CN115677584A - 一种4,5-二氢吡唑衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，5‑二氢吡唑衍生物的制备方法及其应用，所述4，5‑二氢吡唑衍生物，其结构式为：
其中，R为苯甲酰基(Bz)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟甲磺酰基(Tf)、乙酰基(Ac)、三氟甲酰基、乙烯砜基、酰氯、磺酰氯等中的任何一种。本发明公开了一种新型4，5‑二氢吡唑衍生物的合成方法，先是以环丙醇和偶氮化合物为起始底物，以甲苯为溶剂，合成中间产物，再以中间产物为反应物，以二氯甲烷为溶剂，一锅两步法合成4，5‑二氢吡唑衍生物。本发明的合成方法，原料稳定且易制备，反应条件温和，实验操作简单，化学选择性及官能团普适性好，是一种具有较好应用前景的绿色化学合成方法。对所合成的部分化合物进行了生物活性测试，结果表明所制备的化合物对甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌有较好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和药物合成技术领域，涉及一种4，5-二氢吡唑衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
吡唑(Parazole)是一类非常重要的含氮五元杂环化合物，其衍生物具有优良的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、杀虫除草和抗菌等，在医药和农药等方面都有着广泛的应用。目前临床上使用的吡唑啉药物有很多，如广谱抗菌药磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)，解热镇痛药安替比林(Phenazone)，中枢神经系统药SLV-330，骨关节炎药E-6087等。据文献报道，3-芳基-5-呋喃基二氢吡唑酰胺衍生物普遍具有良好的抗炎和抗肿瘤活性，呋喃取代的二氢吡唑类化合物具有很好的抗炎活性和镇痛活性，且活性与药物吲哚美辛和曲马多相当。同时吡唑类杂环化合物在农药中扮演着重要的角色，并成为植物保护剂研究的热点，自吡唑类化合物被发现具有生物活性以来，不断有新的具有生物活性的吡唑衍生物的报道，其中已有不少化合物被开发为除草剂、杀菌剂、杀虫剂及杀螨剂。本发明合成的4，5-二氢吡唑衍生物也具有较好的活性及其药用价值，这对于设计合成新型的防治植物真菌的药剂具有一定的启示。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的上述技术问题，本发明旨在提供一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，所采用的原料和催化剂价格低廉且易得，实现在较温和条件下的发生反应合成4，5-二氢吡唑衍生物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案
本发明的技术方案之一，一种4，5-二氢吡唑衍生物，结构式为：
其中，R为苯甲酰基(Bz)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟甲磺酰基(Tf)、乙酰基(Ac)、三氟甲酰基、乙烯砜基、酰氯、磺酰氯等中的任何一种。
本发明的技术方案之二，上述4，5-二氢吡唑衍生物的制备方法，将式(1)所示的环丙醇、式(2)所示的偶氮化合物以及醋酸铜做催化剂解于有机溶剂中，于50℃的温度下反应，反应结束后，反应体系经分离纯化得到中间产物，即合成得到如式(3)(R2＝OtBu)所示，后续以(3)为原料，溶于有机溶剂中，后加入4M盐酸的1，4-二氧六环溶液，酰氯或者酸酐在碱的作用下发生闭环反应合成式(4)，通过TLC板来追踪反应是否完成，待反应完成后，经分离纯化获得式(4)，反应式如下：
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的环丙酮与式(2)所示的偶氮化合物的摩尔比为1∶1.2，式(3)和酰氯(或酸酐)的摩尔比为1∶1.1。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)的反应温度为0℃。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)时所加的碱为三乙胺。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的环丙酮与醋酸铜的摩尔比例为1∶0.05～0.1，式(3)与三乙胺的摩尔比例为1∶2.2。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(3)的有机溶剂为甲苯，合成式4的有机溶剂为二氯甲烷。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(3)反应体系进行分离纯化的步骤如下：反应体系进行减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸除溶剂，即制得纯的目标产物式(3)，其中洗脱剂石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1～3∶1。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)前，第一个反应体系的混合物要先溶于二氯甲烷和盐酸溶液中，待原料消耗完后，通过减压浓缩获得出产品式(3)，可直接用于合成式(4)。
所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)的反应体系进行分离纯化步骤：先将反应体系减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸除溶剂，即制得纯的目标产物式(4)，洗脱剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1～3∶1。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种4，5-二氢吡唑衍生物在防治农业或林业的植物真菌的应用，所述植物真菌包括油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌。
本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
