CN115666654A - 药物制剂聚乙二醇基肾上腺髓质素前药和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的药物制剂，优选用于吸入，其包含聚乙二醇(PEG)基肾上腺髓质素前药(PEG‑ADM)及其用于治疗和/或预防急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)的用途。
Description
技术领域
本发明涉及用于吸入的包含聚乙二醇(PEG)基肾上腺髓质素(ADM)前药的新的药物制剂，及其用于治疗和/或预防急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)的用途。
背景技术
52种氨基酸肽激素(ADM)在肾上腺、肺、肾、心肌和其他器官中产生。ADM的血浆水平在较低的皮摩尔范围内。ADM是降钙素基因相关肽(CGRP)家族肽的成员，并且其本身与由CRLR和RAMP2或3(降钙素受体样受体和受体活性修饰蛋白2或3)组成的异二聚体G蛋白偶联受体结合。ADM受体的活化导致携带受体的细胞中腺苷3',5'-环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内升高。ADM受体存在于几乎所有器官中的不同细胞类型(包括内皮细胞)上。ADM被认为通过中性肽链内切酶代谢，并且主要在ADM受体高度表达的肺中被清除[Gibbons C.等人,MolEndocrinol 21(4),783-796(2007)]。
来自文献的实验数据表明，ADM参与了多种功能作用，其中包含血压调节、支气管扩张、肾功能、激素分泌、细胞生长、分化、神经传递和免疫反应的调节。此外，在内皮细胞的增殖和再生过程中，ADM作为自分泌因子起着关键作用[García M.A.等人,Expert OpinTher Targets,10(2),303-317(2006)]。
来自文献的大量证据表明，ADM对于完整的内皮屏障功能是不可或缺的，并且在包括败血症、急性肺损伤和肠的炎症的动物实验的多种炎性病症中，给药ADM至超生理水平可发挥强大的抗水肿和抗炎功能[Temmesfeld-Wollbrück B.等人,Thromb Haemost；98,944-951(2007)]。
迄今为止，在具有可测量的血液动力学终点的心血管适应症(如肺动脉高压、高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞)中进行了ADM的临床试验。在对患有上述病症的患者进行的几项研究中，ADM显示了血液动力学效果。然而，效果仅是短暂持续的，并在结束给药后立即停止。这些发现与ADM已知的药代动力学特征密切相关。药效效果尤其包含降低全身和肺动脉血压，以及增加心输出量[Troughton R.W.等人,Hypertension,36(4),588-93(2000)；Nagaya N.和Kangawa K.,Peptides,25(11),2013-8(2004)；Kataoka Y.等人,JCardiovasc Pharmacol,56(4),413-9(2010)]。
在这方面，WO 2013/064508 A1中所述的化合物(“PEG-ADM”)作为ADM的缓释前药，其与“游离”ADM相比具有延长的药理作用持续时间，并且基于该特定作用机制，其在体内发挥持续的抗炎和血液动力学作用，分别为例如内皮屏障功能的稳定和血压的降低。
根据WO 2013/064508 A1的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如作为旨在通过合适的吸入器装置吸入的药物气雾剂。
呼吸道可从外部直接进入，因此是靶向给药治疗剂的有吸引力的途径。吸入的基本概念用于治疗多种呼吸系统疾病，这是由于该方法的优点是，例如药物作用的快速起效、高局部药物浓度、优异的治疗选择性和副作用的减少[Rau J.L.,Respir Care,50(3),367-82(2005)]。可以通过吸入沉积不同类型的药物气雾剂来进入肺。通常，这些制剂由含有活性成分的直径为几微米的颗粒或液滴(在本说明书中统称为“颗粒”)组成(Hofmann W.,JAerosol Sci,42(10),693-724(2011)]。考虑到气雾剂的物理化学性质对肺沉积具有显著影响，以及因此所递送药物的治疗效力，目前制剂和装置设计开发旨在生产优化的气雾剂[Dolovich M.和Dhand R.,Lancet 377(9770),1032-45(2011)]。
PEG-ADM作为吸入治疗剂正在开发中。PEG-ADM在液态溶液中的稳定性不足以长期储存，因为该分子可以通过不同的途径降解，如聚集、接头分离或二硫化物氧化。此外，即使发现相当稳定的制剂，也应注意其也必须适合于雾化。此外，治疗上有效的浓度最终递送至患者也是重要的。
冻干是一种复杂的工艺，其需要小心平衡产物、设备和工艺技术(参见International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences.3(4).2013)。除了各种优点之外，冻干还具有许多缺点，例如工艺时间长、无菌加工、关于合适容器的尺寸和填充体积的限制以及相关成本(Pikal MJ 2002.Freeze Drying.Encyclopedia ofPharmaceutical Technology:1299-1326)。由于冻干是复杂的工艺，需要关于制剂的临界配方温度/崩解温度和冷冻干燥参数的一定经验和知识(Carpenter JF,Chang BS,Garzon-Rodriguez W,Randolph TW 2002.Rational design of stable lyophilized proteinformulations:theory and practice.Pharm Biotechnol 13:109-133)。冻干物的饼状结构(cake structure)以及活性和非活性成分的固体状态受成分和加工参数两者的影响。
如药物制剂领域已知的，冻干(也称为冷冻干燥)是将液体产物加工成干燥固体产物的方法。通常，冻干被定义为其中产物被冷冻，随后通过升华消除水含量的稳定工艺。所得冻干产物应具有可接受的饼状结构和足够的稳定性(“保质期”)、短的再水化/重构时间和在所需温度下足够的使用期间稳定性(Wang W 2000.Lyophilization and developmentof solid protein pharmaceuticals.Int J Pharm203(1-2):1-60)。
为了开发稳定的冻干物，赋形剂的组合，它们在冷冻干燥之前在溶液中的各自浓度和冻干工艺参数都是至关重要的。工艺设计需要考虑在冷冻或热处理过程中溶质到结晶的倾向，考虑在初次干燥过程中产物温度不超过临界配方，基于产物抗性的演变来补偿增加产物温度，以及二次干燥条件以获得与经延长的时间储存相适应的适当的残留水分含量(Costantino HR,Pikal MJ,American Association of PharmaceuticalScientists.2004.Lyophilization of biopharmaceuticals.Arlington,VA:AAPSPress)。
重构后，所得溶液需要与预期应用模式相适应。这可能是有挑战性的，例如在重构溶液的高粘度的情况下，特别是如果溶液需要通过狭窄的套管注射或如果溶液被雾化用于吸入应用。尤其对于震动筛孔雾化器(vibrating mesh nebulizer)，已经报道了粘度变化对雾化性能的影响(Chan JGY,Traini D,Chan HK,Young PM,Kwok PCL.Delivery of HighSolubility Polyols by Vibrating Mesh Nebulizer to Enhance MucociliaryClearance.J Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2012,297–305)。此外，在应用步骤期间需要保持治疗性分子的完整性。
发明内容
本发明的目的是提供稳定的药物制剂，其包含PEG基ADM前药(PEG-ADM)，其通过吸入递送至呼吸道。
本发明的另一个目的是提供合适的稳定药物制剂，其包含用于治疗和/或预防ALI/ARDS的PEG基ADM前药(PEG-ADM)，其通过吸入递送至呼吸道。
此外，本发明的目的是使治疗上相关浓度的PEG-ADM制剂雾化。本发明的目的是提供合适的药物制剂，其包含用于治疗和/或预防ALI/ARDS的包含PEG基ADM前药(PEG-ADM)，其通过吸入递送至呼吸道。此外，本发明的目的是通过震动筛孔雾化器使治疗上相关浓度的PEG-ADM制剂雾化。
震动筛孔雾化器通常描述于例如US 6,467,476 B1,US 8,398,001 B2或US 7,331,339 B2中。震动筛孔雾化器包括薄板，通常由金属制成，即所谓的筛孔(mesh)。所述筛孔包含前表面和后表面。所述筛孔具有在前表面和后表面之间延伸的多个孔。在一些实施方案中，所述孔从后表面到前表面呈锥形变窄。待雾化的液体通常位于与所述筛孔的后表面流体连通的贮液器中。
制剂雾化的效率(即所产生的气雾剂颗粒的尺寸和输出速率，其中输出速率被定义为每次由雾化器装置递送的气雾剂的质量)一方面是所使用的震动筛孔雾化器的震动筛孔的孔横截面的函数。另一方面，所用制剂的物理化学性质也揭示了对从雾化器装置递送气雾剂颗粒的显著影响。许多研究研究了制剂参数与震动筛孔雾化模式的相互作用[Beck-Broichsitter M.和Oesterheld N.,Eur J Pharm Biopharm,119,11-6(2017)]，以使性能与单独应用的要求相匹配。
微米级孔径尺寸是产生适合吸入到肺部深处(deep lung)的精细药物雾所必需的。然而，适于产生最小颗粒的孔的制造具有挑战性[Kohno M.和Matsuoka Y.,JSME IntJ,Ser B 47(3),497-500(2004)；Shen等人,Sens.Actuators A,144(1),135-43(2008)]。此外，尽管有精密的技术可以将筛孔的孔直径制造到尺寸小于5μm，但是由于整体尺寸小，单个筛孔中的孔之间的尺寸变化仍然相当大。对于相同的药物制剂，这将直接导致从一种震动筛孔雾化器到另一种震动筛孔雾化器的制剂雾化效率的显著差异。
一个这样的实例是当通过
Solo雾化时PEG-ADM(即与ADM缀合的40kDaPEG；参见根据下式(Ia)的化合物)的水制剂。PEG-ADM(参见WO 2013/064508 A1)被描述为这样的化合物，其作为缓释ADM-前药，具有延长的药理作用持续时间，旨在应用于自主呼吸(self-breathing)和通气患者(ventilated patient)。
Solo装置是本领域技术人员公知的[El Hansy M.等人,Pulm Pharmacol Ther,45(XX),159-63(2017)；Dugernier J.等人,Ann Intensive Care,6,73(2016)；Ari A.等人,Respir Care 55(7),837-44(2010)]。
出人意料地，已经表明根据本发明的药物制剂具有以下出人意料的技术效果
-所述药物制剂是稳定的；
-所述药物制剂可以作为无菌剂型提供；
-所述药物制剂可容易地以冻干物提供，重构并雾化；
-所述药物制剂可容易地以冻干物提供，重构并雾化至少三次，而不会对所用雾化器的雾化性能产生相关的变化；
-所述药物制剂可作为无菌剂型提供，其在较高温度具有改善的稳定性；
-所述药物制剂是稳定的并且显示出良好的雾化性质；
-所述药物制剂是稳定的，甚至在冻干和在溶剂中重构后；
-所述药物制剂在冷冻干燥和重构后仍表现出良好的稳定性和雾化性质；以及
-根据本发明的冻干物和/或重构的冻干物在多次雾化后显示恒定的液滴尺寸。这是有利的，因为相同的雾化器可以多次使用。本发明提供了
(1)包含PEG-ADM、pH调节剂和海藻糖的药物制剂；
(2)包含PEG-ADM、pH调节剂和海藻糖的冻干物；
(3)包含PEG-ADM、pH调节剂、海藻糖和任选地渗透压调节剂(osmolarityregulator)的液体药物制剂，其中所述药物制剂的pH为3至5和所述药物制剂的渗透浓度为150mosmol/L至450mosmol/L；
(4)包含根据(2)的冻干物和溶剂的药物制剂(重构的冻干物)；
(5)可通过冷冻干燥根据(3)的液体药物制剂获得的冻干物；
(6)可通过冷冻干燥根据(3)的液体药物制剂获得的根据(2)的冻干物；
(7)可通过将根据(2)或(4)的冻干物与溶剂混合获得的根据(3)或(5)的液体药物制剂；
(8)用于吸入的根据(1)至(7)中任一项所述的药物制剂；
(9)包含根据(1)至(7)中任一项的药物制剂的药物；
(10)包含根据(1)至(7)中任一项的药物制剂的组合的药物剂量；
(11)包含根据(1)至(7)中任一项的药物制剂的组合包装；
(12)根据(1)至(11)中任一项的药物制剂，其用于治疗和/或预防疾病；
(13)根据(1)至(12)中任一项的药物制剂用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途；
(14)根据(1)至(12)中任一项的药物制剂，其用于制备用于治疗和/或预防疾病和/或病症的药物；
(15)治疗和/或预防病症和/或疾病的方法，其包含给药根据(1)至(12)中任一项的药物制剂；以及
(16)制备根据(1)至(12)中任一项的药物制剂的方法。
I.药物制剂
本部分中的公开内容，即在
-第I.i部分PEG-ADM(组分a)；
-第I.ii部分溶剂(组分b)；
-第I.iii部分PH调节剂(组分c)；
-第I.ix部分渗透压调节剂(组分d)；和/或
-第I.v.部分海藻糖(组分e)
中提及组分a至e的实施方案并且可以应用于下文第II部分(药物制剂)和/或第III部分(液体药物制剂)和/或第IV部分(重构的冻干物)中公开的本发明的任何一个实施方案。
在
-第V部分赋形剂；
-第VI部分组合的药物剂型；
-第VII部分组合包装；
-第VIII部分适应症；和/或
-第IX部分方法限定的产品
中的公开内容可以应用于第II部分(药物制剂)、第III部分(液体药物制剂)和/或第IV部分(重构的冻干物)中公开的本发明的任何一个实施方案。
组分a、c、d、e的以“重量％”(“百分比每质量”或“重量百分比”)给出的浓度基于药物制剂的总干重计。混合物中物质的质量分数是该物质的质量mi与混合物的总质量mtot之比wi。用公式表示，质量分数为：
因为混合物成分的单独质量总和为mtot，因此它们的质量分数总和为统一：
质量分数也可以用分母100表示为质量百分比(在商业语境中通常称为重量百分比，缩写为wt.-％)。它是以无量纲大小(dimensionless size)表示混合物组成的一种方式。
组分a、c、d、e的以“mg/ml”(“毫克每毫升”)给出的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
i.PEG-ADM(组分a)
根据本发明的药物制剂包含PEG-ADM。术语“式(I)的化合物”或“根据通式(I)的化合物”或“PEG-ADM”或“PEG基ADM前药”或“组分a”用作同义词并且是指根据通式(I)的化合物，
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基，乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa。
术语“PEG-ADM”还包括其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。因此，“PEG-ADM”是根据式(I)的化合物、根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物的同义词。PEG-ADM的合成描述于WO2013/064508 A1中。PEG-ADM作为前药。在体内，肾上腺髓质素(ADM)从PEG-ADM中释放。这在WO 2013/064508 A1中详细描述。在一个实施方案中，药物制剂PEG-ADM选自通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物
(I)，其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa。
在一个实施方案中，药物制剂PEG-ADM选自式(I)的化合物，其中
n代表数字1或2，
R1代表氢或甲基，
R2代表用甲氧基封端的直链PEG 40kDa。
在一个实施方案中，药物制剂PEG-ADM选自式(I)的化合物，
其中n代表数字1或2，
R1代表氢，
R2代表用甲氧基封端的直链PEG 40kDa。
在一个实施方案中，药物制剂PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物
在WO 2013/064508 A1中详细描述了根据式(Ia)的化合物。其CAS号为1432735-93-7。
在根据本发明的药物制剂的一个实施方案中，PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，本发明的化合物可以立体异构的形式(对映体、非对映体)存在。因此，本发明包含对映体或非对映体及其特定混合物。可以用已知的方式从这种对映体和/或非对映体的混合物中分离出立体异构均一的组分。
当本发明的化合物可以以互变异构形式存在时，本发明包含所有互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理学上可接受的盐。
本发明的化合物的“生理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”包含无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明的化合物的“生理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”还包含常用碱的盐，例如并优选碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基-二异-丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。可用于根据本发明的组合的合适的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的，并包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、碱性阳离子盐、碱土阳离子盐和有机碱盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、钙、二乙醇胺、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺、N-甲葡糖胺、乙醇胺、钾、氨丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷、苯磺酸盐、乙磺酸盐和锌。
在一个实施方案中，药学上可接受的盐可选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐和磷酸盐。
在本发明的上下文中，溶剂化物是指在固体状态或液体状态下通过与溶剂分子配位形成络合物的本发明的化合物的形式。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂化物是水合物。
ii.溶剂(组分b)
根据本发明的药物制剂包含溶剂。术语“溶剂”如本领域中通常所使用的。术语“溶剂”和“组分b”是同义词。术语溶剂是指纯溶剂和/或不同溶剂的混合物。
在根据本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂选自水、氯化钠溶液、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠溶液、柠檬酸钠溶液和/或其混合物。
本文所用的术语“柠檬酸”还包括其任何盐、其药学上可接受的盐、其衍生物或其混合物。柠檬酸的盐、药学上可接受的盐、衍生物的其它实例包括无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水组成。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水和氯化钠的混合物。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水和氯化钠的混合物组成。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水和柠檬酸的混合物。在该实施方案的替代性方案中，所述柠檬酸可选自柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水和柠檬酸的混合物组成。在该实施方案的替代性方案中，所述柠檬酸可选自柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水和柠檬酸钠的混合物。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水和柠檬酸钠的混合物组成。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水和盐酸的混合物。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水和盐酸的混合物组成。
在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水和氢氧化钠的混合物。在本发明药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水和氢氧化钠的混合物组成。
在一个实施方案中，所述溶剂包含缓冲液。可用于该实施方案的缓冲液的实例在下文“pH调节剂”部分详细描述。在一个实施方案中，所述溶剂由缓冲液组成。可用于该实施方案的缓冲液的实例在以下“pH调节剂”部分详细描述。
在一个实施方案中，所述溶剂是重构介质。“重构介质”是用于溶解(solving)、溶解(dissolving)、稀释或分散药物制剂、液体药物制剂和/或前述制剂的冻干物的溶剂。在一个实施方案中，根据本文公开的任一实施方案的冻干物通过将所述冻干物与溶剂混合而被溶解、溶解或分散。在本文中，所述冻干物在溶剂中被“重构”。
在一个实施方案中，所述溶剂是水或包含水。在一个实施方案中，所述溶剂是氯化钠溶液。氯化钠溶液的实例是低渗、等渗和高渗的钠溶液。例如，0.9％NaCl溶液(0.9克于100mL水中)是等渗的。“低渗溶液”的浓度小于0.9％。“高渗溶液”的浓度大于0.9％。有时“氯化钠溶液”与“盐溶液”同义使用。
