수 있다: 수성 현탁액을 제조하기 위한 분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 제공하고, 활성 성분을 분산제, 습윤제, 현탁화제 또는 보존제 중 하나 이상과 혼합하기 위해 물을 첨가한다. 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제도 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 잘 보존된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용 가능하고 허용 가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 유상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 대두 오일과 레시틴의 혼합물에 용해된다. 그 다음 오일 용액을 물과 글리세롤의 혼합물에 첨가하고 처리하여 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다. 주사제 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류에 대량으로 국부적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 일정한 농도를 일정하게 유지하기 위해, 지속적으로 정맥내 약물 전달용 장치를 사용할 수 있다. 예를 들어, 장치는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프일 수 있다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 전술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사 또는 현탁액일 수 있다. 대안적으로, 멸균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로 편리하게 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장에서는 액체일 수 있고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 무-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물이 포함된다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 복용량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식단, 투여 시간, 투여 방식, 배설 속도, 약물 조합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 의존한다. 또한, 최적의 치료 레지멘, 예컨대 치료 방식, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유형의 1일 양은 종래의 치료 계획에 따라 검증될 수 있다.
합성을 위한 기술 계획
본 개시의 합성 목적을 위해, 본 출원에서 합성을 위한 다음의 기술 계획이 채택된다:
반응식 IA:
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I-E)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00201
단계 1: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (Y1)의 화합물을 일반 화학식 (KI3)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-E-M)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(I-E-M)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(I-E)의 화합물을 얻음
여기서
Rp는 하이드록시 보호 기이고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 IB
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I-E)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00202
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
예를 들어, R3a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고; 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
예를 들어, R4a 및 R5a는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고; 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
예를 들어, R3a 및 R6는 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고; 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5a 및 각각의 R5b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
예를 들어, R4 및 R6는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고; 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R5a, 각각의 R5a 및 각각의 R5b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 1: 산성 또는 염기성 조건 하에 환원제의 존재 또는 부재 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (Y1-2)의 화합물을 일반 화학식 (KI4)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-E-M)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(I-E-M)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(I-E)의 화합물을 얻음
여기서
Rp는 하이드록시 보호 기이고;
R1, L1 및 L2는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-A)에서와 같이 정의된다.
환원제는 수소화나트륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 리튬 수소화알루미늄, 나트륨 붕소수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 트리에틸붕소수화물, 나트륨 트리아세톡시붕소수화물 및 나트륨 시아노붕소수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 양성자산 및 루이스산을 포함하고, 여기서 양성자산은 염산, 황산, 질산, 아질산, 아황산, 인산, 아인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤조산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 루이스산은 삼불화붕소, 염화아연, 마그네슘 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 염화제이주석 및 제이철 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 II:
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (II-E)의 화합물 (일반 화학식 (II-Ex) 또는 일반 화학식 (II-Ey)의 화합물을 포함) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00203
단계 1: 축합제의 존재 하에, 선택적으로 염기성 조건 하에, 일반 화학식 (Y2x)의 화합물 또는 일반 화학식 (Y2y)의 화합물을 화학식 (KI4)의 화합물과 반응시켜, 일반 화학식 (II-Ex-M) 또는 일반 화학식 (II-Ey-M)의 화합물을 얻음
단계 2: 일반 화학식 (II-Ex-M) 또는 일반 화학식 (II-Ey-M)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식 (II-Ex) 또는 일반 화학식 (II-Ey)의 화합물을 얻음
식에서,
Rp는 하이드록시 보호 기이고;
여기서 L2, p, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식(II-Ax)에서 정의된 바와 같고;
또는 X2, q, 고리 A, X1 및 L1은 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Ay)에서 정의된 바와 같다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 III:
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (III-E)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00204
선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (Y3)의 화합물을 일반 화학식 (KI4)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (III-E-M)의 화합물을 수득함
식에서,
R1 및 X는 제1 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (III-A)에서와 같이 정의된다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 IV A
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I-F)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00205
단계 1: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (I-F-M1A)의 화합물을 일반 화학식 (KI3)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F-M2A)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(I-F-M2A)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(I-F-M3A)의 화합물을 얻음
단계 3: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (KI1)의 화합물을 일반 화학식 (I-F-M3A)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F)의 화합물을 수득함
여기서
Re는 아미노 보호 기, 바람직하게는 Fomc이고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1, L1 및 L2는 제6 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-F)에서와 같이 정의된다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 IV B
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I-F)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00206
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 1: 선택적으로 산성 또는 염기성 조건 하에 환원제의 존재 또는 부재 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (I-F-M1B)의 화합물을 일반 화학식 (KI3)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F-M2B)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(I-F-M2B)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(I-F-M3B)의 화합물을 얻음
단계 3: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (KI1)의 화합물을 일반 화학식 (I-F-M3B)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F)의 화합물을 수득함
여기서
Re는 아미노 보호 기, 바람직하게는 Fomc이고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1, L1 및 L2는 제6 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-F)에서와 같이 정의된다.
환원제는 수소화나트륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 리튬 수소화알루미늄, 나트륨 붕소수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 트리에틸붕소수화물, 나트륨 트리아세톡시붕소수화물 및 나트륨 시아노붕소수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 양성자산 및 루이스산을 포함하고, 여기서 양성자산은 염산, 황산, 질산, 아질산, 아황산, 인산, 아인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤조산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 루이스산은 삼불화붕소, 염화아연, 마그네슘 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 염화제이주석 및 제이철 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 IV C
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I-F)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00207
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 1: 선택적으로 산성 조건 하에 일반 화학식 (I-E)의 화합물을 일반 화학식 (KI2)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F-M1C)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(I-F-M1C)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(I-F-M2C)의 화합물을 얻음
단계 3: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (KI1)의 화합물을 일반 화학식 (I-F-M2C)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (I-F)의 화합물을 수득함
Re는 아미노 보호 기, 바람직하게는 Fomc이고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1, L1 및 L2는 제6 양태의 구현예에서 임의의 일반 화학식 (I-F)에서와 같이 정의된다.
환원제는 수소화나트륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 리튬 수소화알루미늄, 나트륨 붕소수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 트리에틸붕소수화물, 나트륨 트리아세톡시붕소수화물 및 나트륨 시아노붕소수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 양성자산 및 루이스산을 포함하고, 여기서 양성자산은 염산, 황산, 질산, 아질산, 아황산, 인산, 아인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤조산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 루이스산은 삼불화붕소, 염화아연, 마그네슘 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 염화제이주석 및 제이철 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 V
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (II-F)의 화합물 (일반 화학식 (II-Fx) 또는 일반 화학식 (II-Fy)을 포함) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00208
단계 1: 축합제의 존재 하에, 선택적으로 염기성 조건 하에, 일반 화학식 (II-F-M1x)의 화합물 또는 일반 화학식 (II-F-M1y)의 화합물을 화학식 (KI4)의 화합물과 반응시켜, 일반 화학식 (II-F-M2x) 또는 일반 화학식 (II-F-M2y)의 화합물을 얻음
단계 2: 일반 화학식 (II-F-M2x) 또는 일반 화학식 (II-F-M2y)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식 (II-F-M3x) 또는 일반 화학식 (II-F-M3y)의 화합물을 얻음
단계 3: 축합제의 존재 하에, 선택적으로 염기성 조건 하에, 일반 화학식 (KI1)의 화합물을 일반 화학식 (II-F-M3x) 또는 일반 화학식 (II-F-M3y)의 화합물과 반응시켜, 일반 화학식 (II-Fx) 또는 일반 화학식 (II-Fy)의 화합물을 얻음
여기서
Re는 아미노 보호 기, 바람직하게는 Fomc이고;
W, Y, Z, RL1, RL2, A, X1, L1, L2 및 p는 제6 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Fx)에서와 같이 정의되거나, 또는 W, Y, Z, RL1, RL2, A, X1, L1, X2 및 q는 제6 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Fy)에서와 같이 정의된다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 VI
하기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 화학식 (III-F)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00209
단계 1: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (III-F-M1)의 화합물을 일반 화학식 (KI4)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (III-F-M2)의 화합물을 수득함
단계 2: 일반 화학식(III-F-M2)의 화합물의 보호 기를 제거하여 일반 화학식(III-F-M3)의 화합물을 얻음
단계 3: 선택적으로 염기성 조건 하에 축합제의 존재 하에 일반 화학식 (KI1)의 화합물을 일반 화학식 (III-F-M3)의 화합물과 반응시켜 일반 화학식 (III-F)의 화합물을 수득함
여기서
Re는 아미노 보호 기, 바람직하게는 Fomc이고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1 및 X는 제6 양태의 구현예에서 임의의 일반 화학식 (III-F)에서와 같이 정의된다.
염기성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
축합제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 VII
하기 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I-D)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00210
여기서
Ab는 리간드이고, 환원된 후, Ab는 일반 화학식(I-F)과 반응하여 일반 화학식(I-D)의 화합물을 얻고;
환원제는 트리스(2-카복시에틸)포스핀, 머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 시스테인, 감소된 글루타티온 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 특히, 항체에 대한 디설파이드 결합이 바람직하게는 환원되고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1, L1 및 L2는 제4 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (I-D)에서와 같이 정의된다.
반응식 VIII
Figure pct00211
여기서
Ab는 리간드이고, Ab는 환원된 후, 일반 화학식(II-Fx) 또는 일반 화학식(II-Fy)을 포함하는 일반 화학식(II-F)과 반응하여 일반 화학식 (II-Dx) 또는 일반 화학식 (II-Dy)을 얻고;
환원제는 트리스(2-카복시에틸)포스핀, 머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 시스테인, 감소된 글루타티온 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 특히, 항체에 대한 디설파이드 결합이 바람직하게는 환원되고;
W, Y, Z, RL1, RL2, A, X1, L1, L2 및 p는 제4 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Dx)에서와 같이 정의되거나, 또는 W, Y, Z, RL1, RL2, A, X1, L1, X2 및 q는 제4 양태의 구현예에서 임의의 화학식 (II-Dy)에서와 같이 정의된다.
반응식 *
Figure pct00212
여기서
Ab는 리간드이고, 환원된 후, Ab는 일반 화학식(III-F)과 반응하여 일반 화학식(III-D)의 화합물을 얻고;
환원제는 트리스(2-카복시에틸)포스핀, 머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 시스테인, 감소된 글루타티온 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 특히, 항체에 대한 디설파이드 결합이 바람직하게는 환원되고;
W, Y, Z, RL1, RL2, R1 및 X는 제4 양태의 구현예에서 임의의 일반 화학식 (III-D)에서와 같이 정의된다.
기술 계획
1. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (I-A)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00213
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이다.
3. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환된다.
4. 기술 계획 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 1 또는 2이다.
5. 기술 계획 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m는 1이고, L2는 -C(R3a)(R3b)-R이다.
6. 기술 계획 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L2는 -C(R3a)(R3b)-R이고, L2의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
7. 기술 계획 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m는 2이고, L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이다.
8. 기술 계획 1 내지 4 및 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L2의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
9. 기술 계획 1 내지 4 및 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
10. 기술 계획 1 내지 4, 7 및 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -Cy-로 대체된다.
11. 기술 계획 1 내지 4, 7, 9, 및 10 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
12. 기술 계획 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(O)-C(R3a)(R3b)-R이다.
13. 기술 계획 1 내지 4, 7, 9, 및 10 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-로 대체된다.
14. 기술 계획 1 내지 4, 7, 9, 10 및 13 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-Cy-R이다.
15. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L2의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
16. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
17. 기술 계획 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -Cy-로 대체된다.
18. 기술 계획 1 내지 16, 및 17 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
19. 기술 계획 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 2, 3 또는 5이다.
20. 기술 계획 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 2이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이다.
21. 기술 계획 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1는 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
22. 기술 계획 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1는 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
23. 기술 계획 1 내지 19 및 22 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체된다.
24. 기술 계획 1 내지 19, 22, 및 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
25. 기술 계획 1 내지 19 및 22 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R5a)(R5b)-C(O)-이다.
26. 기술 계획 1 내지 19, 22, 및 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(=S)-로 대체된다.
27. 기술 계획 1 내지 19, 22, 23 및 26 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R5a)(R5b)-C(=S)-이다.
28. 기술 계획 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 3이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))3-이다.
29. 기술 계획 1 내지 19 및 28 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))3-이고, L1의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
30. 기술 계획 1 내지 19 및 28 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))3-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
31. 기술 계획 1 내지 19, 28, 및 30 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))3-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
32. 기술 계획 1 내지 19, 28, 30 및 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-C(O)-이다.
33. 기술 계획 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 5이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이다.
34. 기술 계획 1 내지 19, 및 33 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -NR6- 또는-O-로 대체된다.
35. 기술 계획 1 내지 19, 33, 및 34 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -NR6-로 대체된다.
36. 기술 계획 1 내지 19, 및 33 내지 35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-NR6-(C(R5a)(R5b))2-이다.
37. 기술 계획 1 내지 19, 33, 및 34 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -O-로 대체된다.
38. 기술 계획 1 내지 19, 33, 34, 및 37 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-O-(C(R5a)(R5b))2-이다.
39. 기술 계획 1 내지 19, 및 33 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)-, -NR6- 또는 -O-로 대체된다.
40. 기술 계획 1 내지 19, 33 및 39 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)- 또는 -NR6-로 대체된다.
41. 기술 계획 1 내지 19, 33, 39 및 40 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R5a)(R5b)-C(O)-NR6-(C(R5a)(R5b))2-이다.
42. 기술 계획 1 내지 19, 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-NR6-C(O)-C(R5a)(R5b)-이다.
43. 기술 계획 1 내지 19, 33 및 39 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)- 또는 -O-로 대체된다.
44. 기술 계획 1 내지 19, 33, 39, 및 43 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-O-C(R5a)(R5b)-C(O)-이다.
45. 기술 계획 1 내지 19 및 33 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))5-이고, L1의 3개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)- 또는 -NR6-로 대체된다.
46. 기술 계획 1 내지 19, 33 및 45 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R5a)(R5b))2-NR6-C(O)-C(O)-이다.
47. 기술 계획 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 0개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
48. 기술 계획 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
49. 기술 계획 1 내지 18 및 48 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -NR6- 또는 -O-로 대체된다.
50. 기술 계획 1 내지 18, 48 및 49 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)- 또는 -C(=S)-로 대체된다.
51. 기술 계획 1 내지 18, 및 48 내지 50 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
52. 기술 계획 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
53. 기술 계획 1 내지 18, 및 52 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)-, -NR6- 또는 -O-로 대체된다.
54. 기술 계획 1 내지 18, 52 및 53 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 2개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)- 또는 -NR6-로 대체된다.
55. 기술 계획 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 3개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
56. 기술 계획 1 내지 18, 및 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 3개의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -C(O)- 또는 -NR6-로 대체된다.
57. 기술 계획 1 및 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
58. 기술 계획 1, 3 및 57 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
59. 기술 계획 1, 3, 57 및 58 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 3-6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
60. 기술 계획 1, 3 및 57 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
61. 기술 계획 1, 3 및 57 내지 60 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 5원 포화 헤테로사이클릴렌이다.
62. 기술 계획 1 및 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R4 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
63. 기술 계획 1, 3 및 62 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
64. 기술 계획 1, 3, 62 및 63 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
65. 기술 계획 1, 3 및 62 내지 64 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 6원 포화 헤테로사이클릴렌이다.
66. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-R 또는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-, -(C(R5a)(R5b))3- 또는 -(C(R5a)(R5b))5-이다.
67. 기술 계획 1 및 66 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이다.
68. 기술 계획 1 내지 66, 및 67 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -NR6- 또는 -O-로 대체된다.
69. 기술 계획 1 내지 66, 및 68 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
70. 기술 계획 1 및 66 내지 69 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -(C(R3a)(R3b))2-R이고, L1은 -C(R5a)(R5b)-C(O)-이다.
71. 기술 계획 1 및 66 내지 70 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
72. 기술 계획 1 및 및 66 내지 71 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
73. 기술 계획 1 및 66 내지 72 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 5원 포화 헤테로사이클릴렌이다.
74. 기술 계획 1 및 66 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이다.
75. 기술 계획 1 내지 66, 및 74 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -NR6- 또는 -O-로 대체된다.
76. 기술 계획 1 내지 66, 74 및 75 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-R이고, L1은 -(C(R5a)(R5b))2-이고, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
77. 기술 계획 1, 66 및 74 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R3a)(R3b)-R이고, L1은 -C(R5a)(R5b)-C(O)-이다.
