CN115737890A - 一种用于真皮修复的可塑性复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种用于真皮修复的可塑性复合材料及其制备方法，制备方法包括如下步骤：(1)将脱细胞异体真皮加入到水中进行第一次粉碎，制备组织匀浆；(2)将制备的组织匀浆加入到创面敷料溶液中进行第二次粉碎，制备混合匀浆；(3)将制备的混合匀浆倒入模具中，冷冻干燥，形成海绵状固体物；(4)将形成的海绵状固体物压制成膜状或纸片状，即可。通过将脱细胞异体真皮和创面敷料结合起来，二者协同作用使制备的可塑性复合材料经复水后具有延展性和贴合性，无需缝合就可紧密贴住缺损区，同时更具揉捏有可塑性，无论针对不规则形状的缺损还是深度缺损，均具有好的使用效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种用于真皮修复的可塑性复合材料及其制备方法。
背景技术
目前浅表创面或非慢性创面一般采用敷料如壳聚糖、透明质酸钠敷料、海藻糖敷料等，发生大面积真皮损伤一般采用脱细胞真皮或人工皮肤进行移植修复，因为脱细胞异体真皮(ADM)是真皮经特殊处理，去除其细胞成分后得到的一种真皮替代品，具有减少创面水分蒸发、限制细菌繁殖、促进肉芽组织生成、减少瘢痕形成、防止渗出液中蛋白和红细胞丢失等优势。脱细胞异体真皮相对于人工合成皮肤和异种真皮，更接近人体组织，生物相容性高，更具有优势。但是有些缺损深浅不一，形状不规则，单一的植片很难完全贴合组织，这样就造成了修复盲区，深的伤口部位很难短时间内愈合，并且很容易发生感染溃疡等病症。部位形状的不规则使得植片加工过程不好制定规格。
根据创面的大小及深浅，一般较浅的创面采用一般湿性敷料即可，大面积的创面或发生真皮层损伤，一般采用植皮的方法，对于发生一定深度的缺损，目前有研究单位对真皮材料加工成一定尺寸的微粒的形状，这对无定型深度的伤口的填充在一定程度上起到了很好的作用。对不规则形状植皮时，就需要对植片合理剪裁。但是微粒的尺寸一般均为毫米级，在填充较大创伤的时候具有良好的效果，但针对较小的创伤，微粒无法有效填充缺损。当植皮过程中，形状的不规则需要将材料边角部位进行裁剪，这无疑对手术过程增加了困难和工作量，降低了手术效率，增加了手术时间。
发明内容
本发明提供一种用于真皮修复的可塑性复合材料及其制备方法，用以解决现有创面修复材料存在的上述缺陷，通过将脱细胞异体真皮和创面敷料结合起来，二者协同作用使制备的可塑性复合材料经复水后具有延展性和贴合性，无需缝合就可紧密贴住缺损区，同时更具揉捏有可塑性，无论针对不规则形状的缺损还是深度缺损，均具有好的使用效果。
本发明提供一种用于真皮修复的可塑性复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将脱细胞异体真皮加入到水中进行第一次粉碎，制备组织匀浆；
(2)将步骤(1)制备的所述组织匀浆加入到创面敷料溶液中以同样的转速进行第二次粉碎，制备混合匀浆；
(3)将步骤(2)制备的所述混合匀浆倒入模具中，冷冻干燥，形成海绵状固体物；
(4)将步骤(3)形成的所述海绵状固体物压制成膜状或纸片状，即得到所述复合材料。
脱细胞异体真皮是利用异体皮作为原材料，通过生物学、生物化学等手段对异体真皮经特殊处理，去除其细胞成分而得到，异体皮的透湿性、粘附性与自体皮肤相似，能阻止细菌入侵和阻止创面水、电解质、蛋白质及热量的丢失，且具有良好的止血和促进上皮化功能，用异体皮制备的脱细胞异体真皮无抗原性，是天然的三维胶原框架，生物相容性高，材料来源于人供体，比动物源更接近人体组织。这样的脱细胞异体真皮保留了真皮与表皮，其免疫排斥反应延迟，应用及保存简便，不仅达到了早期覆盖创面的目的，而且还能够促进创面愈合，临床应用未发现明显的免疫排斥反应及全身炎症反应。
创面敷料是一类用于各种创伤、创口表面进行临时覆盖的材料，可用于创面渗出液的吸收，具有止血、促进创面愈合的作用，使创口免遭细菌感染及其他外来因素的影响。优选地，创面敷料具备良好的机械性能、理化性能和生物学性能，同时还应具备易于制备、消毒灭菌、贮存及廉价等特点。创面敷料的基本材料主要包括天然高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料主要有胶原、明胶、壳聚糖、淀粉、硫酸软骨素海藻酸等，合成高分子材料主要有聚乙二醇、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮等。优选地，创面敷料的基本材料包括天然高分子材料，天然高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性。
