CN115844881A - 一种治疗前列腺癌的联合用药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种雄激素受体抑制剂联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在治疗前列腺癌的药物中的用途，所述雄激素受体抑制剂如式I所示。本发明还提供了含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的式I所示雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的联合用药物，二者联用具有协同增效作用，抗前列腺癌效果明显优于两种药物分别单独使用，具有很好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗癌药物领域，具体涉及一种治疗前列腺癌的联合用药物。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，是男性癌症死亡率第二高的癌症，仅次于肺癌，严重威胁着男性的身体健康。
雄激素是一个配体依赖性的反式转录调节蛋白，在青春痘、男性脱发等男性荷尔蒙相关的疾病中扮演着重要作用。研究发现，雄激素还与前列腺癌的病原和它恶化的过程相关，前列腺癌具有雄激素依赖性，可以通过使用雄激素受体抑制剂达到控制雄激素，从而治疗前列腺癌的目的。
HC-1119是一种雄激素受体(Androgen Receptor，AR)抑制剂，于申请号为201280052853.9的专利申请中公开，其化学名为：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺，结构如式I所示。
化合物HC-1119可竞争性抑制雄激素与AR的结合，阻断AR信号通路的传递，适应症为雄激素信号通路依赖性的疾病，包括但不局限于前列腺癌，乳腺癌。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂是基于协同致死作用的新型小分子靶向药物，目前其对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等癌症的治疗效果已得到证实。
尽管HC-1119与RARP抑制剂分别作为抗癌药物已取得了巨大进展，然而，将HC-1119与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合使用治疗前列腺癌，是否能进一步提升疗效目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗前列腺癌的联合用药物。
本发明提供了雄激素受体(AR)抑制剂联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途；所述雄激素受体抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
进一步地，上述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、尼拉帕尼、帕米帕利或氟唑帕利。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:(2.47～200)，或(0.03～200):200；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:2.47、200:7.41、200:22.22、200:66.67、200:200、0.03:200、0.091:200、0.27:200、0.82:200、2.47:200、7.41:200、22.22:200或66.67:200；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、0.27:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、(0.03～0.27):66.67、0.82:22.22、(0.03～0.091):22.22、(0.03～7.41):7.41、(2.47～7.41):2.47或0.27:2.47；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、0.03:66.67、0.091:66.67、0.27:66.67、0.82:22.22、0.03:22.22、0.091:22.22、0.03:7.41、0.091:7.41、0.27:7.41、0.82:7.41、2.47:7.41、7.41:7.41、7.41:2.47或0.27:2.47；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.046～100):100、(0.046～33.33):33.33、(0.14～100):11.11、(11.11～100):3.7、1.23:3.7、100:1.23、(0.0015～0.12):10、0.0015:0.37、1.11:0.37或1.11:0.12；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：100:100、33.33:100、11.11:100、3.7:100、1.23:100、0.41:100、0.14:100、0.046:100、33.33:33.33、11.11:33.33、3.7:33.33、1.23:33.33、0.41:33.33、0.14:33.33、0.046:33.33、100:11.11、33.33:11.11、11.11:11.11、3.7:11.11、1.23:11.11、0.41:11.11、0.14:11.11、100:3.7、33.33:3.7、11.11:3.7、1.23:3.7、100:1.23、0.12:10、0.041:10、0.014:10、0.0046:10、1.02:10、1.11:0.37、1.07:0.37或1.11:0.12；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.041～10):(1.11～10)、(3.33～10):0.12、0.0046:10、0.0014:3.33、0.37:0.12或0.0041:0.12；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：10:10、3.33:10、1.11:10、0.37:10、0.12:10、0.041:10、0.0046:10、10:3.33、3.33:3.33、1.11:3.33、0.37:3.33、0.12:3.33、0.041:3.33、0.0014:3.33、10:1.11、3.33:1.11、1.11:1.11、0.37:1.11、0.12:1.11、0.041:1.11、10:0.12、3.33:0.12、0.37:0.12或0.041:0.12。
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是鲁卡帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、(0.014～0.041):1.11、0.041:0.37或0.12:0.12；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、0.0041:1.11、0.0014:1.11、0.0041:0.37或0.12:0.12。
