CN115919821A - 胆碱在制备预防肝癌产品中的用途及一种胆碱口服液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种胆碱在制备预防肝癌产品中的用途，本发明还公开一种胆碱口服液，胆碱口服液的组成和配比如下：氯化胆碱或碘化胆碱20g；单糖浆50‑200mL；稳定剂5‑10g；抑菌剂1‑2g；芳香剂5‑10g；纯化水加量至总量500mL。取纯化水，加入配方量的稳定剂，搅拌溶解，加入配方量的氯化胆碱或碘化胆碱、芳香剂及抑菌剂，溶解后加配方量的单糖浆，加纯化水至总量；0.22膜过滤后分装于口服液瓶中，封口即可。本发明对比了用胆碱口服液干预DEN诱导SD大鼠肝癌后大鼠体重，肝组织病理切片，血清生化指标，抗氧化等指标后，发现其有望成为新的预防肝癌的一种口服制剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及胆碱口服液的制备方法及制药用途，具体涉一种胆碱在制备预防肝癌产品中的用途及一种胆碱口服液。
背景技术
肝癌是一种常见的恶性肿瘤，亦指原发性肝癌包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌，在我国癌症病发率排第五，致死率排第二。肝癌具有较高的增长发病率，据WHO国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新癌症数据，2020年我国肝癌新发病例占45.3％，接近半数。且男性发病例数和死亡病例数均高于女性。过去数十年我国肝癌新增发病率和死亡率逐渐呈现下降趋势，可能归因于对乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus，HBV)感染、黄曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，但肝癌患者5年肿瘤复发转移率仍过半数。肝癌防治形势依然十分严峻，是严重威胁我国人民健康的重大疾病
胆碱是动物生长发育必须的营养物质，美国国家科学院已证实胆碱是膳食中不可替代的成分，参与很多器官组织的代谢反应，对维持细胞膜完整性及甲基代谢途径等方面起到重要作用。胆碱也有控制细胞凋亡的功能。在细胞的凋亡过程中，会导致染色体DNA断裂。而部分的DNA断裂可能是由于缺乏胆碱导致的，从而也可能会导致身体出现一定的损伤。胆碱主要来源于食物，美国医学研究曾对每日胆碱的摄入量有所推荐，建议女性为425毫克每日，男性为550毫克每日。不过，根据多国的膳食调查研究显示，大部分人群的胆碱摄入量并没有达到。而且，早在2018年，我国就对人群的胆碱摄入量有所统计，女性为289毫克每日，男性为318毫克每日，同样未达到标准水平。
目前，国内与胆碱相关的制剂主要是复方蛋氨酸胆碱片，由于口服溶液等液体制剂生物利用度高，并且特别适于儿童和吞咽困难病人使用。
发明内容
本发明对比了用胆碱口服液干预DEN诱导SD大鼠肝癌后大鼠体重，肝组织病理切片，血清生化指标，抗氧化等指标后，发现其有望成为新的预防肝癌的一种口服制剂。
基于本发明的研究发现，提出如下申请：
一方面，本发明提供一种胆碱在制备预防肝癌产品中的用途。
可选的，所述预防肝癌产品为一种保健品或一种药品。
可选的，所述预防肝癌产品为胆碱口服液。
另一方面，本发明还提供一种胆碱口服液，组成和配比如下：
可选的，所述稳定剂为海藻酸钠。
可选的，所述抑菌剂为苯甲酸钠。
可选的，所述芳香剂为甜橙香精。
进一步优选的，所述胆碱口服液的组成和配比为：氯化胆碱20g；单糖浆95～105mL；海藻酸钠5～6g；甜橙香精5～6g；苯甲酸钠1～1.2g；纯化水加至总量500mL。
最优选的，所述胆碱口服液的组成和配比为：氯化胆碱20g；单糖浆100mL；海藻酸钠5g；甜橙香精5g；苯甲酸钠1g；纯化水加至总量500mL。
再一方面，本发明还提供一种如所述种胆碱口服液的制备方法，包括：
取纯化水，加入配方量的稳定剂，搅拌溶解，加入配方量的氯化胆碱或碘化胆碱、芳香剂及抑菌剂，溶解后加配方量的单糖浆，加纯化水至总量；0.22膜过滤后分装于口服液瓶中，封口即可。
本发明所用原料均可市购获得，满足食品级或药品级要求即可。
胆碱口服液的稳定性试验：口服液在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，进行加速试验，放置1个月，结果表明优化处方的口服液无沉淀，溶液澄清，胆碱含量下降低于10％。
与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果之一：
(1)本发明口服液含有氯化胆碱、矫味剂(甜味剂)、芳香剂、稳定剂、抑菌剂组成，通过优选地辅料组合，尤其是单糖浆的优选，可显著出去氯化胆碱的苦涩口感和不良气味。
(2)本发明制备的糖浆剂，稳定性提高，服用方便、安全的特点，适于工业生产，便于市场推广。
附图说明
图1是实施例2中DEN+choline组和DEN组的肝脏病理图像(其中图1a为DEN+choline组，图1b为DEN组)。
图2为实施例2中健康大鼠、DEN组和DEN+choline组大鼠血清氨基酸fischer比值图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1胆碱口服液制备