上述方案中，通过将具有创面修复功能的脱细胞异体真皮先加水进行粉碎形成组织匀浆，再将形成的组织匀浆和具有创面修复功能的创面敷料溶液混合，粉碎，形成混合匀浆，以使脱细胞异体真皮和创面敷料能达到有效结合，最后将混合匀浆倒入模具中冷冻干燥、压制成型，制备出一种新型可塑性复合材料，打破了单一使用脱细胞异体真皮和创面敷料的传统，充分利用脱细胞异体真皮和创面敷料的创面修复功能和生物相容性能，将二者结合起来，从而在创伤修复领域及填充领域发挥更大功效，二者协同作用使制备的可塑性复合材料经复水后具有延展性和贴合性，无需缝合就可紧密贴住缺损区，同时更具揉捏有可塑性，无论针对不规则形状的缺损还是深度缺损，均具有好的使用效果。实验研究表明，脱细胞异体真皮与透明质酸钠、壳聚糖或胶原等创面敷料形成的复合材料比只含纯化水的复合材料具有更优异的稳定性、可塑性、拉伸能力及吸水率。可根据产品在临床上的不同使用目的/适应症选择合适的形状、尺寸的复合膜产品，以满足不同的临床使用需求。
在一种可能的设计中，所述第一次粉碎和所述第二次粉碎均采用匀浆机以10000r/min-15000r/min的转速进行粉碎。
可选地，匀浆机可以采用JJ-2型组织匀浆机。转速可以为10000r/min、11000r/min、12000r/min、13000r/min、14000r/min或15000r/min等，优选地，转速为12000r/min。
在一种可能的设计中，所述步骤(1)中，所述脱细胞异体真皮与所述水的重量比为1:2.5～1:20。
可选地，所述步骤(1)中，所述脱细胞异体真皮与所述水的重量比可以为1:2.5：1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18或1:20等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(1)中脱细胞异体真皮与水的重量比限定在合理的范围值，能够使得脱细胞异体真皮充分地分散于水中形成组织匀浆，使得形成的组织匀浆与创面敷料溶液能够形成均匀的混合匀浆，从而使脱细胞异体真皮能充分分散于创面敷料溶液中。当所述脱细胞异体真皮与所述水的重量比小于1:2.5时，较难形成细小颗粒的组织匀浆，进而无法将脱细胞异体真皮充分分散于创面敷料溶液中。当所述脱细胞异体真皮与所述水的重量比大于1:20时，制备的可塑性复合材料经复水后，其延展性和贴合性会受到影响，且不易冻干成形。
在一种可能的设计中，所述步骤(1)中，所述第一次粉碎的时间为1min～30min。
可选地，所述步骤(1)中，所述第一次粉碎的时间可以为1min、3min、5min、8min、10min、12min、15min、18min、20min、22min、25min、28min或30min等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(1)中第一次粉碎的时间限定在合理的范围值内，能够保证脱细胞异体真皮充分分散于水中，形成均匀的组织匀浆。
在一种可能的设计中，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液选自透明质酸钠溶液、胶原溶液或壳聚糖溶液中的一种或几种。
上述方案中，透明质酸钠可以在皮肤或黏膜中形成一层湿性膜，使产品在发挥抑制病菌及促进组织修复再生前提下提供了良好的微环境，形成保护膜，阻止病原微生物定植，最终达到复皮肤组织、促进组织生长、保护创面微环境、清洁环境、锁水保湿的功能。胶原可以维持细胞、组织、器官的正常生理功能，并具有损伤修复功能，可以给与皮肤层所需要的养分，使皮肤中的胶原蛋白活性加强，促进细胞增殖迁移，从而促进皮肤组织的新陈代谢，提高创面愈合速度。壳聚糖作为天然存在的多糖材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，同时对于伤口止血、创面愈合都具有良好的效果。
在一种可能的设计中，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液的重量百分含量为0.1％～5％。
可选地，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液的重量百分含量可以为0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(2)中创面敷料溶液的重量百分含量限定在合理的范围值内，能够保证创面敷料溶液在合理的稠度范围内，保证其与组织匀浆能够有效结合。当所述创面敷料溶液的重量百分含量小于0.1％时，组织匀浆与创面敷料溶液在一起粉碎过程中无法形成有效的混合匀浆，当所述创面敷料溶液的重量百分含量大于5％时，创面敷料溶液的稠度太稠，组织匀浆无法分散进去。
优选地，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液的重量百分含量为0.1％～3％。
在一种可能的设计中，所述步骤(2)中，所述组织匀浆与所述创面敷料溶液的重量比为1:1～1:20。