iii.pH调节剂(组分c)
根据本发明的药物组合物包含pH调节剂。术语“pH调节剂”和“组分c”是同义词。术语“pH调节剂”包含调节pH的物质。术语“pH调节剂”还指多种pH调节剂。术语“pH调节剂”是指一种pH调节剂或两种或更多种pH调节剂。因此，术语“pH调节剂”还包括包含不同pH调节剂或由不同pH调节剂组成的混合物。
pH调节剂的一个实例是缓冲体系。“缓冲液”由弱酸及其共轭碱的混合物组成，反之亦然。当向其加入少量强酸或碱时，其pH变化很小。缓冲溶液用作在多种化学应用中将pH保持在几乎恒定值的手段。一个实例是体系柠檬酸盐/柠檬酸。所述柠檬酸盐是柠檬酸的盐，例如柠檬酸的钠盐、钾盐或钙盐。柠檬酸的盐、药学上可接受的盐、衍生物的其它实例包括无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。可用于本发明制剂的缓冲液的实施方案是柠檬酸盐缓冲液(pH3-6.2；pKa 3.3/4.8/6.4)、磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(pH2.2-8.0，pKa＝7.2/6.4/2.2)、磷酸盐缓冲液(pH2-12；pKa 2.2/6.9/12.3)、乙酸钠缓冲液(pH3.6–5.6，pKa4.76)、甘氨酸-HCl(pH2.2-3.6，pKa 2.35)、亮氨酸缓冲液(pH2-4；pKa 2.3)、天冬氨酸缓冲液(pH3-5；pKa 2.0/3.9)、谷氨酸缓冲液(pH3-6；pKa 2.2/4.3)。即使本文未明确说明，任何适合于将pH调节至3-5的缓冲液均可用于本发明的药物制剂中。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包含柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包含盐酸、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包含盐酸。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包含含有盐酸和氢氧化钠的混合物。在一个实施方案中，所述pH调节剂包含含有盐酸、氢氧化钠和柠檬酸的混合物。在一个实施方案中，所述pH调节剂包含含有氢氧化钠和柠檬酸的混合物。在一个实施方案中，所述pH调节剂包含含有柠檬酸钠和盐酸的混合物。在以上列出的这些实施方案的替代性方案中，所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物，优选无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述pH调节剂由盐酸组成。在一个实施方案中，所述pH调节剂由包含盐酸和氢氧化钠的混合物组成。在一个实施方案中，所述pH调节剂由包含盐酸、氢氧化钠和柠檬酸的混合物组成。在一个实施方案中，所述pH调节剂由包含氢氧化钠和柠檬酸的混合物组成。在一个实施方案中，所述pH调节剂由包含柠檬酸钠和盐酸的混合物组成。在以上列出的实施方案的替代性方案中，所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物，优选无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含至少一种pH调节剂。在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含两种或更多种pH调节剂。在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含三种或更多种pH调节剂。在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含pH调节剂的混合物。
当给出多种pH调节剂时，这些pH调节剂的浓度之和是pH调节剂的总浓度。例如，如果给出1mg/ml柠檬酸和1mg/ml氢氧化钠的浓度，则总浓度为2mg/mLpH调节剂。例如，如果给出1重量％柠檬酸和1重量％氢氧化钠的浓度，则总浓度为2重量％pH调节剂。
iv.渗透压调节剂(组分d)
根据本发明的药物制剂包含渗透压调节剂。术语“渗透压调节剂”和“组分d”是同义词。术语“渗透压调节剂”是指一种渗透压调节剂以及一两种或多种用于调节渗透压的化合物的混合物。通过冰点降低测定渗透浓度[Osmomat 030,Gonotec,Model 030-D3P]。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，所述渗透压调节剂是氯化钠、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，所述渗透压调节剂是柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物。在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，所述渗透压调节剂是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物，柠檬酸选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明药物组合物的一个实施方案中，所述渗透压调节剂是氯化钠。
当给出多种渗透压调节剂时，这些渗透压调节剂的浓度之和是pH调节剂的总浓度。例如，如果给出1mg/ml氯化钠和1mg/ml柠檬酸的浓度，则总浓度为2mg/mL渗透压调节剂。例如，如果给出1重量％柠檬酸和1重量％氢氧化钠的浓度，则总浓度为2重量％渗透压调节剂。
v.海藻糖(组分e)
所述药物制剂包含海藻糖。术语“海藻糖”或“组分e”用作同义词。“海藻糖”还包括其任何衍生物、其溶剂化物、其水合物和/或其混合物。
在一个实施方案中，海藻糖选自海藻糖二水合物、海藻糖无水物和/或其混合物。
II.药物制剂(重量％)
本发明提供：
一种药物制剂，其包含：
-PEG-ADM(组分a)，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
-pH调节剂(组分c)；和
-海藻糖或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
其中组分的浓度均基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂用于吸入和/或吸入用途。在一个实施方案中，所述药物制剂是冻干物。
所述药物制剂至少包含PEG-ADM(组分a)、pH调节剂(组分c)和海藻糖(组分e)。
这些组分在上文第I部分(第I.i部分至第I.v.部分)中详细描述，并显示可用于本第II部分中描述的液体药物制剂中的实施方案。所述药物制剂中包含的各组分的浓度的实施方案在下文第II部分(第II.vi.部分至第II.x部分)中详细描述。液体药物制剂的制备方法描述于下文第II.x.部分中。
因此，即使在本文公开的本发明的实施方案中没有具体说明，以下特征也适用于本第III部分中公开的药物制剂的所有实施方案：
-当提及“PEG-ADM”时，还指根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；以及
-组分a、c和d的浓度均基于药物制剂的总重量计。
在干燥制剂上计算重量％(0％来自水的残留水分)。
组分a、c、d、e的以“重量％”(“百分比每质量”或“重量百分比”)给出的浓度基于药物制剂的总干重计。混合物中物质的质量分数是该物质的质量mi与混合物的总质量mtot之比wi。用公式表示，质量分数为：
因为混合物成分的单独质量总和mtot，它们的质量分数总和为统一：
质量分数也可以用分母100表示为质量百分比(在商业语境中通常称为重量百分比，缩写为wt.-％)。它是以无量纲大小表示混合物组成的一种方式。
组分a、c、d、e的以“mg/ml”(“毫克每毫升”)给出的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
如第III部分所述的关于组分c和d的重叠功能的表述同样适用于此。包含在药物制剂中的组分c也可作为渗透压调节剂(组分d.)。这意味着它们可以具有重叠的功能。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
i.PEG-ADM(组分a)–浓度(重量％)
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含3重量％至10重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含5重量％至8重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含5.5重量％至7重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含5.5重量％至6.8重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含5.5重量％至6.5重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含6重量％至6.5重量％的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个替代方案中，所述药物制剂是冻干物。
ii.pH调节剂(组分c)–浓度(重量％)
在一个实施方案中，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，药物制剂包含0.1重量％至25重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含1重量％至15重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含3重量％至12重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含5重量％至10重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含7重量％至10重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含8.5重量％至10重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含8.5重量％至9.5重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含8.8重量％至9.5重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含9重量％至9.5重量％的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
0.01重量％至5重量％ 氢氧化钠
0.01重量％至5重量％ 氯化钠
0.01重量％至5重量％ 盐酸
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
3重量％至4重量％ 氢氧化钠
3重量％至4重量％ 氯化钠
0,5重量％至1重量％ 盐酸
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在本第II.ii部分中公开的所有实施方案的另一替代方案中，所述药物可为冻干物。
iii.渗透压调节剂(组分d)-浓度(重量％)
在一个实施方案中，所述药物制剂可包含克分渗透压浓度调节剂。在一个实施方案中，所述克分渗透压浓度调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案。在本第II.iii部分中公开的所有实施方案的另一替代方案中，所述药物可为冻干物。
iv.海藻糖-(组分e)-浓度(重量％)
在一个实施方案中，海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。海藻糖的重量％基于干海藻糖计算。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含60重量％至98重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含65重量％至95重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含70重量％至92重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含70重量％至85重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含70重量％至80重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含75重量％至80重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含75重量％至79重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含75重量％至78重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含76重量％至78重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在一个实施方案中，所述药物制剂包含76.5重量％至78重量％的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。在本第II.iv部分中公开的所有实施方案的另一替代方案中，所述药物可为冻干物。
v.另外的实施方案
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
1重量％至15重量％ PEG-ADM
1重量％至15重量％ 无水柠檬酸
60重量％至98重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
5.5重量％至7重量％ PEG-ADM
7重量至10重量％ 无水柠檬酸
70重量％至80重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
5.5重量％至7重量％ PEG-ADM
8.5重量至10重量％ 无水柠檬酸
70重量％至80重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
5.5重量％至7重量％ PEG-ADM
8.5重量至9.5重量％ 无水柠檬酸
70重量％至80重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
5.5重量％至7重量％ PEG-ADM
8.5重量至10重量％ 无水柠檬酸
75重量％至78重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
5.5重量％至7重量％ PEG-ADM
8.5重量至9.5重量％ 无水柠檬酸
75重量％至78重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
6重量％至6.5重量％ PEG-ADM
8.8重量至9.5重量％ 无水柠檬酸
75重量％至78重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
6重量％至6.5重量％ PEG-ADM
8.8重量至9.5重量％ 无水柠檬酸
76重量％至78重量％ 海藻糖
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含
其中浓度基于药物制剂的总重量计。
在本第II.v部分中公开的所有实施方案的另一替代方案中，所述药物可为冻干物。
vi.制备药物制剂的方法
本发明进一步提供了一种用于制备上文第II部分，II.i至II.v中公开的制剂的方法。
一种用于制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：
步骤1.提供至少组分a、c和e；和
步骤2.混合步骤1中提供的组分；
步骤3：冷冻干燥在步骤1和/或2中任一项之后获得的药物制剂
由此获得第II部分，II.i至II.v中所述的任一实施方案中所述的以下药物制剂。
在一个实施方案中，该方法进一步包含步骤4和/或步骤5：
步骤4.将药物制剂的pH调节为pH 3至5；和/或
步骤5.将药物制剂的渗透压调节到150至450mosmol/l的渗透浓度；
其中，步骤4可在步骤1、2和/或步骤5之前、期间和/或之后进行；和/或其中步骤4可在步骤1、2和/或步骤4之前、期间和/或之后进行。
在一个实施方案中，该方法包含以下步骤
提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5，
任选地随后浓缩PEG-ADM的水制剂
冷冻干燥该制剂以及
随后通过加入柠檬酸和/或柠檬酸钠、任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂和水的溶液来重构/稀释浓缩的产物，以及
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/L；以及其中所得水制剂的pH为3.5至4.5。
在一个实施方案中，该方法包含以下步骤
提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节到3.5至4.5，
提供柠檬酸和/或柠檬酸钠，任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂以及
混合所提供的溶液，以及
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/l；以及其中所得水溶剂的pH为3.5至4.5。
在一个实施方案中，该方法进一步包含步骤6
步骤6冷冻干燥在步骤1、2、3、4和/或5中任一项之后获得的药物制剂；其中步骤6可在步骤1、2、3、4和/或步骤5之前、期间和/或之后进行，由此获得冻干物。
在一个实施方案中，该方法进一步包含步骤7
步骤7重构在步骤1、2、3、4、5和/或6中任一项之后获得的根据第II部分，II.i至II.v中所述的如任一实施方案所述的任一实施方案的冻干物。
本发明还提供一种可通过根据第II.vi部分中公开的任一实施方案的方法获得的根据如第II部分中任一实施方案所述的f药物制剂。
III.液体药物制剂
本发明提供：液体药物制剂，其包含：
a.0.04mg/mL至145mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
b.溶剂；
c.pH调节剂；
d.渗透压调节剂；和
e.海藻糖；
其中所述渗透压调节剂(组分d)的存在是任选的；
其中所述液体药物制剂的pH为3至5；以及
其中组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂用于吸入和/或吸入用途。
所述液体药物制剂包含至少PEG-ADM(组分a)、溶剂(组分b)、pH调节剂(组分c)、海藻糖(组分e)和任选地渗透压调节剂(组分d)。
这些组分在上文第I部分(第I.i部分至第I.v.部分)中详细描述，并显示可用于本第III部分中描述的液体药物制剂中的实施方案。所述液体药物制剂中包含的各组分的浓度的实施方案在下文第III部分(第III.i.部分至第III.ix部分)中详细描述。液体药物制剂的制备方法描述于下文第III.x.部分中。
组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。所述液体药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/L。所述液体药物制剂的pH为3至5。
因此，即使在本文公开的本发明的实施方案中没有具体说明，以下特征也适用于本第III部分中公开的液体药物制剂的所有实施方案：
-当提及“PEG-ADM”时，还指根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐，其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；
-组分a、b、c和d的浓度均基于液体药物制剂的总体积计，以及
-所述液体药物制剂pH为3至5
-所述液体药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/L。
某些浓度以“mg/mL”给出。溶液的质量浓度表示为“毫克每毫升”的“mg/mL”。在本文中，固体化合物被溶解于液体中。例如，如果用100mg氯化钠配制成100mL的总体积，则制得1mg/mL的氯化钠溶液。组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
此外，包含在液体药物制剂中的组分c也可作为渗透压调节剂(组分d.)。这意味着它们可以具有重叠的功能。例如，如下文更详细描述的，柠檬酸、柠檬酸钠和/或盐酸和氢氧化钠的缓冲体系也可作为渗透压调节剂，因为溶液中含有离子。在那种情况下，组分c.和d.以一种且相同的组分d.存在。然而，组分c和d存在功能重叠。然而，当分别计算pH调节剂或渗透压调节剂的浓度时，忽视这些重叠的浓度。所述渗透压调节剂是中性盐，例如氯化钠(NaCl)。所述pH调节剂可包含有助于渗透压的盐或物质(例如，包含柠檬酸、柠檬酸钠和盐酸的缓冲液包含在溶液中的钠离子和氯离子)。这些起作用的盐的浓度不包括在渗透压调节剂的浓度中。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂是溶液。术语“溶液”如通常在本领域中所使用的。它是指一种均质液体制剂，其包含溶解于，即分子分散于合适的溶剂和/或可相互混溶的溶剂的混合物中的一种或多种物质。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂是水溶液。所述水溶液基本上包含作为溶剂b的水或由作为溶剂b的水组成。在本文中，“基本上”是指大于或等于80重量％、90重量％、95重量％、99重量％或99.9重量％，在每种情况下基于液体药物制剂的全部重量的总重量计。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的液相基本上包含水或由水组成。在本文中，“基本上”是指大于或等于80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或99.9重量％，在每种情况下基于液相的全部重量的总重量计。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂是分散剂。“分散剂”和/或“分散剂系”原则上是本领域技术人员已知的(参见“Pharmazeutische Technologie”,Voigt,Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart,2000,第81页及以后)。分散相可根据它们的粒径如下分类：粒径<1nm的分子分散溶液(例如实际溶液/流体相)；粒径大于和/或等于1nm至1μm的胶体分散溶解的；和粒径大于1μm的粗分散的。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂是水分散剂。术语“水的”如上所定义，并且是指分散剂的液相。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