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是尼拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.0015～10):1或0.0015:0.33；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：10:1、3.33:1、1.11:1、0.37:1、0.12:1、0.041:1、0.0014:1、0.0046:1、0.0015:1或0.0015:0.33
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是他拉唑帕尼。
本发明还提供了一种联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，以及药学上可接受的载体；
所述雄激素受体抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
进一步地，上述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、尼拉帕尼、帕米帕利或氟唑帕利，优选为奥拉帕尼。
进一步地，上述联合用药物是治疗前列腺癌的联合用药物。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:(2.47～200)，或(0.03～200):200；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:2.47、200:7.41、200:22.22、200:66.67、200:200、0.03:200、0.091:200、0.27:200、0.82:200、2.47:200、7.41:200、22.22:200或66.67:200；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、0.27:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、(0.03～0.27):66.67、0.82:22.22、(0.03～0.091):22.22、(0.03～7.41):7.41、(2.47～7.41):2.47或0.27:2.47；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、0.03:66.67、0.091:66.67、0.27:66.67、0.82:22.22、0.03:22.22、0.091:22.22、0.03:7.41、0.091:7.41、0.27:7.41、0.82:7.41、2.47:7.41、7.41:7.41、7.41:2.47或0.27:2.47；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.046～100):100、(0.046～33.33):33.33、(0.14～100):11.11、(11.11～100):3.7、1.23:3.7、100:1.23、(0.0015～0.12):10、0.0015:0.37、1.11:0.37或1.11:0.12；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：100:100、33.33:100、11.11:100、3.7:100、1.23:100、0.41:100、0.14:100、0.046:100、33.33:33.33、11.11:33.33、3.7:33.33、1.23:33.33、0.41:33.33、0.14:33.33、0.046:33.33、100:11.11、33.33:11.11、11.11:11.11、3.7:11.11、1.23:11.11、0.41:11.11、0.14:11.11、100:3.7、33.33:3.7、11.11:3.7、1.23:3.7、100:1.23、0.12:10、0.041:10、0.014:10、0.0046:10、1.02:10、1.11:0.37、1.07:0.37或1.11:0.12；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.041～10):(1.11～10)、(3.33～10):0.12、0.0046:10、0.0014:3.33、0.37:0.12或0.0041:0.12；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：10:10、3.33:10、1.11:10、0.37:10、0.12:10、0.041:10、0.0046:10、10:3.33、3.33:3.33、1.11:3.33、0.37:3.33、0.12:3.33、0.041:3.33、0.0014:3.33、10:1.11、3.33:1.11、1.11:1.11、0.37:1.11、0.12:1.11、0.041:1.11、10:0.12、3.33:0.12、0.37:0.12或0.041:0.12。
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是鲁卡帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、(0.014～0.041):1.11、0.041:0.37或0.12:0.12；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、0.0041:1.11、0.0014:1.11、0.0041:0.37或0.12:0.12。
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是尼拉帕尼。
进一步地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.0015～10):1或0.0015:0.33；
优选地，上述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：10:1、3.33:1、1.11:1、0.37:1、0.12:1、0.041:1、0.0014:1、0.0046:1、0.0015:1或0.0015:0.33
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是他拉唑帕尼。
HC-1119与RARP抑制剂联合用药具有协同增效作用，可以显著抑制前列腺癌细胞的生长增殖，其抗癌效果明显优于HC-1119、RARP抑制剂单独使用，在此基础上可进一步通过药物辅料等药学上可接受的方式制成HC-1119与RARP抑制剂的药用组合物或制剂，在前列腺癌的治疗领域具有很好的临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为200μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例2、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为200μM，奥拉帕尼的浓度为2.47μM。