(1)本发明的合成方法具有原料稳定且易制备，反应条件温和，实验操作简单，化学选择性及官能团普适性好，是一种具有较好应用前景的绿色化学合成方法。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌显示出较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1-1为实施例制备的化合物6a的核磁共振氢谱图；
图1-2为实施例制备的化合物6a的核磁共振碳谱图；
图2-1为实施例制备的化合物6b的核磁共振氢谱图；
图2-2为实施例制备的化合物6b的核磁共振碳谱图；
图3-1为实施例制备的化合物g的核磁共振氢谱图；
图3-2为实施例制备的化合物g的核磁共振碳谱图；
图4-1为实施例制备的化合物h的核磁共振碳谱图；
图4-2为实施例制备的化合物h的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
反应方程式如下：
将g(0.22mmol，1.0equiv.，80mg)，溶于二氯甲烷(10mL)和盐酸溶液(4mL)，当原料反应完后，旋干溶剂，于0℃加入苯甲酰氯(0.24mmol，1.1equiv，34mg)、三乙胺(2.2equiv，67μL)，并于0℃下反应。通过TLC监测反应混合物直到原料g被消耗。反应结束后，将反应体系减压浓缩，并通过柱色谱纯化，得到产物6a。
表征数据：无色油状液体(46.8mg，85％yield)；Rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.02-8.01(m，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.52-7.50(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.43-7.40(m，3H)，4.27(t，J＝9.9Hz，2H)，3.27(t，J＝9.9Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.9，156.7，134.3，131.5，130.9，130.3，130.0，128.7，127.7，126.7，45.4，31.1；HRMS(ESI)Calcd for C16H15N2O[M+H]+m/z 251.1179，found 251.1177.
实施例2：
反应方程式如下：
将g(0.22mmol，1.0equiv.，80mg)溶于二氯甲烷(10mL)和盐酸溶液(4mL)，当原料反应完后，旋干溶剂，于0℃加入对甲苯磺酰氯(0.24mmol，1.1equiv，45.8mg)、三乙胺(2.2equiv，67μL)。并于0℃下反应。通过TLC监测反应混合物直到原料g被消耗。在反应结束后，将反应体系减压浓缩，并通过柱色谱纯化，得到产物6b。
表征数据：黄色固体(56.8mg，86％yield)，m.p.122℃；Rf＝0.40(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.16Hz，2H)，7.72-7.69(d，J＝6.72Hz，2H)，7.42-7.38(m，3H)，7.32-7.31(m，2H)，7.43-7.40(m，3H)，3.68(t，J＝9.5Hz，2H)，3.08(t，J＝9.5Hz，2H)，2.40(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.3，144.4，131.2，130.9，130.6，129.6，128.8，128.6，126.9，48.7，32.8，21.6；HRMS(ESI)Calcd for C16H17N2O2S[M+H]+m/z301.1005，found 301.0998.
实施例3：
反应方程式如下：
将化合物1a(0.2mmol，1.0equiv.，26.8mg)，化合物2a(0.24mmol，1.2equiv.，55.3mg)、Cu(OAc)2(0.02mmol，0.1equiv，4mg)和甲苯(2mL)依次加入到火焰干燥的小瓶(4mL)中，然后用氮气鼓泡反应混合物。在50℃下搅拌直至消耗起始材料，后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱(石油乙酯/乙酸乙酯10∶1至3∶1)纯化产物，得到产物g。
表征数据：白色固体(66.2mg，91％yield)；m.p.94～97℃；Rf＝0.42(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，6.52(s，1H)，3.91-3.90(m，2H)，3.35(s，2H)，1.48-1.47(m，18H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ198.8，155.7，155.0，136.7，133.2，128.6，128.1，81.5，81.2，46.1，36.8，28.2；HRMS(ESI)Calcd for C19H29N2O5[M+H]+m/z 365.2071，found 365.2071.
实施例4：
反应方程式如下：
将化合物1b(0.2mmol，1.0equiv.，30mg)，化合物2b(0.24mmol，1.2equiv，48.5mg)，催化剂Cu(OAc)2(0.02mmol，0.1equiv，4mg)和甲苯(2mL)依次加入到火焰干燥的小瓶(4mL)中，然后用氮气鼓泡反应混合物。在50℃下搅拌直至消耗起始材料，后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱(石油乙酯/乙酸乙酯10∶1至3∶1)纯化产物，得到产物h。
表征数据：白色固体(54.9mg，75％yield)，m.p.57～60℃；Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.30-7.28(m，2H)，7.00-6.98(m，1H)，6.89-6.88(m，2H)，6.70(s，1H)，4.93-4.91(m，2H)，4.58(s，2H)，3.84(s，2H)，2.95(s，2H)，1.25-1.22(m，12H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.2，157.7，156.0，155.5，129.7.121.7，114.5，114.5，72.7，70.2，69.9，45.2，37.4，22.0，21.9；HRMS(ESI)Calcd for C18H27N2O6[M+H]+m/z367.1864，found 367.1859.