可选地，所述步骤(2)中，所述组织匀浆与所述创面敷料溶液的重量比可以为1:1、1:2、1:3、1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18或1:20等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(2)中组织匀浆与创面敷料溶液的重量比限定在合理的范围值内，能够使得组织匀浆与创面敷料溶液达到有效结合形成混合匀浆。
在一种可能的设计中，所述步骤(2)中，所述第二次粉碎的时间为1min～20min。
可选地，所述步骤(2)中，所述第二次粉碎的时间可以为1min、2min、3min、5min、6min、8min、10min、12min、14min、15min、16min、18min或20min等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(2)中第二次粉碎的时间限定在合理的范围值内，使得组织匀浆更加均匀有效地分散于创面敷料溶液中，形成有效的混合匀浆。
在一种可能的设计中，所述步骤(3)中，所述冷冻干燥的时间为18h～24h。
可选地，所述步骤(3)中，所述冷冻干燥的时间可以为18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。
上述方案中，通过将步骤(3)中冷冻干燥的时间限定在合理的范围值内，使得混合匀浆充分干燥。
本发明还提供一种用于真皮修复的可塑性复合材料，采用上述的制备方法制备而成。
本发明提供的一种用于真皮修复的可塑性复合材料及其制备方法，通过将具有创面修复功能的脱细胞异体真皮先加水进行粉碎形成组织匀浆，再将形成的组织匀浆和具有创面修复功能的创面敷料溶液混合，粉碎，形成混合匀浆，以使脱细胞异体真皮和创面敷料能达到有效结合，最后将混合匀浆倒入模具中冷冻干燥、压制成型，制备出一种新型可塑性复合材料，打破了单一使用脱细胞异体真皮和创面敷料的传统，充分利用脱细胞异体真皮和创面敷料的创面修复功能和生物相容性能，将二者结合起来，从而在创伤修复领域及填充领域发挥更大功效，二者协同作用使制备的可塑性复合材料经复水后具有延展性和贴合性，无需缝合就可紧密贴住缺损区，同时更具揉捏有可塑性，无论针对不规则形状的缺损还是深度缺损，均具有好的使用效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例和对比例的可塑性复合材料的形态图；
图2是本发明实施例和对比例的可塑性复合材料的稳定形态图；
图3是本发明实施例和对比例的可塑性复合材料的揉捏分离形态图；
图4是本发明实施例1提供的可塑性复合材料促进细胞长入效果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例和对比例所采用的脱细胞异体真皮是采用申请号为201510094897.3的发明专利所公开的制备方法制备得到的人体生物敷料。
实施例1
一种用于真皮修复的可塑性复合材料，其制备方法包括如下步骤：
(1)取制备好的脱细胞异体真皮，按照脱细胞异体真皮：水＝1:2.5、1:5、1:10、1:20的重量比粉碎25min，制备组织匀浆。
(2)配制0.5％、1％、2％、5％的透明质酸钠(Hyaluronic Acid，HA)溶液，将步骤(1)制备的组织匀浆与不同浓度的透明质酸钠溶液按照1:1的重量比混合，粉碎5min，形成混合匀浆。
(3)将步骤(2)粉碎均匀的混合匀浆倒入模具中，采用冷冻干燥机冷冻干燥20h，形成海绵状固体物。
(4)将步骤(3)形成的海绵状固体物按每平方厘米适当的压力压制成膜状或纸片状，即得到可塑性复合材料，见图1b。
实施例2
与实施例1不同之处在于，本实施例的制备方法在步骤(2)中配制1％、2％、3％、5％的壳聚糖溶液，得到的可塑性复合材料见图1c。
实施例3
与实施例1不同之处在于，本实施例的制备方法在步骤(2)中配制1％、2％、3％、5％的胶原溶液，得到的可塑性复合材料见图1d。
对比例
一种用于真皮修复的复合材料，其制备方法包括如下步骤：
(1)取制备好的脱细胞异体真皮，按照脱细胞异体真皮：水＝1:2.5、1:5、1:10、1:20的重量比粉碎25min，制备组织匀浆。
(2)将步骤(1)制备的组织匀浆与纯化水按照1:1的重量比混合，粉碎5min，形成混合匀浆。
(3)将步骤(2)粉碎均匀的混合匀浆倒入模具中，采用冷冻干燥机冷冻干燥18h，形成海绵状固体物。
(4)将步骤(3)形成的海绵状固体物按每平方厘米适当的压力压制成膜状或纸片状，即得到复合材料，见图1a。
实验例
1.成膜稳定性对比实验
将实施例1-3、对比例得到的复合材料进行成膜稳定性检测：将样品置于纯化水中浸泡一定时间，查看其破离情况，以此判断其复水后的稳定性，具体检测结果见表1，稳定性形态见图2。由表1图2结果可知，含透明质酸、壳聚糖及胶原的复合膜均未破离，较为稳定，含纯化水的复合膜有稍许破离，以上结果说明含透明质酸、壳聚糖及胶原的复合材料较含纯化水的复合材料具有更好的稳定性。
表1：复合材料稳定性检测
2.复水可塑性对比实验
