CN115819244A - 使用连续流反应合成溴代硝基苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用连续流反应合成溴代硝基苯的制备方法。具体地，本发明公开了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式II化合物、式III化合物和HBr进行连续流反应，得到所述式I化合物；其中每个R1和R2独立地为卤素、氰基、硝基或氢；R为C1‑5烷基。本发明的制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、选择性高、低能耗、高产能。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用连续流反应合成溴代硝基苯的制备方法。
背景技术
溴代硝基苯及其衍生物是一种重要的化工中间体，该结构上的碳溴键，可以用来进一步官能化，形成各种含氟、含胺产物，应用于农药以及医药邻域。
US20020010170公开了一种制备2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯的方法，以2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料，以亚硝酸钠/硫酸为重氮试剂，以乙酸为溶剂，溴化氢与溴化亚铜，作为溴化剂，制备得到2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯。该方法中，溴化亚铜的回收不易，重氮盐的产生和积累有安全风险，工业化前景不理想。
ACS Medicinal Chemistry Letters,2015,6(7),787-792报道了利用2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料，以亚硝酸特丁酯为重氮化试剂，加入溴化亚铜，作为溴源，制备得到2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯。该方法中使用到溴化亚铜，从而导致三废回收成本上手，并且难回收，亚硝酸特丁酯不稳定易分解，这个反应难以控制，有可能造成重氮盐的积累产生，有安全的问题，难以工业化。
文献Journal of Chemical&Engineering Data(2010),55(5),2048-2054报道了常规合成溴苯衍生物的方式，使用苯胺的衍生物作为原料，先加入溴化氢和亚硝酸钠水溶液使其生成重氮盐中间体，所得的重氮盐中间体滴加入混合了溴化亚铜作为催化剂，溴化氢作为溴源的釜中，得产率为69％。
常规的2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯一般采用经典的sandmeyer反应制备，包括如下步骤：将2,6-二氯-4-硝基苯胺溶解于水中，然后加入氢溴酸，再加入亚硝酸钠进行重氮化得到重氮盐，然后将得到的重氮盐加入溴化亚铜和溴化氢的水溶液，30-40℃进行反应，得到2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯。然而由于2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯上的吸电子基团过多，所形成的重氮盐也极不稳定，反应放热剧烈，有存在严重的局部过热问题和反应体系的换热问题，有极大的安全风险，反应收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中4-溴硝基苯化合物及其衍生物的制备方法中存在的高危险、高污染、操作复杂和成本高中的一个或多个缺点，而提供了一种使用连续流反应合成溴代硝基苯的制备方法。本发明的制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、选择性高、低能耗、高产能。
本申请提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式II化合物、式III化合物和HBr在溶剂中进行连续流反应，得到所述式I化合物；
其中每个R1和R2独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又如氯)、氰基、硝基或氢；
R为C1-5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基)；
在一些实施方案中，R1为卤素，例如氯。
在一些实施方案中，R2为卤素，例如氯。
在一些实施方案中，R1和R2是相同的，例如R1和R2均为氯。
在一些实施方案中，R为异戊基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，HBr与式II化合物的摩尔比可以为此类反应常规的摩尔比，优选为(2～5):1，例如2:1、3:1、4:1或5:1。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，式III化合物与式II化合物的摩尔比可以为此类反应常规的摩尔比，优选为(1～1.5):1，例如1.2:1或1.5:1。
所述的连续流反应中，所述溶剂可以为本领域该类型反应常规的溶剂，例如有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可以为腈类溶剂(例如乙腈)和/或呋喃类溶剂(例如四氢呋喃和/或4-甲基呋喃)。在一些实施方案中，所述溶剂为腈类溶剂和水的混合溶剂，例如乙腈和水的混合溶剂。
本发明的制备方法中，物料可采用多种混合方式以进行连续流反应，例如将式II化合物、式III化合物和HBr作为物料I、II、III分别同时进样。优选地，将HBr和式II化合物的混合液作为物料a，将式III化合物的溶液作为物料b，物料a和物料b同时进样后进行连续流反应。