78. 기술 계획 1 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-, -(R2)N- 및 -S-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
79. 기술 계획 1 내지 78 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-이다.
80. 기술 계획 1 내지 78 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -(R2)N-이다.
81. 기술 계획 1 내지 78 및 80 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 수소 또는 C1-6 지방족 기이다.
82. 기술 계획 1 내지 78, 80 및 81 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -HN-이다.
83. 기술 계획 1 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 Cy-은 6-10 원 아릴렌이다.
84. 기술 계획 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 -Cy-는 페닐렌이다.
85. 기술 계획 1 내지 84 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R7는 수소이다.
86. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소이거나, R3a 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
87. 기술 계획 86에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌이다.
88. 기술 계획 1, 86 및 87 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 B는 5원 포화 헤테로사이클릴렌이다.
89. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R4는 수소이거나, R4 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
90. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R4는 수소이거나, R4 및 R5a는 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성할 수 있다.
91. 기술 계획 1, 및 86 내지 90 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 수소이다.
92. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소이다.
93. 기술 계획 1에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 리간드-약물 접합체는 하기 구조의 군을 포함한다:
Figure pct00214
94. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00215
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0개 또는 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
95. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X1은 포화 C이다.
96. 기술 계획 94 및 95 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
97. 기술 계획 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-10원 포화 카보사이클릴이다.
98. 기술 계획 94 내지 97 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-6원 포화 카보사이클릴이다.
99. 기술 계획 94 내지 98 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 4원 포화 카보사이클릴이다.
100. 기술 계획 94 내지 98 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6원 포화 카보사이클릴이다.
101. 기술 계획 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴이다.
102. 기술 계획 94 내지 96, 및 101 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6원 포화 헤테로사이클릴이다.
103. 기술 계획 94 내지 96, 101, 및 102 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3원 포화 헤테로사이클릴이다.
104. 기술 계획 94-96 및 101-103 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
105. 기술 계획 94-96 및 101-104 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 질소 원자를 포함한다.
106. 기술 계획 94 내지 96, 101, 및 102 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 5원 포화 헤테로사이클릴이다.
107. 기술 계획 94-96, 101, 102 및 106 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
108. 기술 계획 94-96, 101-102 및 106-107 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
109. 기술 계획 94-108 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 0개의 치환기 R1a로 치환된다.
110. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X1은 불포화 C이다.
111. 기술 계획 94 및 110 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴 및 5-8 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
112. 기술 계획 94, 110 및 111 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴이다.
113. 기술 계획 94, 및 110-111 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 페닐이다.
114. 기술 계획 110-113 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 0개의 치환기 R1b로 치환된다.
115. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X1은 N 또는 P이다.
116. 기술 계획 94 또는 115에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X1은 N이다.
117. 기술 계획 94 및 115-116 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 5-8 원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
118. 기술 계획 94 및 115-117 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴이다.
119. 기술 계획 94 및 115-118 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-6원 포화 헤테로사이클릴이다.
120. 기술 계획 94 및 115-117 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6원 포화 헤테로사이클릴이다.
121. 기술 계획 94 및 115-120 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 독립적으로 2개의 헤테로원자를 포함한다.
122. 기술 계획 94 및 115-121 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 독립적으로 2개의 질소 원자를 포함한다.
123. 기술 계획 115-121 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 0개의 치환기 R1c로 치환된다.
124. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화학식 (II-A)는 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조이다:
Figure pct00216
여기서, 고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환된다.
125. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화학식 (II-A)는 화학식 (II-Ay)로 나타낸 구조이다:
Figure pct00217
여기서 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용된다.
126. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴, 5-8 원 헤테로아릴, 및 3-10원 포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
127. 기술 계획 94 및 126 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 페닐 및 3-6원 포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
128. 기술 계획 94 및 126-127 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-6원 포화 카보사이클릴이다.
129. 기술 계획 94 및 126-128 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 4원 포화 카보사이클릴 또는 6원 포화 카보사이클릴이다.
130. 기술 계획 94, 127, 및 127 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 페닐이다.
131. 기술 계획 94 및 126-130 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개 이상의 L2로 치환된다.
132. 기술 계획 94 및 126-131 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 L2로 치환된다.
133. 기술 계획 94 및 126 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴이다.
134. 기술 계획 94, 126 및 133 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3-6원 포화 헤테로사이클릴이다.
135. 기술 계획 94, 126 및 133-134 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 3원 포화 헤테로사이클릴이다.
136. 기술 계획 94, 126 및 133-134 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 5원 포화 헤테로사이클릴이다.
137. 기술 계획 94, 126 및 133-134 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 6원 포화 헤테로사이클릴이다.
138. 기술 계획 133-137 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개 이상의 L2로 치환된다.
139. 기술 계획 133-138 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 L2로 치환된다.
140. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 0, 1 또는 2이다.
141. 기술 계획 94 및 140 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m는 0이고, L3은 공유 결합이다.
142. 기술 계획 94 및 140 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 1이고, L3은 -C(R5a)(R5b)-이다.
143. 기술 계획 94, 140 및 142에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L3의 0개의 메틸렌 단위는 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
144. 기술 계획 94 및 140 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 2이고, L3은 -(C(R3a)(R3b))2-이다.
145. 기술 계획 94, 140 및 144에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, L3의 0개의 메틸렌 단위는 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
146. 기술 계획 94 및 125에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 고리 A는 1개 이상의 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 대해 사용된다.
147. 기술 계획 94, 125 및 146 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 고리 A는 1개의 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함한다.
148. 기술 계획 94, 125 및 146-147 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X2는 N이다.
149. 기술 계획 94-148 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 0 또는 1이다.
150. 기술 계획 94-149 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 0이고, L1은 공유 결합이다.
151. 기술 계획 94-149 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 n은 1이고, L1은 -C(R5a)(R5b)-이다.
152. 기술 계획 94-149 및 151 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
153. 기술 계획 94-149 및 151-152 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
154. 기술 계획 94-153 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 -O-, -(R2a)N- 및 -S-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
155. 기술 계획 94-154 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 -O-이다.
156. 기술 계획 94-153 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 -(R2A)N-이다.
157. 기술 계획 94-153 및 156 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2a는 수소이다.
158. 기술 계획 94-153 및 156-157 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2은 -HN-이다.
159. 기술 계획 94-109 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1a는 수소이다.
160. 기술 계획 94 및 110-114 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1b는 수소이다.
161. 기술 계획 94 및 115-123 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1c는 수소이다.
162. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R3b 각각은 독립적으로 수소이다.
163. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R4는 수소이다.
164. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소이다.
165. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R6은 수소이다.
166. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소이다.
167. 기술 계획 94에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 구조의 군을 포함한다:
Figure pct00218
Figure pct00219
168. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00220
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
169. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X은 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-이고, R1은 -S- 또는 -(R2)N-이고, R2는 수소가 아니다.
170. 기술 계획 168 및 169 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
171. 기술 계획 168-170 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
172. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-이고, R1은 -O- 또는 -HN-이고, m은 0이 아니고, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
173. 기술 계획 168 및 172 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
174. 기술 계획 168 및 172-173 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
175. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-이고, R1은 -O- 또는 -HN-이고, L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, m은 0이 아니고, L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고, R1a 및 R1b는 수소이다.
176. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-이고, m은 0, 1 또는 2이다.
177. 기술 계획 168 및 176 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m는 0이고, L1은 공유 결합이다.
178. 기술 계획 168 및 176-177에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 (R2)N- 또는 S-이고 R2는 수소가 아니다.
179. 기술 계획 168 및 176-178 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이다.
180. 기술 계획 168 및 176 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 1이고, L1은 -C(R3a)(R3b)-이다.
181. 기술 계획 168, 176 및 180 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
182. 기술 계획 168, 176 및 180-181에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 (R2)N- 또는 S-이고 R2는 수소가 아니다.
183. 기술 계획 168, 176 및 180-182 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이다.
184. 기술 계획 168, 176 및 180-183에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이고, R1a 및 R1b는 수소이다.
185. 기술 계획 168, 176 및 180-183에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -N(Ra)(Rb)이다.
186. 기술 계획 168, 176, 180-183 및 185 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1a는 -N(Ra)(Rb)이다.
187. 기술 계획 168, 176, 180-183 및 185-186 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R은 수소이다.
188. 기술 계획 168-187 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -(R2)N-이고, R2는 C1-6 지방족 기이다.
189. 기술 계획 168-188 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 메틸이다.
190. 기술 계획 168-187 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R3a)(R3b)-이고, R1은 -O- 또는 -HN-이고, L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고, R3a 및 R3b는 모두 수소가 아니다.
191. 기술 계획 168-187 및 190 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-이다.
192. 기술 계획 168-187 및 190-191 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이다.
193. 기술 계획 168-187 및 190-192 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 수소 또는 C1-6 지방족 기이다.
194. 기술 계획 168-187 및 190-193 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 수소이다.
195. 기술 계획 168-187 및 190-194 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 메틸이고, R3b는 수소이다.
196. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 C1-6 지방족 기이다
197. 기술 계획 168 및 196 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 메틸이고, R3b는 C1-6 지방족 기이다.
198. 기술 계획 168 및 196-197 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 메틸이고, R3b는 메틸이다.
199. 기술 계획 168 및 176 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 2이고, L1은 -(C(R3a)(R3b))2-이다.
200. 기술 계획 168, 176 및 199 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
201. 기술 계획 168, 176 및 199-200 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
202. 기술 계획 168, 176 및 199-201 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
203. 기술 계획 168, 176 및 199-202 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-이다.
204. 기술 계획 168, 176 및 199-202 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이다.
205. 기술 계획 168, 176 및 199-202 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -(R2)N-이다.
206. 기술 계획 168, 176, 199-202 및 205 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 C1-6 지방족 기이다.
207. 기술 계획 168, 176, 199-202 및 205-206 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2은 메틸이다.
208. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-L0-이고, R1은 -O-, -S- 또는 -(R2)N-이고, R2는 수소가 아니다.
209. 기술 계획 168 및 208 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R3a)(R3b)이고, L1의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
210. 기술 계획 168 및 208-209 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다.
211. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-L0-이고, R1은 -HN-이고, m은 0이 아니고, L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이다.
212. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, X는 -L1-L0-이고, R1은 -HN-이고, m은 0이 아니고, L0은 -C(R2a)(R2b)-이고, L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
213. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L1-L0-이고, m은 1 또는 2이다.
214. 기술 계획 168 및 213 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 1이고, L1은 -C(R3a)(R3b)-이다.
215. 기술 계획 168 및 213-214 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
216. 기술 계획 168 및 213-215에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 (R2)N- 또는 S-이고 R2는 수소가 아니다.
217. 기술 계획 168 및 213-216 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -S-이다.
218. 기술 계획 168 및 213 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m은 2이고, L1은 -(C(R3a)(R3b))2-이다.
219. 기술 계획 168, 213 및 218 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
220. 기술 계획 168, 213 및 218-219에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-, -S- 또는 (R2)N-이고 R2는 수소가 아니다.
221. 기술 계획 168, 213 및 218-220에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -(R2)N-이고 R2는 수소가 아니다.
222. 기술 계획 168, 213 및 218-221 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 C1-6 지방족 기이다.
223. 기술 계획 168, 213 및 218-222 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2은 메틸이다.
224. 기술 계획 168, 213 및 218-220 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 -O-이다.
225. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이다.
226. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224-225 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 수소 또는 C1-6 지방족 기이다.
227. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224-226 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 C1-6 지방족 기이다.
228. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224-227 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 메틸이고, R3b는 C1-6 지방족 기이다.
229. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224-228 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a는 메틸이고, R3b는 메틸이다.
230. 기술 계획 168, 213, 218-220 및 224-229 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L1은 -C(R3a)(R3b)-C(CH3)2-이다.
231. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L3-L2-이고, 여기서 L2은 -C(R5a)(R5b)-, L3 은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, R1은 -S- 또는 -(R2)N-이고, R2는 수소가 아니다.
232. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L3-L2-이고, 여기서 L2는 -C(O)-이고, R1은 -O-이고, L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 그리고 L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체될 때, R8은 -NH2로 치환된 C1-6 지방족 기가 아니다.
233. 기술 계획 168 및 232 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8-, -O- 또는 -SO-로 대체된다.
234. 기술 계획 168 및 232-233 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8 은 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기로 선택적으로 치환된다.
235. 기술 계획 168 및 232-234 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8는 C1-6 지방족 기이고, R8은 비치환된다.
236. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L3-L2-이고, 여기서 L2는 -C(O)-이고, R1은 -HN-이고, 및 L3은 -(C(R7a)(R7b))n-일 때, L3의 적어도 1개의 메틸렌은 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
237. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -L3-L2-이고, n은 4이고, L3는 -(C(R7a)(R7b))4-이다.
238. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, L2의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
239. 기술 계획 168 및 237-238 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, 및 L2는 -C(O)-로 대체된다.
240. 기술 계획 168 및 237-239 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
241. 기술 계획 168 및 237-240 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8-, -O- 또는 -SO-로 대체된다.
242. 기술 계획 168 및 237-241 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -NR8-로 대체된다.
243. 기술 계획 168 및 237-242 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 C1-6 지방족 기이다.
244. 기술 계획 168 및 237-243 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 메틸이다.
245. 기술 계획 168 및 237-244 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -(C(R7a)(R7b))2-N(CH3)-C(R7a)(R7b)-C(O)-이다.
246. 기술 계획 168 및 237-241 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -SO-로 대체된다.
247. 기술 계획 168 및 237-238 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -(C(R7a)(R7b))2-SO-C(R7a)(R7b)-C(O)-이다.
248. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L3의 1개의 메틸렌 단위는 -O-로 대체된다.
249. 기술 계획 168 및 248 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X는 -(C(R7a)(R7b))2-O-C(R7a)(R7b)-C(O)-이다.
250. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1a 및 R1b 각각은 독립적으로 수소 또는 -N(Ra)(Rb)이다.
251. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 C1-6 지방족 기이다.
252. 기술 계획 168 및 251 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2는 C1-3 지방족 기이다.
253. 기술 계획 168 및 251-252 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R2은 메틸이다.
254. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R3b 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 기이다.
255. 기술 계획 168 및 254 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3a 및 R3b 각각은 독립적으로 C1-3 지방족 기이다.
256. 하기 기술 계획 168 및 254 내지 255 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 중간체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 R3a 및 R3b는 메틸이다.
257. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R4a 및 R4b는 수소이다.
258. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R5a 및 R5b는 수소이다.
259. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R6은 수소이다.
260. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R7a 및 R7b는 수소이다.
261. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 C1-6 지방족 기이다.
262. 기술 계획 168 및 261 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 C1-3 지방족 기이다.
263. 기술 계획 168, 261 및 262 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R8은 메틸이다.
264. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R, Ra 및 Rb는 수소이다.