参见表1，取纯化水200ml，加入配方量的海藻酸钠(稳定剂)，搅拌溶解，加入配方量的氯化胆碱、甜橙香精(芳香剂)、苯甲酸钠(抑菌剂)，使溶解，加单糖浆，加纯化水至总量500mL。0.22膜滤过，分装于口服液瓶中，封口即可。所用原料氯化胆碱、海藻酸钠、甜橙香精、苯甲酸钠均可市购获得。
稳定性试验，口服液在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，进行加速试验，放置1个月，结果表明优化处方的口服液无沉淀，溶液澄清，胆碱含量下降低于10％。
表1胆碱口服液配方表
实施例2药效验证试验
动物实验对象和分组
选取50只健康雌性SD大鼠，6周龄，体重大约150g，适应性饲养3天后，随机将大鼠分为3组，健康对照组(Control组)10只、DEN注射诱导肝癌模型组(DEN group)20只、DEN注射加口服胆碱口服液(DEN+choline组，胆碱口服液为表1中的序号1)20只。分笼饲养，定期跟换垫料。其中DEN+choline组除注射DEN溶液外，同时灌胃胆碱口服液1.0mL/次，每周2次(两种药分开不同时间点给药)，连续灌胃20周，存活大鼠在第20周全部处死。
AFP含量检测对象及方法
各组大鼠血清中的甲胎蛋白(AFP)含量检测采用大鼠AFP酶联免疫检测试剂盒(ELISA)进行测定。取上述冰冻保存的大鼠血清样品，室温解冻，离心取上清，按照试剂盒说明书的操作步骤加入各种不同的试剂，最后加入终止液10分钟内使用酶标仪在波长为450.0nm条件下进行吸光度的测定。绘制工作曲线，使用软件ELISAcalc进行结果分析，拟合模型选用logistics曲线，根据所测定OD值计算出各组大鼠血清中的AFP含量。
结果与分析
胆碱干预后大鼠肝脏形态和病理学变化
与DEN组相比，DEN+choline组大鼠肝脏恶化程度有所减缓，癌结节和肿瘤体积有所减少。肝脏病理切片(图1)，纤维结缔组织稍纤细，癌细胞浸润较少，细胞异型性稍好，可见少量核大、形态不规则细胞，核分裂像少见。结果表明胆碱对肝脏癌变有一定的改善作用。
DEN大鼠20周存活率
结果显示，第20周时，Control组大鼠未出现死亡，DEN组和DEN+choline组大鼠在实验期间均有出现死亡，20只大鼠DEN组死亡10只，存活率50％，DEN+choline组大鼠死亡6只，存活率70％。
各组SD大鼠血清AFP含量
各组大鼠血清AFP水平分别为：1.53±0.05(健康大鼠组，n＝10)，2.72±0.32(DEN诱导HCC组，n＝12)，1.82±0.24(DEN+choline组，n＝14)。可看出，与DEN组相比，胆碱干预组大鼠血清AFP含量相对大幅下降，表明胆碱能延缓肝癌的进展。
胆碱干预大鼠血液Fischer比率
1975年Fischer等发现在慢性肝功能不全或肝性脑病患者，某些氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸三种支链氨基酸的降低和苯丙氨酸、酪氨酸等芳香族氨基酸的增高，他们的比率[Fischer比值，(缬+亮+异亮)/(苯丙+酪)]可能下降3倍以下。他在健康人和犬的实验中观察到，Fischer比值为3.0-3.5，而在肝性脑病患者或在实验性肝性脑病的动物中其比值明显下降，低达1.0或以下，因此Fischer比值大小在一定程度上反映了肝脏的病变和功能，单个氨基酸代谢水平或者多个氨基酸水平比值变化可能与肝病的发生发展相关联。
本发明获得了健康大鼠、DEN组和DEN+choline组大鼠血清氨基酸fischer比值，如图2所示，分别为：2.65±0.52(健康大鼠组，n＝10)，1.68±0.62(DEN诱导HCC组，n＝12)，2.02±0.31(DEN+choline组，n＝14)。可看出，与DEN组相比，胆碱干预组大鼠血清fischer比值明显上升，再次表明口服胆碱能延缓肝癌的进展。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.氯化胆碱或碘化胆碱在制备预防肝癌产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防肝癌产品为保健品或药品。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防肝癌产品为胆碱口服液。
4.一种胆碱口服液，其特征在于，组成和配比如下：
5.根据权利要求4所述的胆碱口服液，其特征在于，所述稳定剂为海藻酸钠。
6.根据权利要求4所述的胆碱口服液，其特征在于，所述抑菌剂为苯甲酸钠。
7.根据权利要求4所述的胆碱口服液，其特征在于，所述芳香剂为甜橙香精。
8.根据权利要求4所述的胆碱口服液，其特征在于，所述胆碱口服液的组成和配比为：氯化胆碱20g；单糖浆95～105mL；海藻酸钠5～6g；甜橙香精5～6g；苯甲酸钠1～1.2g；纯化水加至总量500mL。
9.根据权利要求4所述的胆碱口服液，其特征在于，所述胆碱口服液的组成和配比为：氯化胆碱20g；单糖浆100mL；海藻酸钠5g；甜橙香精5g；苯甲酸钠1g；纯化水加至总量500mL。
10.如权利要求4所述的种胆碱口服液的制备方法，其特征在于，包括：
取纯化水，加入配方量的稳定剂，搅拌溶解，加入配方量的胆碱、芳香剂及抑菌剂，所述胆碱为氯化胆碱或碘化胆碱，溶解后加配方量的单糖浆，加纯化水至总量；0.22膜过滤后分装于口服液瓶中，封口即可。
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