在一些实施方案中，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，溶剂可以为本领域该类型反应常规的溶剂，例如为有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可以为腈类溶剂(例如乙腈)和/或呋喃类溶剂(例如四氢呋喃和/或4-甲基呋喃)。在一些实施方案中，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，溶剂为腈类溶剂和水的混合溶剂，例如乙腈和水的混合溶剂。所述HBr和式II化合物的混合液可以通过使用HBr水溶液(例如质量分数为48％的HBr水溶液)、式II化合物和有机溶剂配制获得。
在一些实施方案中，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，式II化合物的质量分数可以为5％-20％，例如5.5wt％。
在一些实施方案中，作为物料b的式III化合物的溶液中，溶剂可以为本领域该类型反应常规的溶剂，例如为腈类溶剂(例如乙腈)或者呋喃类溶剂(例如呋喃或4-甲基呋喃)。在一些实施方案中，作为物料b的式III化合物的溶液中，溶剂为腈类溶剂，例如乙腈。
在一些实施方案中，作为物料b的式III化合物的溶液中，式III化合物的质量分数可以为20％-50％，例如23wt％。
物料a和物料b的质量流量比可以根据浓度、反应原料的摩尔比等进行调整。在一些实施方案中，物料a和物料b的质量流量比为(4～7):1，例如(5-6):1。
本发明的制备方法中，连续流反应可以在任何合适的反应器中进行，反应器的例子包括微通道反应器，例如Corning规格型号G1-10FM-SiC的微通道反应器。
本发明的制备方法中，连续流反应的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如平流泵(例如上海三为规格型号MPF1002C的平流泵)。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，式II化合物、式III化合物和HBr进行连续流反应的停留时间可以为0.15～5min，例如0.5min。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，连续流反应可以在10～40℃(例如20～35℃，例如25℃)的温度下进行。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，连续流反应可以在0-1bar的压力下进行。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，连续流反应的混合料液的流动状态可以为层流或湍流，例如层流。
在一些实施方案中，本发明的制备方法中，连续流反应体系中无需溴化亚铜等金属催化剂。
在一些实施方案中，本发明的制备方法在连续流反应完成后还可以包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为本领域常规，例如包括如下步骤：将反应液减压蒸馏得到所述的式I化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法具有以下一个或多个优点：
(1)可以实现无需金属催化剂(例如溴化亚铜)的使用，减少了三废的处理成本；
(2)与传统釜式反应相比，可以减少重氮盐偶合，分解等副反应，在简单的反应后处理下可以实现高纯度；
(3)可以实现生产连续、安全、反应时间短、节约耗能等一系列优点，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，未注明操作的温度时，其是在室温条件下操作的。室温是指20-30℃。
电子天平，品牌:岛津，规格型号：TX3202L。
平流泵，品牌：上海三为，规格型号：MPF1002C。
微通道反应器，品牌：Corning，规格型号：G1-10FM-SiC。
气相色谱条件：进样口温度：250℃，分流比：20:1，检测器温度：300℃，流量(N2):1.5ml/min(恒流)，氢气流量(H2):40.0ml/min，空气流量(Air):400.0ml/min,尾气流量(N2):25.0ml/min，进样量：1ul，升温程序：50℃(1min)，20℃/min，280℃(4min)。
以下实施例中，将2,6-二氯-4-硝基苯胺与48％氢溴酸水溶液按照摩尔比1:2～5加入到乙腈中，在20-30℃下搅拌0.5小时，最终配成浓度为5.5wt％的2,6-二氯-4-硝基苯胺的乙腈溶液。
实施例1
将控温装置的温度调整为25℃；压力设置为0-1.0bar；
48％氢溴酸水溶液与2,6-二氯-4-硝基苯胺溶于乙腈溶剂中，摩尔比为2:1，流量为40g/min；
23wt％亚硝酸特丁酯乙腈溶液，流量为7.1g/min；
2,6-二氯-4-硝基苯胺、HBr与亚硝酸特丁酯，摩尔比为1:2:1.5；
用计量泵将物料打入反应体系中进行反应，根据反应要求，控制停留反应时间为30s。混合料液打入微反应器中时流动的状态为层流。
取样进行气相分析，反应转换率93.3％，减压精馏得2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯13.21g，收率96.4％。
实施例2
将控温装置的温度调整为25℃；压力设置为0-1.0bar；
48％氢溴酸水溶液与2,6-二氯-4-硝基苯胺溶于乙腈溶剂中，摩尔比为3：1，流量为40g/min；
23wt％亚硝酸特丁酯乙腈溶液，流量为7.1g/min；
2,6-二氯-4-硝基苯胺、HBr与亚硝酸特丁酯，摩尔比为1:3:1.5，用计量泵将物料打入反应体系中进行反应，根据反应要求，控制反应时间为30s。混合料液打入微反应器中时流动的状态为层流。
取样进行气相分析，反应转换率82.1％，减压精馏得2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯10.96g，收率80.2％。
实施例3
将控温装置的温度调整为25℃；压力设置为0-1.0bar；
48％氢溴酸水溶液与2,6-二氯-4-硝基苯胺溶于乙腈溶剂中，摩尔比为4:1，流量为40g/min；