实施例3、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为200μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例4、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为200μM，奥拉帕尼的浓度为22.22μM。
实施例5、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为200μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例6、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.03μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例7、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.091μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例8、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.27μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例9、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.82μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例10、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为2.47μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例11、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为7.41μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例12、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为22.22μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例13、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为66.67μM，奥拉帕尼的浓度为200μM。
实施例14、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为2.47μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例15、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为2.47μM，奥拉帕尼的浓度为2.47μM。
实施例16、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为66.67μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例17、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为7.41μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例18、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.03μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例19、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.091μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例20、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.27μM，奥拉帕尼的浓度为66.67μM。
实施例21、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.82μM，奥拉帕尼的浓度为22.22μM。
实施例22、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.03μM，奥拉帕尼的浓度为22.22μM。
实施例23、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.091μM，奥拉帕尼的浓度为22.22μM。
实施例24、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.03μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例25、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.091μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例26、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.27μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例27、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.82μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例28、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为2.47μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例29、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为7.41μM，奥拉帕尼的浓度为7.41μM。
实施例30、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为2.47μM，奥拉帕尼的浓度为2.47μM。
实施例31、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为7.41μM，奥拉帕尼的浓度为2.47μM。
实施例32、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.27μM，奥拉帕尼的浓度为2.47μM。
实施例33、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.12μM，奥拉帕尼的浓度为10μM。
实施例34、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.041μM，奥拉帕尼的浓度为10μM。
实施例35、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.014μM，奥拉帕尼的浓度为10μM。