i.PEG-ADM(组分a)–浓度(mg/mL)
根据本发明的液体药物制剂包含0.04mg/mL至145mg/mL的PEG-ADM。组分a的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
如上所述，PEG-ADM作为前药并且从PEG-ADM释放(参见WO 2013/064508 A1)。在治疗中，包含在药物中的ADM的量和/或在体内从前药PEG-ADM释放的ADM的量是重要的方面。此外，包含在一定量PEG-ADM中的ADM的各自浓度或量可根据PEG链的长度而广泛变化。PEG链的长度对PEG-ADM的重量具有影响，并且因此对提供一定浓度的ADM所需的PEG-ADM的量具有影响。例如，对于根据式(I)的PEG-ADM，其中R2包含用甲氧基封端的PEG 20kDa，约1mgADM包含在约4.4mg PEG-ADM中。例如，对于根据式(I)的PEG-ADM，其中R2代表用甲氧基封端的直链PEG 40kDa(参见根据式(Ia)的化合物)，约1mg的ADM包含在约7.7mg的PEG-ADM中。例如，对于根据式(I)的PEG-ADM，其中R2包含用甲氧基封端的PEG 80kDa，约1mg的ADM包含在约14.35mg的PEG-ADM中。因此，本文中对于PEG-ADM给出的浓度是近似值。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.077mg/mL至77mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.77mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.385mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.85mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含7.7mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.31mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.85mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含7.7mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.385mg/mL至38.5mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.77mg/mL至38.5mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.77mg/mL至21.3mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.31mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.31mg/mL至3.85mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.08mg/mL至23.1mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.08mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.08mg/mL至23.1mg/mLPEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.08mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含6.16mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含4.62mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含00.37mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.31mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物是根据式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.044mg/mL至44mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 20kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.22mg/mL至22mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 20kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.44mg/mL至13.2mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 20kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.44mg/mL至4.4mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 20kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约1.3mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 20kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.14mg/mL至144mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 80kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.7mg/mL至71.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 80kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约1.4mg/mL至43mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 80kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约1.4mg/mL至14.3mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 80kDa。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约4.3mg/mL至7.2mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文对PEG-ADM公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述化合物为根据式(I)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中R2代表直链或支链PEG 80kDa。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.4mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含0.6mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.464mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含2.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.696mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含3.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含10.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至10.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至3.696mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至2.464mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.4mg/mL至0.6mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.6mg/mL至10.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.6mg/mL至7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.6mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.6mg/mL至3.696mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含约0.6mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自0.4mg/mL、0.6mg/mL、2.464mg/mL、2.5mg/mL、3.696mg/mL、3.7mg/mL、7mg/mL和10.5mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自0.4mg/mL、0.6mg/mL、2.464mg/mL、3.696mg/mL、7mg/mL和10.5mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含根据式(I)或式(Ia)的PEG-ADM，其中包含在PEG-ADM中的ADM浓度选自0.0779mg/mL、0.48mg/mL和1.363mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含根据式(I)或式(Ia)的PEG-ADM，其中包含在PEG-ADM中的ADM浓度选自0.077mg/mL、0.48mg/mL和1.36mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含根据式(I)或式(Ia)的PEG-ADM，其中包含在PEG-ADM中的ADM浓度选自0.078mg/mL、0.48mg/mL和1.36mg/mL。
ii.在液体药物制剂中的溶剂(组分b)
根据本发明的液体药物制剂包含溶剂。术语“溶剂”如本领域中所通常使用的。术语“溶剂”和“组分b”是同义词。术语溶剂是指纯溶剂和/或不同溶剂的混合物。
在根据本发明液体药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂包含水。在根据本发明液体药物制剂的一个实施方案中，所述溶剂由水组成。在一个实施方案中，所述溶剂可为等渗、高渗或低渗氯化钠溶液。
iii.pH调节剂(浓度c)–组分(mg/mL)
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.3mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.9mg/mL至90mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含2.5mg/mL至46mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含7.8mg/mL至29mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含12.5mg/mL至19mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.01mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至50mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至25mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.8mg/mL至15mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1.5mg/mL至9mg/mL的pH调节剂。
组分c.的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1mg/mL至15mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含2mg/mL至10mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含4mg/mL至7mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。在前文列出的实施方案的替代性方案中，所述柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至100mg/mL盐酸。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至50mg/mL盐酸。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1mg/mL至25mg/mL盐酸。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含5mg/mL至15mg/mL盐酸。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含7mg/mL至9mg/mL盐酸。在这些实施方案的一个替代性方案中，所述盐酸是盐酸10％(m/V)或包含盐酸10％(m/V)。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含以下pH调节剂的混合物作为组分c
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；和
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含以下pH调节剂的混合物作为组分b
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；和
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含以下pH调节剂的混合物作为组分b
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；和
-1mg/mL至25mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含以下pH调节剂的混合物作为组分b
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；和
-5mg/mL至15mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含以下pH调节剂的混合物作为组分b
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；和
-7mg/mL至9mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；和
-5mg/mL至15mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；和
-7mg/mL至9mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸；
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸；
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；
-5mg/mL至15mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；
-7mg/mL至9mg/mL盐酸。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸或由0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸或由0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含1mg/mL至15mg/mL柠檬酸或由1mg/mL至15mg/mL柠檬酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含2mg/mL至10mg/mL柠檬酸或由2mg/mL至10mg/mL柠檬酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含4mg/mL至7mg/mL柠檬酸或由4mg/mL至7mg/mL柠檬酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠或由0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠或由0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠或由0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠或由0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.1mg/mL至100mg/mL盐酸或由0.1mg/mL至100mg/mL盐酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含0.5mg/mL至50mg/mL盐酸或由0.5mg/mL至50mg/mL盐酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含1mg/mL至25mg/mL盐酸或由1mg/mL至25mg/mL盐酸组成。
在一个实施方案中，其中所述pH调节剂包含5mg/mL至15mg/mL的盐酸10％(m/V)或由5mg/mL至15mg/mL的盐酸10％(m/V)组成。
在一个实施方案中，其中所述液体药物制剂包含两种或更多种pH调节剂。
在一个实施方案中，其中所述液体药物制剂包含三种或更多种pH调节剂。
在一个实施方案中，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
在一个实施方案中，其中所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物，所述柠檬酸选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
iv.渗透压调节剂(组分d)–浓度(mg/mL)
组分d的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.3mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.9mg/mL至90mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含2.5mg/mL至46mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含7.8mg/mL至29mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含12.5mg/mL至19mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.01mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.1mg/mL至50mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.5mg/mL至25mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含0.8mg/mL至15mg/mL的pH调节剂。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1.5mg/mL至9mg/mL的pH调节剂。
v.海藻糖(组分e)–浓度(mg/mL)