23wt％亚硝酸特丁酯乙腈溶液，流量为7.1g/min；
2,6-二氯-4-硝基苯胺、HBr与亚硝酸特丁酯，摩尔比为1:4:1.5；
用计量泵将物料打入反应体系中进行反应，根据反应要求，控制反应时间为30s。
取样进行气相分析，反应转换率85.9％，减压精馏得2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯11.23g，收率82.3％。
实施例4
将控温装置的温度调整为25℃；压力设置为0-1.0bar；
48％氢溴酸水溶液与2,6-二氯-4-硝基苯胺溶于乙腈溶剂中，摩尔比为5:1，流量为40g/min；
23wt％亚硝酸特丁酯乙腈溶液，流量为7.1g/min；
2,6-二氯-4-硝基苯胺、HBr与亚硝酸特丁酯，摩尔比为1:5:1.5，用计量泵将物料打入反应体系中进行反应，根据反应要求，控制反应时间为30s。
取样进行气相分析，反应转换率86.1％，减压精馏得2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯13.43g，收率84.2％。
实施例5
将控温装置的温度调整为25℃；压力设置为0-1.0bar；
48％氢溴酸水溶液与2,6-二氯-4-硝基苯胺溶于乙腈溶剂中，摩尔比为5:1，流量为40g/min；
23wt％亚硝酸异戊酯乙腈溶液，流量为6.5g/min；
2,6-二氯-4-硝基苯胺、HBr与亚硝酸异戊酯，摩尔比为1:5:1.2，用计量泵将物料打入反应体系中进行反应，根据反应要求，控制反应时间为30s。
取样进行气相分析，反应转换率82.1％，减压精馏得2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯11.67g，收率73.3％。
Claims (10)
1.一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式II化合物、式III化合物和HBr进行连续流反应，得到所述式I化合物；
其中每个R1和R2独立地为卤素、氰基、硝基或氢；
R为C1-5烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在R1和R2中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述C1-5烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R1和R2是相同的；
和/或，HBr与式II化合物的摩尔比为(2～5):1；
和/或，式III化合物与式II化合物的摩尔比为(1～1.5):1；
和/或，连续流反应的溶剂体系为有机溶剂和水的混合溶剂；
和/或，式II化合物、式III化合物和HBr进行连续流反应的停留时间为0.15～5min；
和/或，连续流反应在10～40℃的温度下进行；
和/或，连续流反应在0-1bar的压力下进行。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，R1和R2为氯；
和/或，R为异戊基或叔丁基；
和/或，HBr与式II化合物的摩尔比为2:1、3:1、4:1或5:1；
和/或，式III化合物与式II化合物的摩尔比为1.2:1或1.5:1；
和/或，所述有机溶剂为腈类溶剂和/或呋喃类溶剂；
和/或，式II化合物、式III化合物和HBr进行连续流反应的停留时间为0.5min；
和/或，连续流反应在20～35℃的温度下进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述呋喃类溶剂为四氢呋喃和/或4-甲基呋喃；
和/或，连续流反应在25℃的温度下进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将式II化合物、式III化合物和HBr作为物料I、II、III分别同时进样进行连续流反应；或者，将HBr和式II化合物的混合液作为物料a，将式III化合物的溶液作为物料b，物料a和物料b同时进样进行连续流反应。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂为腈类溶剂和/或呋喃类溶剂；
和/或，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，式II化合物的质量分数为5％-20％；
和/或，作为物料b的式III化合物的溶液中，溶剂为腈类溶剂或者呋喃类溶剂；
和/或，作为物料b的式III化合物的溶液中，式III化合物的质量分数为20％-50％；
和/或，物料a和物料b的质量流量比为(4～7):1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述呋喃类溶剂为四氢呋喃和/或4-甲基呋喃；
和/或，作为物料a的HBr和式II化合物的混合液中，式II化合物的质量分数为5.5％；
和/或，作为物料b的式III化合物的溶液中，式III化合物的质量分数为23wt％；
和/或，物料a和物料b的质量流量比为(5-6):1。
8.如权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，连续流反应在微通道反应器中进行；
和/或，连续流反应的物料通过泵送输送；
和/或，连续流反应的混合料液的流动状态为层流；
和/或，所述制备方法在连续流反应完成后还包括后处理步骤，所述的后处理步骤包括如下步骤：将反应液减压蒸馏得到式I化合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的微通道反应器为Corning规格型号G1-10FM-SiC的微通道反应器。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的连续流反应体系中不存在金属催化剂。
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