实施例36、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0046μM，奥拉帕尼的浓度为10μM。
实施例37、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0015μM，奥拉帕尼的浓度为10μM。
实施例38、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为1.11μM，奥拉帕尼的浓度为0.37μM。
实施例39、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0015μM，奥拉帕尼的浓度为0.37μM。
实施例40、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和奥拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为1.11μM，奥拉帕尼的浓度为0.12μM。
实施例41、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为10μM，鲁卡帕尼的浓度为10μM。
实施例42、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.041μM，鲁卡帕尼的浓度为10μM。
实施例43、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为10μM，鲁卡帕尼的浓度为3.33μM。
实施例44、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.014μM，鲁卡帕尼的浓度为3.33μM。
实施例45、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为10μM，鲁卡帕尼的浓度为1.11μM。
实施例46、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和鲁卡帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.041μM，鲁卡帕尼的浓度为1.11μM。
实施例47、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和尼拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0015μM，尼拉帕尼的浓度为3.33μM。
实施例48、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和尼拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.041μM，尼拉帕尼的浓度为1.11μM。
实施例49、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和尼拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.014μM，尼拉帕尼的浓度为1.11μM。
实施例50、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和尼拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.041M，尼拉帕尼的浓度为0.37μM。
实施例51、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和尼拉帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.12μM，尼拉帕尼的浓度为0.12μM。
实施例52、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和他拉唑帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为10μM，他拉唑帕尼的浓度为1μM。
实施例53、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和他拉唑帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0015μM，他拉唑帕尼的浓度为1μM。
实施例54、本发明HC-1119和RARP抑制剂的联合用药物
取HC-1119和他拉唑帕尼混合，加上药学上可接受的辅料制成制剂。HC-1119浓度为0.0015μM，他拉唑帕尼的浓度为0.33μM。
以下通过实验例证明本发明联合用药物的有益效果。
实验例1、
1、实验方法
取处于对数生长期的前列腺癌LnCaP和LnCaP-AR细胞(LnCaP-AR细胞即AR高表达的LnCap细胞)，以1X103个/孔的浓度接种于96孔培养板中，每孔接种100μL。并于37℃，CO2体积分数为5％及饱和湿度条件的培养箱中孵育24小时。阴性对照孔加入和药物同体积的含10％胎牛血清的细胞培养液。将HC-1119和奥拉帕尼先后加入96孔板。HC-1119浓度范围为：0μM,0.030μM,0.091μM,0.27μM,0.82μM,2.47μM,7.41μM,22.22μM,66.67μM,200μM.奥拉帕尼浓度范围为：0μM,2.47μM,7.41μM,22.22μM,66.67μM,200μM.共孵育3-9天后，每孔加入10μL CCK-8，继续培养2.5小时。于酶联仪测定波长570nm的各孔吸光度(D)值。按公式计算细胞生长抑制率。抑制率(％)＝(1－加药孔D值/对照孔D值)×100％。再按照金氏公式计算协同效应系数q＝EA+B/(EA+EB－EA*EB)。EA+B：实测合并效应；EA：化合物A实测效应；EB：化合物B实测效应。若q＝0.8～1：加和；若q>1：协同；若q<0.8:拮抗。
2、实验结果
LnCaP细胞生长抑制率如表1～3所示：
表1：LnCaP细胞3天生长抑制率(表中数据是金氏公式计算的协同效应系数q值，下同)：
表2：LnCaP细胞7天生长抑制率：
表3：LnCaP细胞9天生长抑制率：
LnCaP-AR细胞生长抑制率如表4～6所示：
表4：LnCaP-AR细胞3天生长抑制率：
表5：LnCaP-AR细胞7天生长抑制率：
表6：LnCaP-AR细胞9天生长抑制率：
实验例2、
1、实验方法
取处于对数生长期的前列腺癌细胞LnCaP-AR，以2×103个/孔的浓度接种于96孔培养板中。并于37℃，5％的CO2浓度及饱和湿度条件的培养箱中孵育72小时。阴性对照孔加入和药物同体积的含10％胎牛血清的RPMI 1640细胞培养液。孵育72小时后，将药物AR抑制剂HC-1119和PARP抑制剂Olaparib先后加入96孔板。
HC-1119的浓度为：0μM、0.0015μM、0.0046μM、0.014μM、0.041μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM或10μM。
Olaparib的浓度为：0μM、1.23μM、3.70μM、11.1μM、33.3μM或100μM。