265. 기술 계획 168에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 리간드-약물 접합체는 하기 구조의 군을 포함한다:
Figure pct00221
Figure pct00222
266. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (I-B)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00223
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소이고;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00224
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00225
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
267. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화합물은 화학식 (II-Bx) 또는 화학식 (II-By)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00226
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소이고;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00227
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00228
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
268. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-B)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00229
여기서, Xa는 세포독성 약물의 아미노 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 질소이고;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00230
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00231
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
269. 기술 계획 266 내지 268 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00232
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 2 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
W의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -NRwx- 또는 -O-로 대체되고;
여기서 yn은 0 내지 12의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 내지 10의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
Z의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 라이신, 세린, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00233
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
270. 기술 계획 266 내지 269 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-는
Figure pct00234
이고,
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
-Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00235
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
271. 기술 계획 266 내지 270 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-는
Figure pct00236
이고,
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
-Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00237
-Lc-는
Figure pct00238
이고
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
272. 기술 계획 266 내지 271 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-는
Figure pct00239
이고,
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
-Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는
Figure pct00240
이고;
-Lc-는
Figure pct00241
이고,
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
273. 기술 계획 266 내지 272 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-는
Figure pct00242
이고,
274. 기술 계획 266 내지 273 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-Lb-는
Figure pct00243
이다.
275. 기술 계획 266 내지 274 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-Lc-는
Figure pct00244
이다.
276. 기술 계획 266 내지 275 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
-La-Lb-Lc-는
Figure pct00245
이다.
277. 기술 계획 266 내지 276 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 세포독성 약물은 화학식 (EXA)로 나타낸다:
Figure pct00246
278. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화합물은 화학식 (I-C)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00247
식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00248
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00249
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
279. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화합물은 화학식 (II-Cx) 또는 화학식 (II-Cy)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00250
식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00251
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00252
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되며;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
280. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-C)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00253
식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00254
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00255
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
281. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (I-D)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00256
여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00257
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00258
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
282. 화합물 또는 그의 호변이성체, 메소머, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화합물은 화학식 (II-Dx) 또는 화학식 (II-Dy)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00259
여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00260
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00261
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되며;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
283. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-D)로 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pct00262
여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
L은 -La-Lb-Lc-이고;
-La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00263
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00264
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
284. 기술 계획 281 내지 283 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 리간드 Ab는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
285. 기술 계획 281-284에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 리간드 Ab는 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간화 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
286. 기술 계획 281-285에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 리간드 Ab는 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 또는 EGFR를 표적으로 한다.
287. 화학식 (I-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00265
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
288. 화학식 (II-Ex) 또는 (II-Ey)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00266
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
289. 화학식 (III-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00267
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
290. 화학식 (I-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00268
식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00269
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00270
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -(C(R3a)(R3b))m-R이고,
여기서 L2의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고,
여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cy-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cy-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 R7로 치환되고;
여기서 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b 및 각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환되는 C1-6 지방족 기이거나; 또는, R3a 및 R5a, R4 및 R5a, R3a 및 R6 또는 R4 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 사이의 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 5-8원 헤테로아릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 B는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고;
여기서 각각의 R2, 각각의 R7 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
291. 화학식 (II-Fx) 또는 (II-Fy)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00271
식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00272
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00273
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X1은 N, P, 및 포화 또는 불포화 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1이 포화 C일 때, X1은 Rn으로 치환되고;
X1이 포화 C인 경우, 고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1개 이상의 치환기 R1a로 치환되고;
또는, X1이 불포화 C인 경우, 고리 A는 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 부분 불포화 카르보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1b로 치환되고;
또는, X1이 N 또는 P인 경우, 고리 A는 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R1c로 치환되고;
고리 A가 6-10원 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 고리 A는 p L2로 치환되며, 여기서 L2는 Rn이 아니며;
또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되거나, 고리 A는 q 고리 형성 헤테로원자 X2를 포함하고, X2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
X2는 N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 각각의 R1a, 각각의 R1b, 각각의 R1c, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m 및 n은 각각 0 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, p 및 q는 각각 1 이상의 정수로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
292. 화학식 (III-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00274
식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00275
여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
-Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1개 이상의 치환기 Rcx로 치환되고;
여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
-Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00276
여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -L1-C(R1a)(R1b)-C(O)-, -L1-C(R1a)(R1b)-C(S)-, -L1-L0- 및 -L3-L2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L0은 -C(R2a)(R2b)-이거나, 또는 L0은 -C(=S)-, -C(=NR4a)- 또는 -C(=N2)-이고;
L2는 -C(R5a)(R5b)-이고, 여기서 L2의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
L3은 -(C(R7a)(R7b))n-이고, 여기서 L3의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체되고, L3의 0개 또는 1개 이상의 메틸렌 단위도 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR8)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
여기서 ach R1a, 각각의 R1b, 각각의 R2, 각각의 R2a, 각각의 R2b, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6, 각각의 R7a, 각각의 R7b 및 각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 -O- 또는 -HN-이고 X가 -L1-CH2-C(O)-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -HN-이고, X는 -L1-L0-이고 L0은 -CH2-인 경우, L1의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니고;
R1이 -O-이고, X가 -L3-C(O)-이고, L3의 1개의 메틸렌 단위가 -NR8로 대체된 경우, R8은 -CH2-CH2-NH2가 아니며;
R1이 -NH-이고 X가 -L3-C(O)-인 경우, L3의 1개 이상의 메틸렌 단위가 -N(R8)C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R8)-, -P(=O)(R8)-, -N(R8)SO2-, -SO2N(R8)-, -N=N-, -C=N- 또는 -N=C-로 대체된다.
293. 기술 계획 290 내지 292 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 Lax-은
Figure pct00277
이다.
294. 기술 계획 290 내지 293 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 Lax-Lb-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00278
295. 기술 계획 266 및 269-277 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-B)의 화합물, 기술 계획 278에 따른 화학식 (I-C)의 화합물, 기술 계획 281 및 284-286 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-D)의 화합물, 기술 계획 287에 따른 화학식 (I-E)의 화합물 또는 기술 계획 290 및 293-294 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-F)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조
Figure pct00279
에서, L1, L2 및 R1은 기술 계획 1-93 중 어느 하나에 따른 화합물의 L1, L2 및 R1이다.
296. 기술 계획 267 및 269-277 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Bx) 또는 (II-By)의 화합물, 기술 계획 279에 따른 화학식 (II-Cx) 또는 (II-Cy)의 화합물, 기술 계획 282 및 284-286 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Dx) 또는 (II-Dy)의 화합물, 기술 계획 288에 따른 화학식 (II-Ex) 또는 (II-Ey)의 화합물, 또는 기술 계획 291 및 293-294 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Fx) 또는 (II-Fy)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조
Figure pct00280
에서, L1, X1, A 및 L2는 각각 기술 계획 94-167 중 어느 하나에 따른 화합물의 L1, X1, A 및 L2이거나, 또는 그 안에 포함된 구조
Figure pct00281
에서, L1, X1, A 및 X2는 각각 기술 계획 94-167 중 어느 하나에 따른 화합물의 L1, X1, A 및 X2이다.
297. 기술 계획 268-277 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-B)의 화합물, 기술 계획 280에 따른 화학식 (III-C)의 화합물, 기술 계획 283-286 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-D)의 화합물, 기술 계획 289에 따른 화학식 (III-E)의 화합물 또는 기술 계획 292-294 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-F)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조
Figure pct00282
에서, R1 및 X1은 기술 계획 168-265 중 어느 하나에 따른 화합물의 R1 및 X1이다.
298. 기술 계획 278 및 295 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-C)의 화합물 또는 기술 계획 281, 284-286 및 295 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-D)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조 -L-에서, L는 기술 계획 266 및 269-277 중 어느 하나 화합물의 L 이다.
299. 기술 계획 279 및 296 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Cx) 또는 (II-Cy)의 화합물 또는 기술 계획 282, 284-286 및 296 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Dx) 또는 (II-Dy)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조 -L-에서, L는 기술 계획 267 및 269-277 중 어느 하나 화합물의 L 이다.
300. 기술 계획 280 및 297 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-C)의 화합물 또는 기술 계획 283-286 및 297 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-D)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 그 안에 포함된 구조 -L-에서, L는 기술 계획 268-277 중 어느 하나 화합물의 L 이다.
301. 기술 계획 290, 293-294 및 295 중 어느 하나에 따른 화학식 (I-F)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, Lb 및 Lc는 각각 기술 계획 266 및 269-277 중 어느 하나에 따른 화합물의 Lb 및 Lc이다.
302. 기술 계획 291, 293-294 및 296 중 어느 하나에 따른 화학식 (II-Fx) 또는 (II-Fy)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, Lb 및 Lc는 각각 기술 계획 267 및 269-277 중 어느 하나에 따른 화합물의 Lb 및 Lc이다.
303. 기술 계획 292-294 및 297 중 어느 하나에 따른 화학식 (III-F)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, Lb 및 Lc는 각각 기술 계획 268-277 중 어느 하나에 따른 화합물의 Lb 및 Lc이다.
304. 리간드-약물 접합체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 기술 계획 1-303 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
305. 기술 계획 1-304 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 기술 계획 266, 269-277 및 295 중 어느 하나에 따라 화학식 (I-B)의 구조를 통해 세포독성 약물을 리간드 Ab에 연결하는 것을 포함한다.
306. 기술 계획 1-304 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 기술 계획 267, 269-277 및 296 중 어느 하나에 따라 화학식 (II-Bx) 또는 (II-By)의 구조를 통해 세포독성 약물을 리간드 Ab에 연결하는 것을 포함한다.
307. 기술 계획 1-304 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 기술 계획 268, 269-277 및 297 중 어느 하나에 따라 화학식 (III-B)의 구조를 통해 세포독성 약물을 리간드 Ab에 연결하는 것을 포함한다.
308. 기술 계획 1-304 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물
309. 종양을 치료하고/거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 기술 계획 1-304에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 기술 계획 308에 따른 약제학적 조성물의 용도.
310. 기술 계획 309에 따른 용도로서, 종양은 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
311. 기술 계획 309 내지 310 중 어느 하나에 따른 용도로서, 종양은 폐암, 신장암, 요로 암종, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종, 난소암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 간암, 방광암, 위장암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 이론에 얽매이지 않고, 하기 실시예는 본 출원의 화합물, 제조 방법, 용도 등을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 출원의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는 질량 분광분석(MS)에 의해 결정된다. NMR은 NMR 분광계를 사용하여 수행되며, 중수소화 디메틸 설폭사이드 (DMSO-D), 중수소화 클로로포름 (CDCl3) 및 중수소화 메탄올 (CD3OD)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 수행되고, 화학적 이동은 10_6(ppm) 단위로 주어진다.
MS는 Angilent 6230 ESI-TOF 질량 분광계(제조사: Agilent, 유형 c: 6230)를 사용하여 수행된다.
UPLC는 Waters AcquityUPLCSQD 액체 크로마토그래프-질량 분광계(Poroshell 120 EC-C18, 2.1mm x 50mm, 1.9μm 컬럼)를 사용하여 수행된다.
HPLC는 Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래프(TOSOH G3000 SW SEC 컬럼)를 사용하여 수행된다.
UV는 Thermo Nanodrop 2000 분광광도계를 사용하여 측정된다.
증식 억제율 및 IC5Q 값은 EnVision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 측정된다.
Yantai Yellow Sea HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트는 박층 크로마토그래피(TLC) 실리카겔 플레이트로서 채택된다. TLC에서 채택한 규격은 0.15~0.20mm이며, 제품의 분리 및 정제를 위해 박층 크로마토그래피에서 채택한 규격은 0.4~0.5mm이다.
200 내지 300 메쉬의 Yantai Yellow Sea 실리카겔은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피에서 담체로 이용된다.
본 개시의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 그에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GMBH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 및 Darui Chemicals와 같은 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에서, 모든 반응은 특별한 언급이 없는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 진행된다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 약 1L 부피의 아르곤 또는 질소 밸룬에 반응 플라스크를 연결하여 생성된다.
수소 분위기는 약 1 L 부피의 수소 밸룬에 반응 플라스크를 연결하여 생성된다.
실시예에서, 반응의 용액은 특별한 언급이 없는 한 수용액이다.
실시예에서, 특별한 언급이 없는 한 반응 온도는 실온이다. 실온은 최적의 반응 온도이며 범위는 20 ℃ 내지 30 ℃이다.
컬럼 크로마토그래피용 용리액 시스템과 화합물 정제에 사용되는 박층 크로마토그래피용 현상제 시스템은 하기를 포함한다: A: 디클로로메탄 및 이소프로판올 시스템, B: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피 비율은 화합물의 상잉한 극성에 따라 조절되며 소량의 트리에틸아민 및 산성 또는 알칼리성 시약을 추가하여 조절될 수도 있다.
본 개시의 일부 화합물은 TOF-LC/MS를 특징으로 한다. TOF-LC/MS는 Agilent 6230 비과시간 질량 분광계와 Agilent 1290-Infinity 초고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 수행된다.
실시예 1. 화합물의 제조
제조예 1.1. (1s,4R)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복사미드
Figure pct00283
DIEA (486 mg, 3.76 mmol)을 DMF (18 mL) 중 KI4 (1.00 g, 1.88 mmol), HATU (691 mg, 1.88 mmol) 및 1a (350 mg, 1.88 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 탈이온수 (320 mL)에 적가하고 여과시켜 회색 고체를 얻었다(1.02 g, 수율: 90%).
단계 2.
고체로서 NaHCO3 (417 mg, 5.00 mmol)을 MeOH/DCM (1/1, 5 mL) 중 1b (100 mg, 0.166 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, 수성 HCl (0.5 M, 10 mL)로 슬러리화하고, 여과하고 prep-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 황색 고체를 얻었다(14 mg).
MS m/z (ESI): 562 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.37(d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.57-5.55 (m, 1 H), 5.43 (s, 2H), 5.18 (dd, 2 H), 3.79 (m, 1H), 3.19-3.17(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.12(m, 3H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.59-1.32(m, 4H), 0.89(t, 3H)
제조예 1.2. (1r,4S)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복사미드
Figure pct00284
단계 1.
DIEA (486 mg, 3.76 mmol)을 DMF (18 mL) 중 KI4 (1.00 g, 1.88 mmol), HATU (691 mg, 1.88 mmol) 및 2a (390 mg, 2.07 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 탈이온수 (320 mL)에 적가하고 여과시켜 회색 고체를 얻었다(913 mg, 수율: 81%).
단계 2.
고체로서 NaHCO3 (42 mg, 0.50 mmol)을 MeOH/DCM (1/1, 3 mL) 중 2b (100 mg, 0.166 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, 수성 HCl (0.5 M, 10 mL)로 슬러리화하고, 여과하고 prep-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 회색 고체를 얻었다(18 mg, 수율: 20%).
MS m/z (ESI): 562 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.39(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53-5.51 (m, 1 H), 5.41 (s, 2H), 5.12 (dd, 2 H), 4.57 (d, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.07(m, 3H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.52-1.41(m, 2H), 1.18-1.01(m, 2H), 0.86(t, 3H)
제조예 1.3. (1s,3R)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복사미드
Figure pct00285
단계 1:
DIEA (500 mg, 3.87 mmol)을 DMF (18 mL) 중 KI4 (900 mg, 1.69 mmol), HATU (691 mg, 1.88 mmol) 및 3a (320 mg, 2.00 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 탈이온수 (320 mL)에 적가하고 여과시켜 회색 고체를 얻었다(850 mg, 수율: 87%).
단계 2.
고체로서 NaHCO3 (42 mg, 0.50 mmol)을 MeOH/DCM (1/1, 3 mL) 중 3b (100 mg, 0.174 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, 수성 HCl (0.5 M, 10 mL)로 슬러리화하고, 여과하고 prep-HPLC (0.1% TFA)로 정제하고, 그 다음 동결건조시켜 회색 고체를 얻었다(15 mg, 수율: 16%).
MS m/z (ESI): 534 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.45(d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.58-5.56 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H), 5.14 (dd, 2 H), 3.96 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.53-2.28 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.95-1.80 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)
제조예 1.4. (1r,3S)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카복사미드
Figure pct00286