“组分e”或“海藻糖”的浓度基于液体药物制剂的总体积计。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含1mg/mL至300mg/mL的海藻糖。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含5mg/mL至200mg/mL的海藻糖。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含10mg/mL至100mg/mL的海藻糖。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含30mg/mL至70mg/mL的海藻糖。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含40mg/mL至60mg/mL的海藻糖。
vi.液体药物制剂的pH
根据本发明的液体药物制剂的pH为3至5。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3.5至4.5。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3至4。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3至3.5。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3.25至3.75。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3.5至4。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为3.5。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为4。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为4。在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂的pH为5。
vii.液体药物制剂的渗透浓度
在根据本发明的液体药物制剂中，所述渗透浓度为150至450mosmol/L。渗透压表示为“mosmol/l”或“毫渗摩尔每升”的渗透浓度。在一个实施方案中，所述液体药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/l。在一个实施方案中，所述液体药物制剂的渗透浓度为200至400mosmol/l。在一个实施方案中，所述液体药物制剂的渗透浓度为270至330mosmol/l。在一个实施方案中，所述液体药物制剂的渗透浓度为250至310mosmol/l。在一个实施方案中，所述液体药物制剂的渗透浓度为300mosmol/l。
viii.液体药物制剂的粘度
根据本发明的液体药物制剂还可通过其粘度来表征。粘度的单位是“毫帕斯卡秒”或“mPa*s”。使用Anton Paar AMVn自动微粘度计，根据Ph.Eur.2.2.49(2018)通过自动滚球式粘度计方法测定粘度。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度为0.9至2.2mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1至2mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.05至2mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的配方的粘度约为1.05至1.9mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.1至2mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.05mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.1mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.2mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.3mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.4mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.5mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为1.9mPa*s。在一个实施方案中，根据本发明的制剂的粘度约为2mPa*s。
ix.液体药物制剂的另外的实施方案
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸；
-0.01mg/mL至100mg/mL氯化钠。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；
-0.1mg/mL至30mg/mL氯化钠。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸；
-0.5mg/mL至15mg/mL氯化钠。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；
-5mg/mL至15mg/mL盐酸；
-2mg/mL至10mg/mL氯化钠。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是如本文所公开的任一实施方案中所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物，其中所述浓度是指包含在所述PEG-ADM中的肾上腺髓质素的浓度
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；
-7mg/mL至9mg/mL盐酸；
-5mg/mL至7mg/mL氯化钠。
在该实施方案的替代性方案中，柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.01mg/mL至10mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(I)或(Ia)的化合物；
-溶剂；
-0.1mg/mL至100mg/mL的柠檬酸，
-0.01mg/mL至50mg/mL的氢氧化钠，
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-0.01mg/mL至100mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物；其中任选地，所述盐酸为盐酸10％(m/V)；其中任选地，所述溶剂是水或包含水。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.01mg/mL至10mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-0.1mg/mL至100mg/mL的柠檬酸，
-0.01mg/mL至50mg/mL的氢氧化钠，
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-0.01mg/mL至100mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.05mg/mL至5mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(I)或(Ia)的化合物；
-溶剂；
-0.3mg/mL至30mg/mL的柠檬酸，
-0.1mg/mL至10mg/mL的氢氧化钠，
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；以及
-0.1mg/mL至30mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物；其中任选地，所述盐酸为盐酸10％(m/V)；其中任选地，所述溶剂是水或包含水。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.05mg/mL至5mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-0.3mg/mL至30mg/mL的柠檬酸，
-0.1mg/mL至10mg/mL的氢氧化钠，
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-0.1mg/mL至30mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.1mg/mL至3mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(I)或(Ia)的化合物；
-溶剂；
-1mg/mL至15mg/mL的柠檬酸，
-0.5mg/mL至6mg/mL的氢氧化钠，
-1mg/mL至25mg/mL盐酸以及
-0.5mg/mL至15的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；
其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物；其中任选地，所述盐酸为盐酸10％(m/V)；其中任选地，所述溶剂是水或包含水。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.1mg/mL至3mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-1mg/mL至15mg/mL的柠檬酸，
-0.5mg/mL至6mg/mL的氢氧化钠，
-1mg/mL至25mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-0.5mg/mL至15mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.1mg/mL至1mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(I)或(Ia)的化合物；
-溶剂；
-2mg/mL至10mg/mL的柠檬酸，
-0.8mg/mL至4mg/mL的氢氧化钠，
-5mg/mL至15mg/mL盐酸；以及
-2mg/mL至10mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物；其中任选地，所述盐酸为盐酸10％(m/V)；其中任选地，所述溶剂是水或包含水。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.1mg/mL至1mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-2mg/mL至10mg/mL的柠檬酸，
-0.8mg/mL至4mg/mL的氢氧化钠，
-5mg/mL至15mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-2mg/mL至10mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.3mg/mL至0.5mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(I)或(Ia)的化合物；
-溶剂；
-4mg/mL至7mg/mL的柠檬酸，
-1.5mg/mL至3mg/mL的氢氧化钠，
-7mg/mL至9mg/mL盐酸以及
-5mg/mL至7mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物；其中任选地，所述盐酸为盐酸10％(m/V)；其中任选地，所述溶剂是水或包含水。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.3mg/mL至0.5mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水
-4mg/mL至7mg/mL的柠檬酸，
-1.5mg/mL至3mg/mL的氢氧化钠，
-7mg/mL至9mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-5mg/mL至7mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5；其中任选地，所述柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-0.48mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-5.38mg/mL的无水柠檬酸，
-2.24mg/mL的氢氧化钠，
-8.07mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-6.54mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4.
在根据本发明的液体药物制剂的一个实施方案中，所述液体药物制剂包含
-1mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物；
-水；
-5.4mg/mL的无水柠檬酸，
-2.2mg/mL的氢氧化钠，
-8.1mg/mL盐酸10％(m/V)；以及
-6.54mg/mL的氯化钠，
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计；其中所述水制剂的pH为3.5至4.5，优选pH为3至4，更优选pH为4。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自0.4mg/mL、0.6mg/mL、2.464mg/mL、3.696mg/mL、3.7mg/mL、7mg/mL和10.5mg/mL；以及
-海藻糖，其浓度选自13.1mg/mL、19.65mg/mL、20.33mg/mL、30.5mg/mL、33.33mg/mL、49.33mg/mL、50mg/mL、70.6mg/mL、74mg/mL和106mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自2.464mg/mL；和
-海藻糖，其浓度选自13.1mg/mL、20.33mg/mL、33.33mg/mL、49.33mg/mL和70.6mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自3.696mg/mL；和
-海藻糖，其浓度选自19.65mg/mL、30.5mg/mL、50mg/mL、74mg/mL和106mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自0.4mg/mL、2.464mg/mL和7mg/mL；和
-海藻糖，其浓度选自33.33mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其中PEG-ADM的浓度选自0.6mg/mL、3.696mg/mL和10.5mg/mL；和
-海藻糖，其浓度选自50mg/mL。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-0.4mg/mL至10.5mg/mL PEG-ADM，其中PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；和
-13.1mg/mL至106mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-2.464mg/mL PEG-ADM，其中PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；和
-13.1mg/mL至70.6mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-3.696mg/mL PEG-ADM，其中PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；和
-19.65mg/mL至106mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，根据本发明的液体药物制剂包含
-0.4至7mg/mL PEG-ADM，其中所述-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或盐的溶剂化物；和
-33.33mg/mL海藻糖。
在本部分“另外的实施方案”中公开的实施方案还可以具有如在“液体药物制剂的pH”，“液体药物制剂的粘度”或“液体药物制剂的渗透浓度”部分中分别公开的pH、渗透浓度和/或粘度。
x.制备液体药物制剂的方法
本发明的一个主题是根据本发明的液体药物制剂的制备。
所述方法至少包括以下步骤
步骤1.提供组分a、b、c和d；以及
步骤2.混合步骤1中提供的组分；
由此获得以下液体药物制剂：
一种液体药物制剂，其包含：
a.0.04mg/mL至145mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物，或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
b.溶剂；
c.pH调节剂；以及
d.渗透压调节剂；
其中所述液体药物制剂的pH为3至5；并且其中所述渗透浓度为150至450mosmol/L，并且其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
步骤1和/或2可分别和/或同时和/或随后进行。
在所述方法的一个实施方案中，所述PEG-ADM(或组分a)是根据上文“PEG-ADM(组分a)”部分下公开的任一实施方案中的化合物。在所述方法的一个实施方案中，所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物。在所述方法的一个实施方案中，所述组分b是根据上文“溶剂(组分b)”部分下公开的任一实施方案中的化合物。在所述方法的一个实施方案中，所述组分c是根据上文“pH调节剂(组分c)”部分下公开的任一实施方案中的化合物。在所述方法的一个实施方案中，所述组分d是根据上文“渗透压调节剂(组分d)”部分下公开的任一实施方案中的化合物。在所述方法的一个实施方案中，所获得的液体药物制剂选自在“液体药物制剂的另外的实施方案”部分中公开的实施方案。
在所述方法的一个实施方案中，所述方法进一步包含步骤3
步骤3.将所述液体药物制剂的pH调节至pH 3至5，
其中步骤3可在步骤1、2和/或步骤4之前、期间和/或之后进行。
在一个实施方案中，可将pH调节至“液体药物制剂的pH”部分下中公开的任何pH。步骤1和/或2和/或3可分别和/或同时和/或随后进行。步骤1和/或2和/或3和/或4可分别和/或同时和/或随后进行。
在所述方法的一个实施方案中，所述方法进一步包含步骤4
步骤4.将所述液体药物制剂的渗透压调节至150至450mosmol/l的渗透浓度；
其中步骤4可在步骤1、2和/或步骤3之前、期间和/或之后进行。
步骤1和/或2和/或3和/或4可分别和/或同时和/或随后进行。
在所述方法的一个实施方案中，所述方法包含步骤1至4，并且所述液体药物制剂制备如下
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5
-随后浓缩PEG-ADM的水制剂以及
-随后通过添加柠檬酸和/或柠檬酸钠、任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂和水的溶液来重构/稀释浓缩的产物，并且
其中所述液体药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/l mosmol/l；并且其中所得水制剂的pH为3.5至4.5。
在所述方法的一个实施方案中，所述方法包含步骤1至4，并且所述液体药物制剂制备如下
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5，
-提供柠檬酸和/或柠檬酸钠、任选地至少一种pH调节剂和克分渗透压浓度调节剂以及
-混合所提供的溶液，并且
其中所述液体药物制剂具有150至450mosmol/lmosmol/l的渗透浓度；并且其中所得含水制剂的pH在3.5与4.5之间。
根据本发明或其实施方案的方法可进一步包括步骤5：
步骤5至少部分冷冻在步骤1、2、3和/或4中的任一个之后获得的液体药物制剂。
步骤1和/或2和/或3和/或4和/或5可分别和/或同时和/或随后进行。
本发明还提供了可通过第III.x部分中描述的方法获得的液体药物制剂。
IV.药物制剂-重构的冻干物
本发明还提供了一种药物制剂，其包含第II部分中公开的冻干物和第I、II和/或III部分中任一部分中公开的溶剂。包含第II部分中公开的冻干物和第I、II和/或III部分中任一部分中公开的溶剂的药物制剂被称为“重构的冻干物”。所述冻干物在溶剂(组分b)或“重构介质”中重构。在本第IV部分中，术语“溶剂”和“重构介质”是同义词。
在一个实施方案中，所述溶剂是重构介质。“重构介质”是用于溶解、溶解、稀释或分散药物制剂、液体药物制剂和/或前述制剂的冻干物的溶剂。在一个实施方案中，根据本文公开的任一实施方案的冻干物通过将所述冻干物与溶剂混合而被溶解、溶解或分散。在本文中，所述冻干物在溶剂中被“重构”。
在一个实施方案中，所述溶剂是水。在一个实施方案中，所述溶剂包含水。在一个实施方案中，所述重构冻干物是水溶液。
在一个实施方案中，所述溶剂是氯化钠溶液。在一个实施方案中，所述溶剂是等渗氯化钠溶液。在一个实施方案中，所述溶剂是低渗氯化钠溶液。在一个实施方案中，所述溶剂是高渗氯化钠溶液。在一个实施方案中，所述溶剂是缓冲液。可用于根据本发明的制剂的缓冲液的实施方案是柠檬酸盐缓冲液(pH3-6.2；pKa 3.3/4.8/6.4)、磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(pH2.2-8.0，pKa＝7.2/6.4/2.2)、磷酸盐缓冲液(pH2-12；pKa 2.2/6.9/12.3)、乙酸钠缓冲液(pH3.6-5.6，pKa 4.76)、甘氨酸-HCl(pH2.2-3.6，pKa 2.35)、亮氨酸缓冲液(pH2-4；pKa 2.3)、天冬氨酸缓冲液(pH3-5；pKa 2.0/3.9)、谷氨酸缓冲液(pH3-6；pKa 2.2/4.3)。即使本文未明确说明，任何适合于将pH调节至3-5的缓冲液均可用于根据本发明的药物制剂中。