加入药物共孵育8天后，每孔加入10μL CCK-8，继续培养4小时。于酶标仪中按照波长450nm进行各孔吸光度值(OD)测定。按公式计算细胞生长抑制率。抑制率(％)＝(1－加药孔D值/对照孔D值)×100％。再按照金氏公式计算协同效应系数q＝EA+B/(EA+EB－EA*EB)。EA+B：实测合并效应；EA：化合物A实测效应；EB：化合物B实测效应。若q＝0.8～1：加和；若q>1：协同；若q<0.8:拮抗。
2、实验结果
LnCaP-AR细胞中HC-1119和Olaparib联合用药(降低用药浓度)，协同效应系数q值如表7所示。
表7：LnCaP-AR细胞中HC-1119和Olaparib联合用药协同效应系数q值：
实验例3、
1、实验方法
取处于对数生长期的前列腺癌细胞VCaP(表达AR剪切体AR-V7的前列腺癌细胞)，以5×103个/孔的浓度接种于96孔培养板中。并于37℃，5％的CO2浓度及饱和湿度条件的培养箱中孵育72小时。阴性对照孔加入和药物同体积的含10％CSS和0.1nM R1881的DMEM细胞培养液。孵育72小时后，将药物AR抑制剂HC-1119和PARP抑制剂Olaparib先后加入96孔板。
HC-1119的浓度为：0μM、0.015μM、0.046μM、0.14μM、0.41μM、1.23μM、3.70μM、11.11μM、33.33μM或100μM。
Olaparib的浓度为：0μM、1.23μM、3.70μM、11.11μM、33.33μM或100μM。
加入药物共孵育8天后，每孔加入10μL CCK-8，继续培养4小时。于酶标仪中按照波长450nm进行各孔吸光度值(OD)测定。按公式计算细胞生长抑制率。抑制率(％)＝(1－加药孔D值/对照孔D值)×100％。再按照金氏公式计算协同效应系数q＝EA+B/(EA+EB－EA*EB)。EA+B：实测合并效应；EA：化合物A实测效应；EB：化合物B实测效应。若q＝0.8～1：加和；若q>1：协同；若q<0.8:拮抗。
2、实验结果
VCaP细胞中HC-1119和Olaparib联合用药，协同效应系数q值如表8所示。
表8：VCaP细胞中HC-1119和Olaparib联合用药协同效应系数q值：
实验例4、
1、实验方法
取处于对数生长期的前列腺癌细胞VCaP，以5×103个/孔的浓度接种于96孔培养板中。并于37℃，5％的CO2浓度及饱和湿度条件的培养箱中孵育48小时。阴性对照孔加入和药物同体积的含10％CSS和0.1nM R1881的DMEM细胞培养液。孵育48小时后，将药物AR抑制剂HC-1119和PARP抑制剂(Rucaparib/Niraparib/Talazoparib)先后加入96孔板。
HC-1119的浓度为：0μM、0.0015μM、0.0046μM、0.014μM、0.041μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM或10μM。
Rucaparib的浓度为：0μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM或10μM。
Niraparib的浓度为：0μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM或10μM。
Talazoparib的浓度为：0μM、0.012μM、0.037μM、0.11μM、0.33μM或1μM。
加入药物共孵育8天后，每孔加入10μL CCK-8，继续培养4小时。于酶标仪中按照波长450nm进行各孔吸光度值(OD)测定。按公式计算细胞生长抑制率。抑制率(％)＝(1－加药孔D值/对照孔D值)×100％。再按照金氏公式计算协同效应系数q＝EA+B/(EA+EB－EA*EB)。EA+B：实测合并效应；EA：化合物A实测效应；EB：化合物B实测效应。若q＝0.8～1：加和；若q>1：协同；若q<0.8:拮抗。
2、实验结果
(1)、VCaP细胞中HC-1119和Rucaparib联合用药，协同效应系数q值如表9所示。
表9：VCaP细胞中HC-1119和Rucaparib联合用药协同效应系数q值：
(2)、VCaP细胞中HC-1119和Niraparib联合用药，协同效应系数q值如表10所示。
表10：VCaP细胞中HC-1119和Niraparib联合用药协同效应系数q值：
(3)、VCaP细胞中HC-1119和Talazoparib联合用药，协同效应系数q值如表11所示。
表11：VCaP细胞中HC-1119和Talazoparib联合用药协同效应系数q值：
上述实施例提供了一种治疗前列腺癌的联合用药物，实验结果说明HC-1119与PARP抑制剂(奥拉帕尼Olaparib/鲁卡帕尼Rucaparib/尼拉帕尼Niraparib/他拉唑帕尼Talazoparib)联合用药具有协同增效作用，可以显著抑制前列腺癌细胞的生长增殖，其抗癌效果明显优于HC-1119、PARP抑制剂(Olaparib/Rucaparib/Niraparib/Talazoparib)单独使用，本发明的联合用药物在前列腺癌的治疗领域具有很好的临床应用前景。
综上，本发明研究发现AR抑制剂和PARP抑制剂联合用药，能够发挥协同增效的作用，显著提高对肿瘤的抑制效果，并克服肿瘤耐药性，为临床治疗癌症提供了良好的选择。
Claims (17)
1.雄激素受体(AR)抑制剂联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途；所述雄激素受体抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、尼拉帕尼、帕米帕利或氟唑帕利。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:(2.47～200)，或(0.03～200):200；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:2.47、200:7.41、200:22.22、200:66.67、200:200、0.03:200、0.091:200、0.27:200、0.82:200、2.47:200、7.41:200、22.22:200或66.67:200；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、0.27:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、(0.03～0.27):66.67、0.82:22.22、(0.03～0.091):22.22、(0.03～7.41):7.41、(2.47～7.41):2.47或0.27:2.47；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、0.03:66.67、0.091:66.67、0.27:66.67、0.82:22.22、0.03:22.22、0.091:22.22、0.03:7.41、0.091:7.41、0.27:7.41、0.82:7.41、2.47:7.41、7.41:7.41、7.41:2.47或0.27:2.47；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.046～100):100、(0.046～33.33):33.33、(0.14～100):11.11、(11.11～100):3.7、1.23:3.7、100:1.23、(0.0015～0.12):10、0.0015:0.37、1.11:0.37或1.11:0.12；