DIEA (486 mg, 3.76 mmol)을 DMF (18 mL) 중 KI4 (1.00 g, 1.88 mmol), HATU (691 mg, 1.88 mmol) 및 4a (310 mg, 1.88 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 탈이온수 (320 mL)에 적가하고 여과시켜 회색 고체를 얻었다(910 mg, 수율: 84%).
단계 2.
고체로서 NaHCO3 (42 mg, 0.50 mmol)을 MeOH/DCM (1/1, 3 mL) 중 4b (100 mg, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, 수성 HCl (0.5 M, 10 mL)로 슬러리화하고, 여과하고 prep-HPLC (0.1% TFA)로 정제하고, 그 다음 동결건조시켜 황색 고체를 얻었다(13 mg, 수율: 14%).
MS m/z (ESI): 534 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.39 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.58-5.54 (m, 1 H), 5.41 (s, 2H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 4H), 1.93-1.79 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)
제조예 1.5.
(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-1-((R)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사하이드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온]
(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사하이드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온]
Figure pct00287
단계 1.
TsOH (300 mg, 7.46 mmol)을 2,2-디메톡시프로판 (500 mL) 중 5a (20.0 g, 149 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 1:1)로 직접 정제하여 백색 고체를 얻었다(20 g, 수율: 77%).
단계 2.
에탄티올 (6.40 g, 103 mmol), DCC (30.9 g, 149 mmol) 및 DMAP (280 mg, 2.30 mmol)을 DCM (500 mL) 중 5b (20.0g, 115 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 25℃로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고 포화 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 담황색 오일을 얻었다(20 g, 수율: 80%).
단계 3.
Pd(OAc)2 (1.00g, 4.58 mmol) 및 Et3SiH (5.33 g, 45.8 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중 5c (5.00 g, 22.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 황색 오일을 얻었다(3.6 g, 수율: 82%).
단계 4.
HOAc (6.8 mg, 0.11 mmol)을 DCE (4 mL) 및 DMA (1 mL) 중 5d (15 mg, 71 μmol) 및 KI4 (40 mg, 71 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 나트륨 붕소수화물 아세테이트 (24 mg, 0.11 mmol)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, DCM/MeOH (5:1, 20 mL)로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발로 건조시키고, prep-HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 2개의 생성물: P10A (8 mg, RT: 0.895 min, 수율: 20%)을 황색 고체로서 및 P10B (9 mg, RT: 0.917 min, 수율: 23%)을 황색 고체로서 얻었다.
P-I-1 A MS m/z (ESI): 520 [M+1]
P-I-1 A H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 7.83 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.60-5.58 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H), 5.01 (dd, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.31-3.11 (m, 4H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 0.89 (t, 3H)
P-I-1 B MS m/z (ESI): 520 [M+1]
P-I-1 B H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 7.84 (d, 1H), 7.33(s, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.67-5.65 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H), 5.17 (dd, 2H), 4.28 (t, 1H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.87 (t, 1H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)
제조예 1.6. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-머캅토프로판아미드
Figure pct00288
DIEA (122 mg, 0.943mmol)을 DMF (6 mL) 중 KI4 (200 mg, 0.377 mmol), HATU (214.7 mg, 0.565 mmol) 및 6a (60 mg, 0.565 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 에 적가하고 물 (90 mL) 및 여과시켜 황색 고체를 얻었다(326 mg), 이것을 prep-HPLC (0.5% TFA)로 제조하여 황색 고체를 얻었다(19 mg, 수율: 9.6%).
MS m/z (ESI): 524 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.33(s, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1 H), 5.45 (s, 2H), 5.26 (dd, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.80-2.71 (dd, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)
제조예 1.7. (R)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00289
DIEA (61 mg, 0.47 mmol)을 DMF (2 mL) 중 KI4 (100 mg, 0.188 mmol), HATU (86 mg, 0.23 mmol) 및 7a (22 mg, 0.21 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 물 (20 mL)에 첨가하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과시켜 생성물을 얻었다(13 mg, 수율: 11%).
MS m/z (ESI): 522 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.44 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H), 5.22 (dd, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.10 (m, 4H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
제조예 1.8. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드
Figure pct00290
DMF (1 mL) 중 DIEA (61 mg, 0.47 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 중 KI4 (100 mg, 0.188 mmol), HATU (86 mg, 0.23 mmol) 및 8a (24 mg, 0.21 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 반응된 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 분취 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻었다(17 mg, 수율: 17%).
MS m/z (ESI): 536 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.42 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.30(s, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1 H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (dd, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.39 (sc, 3H), 2.29 (s, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 0.87 (t, 3H)
제조예 1.9. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-1-하이드록시사이클로부탄-1-카복사미드 (참조예 1)
Figure pct00291
단계 1.
KI4 (50 mg, 0.094 mmol), 25a (11 mg, 0.094 mmol) 및 HATU (39 mg, 0.103 mmol)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIEA (30 mg, 0.235 mmol)을 질소에 의한 퍼징 후 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 교반하면서 물 (50 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 방치하여 5분 동안 정치시키고 여과하고, 필터 케이크를 동결건조시켜 25 (20 mg, 수율: 40%)을 회색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 534.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.15 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.10. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌린o[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-아미노프로피온아미드 (참조예 2)
Figure pct00292
단계 1.
KI4 (50 mg, 0.094 mmol), 26a (18 mg, 0.094 mmol) 및 HATU (39 mg, 0.103 mmol)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIEA (48 mg, 0.376 mmol)을 질소에 의한 퍼징 후 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 교반하면서 물 (50 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 방치하여 5분 동안 정치시키고 여과하고, 필터 케이크를 동결건조시켜 회색 고체 26b를 얻었다(30 mg, 수율: 52%). MS-ESI: m/z 607.4 [M+H]+.
단계 2.
26b (30 mg, 0.049 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 용액을 N2로 퍼징하고, 0℃로 냉각시키고 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, DCM로 1회 세척하고, 아세토니트릴 및 물을 첨가하고 동결건조시켜 황색 고체를 얻었다(20 mg, 수율: 80 %).
MS-ESI: m/z 507.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.11. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시프로판아미드 (참조예 3)
Figure pct00293
단계 1.
KI4 (100 mg, 0.188 mmol), 11a (33 mg, 0.188 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.203 mmol)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIEA (73 mg, 0.564 mmol)을 질소에 의한 퍼징 후 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 교반하면서 물 (50 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 방치하여 5분 동안 정치시키고 여과하고, 필터 케이크를 동결건조시켜 회색 고체 11b를 얻었다(80 mg, 수율: 72%). MS-ESI: m/z 592.4 [M+H]+.
단계 2.
27b (80 mg, 0.135 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 용액을 N2로 퍼징하고, 0℃로 냉각시키고 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전식 증발로 저온에서 건조시키고, PTLC로 정제하고, 아세토니트릴 및 물을 첨가하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(25 mg, 수율: 36%).
MS-ESI: m/z 508.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.12. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시-2-메틸부탄아미드 (참조예 4)
Figure pct00294
단계 1.
12a (13 mg, 0.113 mmol), KI4 (60 mg, 0.113 mmol) 및 HATU (50 mg, 0.135 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 DMF (2 mL)로 용해시키고, 이어서 DIEA (44 mg, 0.339 mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 분산물을 얻었다(37.2 mg, 수율: 62%).
MS-ESI: m/z 536.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.23 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.66 - 6.38 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 2.31 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.28 - 0.96 (m, 7H), 0.91 - 0.84 (m, 3H).
제조예 1.13. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복사미드
Figure pct00295
단계 1.
13a (22 mg, 0.15 mmol), KI4 (90 mg, 0.17 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 DMF (2 mL)로 용해시키고, 이어서 DIEA (58 mg, 0.45 mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 P-II-22를 얻었다(52 mg, 수율: 55%).
MS-ESI: m/z 562.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.32 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 - 5.01 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.61 (m, 6H), 1.48 - 0.98 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.14. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시벤즈아미드-1-카복사미드
Figure pct00296
단계 1.
14a (31 mg, 0.169 mmol), KI4 (100 mg, 0.188 mmol) 및 HATU (78 mg, 0.206 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 DMF (4 mL)로 용해시키고, 이어서 DIEA (67 mg, 0.516 mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14b를 얻었다(40 mg, 수율: 35%). MS-ESI: m/z 600.2 [M+H]+.
단계 2.
14b (40 mg, 0.067 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 염산 가스로 퍼징된 에틸 아세테이트 (30 mL) 후 불용성인 것으로 밝혀졌고, 그 다음 메탄올 (2 mL)의 적가 후 용해되었다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 물 펌프 하에 진공에서 회전식 증발로 건조시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 P-II-23을 얻었다(9 mg, 수율: 24%).
MS-ESI: m/z 556.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.15. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-5-하이드록시피콜린아미드
Figure pct00297
단계 1.
MOMBr (195 mg, 1.6 mmol)을 THF (6.5 mL) 중 15a (200 mg, 1.3 mmol) 및 DIEA (336 mg, 2.6 mmol)의 빙욕 냉각된 용액에 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 MeOH (10 mL)을 0℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 담황색 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1-10/1)로 정제하여 15b (240 mg, 수율: 93%)를 담황색 고체로서 얻었다.
단계 2.
NaOH (물 중 1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)을 THF (5.0 mL) 중 15b (220 mg, 1.1 mmol)의 용액에 빙수욕에서 N2 분위기 하에 적가하고, 반응 용액을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 0℃에서 희석된 염산 (물 중 1 M)으로 pH 2-3로 조정하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (10 mL)로 용해시키고 여과하고 필터 케이크를 DCM (15 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 15c (205 mg)을 담황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3.
HATU (173 mg, 0.46 mmol)을 DMF (4.0 mL) 중 15c (76 mg, 0.42 mmol), KI4 (185 mg, 0.35 mmol) 및 DIEA (136 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하여 맑은 반응 용액을 얻었다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응을 물 (10 mL)에 적가하고, 다량의 황색 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과시켜 15d (85 mg, 수율: 40%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4.
31d (80 mg, 0.13 mmol)을 TFA/DCM (2/1)의 혼합 용액에 빙수욕에서 N2 분위기 하에 용해시키고, 반응 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 농축하고, prep-HPLC로 분리하고, 동결건조시켜 P-II-24 (22 mg, 수율: 31%)을 황색 분산물로 얻었다.
MS-ESI: m/z 557.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (brs, 1H), 9.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.18 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.16. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-메틸아미노프로판아미드
Figure pct00298
단계 1.
KI4 (100 mg, 0.188 mmol), 16a (42 mg, 0.207 mmol) 및 HATU (86 mg, 0.226 mmol)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, 이어서 DIEA (73 mg, 0.564 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응을 물 (20 mL)에 적가하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (20 mL x 2)로 세척하고 동결건조시켜 32b (100 mg, 수율: 86%)를 회색 분산물로서 얻었다. MS-ESI: m/z 621.3 [M+H]+.
단계 2.
16b (25 mg, 0.040 mmol)을 DCM (2 mL)에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하고 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전식 증발로 저온에서 건조시켜 DCM 및 TFA를 제거하고, 잔류물에 물 (10 mL) 및 MeCN (2 mL)을 첨가하고 동결건조시켜 P-III-9 (23 mg, 수율: 90%)을 황색 분산물로 얻었다.
MS-ESI: m/z 521.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.58 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.17. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-2-머캅토아세트아미드
Figure pct00299
단계 1.
17a (118 mg, 0.353 mmol), KI4 (200 mg, 0.376 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.421 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 DMF (6 mL)로 용해시키고, 이어서 DIEA (133 mg, 1.03 mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (50 mL)에 천천히 부었고, 생성된 혼합물을 여과시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 진공에서 건조시켜 생성물 17b를 얻었다(200 mg, 수율: 71%). MS-ESI: m/z 752.4 [M+H]+.
단계 2.
17b (200 mg, 0.266 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 염산 가스로 퍼징된 에틸 아세테이트 (50 mL)의 첨가 후 불용성인 것으로 밝혀졌고, 그 다음 메탄올 (5 mL)의 적가 후 용해되었다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 물 펌프 하에 진공에서 회전식 증발로 건조시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 P-III-1을 얻었다(14 mg, 수율: 10%).
MS-ESI: m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.59 (m, 1H), 7.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.54 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 3H).
제조예 1.18. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시헥산아미드
Figure pct00300
단계 1.
KI4 (50 mg, 0.094 mmol), 18a (14 mg, 0.106 mmol) 및 HATU (43 mg, 0.113 mmol)을 DMF (1 mL)에 첨가하고, 이어서 DIEA (36 mg, 0.278 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (10 mL)에 적가하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 분취 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 P-III-27 (18 mg, 수율: 35%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 550.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 - 5.15 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 4H), 0.92 - 0.77 (m, 6H).
제조예 1.19. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시-3-옥소부탄아미드
Figure pct00301
단계 1.
KI4 (50 mg, 0.094 mmol) 및 19a (28.2 mg, 0.282 mmol)을 DMA (4 mL)에 용해시키고, 이어서 DIEA (60.7 mg, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 반응시킨 다음, 80℃로 가온시키고 17시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, MS-18를 갖는 생성물을 수득하고, 그 다음 이것을 분취 크로마토그래피로 정제하여 P-III-22 (10 mg, 수율: 20%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 518.2 [M+H-H2O]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.36 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.31 - 3.06 (m, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.20. (S)-3-아미노-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)부탄아미드
Figure pct00302
단계 1.
KI4 (100 mg, 0.188 mmol) 및 20a (42 mg, 0.207 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 이어서 DIEA (73 mg, 0.564 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, HATU (93 mg, 0.244 mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC (EA/MeOH = 10/1) 에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 물 (60 mL)에 첨가하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 동결건조시켜 20b (89 mg, 수율: 76%)을 황색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 621.3 [M+H]+.
단계 2.
20b (40 mg, 0.0644 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, TFA (0.5 mL)를 적가하고 첨가가 완료된 후 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 회전식 증발로 건조시키고, 아세토니트릴 및 물을 첨가하고 동결건조시켜 P-III-28 (28.8 mg, 수율: 86%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 521.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.57 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.21. (2S,4R)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00303
단계 1.
KI4 (100 mg, 0.188 mmol) 및 21a (48 mg, 0.207 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 이어서 DIEA (73 mg, 0.564 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, HATU (93 mg, 0.244 mmol)를 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(EA/MeOH = 10/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응을 물 (60 mL)에 첨가하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 동결건조시켜 21b (72 mg, 수율: 59%)을 황색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 649.3 [M+H]+.
단계 2.
21b (60 mg, 0.0925 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, TFA (0.5 mL)를 적가하고 첨가가 완료된 후 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 회전식 증발로 건조시키고, 아세토니트릴 및 물을 첨가하고 동결건조시켜 P-II-25 (45.8 mg, 수율: 90%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 5493 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (brs, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.85 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.62 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.22. (R)-3-아미노-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-4-하이드록시부탄아미드
Figure pct00304
단계 1.
22a (200 mg, 1.68 mmol)을 포화 NaHCO3 용액 (4 mL) 및 THF (1 mL) 에 용해시켰다. 용액을 밤새 반응시켰다. LCMS에 의한 검출로 생성물이 생성된 후, 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 22b (200 mg, 59%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 203.6 [M+H]+.
단계 2.
22b (76 mg, 0.375 mmol), KI4 (200 mg, 0.375 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.450 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 DMF (4 mL)로 용해시키고, 이어서 DIEA (145 mg, 1.125 mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 화합물 22c를 얻었다(40 mg, 수율: 17%). MS-ESI: m/z 621.2 [M+H]+.
단계 3.
화합물 22c (40 mg, 0.0645 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (22 mg, 0.0194 mmol)을 25 mL 3-목 플라스크에 첨가하고 THF (4 mL)로 용해시켰다. 용액을 N-메틸모폴린 (0.2 mL)와 함께 질소 분위기 하에 적가하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피 (30%-70%의 물 중 ACN)로 정제하고, 동결건조시켜 P-III-29 (14.3 mg, 수율: 41%)을 황색 분산물로 얻었다.
MS-ESI: m/z 537.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.56 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.23. (S)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00305
단계 1.
DIEA (60.6 mg, 0.47 mmol)을 DMF (2 mL) 중 KI4 (100 mg, 0.19 mmol), HATU (85.7 mg, 0.23 mmol) 및 23a (21.5 mg, 0.21 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 물 (20 mL)에 적가하고 교반하고, 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과시켜 P-III-30 (60.2 mg, 수율: 61%)을 회색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 522.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.24. N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00306
단계 1.
24a (19.6 mg, 0.188 mmol), KI4 (100 mg, 0.188 mmol) 및 DIEA (60.7 mg, 0.47 mmol)을 3-목 플라스크 (100 mL)에 첨가하고, DMF (2 mL)로 용해시켰다. 용액을 N2로 3회 퍼징하고, 0℃에서 교반하면서 HATU (85.9 mg, 0.226 mmol)과 함께 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(DCM:MeOH = 10:1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (20 mL)에 첨가하고, 회색 고체는 침전되었고, 동결건조시키고 PTLC (EA:MeOH = 10:1)로 정제하여 P-III-31 (54.5 mg, 수율: 56%)를 담황색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 522.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.05 (m, 4H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.08 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.25. (1R,4R)-4-(((S)-7-벤질-20-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥소-2,5,8,11,14-펜타아자아이코실)옥시)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)사이클로헥산-1-카복사미드
Figure pct00307
단계 1.
벤질 브로마이드 (8.90 g, 52.1 mmol)을 DMF (50 mL) 중 25a (5.00 g, 34.7 mmol) 및 NaHCO3 (8.74 g, 105 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 3/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (250 mL)에 첨가하고, EA (150 mL)로 추출하고 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =7:1)로 정제하여 무색 액체를 얻었다(4.60 g, 수율: 56.6%).
단계 2.
THF (5 mL) 중 25b (3.00 g, 1.00 mmol)의 용액을 THF (15 mL) 중 KI2 (2.36 g, 6.41 mmol) 및 TsOH (472 mg, 2.48 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 첨가하고, EA (60 mL)로 2회 추출하고 분리하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =2:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(4.00 g, 수율: 57.6%).