在一个实施方案中，所述溶剂是前述氯化钠溶液和缓冲液的混合物。在该实施方案的一个替代性方案中，所述氯化钠溶液是等渗氯化钠溶液。在该实施方案的一个替代性方案中，所述溶剂是低渗氯化钠溶液。在该实施方案的一个替代性方案中，所述溶剂是高渗氯化钠溶液。在该实施方案的一个替代性方案中，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。在该实施方案的一个替代性方案中，所述缓冲液选自柠檬酸盐缓冲液(pH3-6.2；pKa 3.3/4.8/6.4)、磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(pH2.2-8.0，pKa＝7.2/6.4/2.2)、磷酸盐缓冲液(pH2-12；pKa 2.2/6.9/12.3)、乙酸钠缓冲液(pH3.6-5.6，pKa 4.76)、甘氨酸-HCl(pH2.2-3.6，pKa 2.35)、亮氨酸缓冲液(pH2-4；pKa 2.3)、天冬氨酸缓冲液(pH3-5；pKa 2.0/3.9)谷氨酸缓冲液(pH3-6；pKa 2.2/4.3)和/或其混合物。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案。在一个实施方案中，所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和/或所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述PEG-ADM(组分a)选自上文第I.i部分下公开的实施方案，所述溶剂(组分b)选自上文第I.ii部分下公开的实施方案，所述pH调节剂(组分c)选自上文第I.iii部分下公开的实施方案，所述渗透压调节剂(组分d)选自上文第I.iv部分下公开的实施方案，和所述海藻糖(组分e)选自上文第I.v.部分下公开的实施方案。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含如上文第II部分中公开的任一实施方案的冻干物。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物是上文第III部分中公开的任一实施方案的液体药物制剂。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含根据第II.i部分中公开的任一实施方案的浓度的PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含根据第III.i部分中公开的任一实施方案的浓度的PEG-ADM，其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1mg/mL至300mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.1mg/mL至200mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含10mg/mL至100mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含30mg/mL至70mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含40mg/mL至60mg/mL海藻糖。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.3mg/mL至30mg/mL的pH调节剂。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1mg/mL至15mg/mL的pH调节剂。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含2mg/mL至10mg/mL的pH调节剂。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含4mg/mL至7mg/mL的pH调节剂。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含1mg/mL至15mg/mL柠檬酸。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含2mg/mL至10mg/mL柠檬酸。
在一个实施方案中，所述重构的冻干物包含4mg/mL至7mg/mL柠檬酸。
V.赋形剂
根据本发明或本文公开的任何实施方案的药物制剂可进一步包含至少一种赋形剂。在本发明的上下文中，所述赋形剂是在药物制剂中用于例如微生物学上、化学上和物理上稳定制备或改善味道或视觉外观目的的物质。术语“赋形剂”还包含惰性无毒的药学上合适的赋形剂。本发明上下文中的赋形剂的实例是抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、用于调节张力的物质、芳香剂、香料或染料。
VI.组合药物剂型
本发明还提供一种组合药物剂型，其包含根据第I至V部分中公开的任一实施方案的药物制剂。
在本发明的一个实施方案中，所述组合是组合药物剂型。“组合药物剂型”用于将两种或更多种药物剂型组合成单一术语，以描述由旨在组合以产生用于向患者给药的单一药物产品的由两种或更多种制成品(manufactured item)组成的药用产品。组合药物剂型不用于包装在一起但分开给药的药物剂型，而不是组合以产生单一药物产品(参见组合包装)。“药用剂型”和“剂型”是同义词。“药物剂型”或“剂型”是含有或包含旨在递送给患者的活性成分和/或非活性成分(例如载体、赋形剂)的产品的物理表现形式。“剂型”是欧洲药典中使用的术语。“剂型”之前在标准术语中使用，但现在使用术语“药物剂型”是为了与整个药品标识项目(参见https://www.edqm.eu/sites/default/files/standard_terms_introduction_and_guidance_for_use.pdf)中使用的词汇一致。
常用的剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、气雾剂、液体注射剂、粉剂或固体晶体等。其它药物制剂或剂型在下文公开。药物递送的给药途径取决于活性成分的剂型。
VII.组合包装
本发明还提供了组合包装，其包含根据第I至VI部分中公开的任一实施方案的药物制剂。
本发明的一个方面是组合包装。在“组合包装”中，组分包含在同一包装中出售的不同剂型。组合不同于组合药物剂型。在一个实施方案中，组合包装包含本文公开的药物制剂的任一实施方案和雾化器。在一个实施方案中，雾化器是筛孔雾化器或震动筛孔雾化器。在一个实施方案中，雾化器是任选地与
Pro-X或
USB控制器组合的Aerogen Solo雾化器。
VIII.适应症
本发明进一步提供：
根据第I至VII部分中公开的任一实施方案的药物制剂，其用于治疗和/或预防疾病。
根据第I至VII部分中公开的任一实施方案的药物制剂用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
根据第I至VII部分中公开的任一实施方案的药物制剂，其用于生产治疗和/或预防疾病和/或病症的药物。
一种治疗和/或预防病症和/或疾病的方法，其包括给药根据第I至VII部分中公开的任一实施方案的药物制剂。
在本第VIII部分中，“药物制剂”或“制剂”或“液体药物制剂”是指第I至VII部分中公开的任一实施方案。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防肺部疾病，例如肺动脉高压；继发性肺动脉高压；伴或不伴急性肺心病的肺栓塞后肺动脉高压；原发性肺动脉高压；慢性阻塞性肺病；哮喘；急性肺水肿；慢性肺水肿；过敏性肺泡炎；由于吸入的有机粉尘引起的肺炎；由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的颗粒引起的肺炎；急性化学性支气管炎；急性化学性肺水肿和/或慢性化学性肺水肿(例如，在吸入光气、氧化氮之后)；神经源性肺水肿；由于辐射引起的急性肺部表现；由于辐射引起的慢性肺部表现；急性和/或慢性间质性肺病(例如但不限于药物诱导的间质性肺病，例如继发于博来霉素(Bleomycin)治疗)；急性肺损伤(ALI)；成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤(ALI)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；成人或儿童(包括新生儿)的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS、吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS(例如但不限于因胃内容物反流引起的吸入性肺炎)；继发于烟气吸入的ALI/ARDS；输血相关的急性肺损伤(TRALI)、ALI/ARDS或手术后的急性肺功能不全；创伤或烧伤，呼吸机诱导的肺损伤(VILI)；胎粪吸入后的肺损伤；肺纤维化；和高山病。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于由肺部的细菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由肺炎双球菌(Pneumococci)、流感嗜血杆菌(Haemophilus Influenzae)、肺炎支原体(MycoplasmaPneumoniae)、衣原体属种(Chlamydia species)、肠球菌(Enterococci)、β-族溶血性链球菌(beta-hemolytic Streptococci)、葡萄球菌(Staphylococci)、革兰氏阴性肠杆菌科(Gram-negative Enterobacteriaceae)、假单胞菌属种(Pseudomonas species)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella species)、不动杆菌属种(Acinetobacter species)、军团菌属种(Legionella species)和分枝杆菌(Mycobacteria)引起的细菌性肺炎。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于由病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于流感病毒(如由血清型H1N1、H5N1、H7N9的毒株引起)、冠状病毒(如严重急性呼吸综合症(SARS)的SARS-CoV病原体、中东呼吸综合症(MERS)的MERS-CoV病原体以及COVID-19大流行病的SARS-CoV-2病原体)、呼吸道合胞病毒(RSV)以及巨细胞病毒(CMV)。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物也适用于治疗和/或预防继发于由真菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由耶氏肺孢子菌(Pneumocystis Jirovecii)引起的真菌性肺炎。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的来源的背景，如社区获得性肺炎(CAP)以及医院获得性肺炎(HAP)，特别是在人工通风(VAP)背景获得的HAP。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的不同病理解剖表现，例如但不限于肺叶(即影响整个肺叶)、小叶(即影响较小的肺小叶)、间质性(即肺组织的弥漫性病变)。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于由细菌和/或病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于治疗和/或预防继发于由病毒引起的原发性肺部感染的细菌重复感染引起的肺炎的ALI/ARDS。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物适用于预防和/或治疗肺移植后的肺功能障碍。
基于它们的药理学性质，根据本发明的药物制剂和根据本发明的式(I)或(Ia)的化合物可用于预防和/或改善继发于细菌性肺炎的败血症(因此称为肺炎性败血症)的发展。
进一步的实施方案是用于治疗和/或预防本部分“适应症”中所列的病症和/或疾病的根据式(I)的化合物或根据式(Ia)的化合物。根据本发明的药物制剂和根据式(I)或(Ia)的化合物特别适用于治疗和/或预防患有肺炎的免疫功能低下的患者的ALI/ARDS，例如在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、化学疗法和骨髓移植的情况下。
IX.方法限定的产品
本发明进一步提供：
可通过冷冻干燥根据第III部分中公开的任一实施方案的液体药物制剂获得的根据第II部分中公开的任一实施方案的冻干物。
可通过将根据第II部分中公开的任一实施方案的冻干物与溶剂混合而获得的根据第III部分中公开的任一实施方案的液体药物制剂。
本发明还提供可通过根据第II.vi部分中公开的任一实施方案的方法获得的如第II部分中的任一实施方案中所述的药物制剂。
本发明还提供可通过第III.x部分中描述的方法获得的液体药物制剂。
X.条款
以下条款公开了根据本发明的另外的实施方案：
1.一种药物制剂，其包含：
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
-pH调节剂；和
-海藻糖或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
其中各组分的浓度均基于药物制剂的总重量计。
2.根据条款1所述的药物制剂，其中包含
-1重量％至15重量％的PEG-ADM或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
-0.01重量％至25重量％的pH调节剂；和
-60重量％至98重量％海藻糖或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
其中各组分的浓度均基于药物制剂的总重量计。
3.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂是冻干物。
4.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述冻干物包含3重量％至10重量％的如前述条款中任一项所定义的PEG-ADM，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
5.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂为缓冲液。
6.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自柠檬酸盐、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
7.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述冻干物包含3重量％至12重量％的如前述条款中任一项所定义的pH调节剂，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
8.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述海藻糖选自海藻糖二水合物、海藻糖无水物和/或其混合物。
9.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述冻干物包含70重量％至85重量％的如前述条款中任一项所定义的海藻糖，其中浓度基于药物制剂的总重量计。
10.一种液体药物制剂，其包含：
a.0.04mg/mL至145mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物；
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
b.溶剂；
c.pH调节剂；
d.渗透压调节剂；和
e.海藻糖；
其中所述渗透压调节剂(组分d)的存在是任选的；
其中所述药物制剂的pH为3至5；以及
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
11.根据条款3的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液、水溶液或分散剂。
12.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为选自水、氯化钠溶液、缓冲溶液及其混合物的溶剂。
13.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂包含水。
14.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为水。
15.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂包含氯化钠溶液。
16.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为氯化钠溶液。
17.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为等渗氯化钠溶液。
18.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂包含缓冲液。
19.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为缓冲液。
20.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲液选自柠檬酸盐缓冲液(pH3-6.2；pKa 3.3/4.8/6.4)、磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(pH2.2-8.0，pKa＝7.2/6.4/2.2)、磷酸盐缓冲液(pH2-12；pKa 2.2/6.9/12.3)、乙酸钠缓冲液(pH3.6-5.6，pKa 4.76)、甘氨酸-HCl(pH2.2-3.6，pKa 2.35)、亮氨酸缓冲液(pH2-4；pKa 2.3)、天冬氨酸缓冲液(pH3-5；pKa 2.0/3.9)、谷氨酸缓冲液(pH3-6；pKa 2.2/4.3)。
21.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂选自水、氯化钠溶液、柠檬酸的溶液、无水柠檬酸的溶液、柠檬酸一水合物的溶液、盐酸、氢氧化钠溶液、柠檬酸钠溶液和/或混合物。
22.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述溶剂为水；或其包含水和氯化钠的混合物；或其包含水和柠檬酸钠的混合物。
23.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM是选自通式(I)的化合物，并且R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG20kDa，其中所述PEG-ADM是如前述条款中任一项所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物。
24.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM是选自通式(I)的化合物，并且R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG40kDa，其中所述PEG-ADM是如前述条款中任一项所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物。
25.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM是选自通式(I)的化合物，并且R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG80kDa，其中所述PEG-ADM是如前述条款中任一项所定义的根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物。
26.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM选自通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa。
27.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM选自式(I)的化合物，其中
n代表数字1或2，
R1代表氢或甲基，
R2代表用甲氧基封端的直链PEG 40kDa。
28.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM选自式(I)的化合物，其中
n代表数字1或2，
R1代表氢，
R2代表用甲氧基封端的直链PEG 40kDa。
29.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物
30.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至77mg/mL PEG-ADM。
31.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含2.31mg/mL至77mg/mL PEG-ADM。
32.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3.85mg/mL至77mg/mL PEG-ADM。
33.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含7.7mg/mL至77mg/mL PEG-ADM。
34.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至38.5mg/mL PEG-ADM。
35.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至38.5mg/mL PEGADM.