实施例5：
将实施例1-4制备的化合物6a-h进行生物活性测试实验，具体过程如下：
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA，海博生物技术有限公司)，溶剂二甲基亚砜(安徽泽升科技有限公司)。实验方法：菌丝生长速率法。
(1)活化：先将4种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)PDA配制：PDA粉末46g与水1000mL的比例配制，煮沸装瓶，50mL/瓶，后灭菌，待用
(3)化合物母液的配制：用10mg化合物溶于1mL二甲基亚砜中，配成10g/L的化合物母液，每次取250μL母液于50mL PDA中
(4)灭菌：PDA培养基，枪头灭菌处理，操作台灭菌处理，实验全程无菌操作。
(5)加样：每次取250μL化合物母液于灭完菌的PDA培养基，配置成浓度为50mg/L的含化合物培养基，并分别倒入培养皿中冷却，每个化合物做三个平行对照，其中以加入同等量的二甲基亚砜的培养基为空白对照，以啶酰菌胺(boscalid)作为阳性对照；
(6)接菌：待培养基平板凝固后，在无菌操作下，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(7)数据处理：于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，待空白对照菌长至超出平板直径的2/3时，可进行测量，采用的方法为十字交叉法，测得直径并处理数据，计算抑制率；
(8)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
(9)每个处理重复3次。
测试结果见表1。
表1：4，5-二氢吡唑衍生物对四种农林业致病真菌的抑制活性试验结果
实验组6a-h以及对照药剂啶酰菌胺的杀菌活性测定结果见表1。由表1的结果可见，50mg/L浓度时，化合物6a-h对4种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌有一定的抑制活性；其中化合物6a和6b对金黄壳囊孢菌抑制率分别为66.95％、62.96％，均高于阳性药啶酰菌胺对金黄壳囊孢菌抑制率(59.83％)，化合物6a对甘蔗凤梨病菌的抑制率(40.48％)高于阳性药啶酰菌胺对甘蔗凤梨病菌的抑制率(16.37％)，6a化合物对油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌的抑制率均在30％以上。
本发明所述含有4，5-二氢吡唑衍生物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治水稻纹枯病菌、甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于将式(1)所示的环丙醇、式(2)所示的偶氮化合物以及醋酸铜做催化剂溶解于有机溶剂中，于50℃的温度下反应，反应结束后，反应体系经分离纯化得到中间产物，即合成得到如式(3)所示，后续以式(3)(R2＝OtBu)为原料，溶于有机溶剂中，后加入4M盐酸的1，4-二氧六环溶液，酰氯或者酸酐在碱的作用下发生闭环反应合成式(4)，通过TLC板来追踪反应是否完成，待反应完成后，经分离纯化获得式(4)，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的环丙酮与式(2)所示的偶氮化合物的摩尔比为1∶1.2，式(3)和酰氯(或酸酐)的摩尔比为1∶1.1。
3.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)的反应温度为0℃。
4.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)时所加的碱为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于式(1)所示的环丙醇与醋酸铜的摩尔比例为1∶0.05～0.1，式(3)与三乙胺的摩尔比例为1∶2.2。
6.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(3)的有机溶剂为甲苯，合成式(4)的有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(3)反应体系进行分离纯化的步骤如下：反应体系进行减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸干溶剂，即制得纯的目标产物式(3)，其中洗脱剂石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1～3∶1。
8.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)前，第一个反应体系的混合物要先溶于二氯甲烷和盐酸溶液中，待原料消耗完后，通过减压浓缩获得出产品式(3)，可直接用于合成式(4)。
9.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物的合成方法，其特征在于合成式(4)的反应体系进行分离纯化步骤：先将反应体系减压浓缩，所得浓缩物通过柱层析硅胶进行分离提纯，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液并蒸除溶剂，即制得纯的目标产物式(4)，洗脱剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1～3∶1。
10.根据权利要求1所述的一种4，5-二氢吡唑衍生物在防治农业或林业的植物真菌的应用，其特征在于：所述植物真菌包括水稻纹枯病菌、甘蔗凤梨病菌和金黄壳囊孢菌。
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