단계 3.
Pd/C (340 mg)을 MeOH (20 mL) 및 EA (20 mL) 중 25c (1.70 g, 3.14 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (10 mL)로 3회 처리하여 MeOH를 제거하여 회색 고체를 얻었다(530 mg, 수율: 21%).
단계 4.
DIEA (130 mg, 1.01 mmol)을 DMF (4 mL) 중 25d (200 mg, 0.443 mmol), HY-13631A (214 mg, 0.402 mmol) 및 HATU (183 mg, 0.481 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 시트르산 수용액 (100 mL)에 첨가하고, 갈색 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (100 mL)로 2회 세척하고, 여과 하에 건조시키고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(300 mg, 수율: 78%).
단계 5.
DIEA (9 mL)을 DCM (40 mL) 중 25e (300 mg, 0.345 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 출발 물질이 3% 남았을 때, 반응 용액을 석유 에테르 용액 (600 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고, 석유 에테르 (50 mL)로 2회 세척하고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(178 mg, 80%).
단계 6.
HATU (70.4 mg, 0.185 mmol)을 DMF (2 mL) 중 25f (80.0 mg, 0.123 mmol), KI-1 (87.6 mg, 0.185 mmol) 및 DIEA (47.8 mg, 0.370 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 시트르산 수용액 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 첨가하고, 응집 고체는 침전되었지만, 여과 제거될 수 없었다. 생성된 용액을 DCM/MeOH (10/1, 100 mL) 용액으로 추출하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 PTLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(17 mg, 수율: 12.5%).
MS m/z (ESI): 1102 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 8.04 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.61-5.51 (m, 1 H), 5.48-5.40 (m, 2H), 5.18 (dd, 2H), 4.65-4.59 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 8H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 4H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.63-1.35 (m, 10H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)
제조예 1.26. (1S,4S)-4-(((S)-7-벤질-20-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥소-2,5,8,11,14-펜타아자아이코실)옥시)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)사이클로헥산-1-카복사미드
Figure pct00308
단계 1
벤질 브로마이드 (8.90 g, 52.1 mmol)을 DMF (50 mL) 중 26a (5.00 g, 34.7 mmol) 및 NaHCO3 (8.74 g, 105 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 3/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (250 mL)에 첨가하고, EA (150 mL)로 추출하고 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =7:1)로 정제하여 무색 액체를 얻었다(4.60 g, 수율: 62.4%).
단계 2.
THF (5 mL) 중 26b (2.25 g, 9.62 mmol)의 용액을 THF (20 mL) 중 KI2 (1.77 g, 4.81 mmol) 및 TsOH (354 mg, 1.86 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 첨가하고, EA (60 mL)로 2회 추출하고 분리하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =2:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(1.2 g, 수율: 23%).
단계 3.
Pd/C (120mg)을 MeOH (15 mL) 및 EA (15 mL) 중 26c (600 mg, 3.14 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA (50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (10 mL)로 3회 처리하여 MeOH로 제거하여 회색 고체를 얻었다(260mg, 수율: 52%).
단계 4.
DIEA (121 mg, 0.940 mmol)을 DMF (4 mL) 중 26d (187 mg, 0.414 mmol), HY-13631A (200 mg, 0.376 mmol) 및 HATU (171 mg, 0.451 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 시트르산 수용액 (200 mL)에 첨가하고, 갈색 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (100 mL)로 2회 세척하고, 여과 하에 건조시키고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(230 mg, 수율: 70%).
단계 5.
디에틸아민 (1.5 mL)을 DCM (3 mL) 중 26e (110 mg, 0.126 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 출발 물질이 3% 남았을 때, 반응 용액을 석유 에테르 용액 (500 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고, 석유 에테르 (50 mL)로 2회 세척하고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(65 mg, 79%).
단계 6.
DMF (1 mL) 중 HATU (70.4 mg, 0.185 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 중 26f (60 mg, 0.093 mmol), KI-1 (66 mg, 0.14 mmol) 및 DIEA (36 mg, 0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 시트르산 수용액 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 첨가하고, 응집 고체는 침전되었지만, 여과 제거될 수 없었다. 생성된 용액을 DCM/MeOH (10/1, 100 mL) 용액으로 추출하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 PTLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(12mg, 수율: 11.7%).
MS m/z (ESI): 1102 [M+1]
H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.70 (d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.79 (s, 2H), 5.68-5.54 (m, 2H), 5.42-5.38 (m, 2H), 5.25 (dd, 2H), 5.01-4.97 (m, 3H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.97-3.73 (m, 6H), 3.51-3.46 (m, 3H), 3.28-3.01 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 8H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
제조예 1.27. (1R,3R)-4-(((S)-7-벤질-19-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥소-2,5,8,11,14-펜타아자노나데실)옥시)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)사이클로부탄-1-카복사미드
Figure pct00309
단계 1.
벤질 브로마이드 (11.0 g, 64.6 mmol)을 DMF (50 mL) 중 27a (5.00 g, 43.0 mmol) 및 NaHCO3 (10.9 g, 129 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (500 mL)에 첨가하고, EA (250 mL)로 2회 세척하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:2)로 정제하여 무색 액체를 얻었다(5.1 g, 수율: 57.1%).
단계 2.
THF (10 mL) 중 27b (4.50 g, 21.8 mmol)의 용액을 THF (30 mL) 중 KI2 (4.00 g, 10.9 mmol) 및 TsOH (800 mg, 4.65 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 1/2)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (200 mL)에 첨가하고, EA (200 mL)로 2회 추출하고 분리하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/2)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(1.56g, 수율: 26%).
단계 3.
Pd/C (80 mg)을 EtOH (8 mL) 및 EA (8 mL) 중 27c (800 mg, 1.55 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA (200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (20 mL)로 용해시키고 회전식 증발로 건조시켜 백색 고체를 얻었다(600 mg, 수율: 91%).
단계 4.
DIEA (152 mg, 1.18 mmol)을 DMF (6 mL) 중 27d (220 mg, 0.515 mmol), HY-13631A (250 mg, 0.47 mmol) 및 HATU (214 mg, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 시트르산 수용액 (pH = 4) (150 mL)에 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (175 mL)로 세척하고, 여과 하에 건조시키고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(260 mg, 수율: 66%).
단계 5.
디에틸아민 (8 mL)을 DCM (30 mL) 중 27e (260 mg, 0.309 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 석유 에테르 용액 (600 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(90 mg, 수율: 47.1%).
단계 6.
HATU (74 mg, 0.19 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중 27f (90 mg, 0.13 mmol), KI-1 (92 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (50 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 첨가하고, 응집 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, PTLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(9.2 mg, 수율: 6%).
MS m/z (ESI): 1074 [M+1]
H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-7.21(m, 5H), 6.79 (s, 2H), 5.69-5.65 (m, 1 H), 5.57 (d, 1H), 5.43-5.10 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.01-3.75 (m, 5H),3.46 (t, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H) 1.68-1.57 (m, 6H), 1.01 (t, 3H)
제조예 1.28. (1S,3S)-4-(((S)-7-벤질-19-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥소-2,5,8,11,14-펜타아자노나데실)옥시)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)사이클로부탄-1-카복사미드
Figure pct00310
단계 1.
벤질 브로마이드 (5.52 g, 32.0 mmol)을 DMF (25 mL) 중 28a (2.50 g, 21.0 mmol) 및 NaHCO3 (5.43 g, 64.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (250 mL)에 첨가하고, EA (500 mL)로 추출하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =3:2)로 정제하여 무색 액체를 얻었다(2.50 g, 수율: 56.3%).
단계 2.
THF (1 mL) 중 28b (2.5 g, 12.1 mmol)의 용액을 THF (19 mL) 중 KI2 (2.23 g, 6.05 mmol) 및 TsOH (446 mg, 2.59 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (50 mL)에 첨가하고, DCM (20 mL)로 3회 추출하고 분리하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/2)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(1.60 g, 수율: 43%).
단계 3.
Pd/C (80 mg)을 MeOH (8 mL) 및 EA (8 mL) 중 28c (800 mg, 1.56 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA (200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 백색 고체를 얻었다(600 mg, 수율: 91%).
단계 4.
DIEA (122 mg, 0.940 mmol)을 DMF (7 mL) 중 28d (176 mg, 0.414 mmol), HY-13631A (200 mg, 0.377 mmol) 및 HATU (172 mg, 0.450 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에 첨가하고 포화 시트르산 수용액 (120 mL). 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (120 mL)로 1회 세척하고, 여과 하에 건조시키고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(280 mg, 수율: 88%).
단계 5.
DIEA (4.2 mL)을 DCM (14 mL) 중 28e (140 mg, 0.166 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 출발물 질이 2% 남았을 때, 반응 용액을 석유 에테르 용액 (420 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고, 석유 에테르 (50 mL)로 3회 세척하고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(97 mg, 수율: 68%).
단계 6.
HATU (91.2 mg, 0.240 mmol)을 DMF (5 mL) 중 28f (82.0 mg, 0.130 mmol), KI-1 (113 mg, 0.240 mmol) 및 DIEA (51 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 첨가하고, 응집 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, PTLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(24 mg, 수율: 17%).
MS m/z (ESI): 1074 [M+1]
H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.66 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27-7.20(m, 5H), 6.76 (s, 2H), 5.70-5.62 (m, 1 H), 5.58 (d, 1H), 5.38-5.17 (m, 3H), 4.73 (d, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.90-3.83 (d, 4H), 3.72-3.67 (d, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 6H), 2.01-1.90(m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)
제조예 1.29. N-((7S)-7-벤질-1-((1-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥소-2,5,8,11-테트라아자트리데칸-13-일)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00311
단계 1.
KI2 (638 mg, 1.73 mmol) 및 TsOH (50 mg, 0.29 mmol)을 DMA (30 mL) 중 29a (300 mg, 0.577 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, KI2 (1.28 g, 3.46 mmol)를 보충하고 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 생성물이 약 50% 생성되었을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 첨가하고, DCM/MeOH (5:1, 30 mL)로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)로 세척하고, 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물, 이것을 prep-HPLC (10 mmol/L NH4OAc)로 분리하여 백색 고체를 얻었다(70 mg, 수율: 12%).
단계 2.
디에틸아민 (3.0 mL)을 DCM (9 mL) 중 29b (70 mg, 0.085 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 9시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 석유 에테르 (250 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 석유 에테르을 부었다. 3-목 플라스크를 석유 에테르 (50 mL)로 세척하고 펌프로 건조시키고, 생성물을 테트라하이드로푸란 (20 mL)를 갖는 단일-구 플라스크로 전달하고 회전식 증발로 건조시켜 황색 고체를 얻었다(40 mg, 수율: 78%).
단계 3.
HATU (45 mg, 0.012 mmol) 및 DIEA (26 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL) 중 29c (40 mg, 0.066 mmol) 및 KI1 (56 mg, 0.012 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 pH 4-5에서 시트르산 용액 (20 mL)에 부었고, DCM/MeOH (5/1, 30 mL)로 추출하고, 포화 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 황색 고체를 얻었다(15 mg, 수율: 21%).
MS m/z (ESI): 1060 [M+1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-D): 7.81 (d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (dd, 2H), 5.11-4.80 (m, 4H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-2.79 (m, 6H), 2.46-2.35 (m, 6H), 2.25-2.17 (m, 3H), 1.94-1.80(m, 3H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)
제조예 1.30. N-((S)-7-벤질-17-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-2,5,8,11,17-펜타옥소-14-티아-3,6,9,12-테트라아자헵타데실)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00312
단계 1.
TsOH (52 mg, 0.272 mmol) 및 P12-3 (288 mg, 2.72 mmol)을 THF (10 mL) 중 30a (1.00 g, 2.72 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 천천히 25℃로 가온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접적으로 실리카겔과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80/1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(760 mg, 수율: 67%).
단계 2.
DIEA (181 mg, 1.40 mmol)을 DMF (12 mL) 중 30b (321 mg, 0.620 mmol), HY-13631A (300 mg, 0.560 mmol) 및 HATU (255 mg, 0.670 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (180 mL)에 적가하고, 여과하고 PTLC로 정제하고 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 황색 고체를 얻었다(320 mg, 수율: 68%).
단계 3.
디에틸아민 (4 mL)을 DCM (12 mL) 중 30c (115 mg, 0.138 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 PE (345 mL)에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 3분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 고체가 플라스크 바닥에 모일 때까지 0℃에서 1시간 동안 방치하고, 상청액을 부었고, 펌프로 건조시켜 황색 고체를 얻었다(56 mg, 수율: 67%).
단계 4.
HATU (57 mg, 0.15 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중 30d (51 mg, 0.084 mmol), KI1 (71.1 mg, 0.151 mmol) 및 DIEA (33 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 시트르산 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 여과시켜 황색 고체(130 mg)를 얻었고, 이것을 prep-HPLC (10 mmol/L NH4OAc)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(22 mg, 수율: 25%).
MS m/z (ESI): 1064 [M+1]
H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.70 (d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.47 (dd, 4H), 4.66 (m, 2H), 4.33 (m, 3H), 3.82 (m, 5H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.06-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)
제조예 1.31. N-((7S,15R)-7-벤질-17-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-15-메틸-2,5,8,11,17-펜타옥소-14-옥사-3,6,9,12-테트라아자헵타데실)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00313
단계 1.
벤질 브로마이드 (24.6 g, 144 mmol)을 DMF (50 mL) 중 31a (10.0 g, 96.0 mmol) 및 NaHCO3 (24.1 g, 288 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (500 mL)에 첨가하고, EA (200 mL)로 2회 추출하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:2)로 정제하여 담황색 오일성 액체를 얻었다(9.5 g, 수율: 57.1%).
단계 2.
THF (10 mL) 중 31b (6.30 g, 32.5 mmol)의 용액을 THF (30 mL) 중 KI2 (4.00 g, 10.9 mmol) 및 TsOH (800 mg, 4.65 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (400 mL)에 첨가하고, EA (200 mL)로 2회 추출하고, 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL)로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/2)로 정제하여 백색 점착성 고체를 얻었다(850 mg, 수율: 15.5%).
단계 3.
Pd/C (200 mg)을 EtOH (5 mL) 및 EA (5 mL) 중 31c (500 mg, 0.990 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA (200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (20 mL)로 용해시키고 회전식 증발로 건조시키고, 이것을 3회 반복하여, 회색 고체를 얻었다(350 mg, 수율: 85%).
단계 4.
DIEA (152 mg, 1.18 mmol)을 DMF (6 mL) 중 31d (213 mg, 0.515 mmol), HY-13631A (250 mg, 0.470 mmol) 및 HATU (214 mg, 0.560 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 시트르산 수용액 (150 mL)에 첨가하고, 갈색 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (175 mL)로 세척하고, 여과 하에 건조시키고, 오일 펌프로 건조시켜 갈색 고체를 얻었다(150 mg, 수율: 38.5%).
단계 5.
디에틸아민 (10 mL)을 DCM (30 mL) 중 31e (100 mg, 0.120 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 석유 에테르 용액 (600 mL)에 0℃에서 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고 오일 펌프로 건조시켜 회색 고체를 얻었다(95 mg, 수율: not 계산된, 미정제 생성물).
단계 6.
DMF (1 mL) 중 HATU (74 mg, 0.19 mmol)의 용액을 DMF (2 mL) 중 31f (90 mg, 0.15 mmol), KI1 (140 mg, 0.296 mmol) 및 DIEA (57 mg, 0.44 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (30 mL)에 pH 4에서 0℃에서 첨가하고, 응집 고체는 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(18.7 mg, 수율: 3% for two 단계들).
MS m/z (ESI): 1062 [M+1]
H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.65(m, 2H), 7.21 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.60 (m, 2H), 5.41 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.84 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 5H), 2.27 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.33 (m, 2H), 1.03 (t, 3H)
제조예 1.32. N-((7S,15S)-7-벤질-17-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-15-메틸-2,5,8,11,17-펜타옥소-14-옥사-3,6,9,12-테트라아자헵타데실)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00314
단계 1.
브로모프로펜 (960 mg, 7.92 mmol)을 MeCN (20 mL) 중 32a (2.00 g, 6.6 mmol) 및 K2CO3 (1.82 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 1/2)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (100 mL) 에 부었고, pH 5로 조정하고 EA (100 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 32b (1.83 g, 수율: 81%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2.
TFA (10 mL)을 DCM (10 mL) 중 32b (1.38 g, 4.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후 (PE/EA = 1/3), 반응 용액을 회전식 증발로 건조시켜 32c (0.91 g, 수율: 계산되지 않음)를 황색 점착성 물질로서 얻었다.
단계 3.
41d (1.92 g, 4.87 mmol)을 DME/H2O (20 mL/10 mL) 중 32c (910 mg, 4.87 mmol) 및 NaHCO3 (613 mg, 7.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 1/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 부었고, 수성 HCl (1 N)로 pH 5로 조정하고 EA (150 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 32e (1.53 g, 수율: 67%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 467.4 [M+H]+.
단계 4.
Pd/C (600 mg)을 MeOH (50 mL) 중 32f (3 g, 5.83 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고 회전식 증발로 건조시켜 32g (1.9 g, 수율: 77%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 5.
HATU (707 mg, 1.86 mmol)을 DMF (10 mL) 중 32g (789 mg, 1.86 mmol), KI4 (900 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (342 mg, 3.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 H2O (80 mL) 에 부었고, EA (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 32h (1.186 g, 수율: 83%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 842.3 [M+H]+.
단계 6.
DCM/디에틸아민 (20 mL, 20/1) 중 32h (1.186 g, 1.41 mmol)의 용액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 석유 에테르 (200 mL)에 부었고, 생성된 혼합물을 여과시켜 32i (768 mg, 수율: 88%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 620.3 [M+H]+.
단계 7.
HATU (414 mg, 1.09 mmol)을 DMF (10 mL) 중 32g (676 mg, 1.09 mmol), 41e (508 mg, 1.09 mmol) 및 DIEA (423 mg, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 1/5)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 32j (511 mg, 수율: 44%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 1068.3 [M+H]+.
단계 8.
디에틸아민/DCM (10 mL, 1/5) 중 32j (482 mg, 0.451 mmol)의 용액을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 PE (300 mL)에 부었고, 생성된 혼합물을 여과시켜 32k (301 mg, 수율: 계산되지 않음)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 9.
모폴린 (93 mg, 1.07 mmol)을 THF (5 mL) 중 32k (301 mg, 0.356 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.071 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 분취 크로마토그래피로 정제하여 32l (108 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 806.3 [M+H]+.
단계 10.
브로모아세틸 브로마이드 (27 mg, 0.134 mmol)을 THF (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중 32l (108 mg, 0.134 mmol) 및 트리에틸아민 (41 mg, 0.402 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접적으로 분취 크로마토그래피로 정제하여 L-II-27 (15 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 926.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 3H), 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 4H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.99 - 1.68 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.33 (1R,3R)-3-(((S)-7-벤질-16-브로모-3,6,9,12,15-펜타옥소-2,5,8,11,14-펜타아자헥사데실)옥시)-N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)사이클로부탄-1-카복사미드
Figure pct00315
단계 1.
Pd/C (400 mg, 10 wt.%)을 MeOH (20 mL) 중 33a (2.00 g, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC(EA)에 의해 검출된 바와 같이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고 회전식 증발로 건조시켜 33b (1.3 g, 수율: 74%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2.
HATU (305 mg, 0.802 mmol)을 DMF (5 mL) 중 33b (0.55 g, 0.802 mmol), KI4 (427 mg, 0.802 mmol) 및 DIPEA (310 mg, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 1/10)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (40 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 33c (360 mg, 수율: 41%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3.