36.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至23.1mg/mL PEGADM。
37.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM。
38.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含2.31mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM。
39.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM。
40.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3.08mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM。
41.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3.08mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM。
42.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mLPEG-ADM。
43.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含6.16mg/mLPEG-ADM。
44.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含4.6g/mLPEG-ADM.
45.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3.85mg/mLPEG-ADM。
46.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3.7mg/mLPEG-ADM。
47.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含2.31mg/mLPEG-ADM。
48.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.044mg/mL至44mg/mL PEG-ADM。
49.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.22mg/mL至22mg/mL PEG-ADM。
50.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.44mg/mL至13.2mg/mL PEG-ADM。
51.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.44mg/mL至4.4mg/mL PEG-ADM。
52.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约1.3mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
53.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.14mg/mL至144mg/mL PEG-ADM。
54.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约0.7mg/mL至71.7mg/mL PEG-ADM。
55.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约1.4mg/mL至43mg/mL PEG-ADM。
56.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约1.4mg/mL至14.3mg/mL PEG-ADM。
57.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约4.3mg/mL至7.2mg/mL PEG-ADM。
58.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述稳定剂海藻糖选自海藻糖二水合物、海藻糖无水物和/或混合物。
59.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1mg/mL至300mg/mL的海藻糖。
60.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含5mg/mL至200mg/mL的海藻糖。
61.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含10mg/mL至100mg/mL的海藻糖。
62.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含30mg/mL至70mg/mL的海藻糖。
63.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含40mg/mL至60mg/mL的海藻糖。
64.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.1mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。
65.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.3mg/mL至250mg/mL的pH调节剂。
66.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.5mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。
67.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.9mg/mL至90mg/mL的pH调节剂。
68.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含2.5mg/mL至46mg/mL的pH调节剂。
69.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含7.8mg/mL至29mg/mL的pH调节剂。
70.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含12.5mg/mL至19mg/mL的pH调节剂。
71.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至100mg/mL的pH调节剂。
72.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.1mg/mL至50mg/mL的pH调节剂。
73.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.5mg/mL至25mg/mL的pH调节剂。
74.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.8mg/mL至15mg/mL的pH调节剂。
75.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至9mg/mL的pH调节剂。
76.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
77.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含盐酸、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
78.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含盐酸。
79.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含含有盐酸和氢氧化钠的混合物。
80.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含含有盐酸、氢氧化钠和柠檬酸的混合物。
81.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含含有氢氧化钠和柠檬酸的混合物。
82.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含含有柠檬酸钠和盐酸的混合物。
83.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂由盐酸组成。
84.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂由包含盐酸和氢氧化钠的混合物组成。
85.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂由包含盐酸、氢氧化钠和柠檬酸的混合物组成。
86.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂由包含氢氧化钠和柠檬酸的混合物组成。
87.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂由包含柠檬酸钠和盐酸的混合物组成。
88.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
89.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
90.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含盐酸或由盐酸组成，优选盐酸
91.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含包含0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸或由0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸组成。
92.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含包含0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸或由0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸组成。
93.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含1mg/mL至15mg/mL柠檬酸或由1mg/mL至15mg/mL柠檬酸组成。
94.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含2mg/mL至10mg/mL柠檬酸或由2mg/mL至10mg/mL柠檬酸组成。
95.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含4mg/mL至7mg/mL柠檬酸或由4mg/mL至7mg/mL柠檬酸组成。
96.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠或由0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠组成。
97.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠或由0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠组成。
98.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠或由0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠组成。
99.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠或由0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠组成。
100.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.1mg/mL至100mg/mL盐酸或由0.1mg/mL至100mg/mL盐酸组成。
101.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含0.5mg/mL至50mg/mL盐酸或由0.5mg/mL至50mg/mL盐酸组成。
102.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含1mg/mL至25mg/mL盐酸或由1mg/mL至25mg/mL盐酸组成。
103.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述pH调节剂包含5mg/mL至15mg/mL的盐酸10％(m/V)或由5mg/mL至15mg/mL的盐酸10％(m/V)组成。
104.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含两种或更多种pH调节剂。
105.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含三种或更多种pH调节剂。
106.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、柠檬酸、柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物和/或其混合物。
107.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物，所述柠檬酸选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
108.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述渗透压调节剂是氯化钠。
109.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至50mg/mL的渗透压调节剂。
110.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.1mg/mL至30mg/mL的渗透压调节剂。
111.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.3mg/mL至15mg/mL的渗透压调节剂。
112.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.5mg/mL至5mg/mL的渗透压调节剂。
113.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.7mg/mL至2.5mg/mL的渗透压调节剂。
114.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的渗透浓度为150mosmol/l至450mosmol/l或200至400mosmol/l。
115.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的渗透浓度为270至330mosmol/l。
116.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的渗透浓度为250至310mosmol/l。
117.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的渗透浓度为300mosmol/l。
118.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的pH为3.5至4.5。
119.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为具有3至4。
120.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为3至3.5。
121.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为3.5至4。
122.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为3.5。
123.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为4。
124.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的粘度为0.9至2.2mPa*s、1至2mPa*s、1.05至2mPa*s、1.1至2mPa*s或1.05至1.9mPa*s。
125.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含作为pH调节剂的以下物质
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸。
126.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含作为pH调节剂的以下物质
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸。
127.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含作为pH调节剂的以下物质
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸。
128.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含作为pH调节剂的以下物质
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；
-5mg/mL至15mg/mL盐酸。
129.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸。
130.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸。
131.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸。
132.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；和
-5mg/mL至15mg/mL盐酸。
133.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；和
-7mg/mL至9mg/mL盐酸。
134.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氯化钠。
135.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；
-0.1mg/mL至30mg/mL氯化钠。
136.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸；
-0.3mg/mL至15mg/mL氯化钠。
137.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；
-5mg/mL至15mg/mL盐酸；
-0.5mg/mL至5mg/mL氯化钠。
138.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；
-7mg/mL至9mg/mL盐酸；
-0.5mg/mL至2.5mg/mL氯化钠。
139.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸；
-1mg/mL至300mg/mL海藻糖。
140.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；
-5mg/mL至200mg/mL海藻糖。
141.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸；
-10mg/mL至100mg/mL海藻糖。
142.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；和
-5mg/mL至15mg/mL盐酸；
-0.5mg/mL至5mg/mL海藻糖。
143.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；和
-7mg/mL至9mg/mL盐酸；
-40mg/mL至60mg/mL海藻糖。
144.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.077mg/mL至77mg/mL PEG-ADM，
-0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸；
-0.01mg/mL至50mg/mL氢氧化钠；
-0.1mg/mL至100mg/mL盐酸；
-1mg/mL至300mg/mL海藻糖
-0.01mg/mL至50mg/mL氯化钠。
145.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.385mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸；
-0.1mg/mL至10mg/mL氢氧化钠；
-0.5mg/mL至50mg/mL盐酸；
-5mg/mL至200mg/mL海藻糖
-0.1mg/mL至30mg/mL氯化钠。
146.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至23.1mg/mL PEG-ADM，
-1mg/mL至15mg/mL柠檬酸；
-0.5mg/mL至6mg/mL氢氧化钠；
-1mg/mL至25mg/mL盐酸；
-10mg/mL至100mg/mL海藻糖
-0.3mg/mL至15mg/mL氯化钠。
147.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-0.77mg/mL至7.7mg/mL PEG-ADM，
-2mg/mL至10mg/mL柠檬酸；
-0.8mg/mL至4mg/mL氢氧化钠；
-5mg/mL至15mg/mL盐酸；
-30mg/mL至70mg/mL海藻糖
-0.5mg/mL至5mg/mL氯化钠。
148.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-2.31mg/mL至3.85mg/mL PEG-ADM，
-4mg/mL至7mg/mL柠檬酸；
-1.5mg/mL至3mg/mL氢氧化钠；
-7mg/mL至9mg/mL盐酸；
-40mg/mL至60mg/mL海藻糖
-0.5mg/mL至2.5mg/mL氯化钠。
149.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述柠檬酸是柠檬酸的盐、柠檬酸的药学上可接受的盐、柠檬酸的衍生物，所述柠檬酸选自无水柠檬酸、柠檬酸钠和柠檬酸一水合物。
150.一种药物制剂，其包含冻干物和溶剂，其中所述冻干物是根据条款中任一项的冻干物。
151.根据条款150所述的药物制剂，其中所述药物制剂根据条款中的任一项所定义。
152.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含根据条款中任一项的浓度的PEG-ADM，其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
153.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为重构的冻干物。
154.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
155.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
156.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
157.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
158.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
159.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
160.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
161.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
162.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
163.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
164.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
165.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
166.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
167.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