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：100:100、33.33:100、11.11:100、3.7:100、1.23:100、0.41:100、0.14:100、0.046:100、33.33:33.33、11.11:33.33、3.7:33.33、1.23:33.33、0.41:33.33、0.14:33.33、0.046:33.33、100:11.11、33.33:11.11、11.11:11.11、3.7:11.11、1.23:11.11、0.41:11.11、0.14:11.11、100:3.7、33.33:3.7、11.11:3.7、1.23:3.7、100:1.23、0.12:10、0.041:10、0.014:10、0.0046:10、1.02:10、1.11:0.37、1.07:0.37或1.11:0.12；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.041～10):(1.11～10)、(3.33～10):0.12、0.0046:10、0.0014:3.33、0.37:0.12或0.0041:0.12；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是鲁卡帕尼。
7.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、(0.014～0.041):1.11、0.041:0.37或0.12:0.12；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是尼拉帕尼。
8.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.0015～10):1或0.0015:0.33；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是他拉唑帕尼。
9.一种联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，以及药学上可接受的载体；
所述雄激素受体抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
10.如权利要求9所述的联合用药物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、尼拉帕尼、帕米帕利或氟唑帕利，优选为奥拉帕尼。
11.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物是治疗前列腺癌的联合用药物。
12.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:(2.47～200)，或(0.03～200):200；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为200:2.47、200:7.41、200:22.22、200:66.67、200:200、0.03:200、0.091:200、0.27:200、0.82:200、2.47:200、7.41:200、22.22:200或66.67:200；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
13.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、0.27:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、(0.03～0.27):66.67、0.82:22.22、(0.03～0.091):22.22、(0.03～7.41):7.41、(2.47～7.41):2.47或0.27:2.47；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：2.47:66.67、2.47:2.47、66.67:66.67、7.41:66.67、0.03:66.67、0.091:66.67、0.27:66.67、0.82:22.22、0.03:22.22、0.091:22.22、0.03:7.41、0.091:7.41、0.27:7.41、0.82:7.41、2.47:7.41、7.41:7.41、7.41:2.47或0.27:2.47；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
14.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.046～100):100、(0.046～33.33):33.33、(0.14～100):11.11、(11.11～100):3.7、1.23:3.7、100:1.23、(0.0015～0.12):10、0.0015:0.37、1.11:0.37或1.11:0.12；
优选地，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：100:100、33.33:100、11.11:100、3.7:100、1.23:100、0.41:100、0.14:100、0.046:100、33.33:33.33、11.11:33.33、3.7:33.33、1.23:33.33、0.41:33.33、0.14:33.33、0.046:33.33、100:11.11、33.33:11.11、11.11:11.11、3.7:11.11、1.23:11.11、0.41:11.11、0.14:11.11、100:3.7、33.33:3.7、11.11:3.7、1.23:3.7、100:1.23、0.12:10、0.041:10、0.014:10、0.0046:10、1.02:10、1.11:0.37、1.07:0.37或1.11:0.12；
更优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是奥拉帕尼。
15.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.041～10):(1.11～10)、(3.33～10):0.12、0.0046:10、0.0014:3.33、0.37:0.12或0.0041:0.12；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是鲁卡帕尼。
16.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：0.0015:3.33、(0.014～0.041):1.11、0.041:0.37或0.12:0.12；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是尼拉帕尼。
17.如权利要求9或10所述的联合用药物，其特征在于，所述雄激素受体抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的摩尔浓度比为：(0.0015～10):1或0.0015:0.33；
优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是他拉唑帕尼。
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