디에틸아민 (2 mL)을 DCM (10 mL) 중 33c (360 mg, 0.326 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 5/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 PE (100 mL) 에 부었고, 생성된 혼합물을 여과시켜 33d (205 mg, 수율: 71%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 881.3 [M+H]+.
단계 4.
THF (2 mL) 중 브로모아세틸 브로마이드 (94 mg, 0.446 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 33d (205 mg, 0.233 mmol) 및 트리에틸아민 (118 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취 크로마토그래피로 정제하여 L-II-28 (15 mg, 수율: 6%)를 백색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 1001.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.56 - 4.44 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 3.41 (s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.34. N-((7S,15S)-7-벤질-17-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-15-메틸-2,5,8,11,17-펜타옥소-14-옥사-3,6,9,12-테트라아자헵타데실)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00316
단계 1.
34a (5 g, 48.0 mmol) 및 K2CO3 (19.9 g, 144.0 mmol)을 DMF (20 mL) 에 용해시키고, 이어서 벤질 브로마이드 (12.3 g, 72.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 3/1) 에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 물 (200 mL)에 첨가하고, EA (250 mL)로 추출하고, 분리하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1)로 정제하여 34b (8.7 g, 수율: 93%)를 무색 액체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 195.1 [M+H]+.
단계 2.
34c (7.3 g, 19.8 mmol) 및 TsOH (1.46 g, 8.5 mmol)을 THF (20 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 43b (7.7 g, 39.6 mmol)의 용액과 함께 적가하고 첨가가 완료된 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 대부분의 출발 물질이 소비된 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 부었고, DCM (100 mL)로 추출하고, 분리하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 34d (3.9 g, 수율: 39%)를 무색 점착성 물질로서 얻었다. MS-ESI: m/z 503.3 [M+H]+.
단계 3.
Pd/C (1 g, 10 wt.%)을 EtOH (100 mL) 및 EA (100 mL) 중 34d (1.9 g, 3.78 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA/EtOH (1:1, 100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (50 mL x 3)로 용해시키고 회전식 증발로 건조시키고, 이것을 3회 반복하여, 34e (1 g, 수율: 64%)을 회색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 435.2 [M+H]+.
단계 4.
DIEA (303 mg, 2.35 mmol)을 DMF (20 mL) 중 34e (426 mg, 1.03 mmol), KI4 (500 mg, 0.94 mmol) 및 HATU (429 mg, 1.13 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 첨가가 완료된 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (300 mL)에 적가하고 교반하였다. 생성된 혼합물을 방치하여 5분 동안 정치시키고 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 100 mL) 용액으로 용해시키고, 회전식 증발로 건조시키고, 실리카겔과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH = 30:1)로 정제하여 34f (600 mg, 수율: 77%)을 황색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 830.3 [M+H]+.
단계 5.
디에틸아민 (5 mL)을 DCM (5 mL) 중 34f (150 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 석유 에테르 용액 (100 mL x 6)을 반응 용액에 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고 오일 펌프로 건조시켜 34g (120 mg, 수율: 76%)를 백색 분산물로서 얻었고, 생성물 함량은 LCMS에 의해 검출된 바와 같이 70%였다. MS-ESI: m/z 608.3 [M+H]+.
단계 6.
DMF (1 mL) 중 HATU (45 mg, 0.118 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 중 34g (60 mg, 0.099 mmol), 43h (51 mg, 0.108 mmol) 및 DIEA (32 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: (MeCN/MeOH = 1/1):H2O = 60%:40%)로 직접 정제하여 L-III-30 (14.8 mg, 수율: 14%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 1062.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.76 (s, 2H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 2H), 5.26 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 7H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.72 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 5H), 2.32 - 2.20 (m, 5H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.35. N-((7S)-7-벤질-17-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-15-메틸-2,5,8,11,17-펜타옥소-14-옥사-3,6,9,12-테트라아자헵타데실)-6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)헥산아미드
Figure pct00317
단계 1.
35a (10.0 g, 96 mmol) 및 K2CO3 (39.8 g, 288 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해시키고, 이어서 벤질 브로마이드 (24.6 g, 144 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA = 3/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (200 mL)에 첨가하고, EA (250 mL)로 추출하고, 분리하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1)로 정제하여 35b (15 g, 수율: 80%)를 무색 액체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 195.1 [M+H]+.
단계 2.
35c (6.6 g, 18 mmol) 및 35b (7 g, 36 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중TsOH (1.3 g, 7.5 mmol)의 용액을 적가하고 첨가가 완료된 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 대부분의 출발 물질이 소비된 후, 반응 용액을 물 (100 mL)에 부었고, DCM (100 mL)로 추출하고, 분리하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 35d (4.9 g, 수율: 54%)을 담황색 점착성 물질로서 얻었다. MS-ESI: m/z 503.2 [M+H]+.
단계 3.
Pd/C (2 g, 10 wt.%)을 EtOH (20 mL) 및 EA (20 mL) 중 35d (2.2 g, 4.4 mmol)의 혼합 용액에 0℃에서 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EA/EtOH (1:1, 100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하고, THF (50 mL x 3)로 용해시키고 회전식 증발로 건조시키고, 이것을 3회 반복하여, 35e (1.5 g, 수율: 83%)를 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 435.1 [M+H]+.
단계 4.
DIEA (606 mg, 4.70 mmol)을 DMF (50 mL) 중 35e (852 mg, 2.07 mmol), KI4 (1 g, 1.88 mmol) 및 HATU (856 mg, 2.25 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 첨가가 완료된 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 (700 mL)에 적가하고 교반하였다. 생성된 혼합물을 방치하여 5분 동안 정치시키고 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 150 mL) 용액으로 용해시키고, 회전식 증발로 건조시키고, 실리카겔과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH = 30:1)로 정제하여 35f (900 mg, 수율: 79%)을 황색 고체로서 얻었다. MS-ESI: m/z 830.3 [M+H]+.
단계 5.
디에틸아민 (1.5 mL)을 DCM (30 mL) 중 35f (800 mg, 0.96 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 석유 에테르 용액 (100 mL x 6)을 반응 용액에 첨가하고, 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액을 부었고 오일 펌프로 건조시켜 백색 분산물을 얻었다(640 mg). 그 다음 고체를 TFA:MeOH (1:20)로 처리하여 35g (770 mg, 수율: 92%)을 황색 고체로서 얻었고, 함량은 LCMS에 의해 검출된 바와 같이 70%였다. MS-ESI: m/z 608.3 [M+H]+.
단계 6.
DMF (2 mL) 중 HATU (487 mg, 1.28 mmol)의 용액을 DMF (8 mL) 중 35g (770 mg, 0.89 mmol), 43h (480 mg, 1.02 mmol) 및 DIEA (345 mg, 2.67 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의해 검출된 바와 같이 시작 물질이 완전히 소비된 후, 반응 용액을 빙수(100 mL)에 첨가하고 교반하고, 황색 고체는 침전되었다. 고체가 플라스크 바닥에 흡착될 때까지 생성된 혼합물을 방치하고, 용액에서, 용액을 냉동하여 생성물을 침전시키고 여과하고, 고체를 동결건조하고, 실리카겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피 (EA/MeOH = 20/1)로 정제하여 35 (568 mg, 수율: 42%)를 담황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI: m/z 1062.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 2H), 5.28 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 6H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.25 - 1.08 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 1.36. (Dxd, 참조예 5)
참조 화합물(Dxd)은 특허 "CN104755494A"의 설명 183페이지의 실시예 75에 제공된 방법을 참조하여 합성하였다.
참조 화합물(데룩스테칸)은 특허 "CN104755494A"의 설명 163페이지의 실시예 58에 제공된 방법을 참조하여 합성하였다. 참조 ADC-1(트라스투주맙-데룩스테칸)은 특허 "CN104755494A"의 설명 페이지 163의 실시예 58에 제공된 방법을 참조하거나 개시된 바와 같이 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 합성되었다.
제조예 1.37.
항체에 대한 통상적인 방법에 따라 하기 리간드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 벡터를 작제하고 HEK293 세포(Life Technologies, Cat No. 11625019)와 같은 진핵 세포에 형질감염시키고 발현을 위해 정제할 수 있다.
제조예 1.37a. 트라스투주맙의 서열은 아래와 같이 나타낸다:
경쇄 (서열번호: 33)
Figure pct00318
중쇄 (서열번호: 37)
Figure pct00319
제조예 1.37b. 페르투주맙 항체의 서열은 아래와 같이 나타낸다:
경쇄 (서열번호: 34)
Figure pct00320
중쇄 (서열번호: 38)
Figure pct00321
제조예 1.37c. hRS7 항체 (사시투주맙)의 서열은 아래와 같이 나타낸다:
경쇄 (서열번호: 35)
Figure pct00322
중쇄 (서열번호: 39)
Figure pct00323
제조예 1.37d. 졸베툭시맙 항체의 서열은 아래와 같이 나타낸다:
경쇄 (서열번호: 36)
Figure pct00324
중쇄 (서열번호: 40)
Figure pct00325
제조예 1.38. ADC-II-1
Figure pct00326
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.233 mL, 1.163 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 23 mg, 15 mg/mL, 0.155 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고;
L-II-1 (3.4 mg, 6.06 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (3.08 mg/mL, 12 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-1의 용액을 얻었고, 이것을 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 7.42 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.39. ADC-II-5
Figure pct00327
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.304 mL, 1.52 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 30 mg, 15 mg/mL, 0.203 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-II-2 (1.65 mg, 2.94 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (6.37 mg/mL, 17 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-5의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 7.58 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.40. ADC-II-9
Figure pct00328
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.355 mL, 1.77 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 15 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-II-3 (4.51 mg, 2.84 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕하고, 그 다음 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (7.00 mg/mL, 15 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-9의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 8.05 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.41. ADC-II-13
Figure pct00329
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.355 mL, 1.77 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 15 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-II-4 (1.96 mg, 3.67 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (6.94 mg/mL, 25 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-13의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 7.89 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.42. ADC-I-1
Figure pct00330
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.355 mL, 1.77 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 15 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-I-1 (1.23 mg, 2.36 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (9.33 mg/mL, 19 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-I-1의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 7.98 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.43. ADC-III-1
Figure pct00331
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.233 mL, 1.17 μmol) 수용액을 PB 완충액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 23 mg, 15 mg/mL, 0.155 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-III-2 (6.22 mg, 11.89 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (1.25 mg/mL, 16 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-1의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 8.34 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.44. ADC-III-9
Figure pct00332
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.355 mL, 1.77 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 15 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 트라스투주맙에 37℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 37℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 수조에서 25℃로 냉각시키고 5.0 mg/mL로 희석하고, 희석된 용액 (2.0 mL)을 다음 단계를 위해 취하였다.
L-III-20 (3.08 mg, 5.91 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액 (2.0 mL)에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: 0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서, 0.002 M EDTA 함유) 상에서 정제하여 PB (6.61 mg/mL, 21 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-9의 용액을 얻었고, 이것을 냉동시키고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 8.05 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.45. ADC-II-3
Figure pct00333
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.156 mL, 0.780 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 11 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-1 (2.60 mg, 2.36 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘(4.1 mg/mL, 22 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-3의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 3.89 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.46. ADC-II-7
Figure pct00334
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.183 mL, 0.914 μmol) 수용액을 PB 완충액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 41 mg, 11 mg/mL, 0.277 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-2 (3.05mg, 2.77 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (3.7 mg/mL, 29.5 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-7의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.12 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.47. ADC-II-11-a
Figure pct00335
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.143 mL, 0.713 μmol) 수용액을 PB 완충액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 32 mg, 11 mg/mL, 0.216 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-3 (2.32 mg, 2.16 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (2.2 mg/mL, 15 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-11-a의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 3.73 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.48. ADC-II-15
Figure pct00336
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.165 mL, 0.825 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 37 mg, 11 mg/mL, 0.250 μmol) 중 항체 사시투주맙 에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-4 (2.68 mg, 2.50 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (4.0 mg/mL, 25 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-15의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.03 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.49. ADC-III-3
Figure pct00337
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.156 mL, 0.780 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 35 mg, 11 mg/mL, 0.236 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-III-2 (2.51 mg, 2.36 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (2.7 mg/mL, 27 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-3의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.45 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.50. ADC-III-11
Figure pct00338
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.174 mL, 0.870 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 39 mg, 11 mg/mL, 0.264 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고;
L-III-20 (2.80 mg, 2.64 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (7.89 mg/mL, 31 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-11의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.37 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.50. ADC-II-11-b
Figure pct00339
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.089 mL, 0.446 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 20 mg, 11 mg/mL, 0.135 μmol) 중 항체 사시투주맙 에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-3 (1.45 mg, 1.35 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (2.34 mg/mL, 9.5 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-11-b의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 8.02 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.52. ADC-II-53
Figure pct00340
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.129 mL, 0.647 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 29 mg, 11 mg/mL, 0.196 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-27 (1.82 mg, 1.96 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (4.4 mg/mL, 19.9 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-53의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.46 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.53. ADC-II-57
Figure pct00341
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.216 mL, 1.079 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 48.4 mg, 11 mg/mL, 0.327 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였고; 반응 용액을 5.0 mg/mL로 희석하였다.
L-II-28 (3.28 mg, 3.27 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (4.15 mg/mL, 33.4 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-II-57의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 3.78 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.54. ADC-III-28
Figure pct00342
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.251 mL, 1.255 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 56.3 mg, 11 mg/mL, 0.381 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다.
L-III-30 (4.05 mg, 3.81 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (4.83 mg/mL, 25.9 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-28의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 3.67 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.55. ADC-III-33
Figure pct00343
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 17.2 mL, 86.01 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 3857 mg, 11 mg/mL, 26.06 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다.
L-III-31 (4.05 mg, 3.81 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하고, Amicon 한외여과 튜브에서 농축하여 히스티딘 (23.71 mg/mL, 3433 mg) 중 예시적인 생성물 ADC-III-33의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.05 (LC-MS로 계산됨).
제조예 1.56. 참조 ADC-2 (사시투주맙-데룩스테칸)
Figure pct00344
제조된 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (5 mM, 0.116 mL, 0.580 μmol) 수용액을 수성 PB 완충 용액 (0.04 M 수성 PB 완충 용액 pH 7.0에서; 26 mg, 11 mg/mL, 0.176 μmol) 중 항체 사시투주맙에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다.
데룩스테칸 (1.82 mg, 1.76 μmol)을 DMSO (0.10 mL)에 용해시키고, 용액을 상기 용액에 첨가하고, 수조 진탕기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 반응을 종료하였다. 반응 용액을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼 (용리액: pH 5.5의 0.02 M 수성 히스티딘 완충 용액) 상에서 정제하여 히스티딘 (7.46 mg/mL, 23.6 mg) 중 참조 ADC-2의 용액을 얻었고, 이것을 냉장하고 4℃에서 보관하였다.
평균 n = 4.18 (LC-MS로 계산됨).
실시예 2.
시험예 2.1. 화합물에 의한 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87, JIMT-1 및 MBA-MB-231 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 약제학적 화합물의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 화합물로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega, Cat. No. G7558) 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
절차
하기에서, NCI-N87 세포의 시험관 내 증식 억제 시험은 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 출원 화합물의 억제 활성을 시험하기 위한 본 출원의 방법을 설명하기 위한 예로서 취해졌다. 방법은 다른 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 활성에 대한 시험에도 적용가능하나 이에 제한되지 않는다.
1. 세포 배양: NCI-N87 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. 화합물의 제조: 화합물을 DMSO에 용해시켜 초기 농도 10 mM의 스톡 용액을 얻었다.
소분자 화합물에는 총 8가지 농도가 있다: 300 mM, 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM 및 0.1 nM.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석
Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 1. 본 출원의 소분자 단편에 의한 NCI-N87 및 JIMT-1 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00345
결론: 표 1에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 소분자 단편은 NCI-N87 세포 및 JIMT-1 세포의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는다. 본 출원의 화합물은 모두 종양 증식에 대해 유사한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.2. 화합물에 의한 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87, JIMT-1 및 MBA-MB-231 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 약제학적 화합물의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 화합물로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega, Cat. No. G7558) 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