168.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
169.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
170.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
171.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
172.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
173.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
174.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
175.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
176.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
177.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
178.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
179.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
180.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
181.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
182.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
183.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
184.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
185.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
186.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
187.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
188.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
189.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
190.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
191.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
192.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
193.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.077mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
194.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
195.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
196.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
197.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
198.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
199.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
200.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
201.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
202.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
203.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
204.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
205.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
206.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
207.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
208.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
209.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
210.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
211.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
212.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
213.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
214.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
215.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
216.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
217.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
218.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
219.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
220.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
221.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
222.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
223.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
224.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
225.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
226.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
227.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
228.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
229.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
230.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
231.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
232.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
233.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.385mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
234.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
235.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
236.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
237.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
238.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
239.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
240.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
241.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
242.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
243.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
244.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
245.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
246.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
247.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
248.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
249.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
250.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
251.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
252.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
253.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
254.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
255.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
256.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
257.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
258.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
259.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
260.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
261.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
262.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
263.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
264.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
265.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
266.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
267.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
268.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
269.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
270.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
271.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
272.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
273.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.77mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
274.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
275.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
276.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
277.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
278.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
279.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
280.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
281.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
282.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
283.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
284.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
285.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
286.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
287.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
288.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
289.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
290.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
291.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
292.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
293.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
294.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.7mg/mL PEG-ADM。
295.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.6mg/mL PEG-ADM。
296.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.5mg/mL PEG-ADM。
297.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.4mg/mL PEG-ADM。
298.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.3mg/mL PEG-ADM。
299.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.2mg/mL PEG-ADM。
300.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3.1mg/mL PEG-ADM。
301.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至3mg/mL PEG-ADM。
302.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.9mg/mL PEG-ADM。
303.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.8mg/mL PEG-ADM。
304.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.7mg/mL PEG-ADM。
305.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.6mg/mL PEG-ADM。
306.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.5mg/mL PEG-ADM。
307.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.4mg/mL PEG-ADM。
308.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.3mg/mL PEG-ADM。
309.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.2mg/mL PEG-ADM。
310.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2.1mg/mL PEG-ADM。
311.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至2mg/mL PEG-ADM。
312.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
313.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含1.5mg/mL至1.9mg/mL PEG-ADM。
314.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含1mg/mL至300mg/mL海藻糖。
315.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含0.1mg/mL至200mg/mL海藻糖。
316.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含10mg/mL至100mg/mL海藻糖。
317.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含30mg/mL至70mg/mL海藻糖。
318.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含40mg/mL至60mg/mL海藻糖。
319.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含0.3mg/mL至30mg/mL的pH调节剂。
320.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含1mg/mL至15mg/mL的pH调节剂。
321.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含2mg/mL至10mg/mL的pH调节剂。
322.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含4mg/mL至7mg/mL的pH调节剂。
323.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含0.1mg/mL至100mg/mL柠檬酸。
324.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含0.3mg/mL至30mg/mL柠檬酸。
325.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含1mg/mL至15mg/mL柠檬酸。
326.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含2mg/mL至10mg/mL柠檬酸。
327.根据前述条款中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含4mg/mL至7mg/mL柠檬酸。
328.用于吸入的根据前述条款1至327中任一项所述的药物制剂。
329.包含根据条款1至327中任一项所述的药物制剂的药物或包含根据条款1至327中任一项所述的药物制剂与惰性无毒的药学上合适的赋形剂组合，任选地与另外的活性成分组合的药物。
330.包含组分(1)和(2)的组合药物剂型，其中
组分(1)包含根据前述条款中任一项所述的药物制剂；和
组分(2)包含溶剂。
331.根据条款330所述的组合药物剂型，其中所述组分(1)是根据条款1至327中任一项所述的溶液、水制剂、分散剂、重构的冻干物或冻干物。
332.根据条款中任一项所述的组合药物剂型，其中所述组分(1)是溶液、分散剂、可溶性粉剂、冻干物、片剂或颗粒剂，其包含组分a、c和/或组分d中的至少一种，且组分(2)包含用于溶解或分散组分(1)的组分b。
333.包含组分(1)和(2)的组合包装，其中
组分(1)包含根据条款1至332中任一项所述的药物制剂、药物或组合药物剂型；和
组分(2)包含雾化器，优选筛孔雾化器。
334.根据条款1至327中任一项所述的药物制剂、根据条款328所述的药物、根据条款329至332中任一项所述的组合药物剂型或根据条款333所述的组合包装，其用于治疗和/或预防疾病。
335.根据条款1至327中任一项所述的药物制剂、根据条款328所述的药物、根据条款329至332中任一项所述的组合药物剂型或根据条款333所述的组合包装、式(I)的所述化合物、根据式(Ia)的所述化合物，其用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中所述疾病和/或病症选自：
-肺部疾病，例如肺动脉高压；继发性肺动脉高压；伴或不伴急性肺心病的肺栓塞后肺动脉高压；原发性肺动脉高压；慢性阻塞性肺病；哮喘；急性肺水肿；慢性肺水肿；过敏性肺泡炎；由于吸入的有机粉尘引起的肺炎；由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的颗粒引起的肺炎；急性化学性支气管炎；急性化学性肺水肿和/或慢性化学性肺水肿(例如，在吸入光气、氧化氮之后)；神经源性肺水肿；由于辐射引起的急性肺部表现；由于辐射引起的慢性肺部表现；急性和/或慢性间质性肺病(例如但不限于药物诱导的间质性肺病，例如继发于博来霉素治疗)；急性肺损伤(ALI)；成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤(ALI)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；成人或儿童(包括新生儿)的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS、吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS(例如但不限于因胃内容物反流引起的吸入性肺炎)；继发于烟气吸入的ALI/ARDS；输血相关的急性肺损伤(TRALI)、ALI/ARDS或手术后的急性肺功能不全；创伤或烧伤，呼吸机诱导的肺损伤(VILI)；胎粪吸入后的肺损伤；肺纤维化；和高山病；
-继发于由肺部的细菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体属种、肠球菌、β-族溶血性链球菌、葡萄球菌、革兰氏阴性肠杆菌科、假单胞菌属种、克雷伯氏菌属种、不动杆菌属种、军团菌属种和分枝杆菌引起的细菌性肺炎；