将实施例1-3、对比例得到的复合材料进行复水可塑性检测：将样品置于纯化水中浸泡1h，取出后，吸去表面水分，查看其揉捏分离情况，具体检测结果如表2所示，揉捏分离形态见图3。由表2图3结果可知，含透明质酸、壳聚糖及胶原的复合膜复水可塑性良好，含纯化水的复合膜复水可塑性较差，以上结果说明含透明质酸、壳聚糖及胶原的复合材料较含纯化水的复合材料具有更好的复水可塑性。
表2：复合材料复水可塑性检测
3.拉伸强度对比实验
将实施例1-3、对比例得到的复合材料进行对比进行干态下的拉伸强度检测：取制备的复合材料，参考GB/T 16421-1996塑料拉伸性能小试样试验方法进行拉伸实验，以此判定样品的拉伸强度，具体检测结果如表3所示。由表3可知，随着透明质酸、壳聚糖、胶原的浓度和脱细胞异体真皮与水比例的增加，复合膜样品的拉伸强度逐渐增大，且含透明质酸、壳聚糖、胶原的复合材料的拉伸力均比含纯化水复合材料的拉伸力强。
表3：复合材料拉伸强度(MPa)检测
4.吸水率对比实验
将实施例1-3、对比例得到的复合材料进行吸水率检测：取制备的复合材料，参考GB/T 1034-2008塑料吸水性的测定试验方法进行吸水率实验，以此判定复合材料的吸水率。具体检测结果如表4所示。由表4可知，随着透明质酸溶液、壳聚糖溶液、胶原溶液的浓度和脱细胞异体真皮与水比例的增加，复合膜样品的吸水率逐渐增大，且含透明质酸、壳聚糖、胶原的可塑性复合材料的吸水率均比含纯化水复合材料的吸水率强。
表4：复合材料吸水率(％)检测
5.细胞长入效果实验
选取实施例1中脱细胞异体真皮：水＝1:5的比例，粉碎25min，1％透明质酸钠溶液条件下制备复合材料，将制备的复合材料进行细胞培养、甲醛固定、HE染色观察，以此判断本发明的可塑性复合材料促进细胞长入效果，具体检测结果见图4，其中，图4a是细胞长入前的效果图，4b是细胞长入后的效果图。由图4可知，细胞成功长入可塑性复合材料，并浸润至可塑性复合材料深部。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种用于真皮修复的可塑性复合材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将脱细胞异体真皮加入到水中进行第一次粉碎，制备组织匀浆；
(2)将步骤(1)制备的所述组织匀浆加入到创面敷料溶液中进行第二次粉碎，制备混合匀浆；
(3)将步骤(2)制备的所述混合匀浆倒入模具中，冷冻干燥，形成海绵状固体物；
(4)将步骤(3)形成的所述海绵状固体物压制成膜状或纸片状，即得到所述复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述脱细胞异体真皮与所述水的重量比为1:2.5～1:20。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述第一次粉碎的时间为1min～30min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液选自透明质酸钠溶液、胶原溶液或壳聚糖溶液中的一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述创面敷料溶液的重量百分含量为0.1％～5％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述组织匀浆与所述创面敷料溶液的重量比为1:1～1:20。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述第二次粉碎的时间为1min～20min。
8.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述冷冻干燥的时间为18h～24h。
9.一种用于真皮修复的可塑性复合材料，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制备而成。
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| CN101468213A (zh) * | 2007-12-28 | 2009-07-01 | 郭翔 | 辐照交联异种皮脱细胞基质制备方法及其产品 |
| CN105999410A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-10-12 | 广州昕生医学材料有限公司 | 脱细胞组织基质复合材料及其制备方法 |
| CN109692355A (zh) * | 2017-10-24 | 2019-04-30 | 关茜茹 | 一种制备纸状生物修复膜的方法 |
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2022
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