1. 세포 배양: NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. 화합물의 제조: 화합물을 DMSO에 용해시켜 초기 농도 10 mM의 스톡 용액을 얻었다.
소분자 화합물에는 총 8가지 농도가 있다: 300 mM, 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM 및 0.1 nM.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석: Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 2. 본 출원의 소분자 단편에 의한 종양 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00346
결론: 표 2에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 소분자 단편은 NCI-N87, JIMT-1 및 MDA-MB-231 세포의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는다. 본 출원의 화합물은 모두 종양 증식에 대해 유사한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.3. 화합물에 의한 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87, JIMT-1 및 MBA-MB-231 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 약제학적 화합물의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 화합물로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega, Cat. No. G7558) 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
1. 세포 배양: NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87/JIMT-1/MBA-MB-231 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. 화합물의 제조: 화합물을 DMSO에 용해시켜 초기 농도 10 mM의 스톡 용액을 얻었다.
소분자 화합물에는 총 8가지 농도가 있다: 300 mM, 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM 및 0.1 nM.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석: Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 3. 본 출원의 소분자 단편에 의한 NCI-N87, JIMT-1 및 MDA-MB-231 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00347
결론: 표 3에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 소분자 단편은 NCI-N87, JIMT-1 및 MDA-MB-231 세포의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는다. 본 출원의 화합물은 모두 종양 증식에 대해 유사한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.4. 화합물에 의한 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87 및 Colo205 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 약제학적 화합물의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 화합물로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega, Cat. No. G7558) 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
1. 세포 배양: NCI-N87/Colo205 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87/Colo205 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87/Colo205 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. 화합물의 제조: 화합물을 DMSO에 용해시켜 초기 농도 10 mM의 스톡 용액을 얻었다.
소분자 화합물에는 총 8가지 농도가 있다: 300 mM, 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM 및 0.1 nM.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석: Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 4. 본 출원의 소분자 단편에 의한 NCI-N87 및 Colo205 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00348
결론: 표 4에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 소분자 단편은 NCI-N87 세포 및 Colo205 세포의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는다. 본 출원의 화합물은 모두 종양 증식에 대해 유사한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.5. 항체-약물 접합체에 의한 HER2 표적의 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87, JIMT-1 및 MBA-MB-231 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 출원의 HER2 표적에 대한 항체 약물 접합체의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 ADC로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
절차
1. 세포 배양: NCI-N87/JIMT-1 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87/JIMT-1 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87/JIMT-1 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. ADC 농도: ADC는 총 9개 농도에 대해 150 mM에서 0.000348nM까지 5-배 구배로 희석되었다.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석
Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 5. 본 출원의 ADC에 의한 NCI-N87 및 JIMT-1 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00349
결론: 표 5에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 HER2 표적에 대한 항체-약물 접합체는 HER2-양성 고발현 세포 NCI-N87의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는 한편, 이들은 HER2-저발현 세포 JIMT-1의 증식에 대해 약한 억제 활성을 갖고, 따라서 우수한 선택성을 갖는다. 본 출원의 다른 ADC도 유사한 선택적 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.6. 항체-약물 접합체에 의한 HER2 표적의 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
NCI-N87 및 JIMT-1 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 출원의 HER2 표적에 대한 항체 약물 접합체의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 ADC로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
절차
1. 세포 배양: NCI-N87 또는 JIMT-1 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 NCI-N87 또는 JIMT-1 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: NCI-N87 또는 JIMT-1 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. ADC 농도: ADC는 총 9개 농도에 대해 150 mM에서 0.000348nM까지 5-배 구배로 희석되었다.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석
Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 6. 본 출원의 ADC에 의한 NCI-N87 및 JIMT-1 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00350
결론: 표 6에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 HER2 표적에 대한 항체-약물 접합체는 HER2-양성 고발현 세포 NCI-N87의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖고, 또한 HER2-저발현 세포 JIMT-1의 증식에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다. 본 출원의 다른 ADC도 유사한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.7. 항체-약물 접합체에 의한 Trop2 표적의 종양 세포의 시험관 내 증식 억제 시험
목적
Colo205 및 SK-OV-3 종양 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 출원의 Trop2 표적에 대한 항체 약물 접합체의 억제 활성을 시험하기 위함. 시험관 내에서 상이한 농도에서 ADC로 세포를 처리하고 배양 6일 후 CTG 시약을 이용하여 세포의 증식을 검출하였고, IC50 값에 따라 화합물의 시험관 내 활성을 평가하였다.
절차
1. 세포 배양: Colo205 또는 SK-OV-3 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
2. 세포의 준비: 대수 증식기의 Colo205 또는 SK-OV-3 세포를 취하여 PBS로 1회 세척하고 2-3 mL의 트립신으로 2-3분 동안 분해하였다. 세포가 완전히 분해된 후, 10-15 mL의 세포 배양물을 첨가하여 분해된 세포를 용리시켰다. 용리액을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 생성된 세포를 10-20 mL의 세포 배양액에 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 얻었다.
3. 세포 플레이팅: Colo205 또는 SK-OV-3 단일 세포 현탁액을 잘 혼합하고 세포 배양물로 6X104개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하였다. 밀도가 조정된 세포 현탁액을 잘 혼합하고 96-웰 세포 배양판에 50 μL/웰로 첨가하였다. 배양판를 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
4. ADC 농도: ADC는 총 9개 농도에 대해 150 mM에서 0.000348nM까지 5-배 구배로 희석되었다.
5. 샘플 첨가: 상이한 농도로 검출될 준비된 샘플을 배양판에 첨가하고 각 샘플에 대해 2개의 중복 웰을 설정하였다. 배양판를 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
6. 발색: 96-웰 세포 배양판를 꺼내고 CTG 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
7. 플레이트 판독: 96-웰 세포 배양판을 꺼내어 마이크로플레이트 판독기에 넣고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 화학발광을 측정하였다.
데이터 분석
Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 처리하고 분석하였다.
표 7. 본 출원의 ADC에 의한 Colo205 및 SK-OV-3 세포의 시험관 내 증식 억제에 대한 IC50 값.
Figure pct00351
결론: 표 7에 나타난 결과에 따르면, 본 출원의 Trop2 표적에 대한 항체-약물 접합체는 Trop2-양성 고발현 세포 Trop2의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 갖는 한편, 이들은 HER2-저발현 세포 JIMT-1의 증식에 대해 약한 억제 활성을 갖고, 따라서 우수한 선택성을 갖는다. 본 출원의 다른 ADC도 유사한 선택적 억제 활성을 갖는다.
시험예 2.8. Her2-ADC 혈장 안정성 실험
최종 농도 1500 nM의 ADC-II-5, ADC-II-9 및 ADC-II-13을 각각 멸균 인간 혈장에 첨가하고, 생성된 혼합물을 37℃의 세포 인큐베이터에서 각각 인큐베이션하고, 인큐베이션 일자는 0일째로 기록하고, 그 다음 1일째, 7일째 및 14일째에 유리 독소가 검출되었다. RP-HPLC 분석을 위해 각 혼합물 50μL를 취하였다.
유리 독소에 대한 검출 결과는 ADC-II-5, ADC-II-9 및 ADC-II-13이 모두 인간 혈장에서 매우 안정적이라는 것을 보여준다. 본 출원의 다른 ADC도 유사한 안정성을 갖는다.
시험예 2.7. Her2-ADC 혈장 안정성 실험
최종 농도 1500 nM의 참조 ADC-1, ADC-II-5, ADC-II-9 및 ADC-II-13을 각각 멸균 인간 혈장에 첨가하고, 생성된 혼합물을 37℃의 세포 인큐베이터에서 각각 인큐베이션하고, 인큐베이션 일자는 0일로 기록하고, 그 다음 0시간, 3시간, 27시간 및 99시간에 n 값이 검출되었다. RP-HPLC 분석을 위해 각 혼합물 50μL를 취하였다.
표 8. 본 출원에서 예시적인 ADC에 대한 혈장 안정성의 시험 결과
Figure pct00352
결론: 표 8의 결과는 본 발명의 수분자 링커에 의해 형성된 접합체가 참조 ADC-1보다 혈장 내 n 값의 변화가 현저히 적어 우수한 혈장 안정성을 나타냄을 보여준다.
시험예 2.9. NCI-N87 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 Her2-ADC 항체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 NCI-N87 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-5 및 참조 ADC-1의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-5: 0.5 mg/kg
ADC-II-5: 2 mg/kg
참조 ADC-1: 0.5 mg/kg
참조 ADC-1: 2 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
NCI-N87 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
실험 결과를 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있고, 참조 ADC-1보다 우수한 종양 억제 효과를 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.10. NCI-N87 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 NCI-N87 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-9, ADC-II-13, ADC-III-9 및 참조 ADC-1의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-9, ADC-II-13, ADC-III-9: 2 mg/kg
참조 ADC-1: 2 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
NCI-N87 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
표 9. NCI-N87 이종이식 종양 모델에 대한 예시적인 ADC의 생체내 종양 억제 효과
Figure pct00353
실험 결과를 상기 표 및 도 1에 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있고, 참조 ADC-1보다 우수한 종양 억제 효과를 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.11. NCI-N87 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 NCI-N87 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-9, ADC-III-1, ADC-III-9 및 참조 ADC-1의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-9, ADC-III-1, ADC-III-9: 2 mg/kg
참조 ADC-1: 2 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
NCI-N87 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
표 10. NCI-N87 이종이식 종양 모델에 대한 예시적인 ADC의 생체내 종양 억제 효과
Figure pct00354
실험 결과를 상기 표 및 도 2에 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있고, 참조 ADC-1보다 우수한 종양 억제 효과를 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.12. Colo205 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 Colo205 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-III-28 및 참조 ADC-2의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-III-28: 10 mg/kg
참조 ADC-2: 10 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
Colo205 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
표 11. Colo205 이종이식 종양 모델에 대한 예시적인 ADC의 생체내 종양 억제 효과
Figure pct00355
실험 결과를 상기 표 및 도 3에 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있고, 참조 ADC-2보다 우수한 종양 억제 효과를 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.13. SK-OV-3 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 SK-OV-3 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-III-28 및 참조 ADC-2의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-III-28: 3 mg/kg, 10 mg/kg
참조 ADC-2: 3 mg/kg, 10 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
SK-OV-3 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
표 12. SK-OV-3 이종이식 종양 모델에 대한 예시적인 ADC의 생체내 종양 억제 효과
Figure pct00356
실험 결과를 상기 표 및 도 4에 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있고, 참조 ADC-2보다 우수한 종양 억제 효과를 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.14. NCI-N87 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 NCI-N87 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-11-a, ADC-II-11-b, ADC-II-53, ADC-II-57 및 ADC-III-28의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-11-a: 10 mg/kg
ADC-II-11-b: 10 mg/kg
ADC-II-53: 10 mg/kg
ADC-II-57: 10 mg/kg
ADC-III-28: 10 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
NCI-N87 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
실험 결과를 상기 표 및 도 5, 6, 7, 8, 9 및 10에 나타내었고, 1회의 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 출원의 ADC 분자가 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있음을 갖는 것이 관찰되었다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.15. Colo205 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 Colo205 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-III-28 및 참조 ADC-2의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-III-28: 10 mg/kg, 1회 투여
참조 ADC-2: 10 mg/kg, 2회 투여
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
Colo205 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
실험 결과를 도 10에 나타내었고, ADC-III-28이 참조 ADC-2(2회 복강내 주사)에 비해 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있음을 1회 복강내 주사로부터 실험 종료시까지 관찰하고, 참조 ADC-2보다 우수한 종양 억제 효과가 있다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.16. JIMT-1 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 JIMT-1 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-9 및 참조 ADC-1의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-9: 3 mg/kg, 10 mg/kg, 1회 투여
참조 ADC-1: 3 mg/kg, 10 mg/kg, 1회 투여
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
JIMT-1 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
실험 결과를 도 11에 나타내었고, ADC-II-9가 참조 ADC-1에 비해 종양 부피를 상당히 감소시킬 수 있음을 1회 복강내 주사로부터 실험 종료시까지 관찰하고, 참조 ADC-1보다 우수한 종양 억제 효과가 있다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
시험예 2.17. Fadu 종양 보유 마우스의 효능 평가
목적
시험 동물로서 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 본 출원의 접합체를 평가하기 위해;
복강내 주사 후 Fadu 이종이식 종양 보유 누드 마우스에 대한 ADC-II-11-a, ADC-II-11-b, ADC-II-53, ADC-II-57 및 ADC-III-28의 효능을 평가하기 위해.
시험 화합물 및 재료
1. 시험 화합물
ADC-II-11-a: 10 mg/kg
ADC-II-11-b: 10 mg/kg
ADC-II-53: 10 mg/kg
ADC-II-57: 10 mg/kg
ADC-III-28: 10 mg/kg
공시험 대조군: PBS
2. 제조 방법: 모든 화합물을 PBS로 희석하였다.
3. 시험 동물
Beijing Vital River에서 구입한 BALB/c 누드 마우스.
시험 방법
Fadu 세포를 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하고 종양을 8일 동안 성장시킨 후, 동물을 무작위로 그룹화하여 각 그룹에 8마리씩 총 6그룹으로 하였다.
화합물을 각각 1회 복강내 주사하였다. 종양의 부피와 무게를 일주일에 2회 측정하고 데이터를 기록하였다.
데이터는 Excel 2016 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 여기서 평균값은 avg로 계산되었고; SD 값은 STDEV로 계산되었고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산되었고; 그룹 간 차이의 P-값은 TTEST로 계산되었다.
실험 결과를 상기 표와 도 12, 13, 14, 15 및 16에 나타내었고, 1회 복강내 주사로부터 실험 종료까지 본 발명의 ADC 모두 종양 부피를 감소시킬 수 있음을 관찰하였다. 본 출원의 다른 ADC도 생체 내에서 유사한 종양 억제 효과를 갖는다.
실시예 3.
시험예 3.1. 방관자 효과
목적
HER2-양성 종양 세포와 HER2-음성 종양 세포의 공동 배양 조건에서 ADC의 방관자 효과를 조사하기 위함.
시험 방법
1. 형광 표지된 세포
1) 대수증식기의 세포를 수집하고 생존 세포를 세포 계수기를 사용하여 계수하였다.
2) 세포 현탁액을 상응하는 배지로 특정 세포 밀도로 조정하였다.
3) 1 μL의 각각의 Qtracker® 구성요소 A 및 B를 1.5 mL EP 파이프에 사전 혼합하여 형광 표지 용액을 준비하였다. 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 즉시 단계 4)를 수행하였다.
4) 0.2 mL의 새로운 완전 배지를 EP 튜브에 첨가하고 30초 동안 와동시켰다.
5) 상기에서 준비한 형광 표지 용액에 1X106개의 세포를 첨가하였다.
6) 혼합물을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
7) 세포 표지를 형광 현미경 하에 검사하였다.
8) 완전 배지를 첨가하여 2회 세척하였다. 생성된 세포는 나중에 사용하기 위해 배치되었다.
2. 세포 접종:
1) 하기 표 13에 나타낸 바와 같은 3개의 세포 조합을 96-웰 세포 배양판에 설정하였다:
표 13. 세포 조합(+는 세포 조합에서 세포의 존재를 나타냄)
Figure pct00357
2) 90 μL의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
3) 96-웰 플레이트를 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
3. 화합물 추가
1) 10Υ 약물 희석액을 준비하였다.
2) 희석된 후보 분자 및 양성 약물을 각 웰에 첨가하고, 각 화합물에 대해 3개의 중복 웰을 설정하였다.
3) 96-웰 플레이트를 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다.
4. 검출
1) 각 이미지 세트를 형광 현미경으로 관찰하고 기록하였다.
2) 미리 녹여 실온으로 평형화한 CTG 용액을 CTG 작동 지침에 따라 각 웰에 첨가하고 마이크로플레이트 진탕기를 사용하여 용액을 잘 혼합하고, 실온에 일정 시간 방치한 후 플레이트 판독기를 사용하여 형광 신호값을 측정하였다.
3) 세포 생존율은 평균 형광 신호(처리군)/평균 형광 신호(대조군) ± 100%로 표현하였다.
실험 조건 하에서, 본 출원의 ADC 분자는 HER2-양성 세포에 대해 상당한 사멸 효과를 갖지만, HER2-음성 세포에 대해서는 현저한 억제 효과를 나타내지 않는다. HER2-양성 세포 및 HER2-음성 세포를 사용하여 공동 배양된 세포에서, 본 출원의 ADC 분자는 HER2-양성 세포 및 HER2-음성 세포 모두를 상당히 억제할 수 있고, 상당한 방관자 효과를 나타낼 수 있다. 본 출원의 다른 ADC도 유사한 방관자 효과를 가진다.
시험예 3.2. 수송체 기질에 관한 연구
목적
본 발명의 화합물이 Caco-2 세포 모델에서 유출 수송체 P-gp 및 BCRP에 대한 기질인지 여부를 조사하기 위해, 약동학에서 약물-약물 상호작용을 분석하기 위한 전임상 기반을 제공한다.
시험 방법
1. 단층 세포의 준비
1) 세포 배양 배지를 Transwell의 각 웰에 첨가하였다. HTS Transwell 플레이트는 세포 접종 전에 1시간 동안 37℃ 및 5% CO2 조건에서 인큐베이션되었다.
2) Caco-2 세포를 배양 배지로 희석하고 세포 현탁액을 96-웰 HTS Transwell 플레이트의 필터 웰에 분배하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 상대 습도의 조건에서 10일 이상 배양하였다. 세포 배양 배지는 주기적으로 변경되었다.
3) Millicell Epithelial Volt-Ohm 검출 시스템을 이용하여 단층 세포 저항성을 측정하였다. 각 웰의 저항을 기록하였다. 모든 웰을 측정한 후, Transwell 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣었다.
각 웰의 TEER은 공식에 따라 계산되었다. 각 웰의 TEER 값은 230ohmㆍm2보다 커야 한다.
2. 수송체 시험 준비
1) 인큐베이터에서 Caco-2 플레이트를 꺼냈다. 단층 세포를 예열된 HBSS로 2회 세척하였다. 그 다음 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
2) 화합물의 스톡 용액을 DMSO에서 제조하고 HBSS로 희석하여 작업 용액을 얻었다. 디옥신은 P-gp의 기준 기질로 사용되었고 로수바스타틴은 BCRP의 참조 기질로 사용되었다. 프로프라놀롤은 고 투과성 마커로 사용되었다.
3) 작동 용액(억제제 없음)을 Transwell 삽입물(정점 구획)에 추가하여 정점에서 기저측 방향으로 약물 수송 속도를 결정하였다. 수송 완충액을 리시버 플레이트(기저측l 구획)의 웰에 추가하였다. 작동 용액(억제제 없음)을 리시버 플레이트 웰(기저측 구획)에 첨가하여 기저측에서 정점 방향으로 약물 수송 속도를 결정하였다. Transwell 삽입물(정점 구획)를 수송 완충액으로 채웠다. PSC833은 P-gp 억제제의 존재 하에 약물 수송 속도를 결정하기 위해 정점 및 기저측 구획에 추가되었다.
4) 샘플를 작동 용액에서 켄칭 용액으로 옮기고 시간이 0인 샘플를 준비하였다. Transwell 플레이트는 2시간 동안 37℃ 및 5% CO2 조건에서 인큐베이션되었다.
5) 수송 주기가 끝나면, 샘플을 정점 및 기저측 웰에서 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 적절한 내부 표준(IS)을 함유하는 차가운 아세토니트릴 또는 메탄올을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 와동시켰다. 샘플을 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석 전에 분취물의 상청액을 적절한 양의 초순수(LC-MS/MS 신호 반응 및 피크 모양에 따라 다름)와 혼합하였다.
6) DMSO 중 루시퍼 옐로우 스톡 용액을 준비하고 HBSS로 희석하여 2시간 수송 후 루시퍼 옐로우 누출량을 결정하였다. 루시퍼 옐로우 용액을 정점 구획에 첨가하였다. HBSS는 기저측 구획에 추가되었다. 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하고 일정량의 용액을 정점 및 기저측 웰에서 직접 취하여 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 루시퍼 옐로우 형광은 485nm 여기 및 530 mM 방출(단층 무결성을 모니터링하기 위해)을 갖는 형광 플레이트 판독기에서 측정되었다.
3. 데이터 분석
데이터는 Microsoft Excel을 사용하여 계산되었다. 추출된 이온 크로마토그램에서 피크 면적 비율을 구하여 각 시점에서 잔류하는 화합물의 백분율을 추정하였다.
Caco-2 세포 모델에서 약물 수송 분석을 위해, 다음 공식에 따라 겉보기 투과도 계수(Papp)를 cm/s 단위로 계산할 수 있다:
Figure pct00358
여기서 농도 C는 nM 단위이고, 부피 V는 μL 단위이고, 시간 T는 s 단위이고, 면적 S는 cm2 단위이다.
회수율은 다음 공식에 따라 계산된다:
Figure pct00359
유출 비율(ER)은 다음 공식에 따라 계산된다:
Figure pct00360
화합물이 P-gp 또는 BCRP에 대한 기질인지를 평가하기 위해 유출비의 변화율을 계산하였다.
시험 결과
Dxd는 수송체 BCRP 기질이지만 표 14에 나타낸 바와 같은 시험 조건 하에 수송체 P-gp 기질은 아니다. 시험 화합물 P-II-1, P-II-2, P-II-3, P-II-4 및 P-I-1은 수송체 P-gp 기질도 수송체 BCRP 기질도 아니다.
결과는 본 출원의 화합물이 참조 약물 Dxd보다 임상적 약물-약물 상호작용의 위험이 낮다는 것을 보여준다. 본 출원의 화합물은 모두 유사한 약물-약물 상호작용을 갖는다.
표 14. 본원 화합물의 수송체 기질에 관한 연구
Figure pct00361
시험예 3.3. 종양 보유 마우스의 조직 분포 시험
목적
본 발명의 125I 동위원소 표지된 ADC 분자를 HER2-양성 종양 세포를 보유하는 마우스에 단일 정맥내 투여한 후, 조직/체액을 γ 카운팅을 위해 상이한 시점에서 수집하고, 대상체의 조직 분포 프로필을 상이한 조직에서 약물의 노출 수준에 따라 연구하였다.
시험 방법
125I 동윈원소 표지 방법으로 표지된 대상체 125I-ADC를 투여한 HER2-양성 종양 세포가 있는 마우스의 조직 분포에 대한 연구를 수행하였다. 시험에서, 대상체는 먼저 Iodogen 방법으로 [125I]로 표지되었고, 125I-ADC의 혈청 및 조직 샘플은 TCA 침전법으로 조사되었으며, [125I] 표지된 시험 샘플은 생물학적 활성을 검출하였고, 125I-ADC의 품질 관리를 통과한 후 동물 시험을 수행하였다.
HER2-양성 종양 세포를 보유하는 마우스(암컷)에 125I-ADC를 투여하고, 투여 후 다양한 체액 및 조직 샘플을 상이한 시점(각 시점에서 6마리)에서 수집하였다. 총 방사능 및 TCA 침전 후 침전된 방사능을 γ 카운터로 검출하여 각 조직/체액의 방사성 물질 농도를 얻고 각 조직의 노출량을 계산하였다.
시험 결과
1. 표지 결과: 표지 후 품질 관리를 통과했으며, 특정 기간 동안 용매에 넣은 표지된 샘플의 상이한 배치의 RCP는 2 내지 8℃에서 시험 요건을 충족하고; 표지 후 생물학적 활동이 시험 요건을 충족한다.
2. 조직 분포 시험 결과: 투여 후 상이한 시점에서 총 갑상선 방사능 함량의 검출 값이 모두 낮아 조직 분포 시험 결과의 신뢰성에 영향을 미치지 않는다.
3. 종양이 있는 마우스에 투여한 후, 방사능은 주로 혈청에, 이차적으로 종양에, 부분적으로 또는 드물게 다른 조직 및 기관에 분포된다. 본 출원의 ADC는 모두 유사한 조직 분포 프로파일을 갖는다.
시험예 3.4. 단일 투여에서 ADC의 약동학 및 독성 연구
목적
원숭이에서 약물의 약동학적 특성을 조사하고 원숭이에서 ADC의 단일 정맥 점적주입 후 동물의 독성 징후를 관찰하기 위함.
시험 방법
약동학: 원숭이에서 ADC 약물을 상이한 용량으로 단일 정맥내 점적주입한 후, 복수의 연속 시점에서 혈액 샘플을 수집하고 적절한 특정 검출 방법으로 혈액 내 약물 농도를 검출하였다.
독성 연구: 원숭이에서 상이한 용량으로 ADC 약물을 단일 정맥내 점적주입 후, 임상 관찰, 체중 및 음식 섭취, 혈액학, 혈액 생화학, 소변 및 총 해부학과 같은 여러 양태에서 동물 및 약물-관련된 독성 독성 징후의 내성을 조사하였다.
시험 결과
원숭이에서 ADC의 단일 정맥내 점적주입 후, 유리 독소의 농도는 매우 낮고 전체 항체와 ADC의 약동학적 특성이 유사하여, 원숭이에서 ADC가 천천히 방출되고 안정적인 접합 모드를 가지며 임상적으로 계획된 투여 빈도로 사용될 수 있음을 시사한다.
원숭이에서 ADC의 단일 정맥내 점적주입 후, 동물은 내성이 좋고 심각하거나 견딜 수 없는 약물 관련 독성을 나타내지 않아, ADC가 제어 가능한 안전성을 가지고 있으며 임상적으로 추가로 연구할 수 있음을 시사한다. 본 출원의 모든 ADC는 유사한 안전성을 갖는다.
전술한 상세한 설명은 예시 및 예로서 제공되며, 첨부된 청구범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 출원에서 현재 열거된 구현예의 다양한 수정은 당업자에게 명백할 것이며 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (103)

  1. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (II-A)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00362

    식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
    고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
    고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
    L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
    L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
  2. 화학식 (II-Ex)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00363

    식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
    고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
    고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
    L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
    L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
  3. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (II-Cx)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00364

    식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00365
    및
    Figure pct00366

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00367

    Figure pct00368
    및
    Figure pct00369

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
    고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
    고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
    L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
    L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
  4. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (II-Dx)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00370

    여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
    L은 -La-Lb-Lc-이고;
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00371
    및
    Figure pct00372

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00373

    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    및
    Figure pct00376

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
    고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
    고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
    L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
    L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 리간드 Ab는 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 리간드 Ab는 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간화 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 Ab는 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR를 표적으로 하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00377
    및
    Figure pct00378

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 2 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    W의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -NRwx- 또는 -O-로 대체되고;
    여기서 yn은 0 내지 12의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 내지 10의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
    Z의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 라이신, 세린, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00379

    Figure pct00380
    및
    Figure pct00381

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00382
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00383
    및
    Figure pct00384

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00385
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00386

    Figure pct00387
    및
    Figure pct00388

    -Lc-는
    Figure pct00389
    이고
    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00390
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는
    Figure pct00391
    이고;
    -Lc-는
    Figure pct00392
    이고,
    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00393
    이다.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -Lb-는
    Figure pct00394
    이다.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -Lc-는
    Figure pct00395
    이다.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-Lb-Lc-는
    Figure pct00396
    이다.
  16. 화학식 (II-Fx)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00397

    식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
    Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00398
    및
    Figure pct00399

    여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00400

    Figure pct00401
    및
    Figure pct00402

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, X1은 포화 C이고, X1은 Rn으로 치환되고;
    고리 A는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 고리 A는 0 또는 적어도 1개의 치환기 R1a로 치환되고;
    고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고;
    L2는 -R2-L3-이고, R2는 리간드의 직접 또는 간접 연결에 사용되고;
    L3은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L3이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L3의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    R2는 -O-, -(R2a)N-, -S- 및 -P(=O)(R2a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 -(C(R5a)(R5b))n-이고, 여기서 L1이 메틸렌 단위를 포함하는 경우, L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R1a, 각각의 R2a, 각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4, 각각의 R5a, 각각의 R5b, 각각의 R6 및 각각의 Rn은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 1 이상의 정수이다.
  17. 제16항에 있어서, Lax-는
    Figure pct00403
    인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, Lax-Lb-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00404
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴 및 3-10원 포화 카보사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3-10원 포화 카보사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3-6원 포화 카보사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 4원 포화 카보사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 6원 포화 카보사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3-10원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제19항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3-6원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제19항, 제24항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 3원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제19항, 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제19항, 및 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개의 질소 원자를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제19항, 제24항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제19항, 제24항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 6원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제19항, 제24항, 제25항, 제29항, 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제19항, 및 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개의 질소 원자를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 0개의 치환기 R1a로 치환되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (II-Ax)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00405

    식에서, 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환되고 L2는 Rn이 아니며;
    또는 고리 A가 3-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴인 경우, 고리 A는 p L2로 치환된다.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 적어도 1개의 L2로 치환되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개의 L2로 치환되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, L3은 공유 결합인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, L3은 -C(R5a)(R5b)-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, L3의 0개의 메틸렌 단위는 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고, L3은 -(C(R3a)(R3b))2-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제37항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L3의 0개의 메틸렌 단위는 -N(R4)C(O)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R4)-, -P(=O)(R4)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -C(=S)-, -C(=NR4)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, L1은 공유 결합인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, L1은 -C(R5a)(R5b)-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제43항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR6-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(R6)-, -P(=O)(R6)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -C(=S)-, -C(=NR6)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항 내지 제43항, 제45항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 1개의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -O-, -(R2a)N- 및 -S-으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -O-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(R2a)N-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 내지 제47항, 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제47항, 제50항, 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,, R2는 -HN-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 하기 구조의 군을 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00406
  60. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-A)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00407

    식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
    L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
  61. 화학식 (III-E)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00408

    식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
    L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
  62. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-C)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00409

    식에서, L은 -La-Lb-Lc-이고;
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00410
    및
    Figure pct00411

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00412

    Figure pct00413
    및
    Figure pct00414

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
    L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
  63. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 화합물은 화학식 (III-D)로 나타낸 구조를 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00415

    여기서, Ab는 리간드이고, 평균 연결수 Na는 1 내지 10의 정수 또는 소수이며;
    L은 -La-Lb-Lc-이고;
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00416
    및
    Figure pct00417

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00418

    Figure pct00419
    및
    Figure pct00420

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
    L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
  64. 제63항에 있어서, 리간드 Ab는 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제63또는 제64항에 있어서, 리간드 Ab는 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간화 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 Ab는 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR를 표적으로 하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00421
    및
    Figure pct00422

    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 2 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    W의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -NRwx- 또는 -O-로 대체되고;
    여기서 yn은 0 내지 12의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 내지 10의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
    Z의 0개 또는 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 라이신, 세린, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00423

    Figure pct00424
    및
    Figure pct00425

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00426
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내며, -Lb-의 펩티드 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 알라닌, 발린, 시트룰린, 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기이고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00427
    및
    Figure pct00428

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00429
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00430

    Figure pct00431
    및
    Figure pct00432

    -Lc-는
    Figure pct00433
    이고,
    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군에서 선택된다.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00434
    이고,
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp-이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 1, 2, 3 또는 6이고,
    W의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    여기서 yn은 0, 4 또는 8이고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 1, 2 또는 3이고,
    Z의 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    -Cyr-는 3-10원 포화 카보사이클릴렌이고, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 할로겐, -ORr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는
    Figure pct00435
    이고;
    -Lc-는
    Figure pct00436
    이고,
    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-는
    Figure pct00437
    이다.
  72. 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -Lb-는
    Figure pct00438
    이다.
  73. 제60항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -Lc-는
    Figure pct00439
    이다.
  74. 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    -La-Lb-Lc-는
    Figure pct00440
    이다.
  75. 화학식 (III-F)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00441

    식에서, Lx는 Lax-Lb-Lc-이고;
    Lax-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00442
    및
    Figure pct00443

    여기서 Rhal은 요오드 또는 브롬이고;
    여기서 W는 -(C(Rwa)(Rwb))wn-이고, Y는 -(OCH2CH2)yn-Oyp이고, Z는 -(C(Rza)(Rzb))zn이고;
    여기서 wn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    W의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rwx)C(O)-, -C(O)N(Rwx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRwx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rwx)-, -P(=O)(Rwx)-, -N(Rwx)SO2-, -SO2N(Rwx)-, -C(=S)-, -C(=NRwx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-이고;
    여기서 yn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, yp는 0 또는 1이고;
    여기서 zn은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z의 0 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cyr-, -N(Rzx)C(O)-, -C(O)N(Rzx)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRzx-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -P(Rzx)-, -P(=O)(Rzx)-, -N(Rzx)SO2-, -SO2N(Rzx)-, -C(=S)-, -C(=NRzx)-, -N=N-, -C=N-, -N=C- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    -Cyr-는 6-10원 아릴렌, 5-8원 헤테로아릴렌, 3-10원 헤테로사이클릴렌 및 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -Cyr-는 비치환되거나 독립적으로 적어도 1개의 치환기 Rcx로 치환되고;
    여기서 각각의 Rwa, 각각의 Rwb, 각각의 Rza, 각각의 Rzb, 각각의 Rwx, 각각의 Rzx 및 각각의 Rcx는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORr, -SRr, -N(Rra)(Rrb), -C(O)Rr, -CO2Rr, -C(O)C(O)Rr, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)N(Rra)(Rrb), -SO2N(Rra)(Rrb), -OC(O)Rr, -N(R)SO2Rr, 또는 Rr로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 Rr, 각각의 Rra 및 각각의 Rrb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    -Lb-는 2 내지 7개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 잔기를 나타내고;
    -Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00444

    Figure pct00445
    및
    Figure pct00446

    여기서 RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 및 C1-6 지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식에서, R1은 -O-, -(R2)N-, -P(=O)(R2)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -L1-CH2-C(O)-이고;
    L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, 여기서 L1의 0개 또는 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
    여기서 각각의 R2, 각각의 R3a, 각각의 R3b 및 각각의 R4b은 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(Ra)(Rb), -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(Ra)(Rb), -SO2N(Ra)(Rb), -OC(O)R, -N(R)SO2R, 또는 R로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    여기서 각각의 R, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 각각 독립적으로 수소, 프로튬, 중수소, 삼중수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C(O)H, -CO2H, -C(O)C(O)H, -C(O)CH2C(O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C(O)NH2, -SO2NH2, -OC(O)H, -N(H)SO2H 또는 C1-6 지방족 기이고;
    m은 0 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 이상의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1이 -O- 또는 -HN-인 경우, L1의 적어도 1개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되거나, 또는 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아니다.
  76. 제75항에 있어서, Lax-는 인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, Lax-Lb-Lc-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00447
  78. 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -L1-CH2-C(O)-이고, L1은 -(C(R3a)(R3b))m-이고, m은 0이 아니고, 각각의 R3a 및 각각의 R3b는 모두 수소가 아닌 것인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제60항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, L1은 -C(R3a)(R3b)-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 0개의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR4b)- 또는 -C(=N2)-로 대체되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 C1-6 지방족 기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제60항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 수소 또는 C1-6 지방족 기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제60항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 메틸이고, R3b는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 C1-6 지방족 기이고, R3b는 C1-6 지방족 기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제60항 내지 제82항, 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 메틸이고, R3b는 C1-6 지방족 기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제60항 내지 제82항, 제85항, 및 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 메틸이고, R3b는 메틸인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제60항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -O- 또는 -HN-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제60항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (R2)N- 또는 S-이고 R2는 수소가 아닌 것인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제60항 내지 제87항, 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -S-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제60항 내지 제87항, 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(R2)N-인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제60항 내지 제87항, 제89항, 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  93. 제60항 내지 제87항, 제89항, 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(R2)N-이고, R2는 C1-6 지방족 기인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  94. 제60항 내지 제87항, 제89항, 제91항, 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  95. 제60항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제60항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R, Ra 및 Rb는 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  97. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 리간드-약물 콘주게이트는 하기 구조의 군을 포함하는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00448
  98. 제1항, 제3항 내지 제15항 및 제19항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II-A), 화학식 (II-Cx) 또는 화학식 (II-Dx)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 리간드 Ab를 제16항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II-Fx)로 나타낸 구조와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  99. 제60항, 제62항 내지 제74항 및 제78항 내지 제96항에 따른 화학식 (III-A), 화학식 (III-C) 또는 화학식 (III-D)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 리간드 Ab를 제75항 내지 제96항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (III-F)로 나타낸 구조와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  100. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  101. 종양을 치료하고/거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 제100항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  102. 제102항에 있어서, 종양은 HER2, HER3, B7H3, TROP2, 클라우딘 18.2, CD30, CD33, CD70 및 EGFR의 발현과 연관된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  103. 제101항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 종양은 폐암, 신장암, 요로 암종, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종, 난소암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 간암, 방광암, 위장암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
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