-继发于由病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于流感病毒(如由血清型H1N1、H5N1、H7N9的毒株引起)、冠状病毒(如严重急性呼吸综合症(SARS)的SARS-CoV病原体、中东呼吸综合症(MERS)的MERS-CoV病原体以及COVID-19大流行病的SARS-CoV-2病原体)、呼吸道合胞病毒(RSV)以及巨细胞病毒(CMV)；
-继发于由真菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由耶氏肺孢子菌引起的真菌性肺炎；
-继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的来源的背景，如社区获得性肺炎(CAP)以及医院获得性肺炎(HAP)，特别是在人工通风(VAP)背景获得的HAP；
-继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的不同病理解剖表现，例如但不限于肺叶(即影响整个肺叶)、小叶(即影响较小的肺小叶)、间质性(即肺组织的弥漫性病变)；
-继发于由细菌和/或病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS；
-继发于由病毒引起的原发性肺部感染的细菌重复感染引起的肺炎的ALI/ARDS；以及
-预防和/或治疗肺移植后的肺功能障碍。
336.式(I)的化合物或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐、或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；如条款1至124中任一项所定义的或根据式(Ia)的化合物
如条款1至124中任一项所定义，其用于治疗和/或预防继发于由肺部的细菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体属种、肠球菌、β-族溶血性链球菌、葡萄球菌、革兰氏阴性肠杆菌科、假单胞菌属种、克雷伯氏菌属种、不动杆菌属种、军团菌属种和分枝杆菌引起的细菌性肺炎；继发于由病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于流感病毒(如由血清型H1N1、H5N1、H7N9的毒株引起)、冠状病毒(如严重急性呼吸系统综合症(SARS)的SARS-CoV病原体、中东呼吸综合症(MERS)的MERS-CoV病原体、以及COVID-19大流行病的SARS-CoV-2病原体)、呼吸道合胞病毒(RSV)以及巨细胞病毒(CMV)；继发于由真菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由耶氏肺孢子菌引起的真菌性肺炎；继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的来源的背景，如社区获得性肺炎(CAP)以及医院获得性肺炎(HAP)，特别是在人工通风(VAP)背景获得的HAP；继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的不同病理解剖表现，例如但不限于肺叶(即影响整个肺叶)、小叶(即影响较小的肺叶)、间质性(即肺组织的弥漫性病变)；继发于由细菌和/或病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS；以及继发于由病毒引起的原发性肺部感染的细菌重复感染引起的肺炎的ALI/ARDS。
337.根据条款1至327中任一项所述的药物制剂、根据条款328所述的药物、根据条款329至332中任一项所述的组合药物剂型或根据条款333所述的组合包装、式(I)的所述化合物或根据式(Ia)的所述化合物用于治疗和/或预防疾病或病症的用途，所述疾病或病症优选地选自条款404和/或405中所列的疾病。
338.根据条款1至327中任一项所述的药物制剂，其用于生产治疗和/或预防疾病或病症的药物，所述疾病或病症优选地选自条款335和/或336中所列的疾病。
339.一种治疗和/或预防病症和/或疾病的方法，所述疾病或病症优选地选自条款335和/或336中所列的疾病，所述方法包含给药根据条款1至327中任一项所述的药物制剂、根据条款328所述的药物、根据条款329至332中任一项所述的组合药物剂型或根据条款333所述的组合包装、式(I)的所述化合物或根据式(Ia)的所述化合物。
340.根据前述条款1至9中任一项所述的冻干物，其可通过冷冻干燥前述条款10至218中任一项所限定的液体药物制剂获得。
341.根据条款10至327中任一项所述的液体药物制剂，其可通过将根据条款1至78中任一项所述的冻干物与溶剂混合而获得。
342.根据条款341所述的液体药物制剂，其中所述溶剂选自水、钠溶液、柠檬酸、缓冲液及其混合物。
343.一种用于制备根据条款1至327中任一项所述的药物制剂的方法，其包含以下步骤：
步骤1.提供至少组分a、c和e；和
步骤2.混合步骤1中提供的组分；
步骤3：冷冻干燥在步骤1和/或2中任一项之后获得的药物制剂
由此获得根据条款1至327中任一项所述的以下药物制剂。
344.根据条款412所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤4和/或步骤5：
步骤4.将药物制剂的pH调节为pH 3至5；和/或
步骤5.将药物制剂的渗透压调节到150至450mosmol/l的渗透浓度；
其中步骤4可在步骤1、2和/或步骤5之前、期间和/或之后进行；和/或其中步骤4可在步骤1、2和/或步骤4之前、期间和/或之后进行。
345.根据条款343至344中任一项所述的方法，其中所述方法包含以下步骤
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5，
-任选地随后浓缩PEG-ADM的水制剂
-冷冻干燥该制剂以及
-随后通过加入柠檬酸和/或柠檬酸钠、任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂和水的溶液来重构/稀释浓缩的产物，以及
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/L；以及其中所得水制剂的pH为3.5至4.5。
346.根据条款343至345中任一项所述的方法，其中所述方法包含以下步骤
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂，以调节pH为3.5至4.5，
-提供柠檬酸和/或柠檬酸钠，任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂以及
-混合所提供的溶液，以及
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/l；以及其中所得水溶剂的pH为3.5至4.5。
347.根据条款343至346中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤6
步骤6冷冻干燥在步骤1、2、3、4和/或5中任一项之后获得的药物制剂；其中步骤6可在步骤1、2、3、4和/或步骤5之前、期间和/或之后进行，由此获得根据前述条款中任一项所述的冻干物。
348.根据条款343至347中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤7
步骤7重构在步骤1、2、3、4、5和/或6中任一项之后获得的根据前述条款中任一项所述的冻干物
349.根据条款1至327中任一项所述的制剂，其可通过根据条款412至417中任一项所述的方法获得。
350.一种用于制备根据条款1至327中任一项所述的药物制剂的方法，其包含以下步骤：
步骤1.提供组分a、b、c和d；以及
步骤2.混合步骤1中提供的组分；
由此获得根据条款1至397中任一项所述的以下药物制剂。
351.根据条款350所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤3和/或步骤4：和/或步骤5
步骤3.将所述药物制剂的pH调节至pH 3至5；和/或
步骤4.将所述药物制剂的渗透压调节至150至450mosmol/l的渗透浓度；
其中步骤3可在步骤1、2和/或步骤4之前、期间和/或之后进行；和/或其中步骤4可在步骤1、2和/或步骤3之前、期间和/或之后进行。
352.根据条款350至351中任一项所述的方法，其中所述方法包含以下步骤
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5，
-随后浓缩PEG-ADM的水制剂以及
-随后通过添加柠檬酸和/或柠檬酸钠，任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂和水的溶液来重构/稀释浓缩的产物，并且
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/L；并且其中所得水制剂的pH为3.5至4.5。
353.根据条款350至352中任一项所述的方法，其中所述方法包含以下步骤
-提供PEG-ADM的水制剂，其包含柠檬酸和任选地至少一种pH调节剂以将pH调节至3.5和4.5，
-提供柠檬酸和/或柠檬酸钠、，任选地至少一种pH调节剂和渗透压调节剂以及
-混合所提供的溶液，并且
其中所述药物制剂的渗透浓度为150至450mosmol/l；并且其中所得水制剂的pH为3.5至4.5。
354.根据条款350至353中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤5
步骤5至少部分冷冻在步骤1、2、3和/或4的任一个之后获得的药物制剂；其中步骤4可在步骤1、2、3和/或步骤4之前、期间和/或之后进行。
355.根据条款1至327中任一项所述的制剂，其可通过根据条款350至354中任一项所述的方法获得。
附图说明
图1a、1b：在图1a和图1b中，显示了实施例1至6的PEG-ADM的剩余测定含量(方法“用于PEG-ADM测定的RP-HPLC”如第C-2部分所述)
图2：在图2中，显示了实施例1和实施例7的PEG-ADM剩余测定含量(方法“用于PEG-ADM测定的RP-HPLC”如第C-2部分所述)。将实施例1和7在相对湿度为60％的气候室中，25℃的温度储存12个月。
图3：在图3中，显示了实施例1和实施例7的的有关物质和降解(方法如第C-1部分“SEC-HPLC用于纯度，单体部分”所述)。将实施例1和7在相对湿度为60％的气候室中，在25℃的温度储存12个月。
图4：图4描绘了等渗盐溶液1的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图5：图5描绘了实施例8-运行1的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图6：图6描绘了等渗盐溶液2的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图7：图7描绘了等渗盐溶液3的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图8：图8描绘了实施例8-运行2的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图9：图9描绘了等渗盐溶液4的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图10：图10描绘了实施例8-运行3的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图11：图11描绘了等渗盐溶液1的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图12：图12描绘了实施例9-运行1的雾化(参见第C-3部分的方法)。
图13：图13描绘了等渗盐溶液2的雾化。
图14：图14描绘了实施例9-运行2的雾化。
图15：图15描绘了等渗盐溶液3的雾化。
图16：图16描绘了实施例9-运行3的雾化。
图17：图17描绘了重构的实施例10的雾化((a)运行1；(b)运行2；(c)运行3)。
图18：图18描绘了重构的实施例12的雾化((a)运行1；(b)运行2；(c)运行3)。
图19：图19描绘了重构的实施例14的雾化((a)运行1；(b)运行2；(c)运行3)。
图20：图20描绘了重构的实施例15的雾化((a)运行1；(b)运行2；(c)运行3)。
实施例
以下工作实施例说明了本发明。本发明不限于实施例。除非另有说明，否则以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份数为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各自基于体积计。对于下述所有实施例，使用40kDa PEG-ADM(参见根据式(Ia)的化合物)。大约7.7mg该40kDa PEG-ADM等于1mg ADM。
A.缩写
| ADM | 肾上腺髓质素(人) |
| DSC | 差示扫描量热法 |
| FPF | 细颗粒分数 |
| GSD | 几何标准差 |
| PEG | 聚乙二醇 |
| p.a. | 分析纯(pro analysis) |
| q.s. | 适量 |
| VMD | 体积中值直径 |
氨基酸和肽序列的命名法根据：
国际纯粹与应用化学联合会和国际生物化学联合会：氨基酸和肽的命名和符号(推荐规范1983)。在Pure&Appl.Chem.56,第5卷，1984，第595–624页中。
B补充有柠檬酸和柠檬酸钠的PEG-ADM溶液的制备
B-1药物制剂的制备(冻干物；实施例1至7)
制备不同的药物制剂(实施例1至7)。对于下述所有实施例，使用40kDa PEG-ADM(根据式(Ia)的化合物)。大约7.7mg的该40kDa PEG-ADM(根据式(Ia)的化合物)等于1mgADM。药物制剂的组成和最终药物制剂中包含的PEG-ADM[ADM]的所得浓度列于下表1-1中：
表1-1显示了实施例1至7的组成。包含在PEG-ADM中的ADM的浓度在方括号中给出。当提及PEG-ADM时，使用式(Ia)的化合物。在使用的PEG-ADM批次中，约7.7mg PEG-ADM包含约1mg ADM。用于实施例1至6的柠檬酸盐缓冲液pH4具有以下组成：5.38mg/mL无水柠檬酸，2.242mg/mL氢氧化钠，～8mg/mL盐酸10％于注射用水中。用于实施例7的柠檬酸盐缓冲液pH4具有以下组成：7.35mg/mL柠檬酸钠，45mg/mL盐酸10％于注射用水中。
实施例1至6的密度(g/mL)、渗透压(mOsmol/l)和残留水分(％)列于下表2中。使用Anton Paar DMA 48unit测定密度。使用能够测量凝固温度降低的cryo-osmometer(Gonotec 030-D3P或Fiske Associates 210)测定渗透浓度。将残留水分含量使用带有Tiamo软件的Metrohm 851Titrando用卡尔费休炉法(Karl Fischer oven method)测定，并以％水于干冻干物中提供。
表1-2：实施例1至6的密度(g/mL)、渗透压(mOsmol/l)和残留水分(％)。使用AntonPaar DMA 48unit测定密度。将样品填充到没有任何气泡的空气干燥的U形管中。通过U形管的振动进行测量。使用能够测量凝固温度降低的cryo-osmometer(Gonotec 030-D3P或Fiske Associates 210)测定渗透浓度。用300mOsmol/kg和850mOsmol/kg标准品进行校准。将残留水分含量使用带有Tiamo软件的Metrohm 851Titrando用卡尔费休炉法测定，并以％水于干冻干物中提供。
实施例1和2是包含PEG-ADM和海藻糖的根据本发明的药物制剂。
实施例3至5是包含不同于海藻糖的稳定剂(即甘露醇、蔗糖)的PEG-ADM制剂。
实施例6是仅包含PEG-ADM的制剂。
实施例7是包含PEG-ADM、甘露醇、抗氧化剂和螯合剂的制剂。
制剂通过以下方法制备：将赋形剂溶解在净化水(制剂缓冲液)中，调节至pH4并将该制剂缓冲液与含有约7.7mg/mL的PEG-ADM的储备溶液混合。将溶液无菌过滤并装入1型玻璃小瓶中并用20mm冻干塞进行半塞(semi-stoppered)。在具有三个温度控制搁板的Lyostar 3冷冻干燥器中冷冻干燥根据实施例2至6的产物。将根据实施例1和实施例7的产物在具有1.2m2搁板面积的HOF pilot冷冻干燥器中冷冻干燥。所应用的冷冻干燥过程根据制剂特征而不同。
对于根据实施例1的制剂，通过将搁板温度冷却至5℃以使产物温度平衡15分钟来开始冷冻步骤。随后将搁板温度以1℃/min降低至-45℃，并保持2.5小时以实现溶液的完全固化。在-18℃的搁板温度和90μbar的室内压力在42小时内进行初次干燥步骤。二次干燥步骤在30℃的搁板温度和50μbar的室内压力进行4小时。
对于根据实施例2、4、6的制剂，通过将搁板温度冷却至5℃以使产物温度平衡15分钟来开始冷冻步骤。随后将搁板温度以1℃/min降低至-45℃，并保持2.5小时以实现溶液的完全固化。在-23℃的搁板温度和50μbar的室内压力在52小时内进行初次干燥步骤。二次干燥步骤在30℃的搁板温度和50μbar的室内压力进行4小时。
除了初次干燥搁板温度为-28℃且室内压力为65μbar之外，根据实施例5的制剂与上述实施例2、4和6相同地处理。
对于根据实施例3的制剂，其包含可结晶溶质甘露醇，通过将溶液冷却至-45℃进行冷冻过程，但之后包括在-20℃保持4小时的退火步骤以确保甘露醇的定量结晶并防止储存期间小瓶破裂或修饰转化。初次干燥步骤在5℃的搁板温度和90μbar的室内压力下进行20小时；二次干燥步骤在30℃的搁板温度和90μbar的室内压力下进行4小时。
对于根据实施例7的制剂，其包含可结晶溶质甘露醇，通过将溶液冷却至-45℃进行冷冻过程，但之后包括在-20℃保持2小时的退火步骤以确保甘露醇的定量结晶并防止储存期间小瓶破裂或修饰转化。初次干燥步骤在10℃的搁板温度和100μbar的室内压力下进行10小时；二次干燥步骤在40℃的搁板温度和100μbar的室内压力下进行8小时。
B-2药物制剂的制备(冻干物；实施例10至15)
制备另外的药物制剂(实施例10至15)。对于下述所有实施例，使用40kDa PEG-ADM(根据式(Ia)的化合物)。大约7.7mg的该40kDa PEG(根据式(Ia)的化合物)ADM等于1mgADM。药物制剂的组成和最终药物制剂中包含的PEG-ADM[ADM]的所得浓度列于下表2-1中：
表2-1显示实施例10至15的组成。包含在PEG-ADM中的ADM的浓度在方括号中给出。当提及PEG-ADM时，使用式(Ia)的化合物。在使用的PEG-ADM批次中，约7.7mg PEG-ADM包含约1mg ADM
根据实施例10和12至15的制剂通过以下方法制备：将赋形剂溶解在净化水中，调节至pH4并将该制剂缓冲液与含有约7.7mg/mL的PEG-ADM的储备溶液混合。对于实施例11，使用具有2.847mg/mL PEG-ADM(化合物(Ia))的较高浓度的储备溶液。将溶液无菌过滤并装入1型玻璃小瓶中并用20mm冻干塞进行半塞。在具有三个温度控制搁板的Lyostar 3冷冻干燥器中冷冻干燥根据实施例10至15的产物。
通过将搁板温度冷却至5℃以使产物温度平衡20分钟来开始冷冻步骤。随后将搁板温度以0.7℃/min降低至-45℃，并保持3小时以实现溶液的完全固化。在-25℃的搁板温度和60μbar的室内压力在55小时内进行初次干燥步骤。二次干燥步骤在35℃的搁板温度和60μbar的室内压力进行5小时。
将实施例10至15在2.2mL净化水中重构。如前所述测量密度、渗透压和残留水分。实施例10至15的密度(g/mL)、渗透压(mOsmol/l)和残留水分(％)列于下表2-2中。使用Anton Paar DMA 48unit测定密度。使用能够测量凝固温度降低的cryo-osmometer(Gonotec 030-D3P或Fiske Associates 210)测定渗透浓度。将残留水分含量使用带有Tiamo软件的Metrohm 851Titrando用卡尔费休炉法测定，并以％水于干燥冻干物中提供。
表2-2：实施例10至15的密度(g/mL)、渗透压(mOsmol/l)和残留水分(％)。
总之，包含PEG-ADM和海藻糖的根据实施例10至15的冻干物也可被重构。
C分析：方法
C-1方法SEC-HPLC用于纯度，单体部分
SEC-HPLC，尺寸排阻色谱法(SEC-HPLC)，在280nm处紫外检测，经由100％的方法比较峰面积进行分析。PEG-ADM(单体部分)以及二聚体和HMW聚集体(高分子量聚集体)的分离和定量通过SEC-HPLC在SEC-柱上使用100％面积法进行。(Ph.Eur.,2.2.29(2015),USP<621>(2011))。
流动相由NaH2PO4一水合物、NaCl p.a.(分析纯)、色谱用水、HPLC级乙醇和25mM柠檬酸盐缓冲液pH4.0制备。
作为固定相，可以使用例如长度为300mm，内径为7.8mm的Wyatt SEC蛋白质柱WTC-030S5。采用等度洗脱，流速为0.5mL/min，温度为22℃，运行时间为30分钟，进样体积为50μL。
C-2方法：用于PEG-ADM测定的RP-HPLC
通过RP-HPLC在反相柱上进行PEG-ADM以及有关物质和降解产物的分离、定量和鉴定，并分别使用外标法在280nm UV检测或通过100％面积法在210nm UV检测。(Ph.Eur.,2.2.29(2015),USP<621>(2011))。
流动相由三氟乙酸>99.0％、色谱用乙腈、色谱用水和25mM柠檬酸盐缓冲液制备。使用0.1％TFA于色谱用水中和0.1％TFA于色谱用乙腈中之间的梯度。作为固定相，可以使用例如长度为150mm和内径为3.0mm的YMC-Triart Bio C4。柱温为40℃，运行时间为30分钟，进样体积为50μL。
C-3方法：雾化性能的测定
使用等渗盐水和PEG-ADM的水制剂，用震动筛孔雾化器
Solo(Aerogen，Ireland)进行雾化实验。在使用前过滤样品。该装置与
ProX控制器或
USB控制器一起使用。通过激光衍射(HELOS BR，Sympatec，Germany)表征每个雾化器单元产生的APSD(VMD，GSD和FPF)。将填充的雾化器夹在支架(stand)中，并将雾化器的出口放置在距离傅立叶透镜面～50mm处和距离激光束轴～30–60mm处。然后通过激光束雾化溶液。通过抽吸提取激光束后面的气雾剂，以防止气雾剂液滴再进入激光敏感区。为了计算VMD和FPF，使用Mie方法。结合重量法和测量雾化持续时间来测定输出速率。根据以下等式计算GSD
所有使用激光衍射的测量至少一式三份进行，并且值表示为每30s的测量值，持续2s的平均值。
C-4密度(g/mL)、渗透压(mOsmol/l)和残留水分(％)的测定
使用Anton Paar DMA 48unit测定密度。将样品填充到没有任何气泡的空气干燥的U形管中。通过U形管的振动进行测量。使用能够测量凝固温度降低的cryo-osmometer(Gonotec 030-D3P或Fiske Associates 210)测定渗透浓度。用300mOsmol/kg和850mOsmol/kg标准品进行校准。将残留水分含量使用带有Tiamo软件的Metrohm851Titrando用卡尔费休炉法测定，并以％水于干燥冻干物中提供。
D结果
D-1稳定性结果
实施例2至6的稳定性：
分析实施例1至6(冻干物)在22个月内的稳定性。分析根据第C-1和C-2部分中描述的方法进行。实施例1至6在40℃的温度和75％的相对湿度储存22个月。结果描绘于图1a和1b。
在图1a和图1b中，显示了实施例1至6的PEG-ADM的剩余测定含量(“用于PEG-ADM测定的RP-HPLC”如第C-2部分所述)。从图1a和图1b可见，在温度为40℃和相对湿度为75％下，在22个月的时间周期内：
实施例1和2显示了PEG-ADM含量约为80％。因此，在应力条件为40℃和和75％相对湿度下，在22个月周期内，形成了少于20％的有关物质和降解产物。
实施例3显示了PEG-ADM含量约为70％。因此，在应力条件为40℃和和75％相对湿度下，在22个月周期内，形成了少于30％的有关物质和降解产物。
实施例4显示了PEG-ADM含量约为30％。因此，在应力条件为40℃和和75％相对湿度下，在22个月周期内，形成了少于70％的有关物质和降解产物。
实施例5显示了PEG-ADM含量约为45％。因此，在应力条件为40℃和和75％相对湿度下，在22个月周期内，形成了少于20％的有关物质和降解产物。
实施例6显示了PEG-ADM含量约为75％。因此，在应力条件为40℃和和75％相对湿度下，在22个月周期内，形成了少于25％的有关物质和降解产物。
总之，可以看出，根据实施例2的海藻糖基制剂在40℃和75％相对湿度下的储存期间显示出优异的稳定性，这在尺寸排阻色谱法和RP HPLC中均得到证实。虽然蔗糖基制剂在SEC方法中显示出相对良好的稳定性，但它们在RP HPLC方法中显示出最差的性能。这是由于蔗糖相关的降解产物的形成，其在制剂中存在的低pH下形成，因此蔗糖不适合作为稳定剂。包含甘露醇以及PEG-ADM制剂(不含稳定剂)显示出比海藻糖基制剂明显更差的稳定性。
实施例1和7的稳定性：
比较了实施例1和7的稳定性。分析实施例1和7(冻干物)在22个月内的稳定性。分析根据第C-1和C-2部分中描述的方法进行。将实施例1和7在相对湿度为60％的气候室中，25℃的温度储存12个月。
结果描绘于图2和3。
在图2中，显示了实施例1和实施例7的PEG-ADM剩余测定含量(方法“用于PEG-ADM测定的RP-HPLC”如第C-2部分所述)。从图2可见，在25℃的温度和60％的相对湿度下，在12个月的时间周期内，实施例1一致地显示出归一化PEG-ADM含量超过约96％。因此，在12个月周期内，仅形成了少量有关物质和降解产物。这表明药物制剂显示出优异的稳定性。相比之下，实施例7显示出归一化PEG-ADM含量在3个月后少于90％和6个月储存后约91％，这表明实施例7的稳定性明显比实施例1差。
在图3中，显示了实施例1和实施例7的的有关物质和降解(方法如第C-1部分“SEC-HPLC用于纯度，单体部分”所述)。从图3可见，在温度和60％的相对湿度下，在12个月的时间周期内，实施例1中PEG-ADM的单体部分的量一致地保持超过99％，或者换言之，各个样品显示出PEG-ADM的含量损失仅为1％。因此，在12个月周期内，仅有少量HMW聚集体(高分子量聚集体)以及低分子量片段形成。这表明药物制剂显示出优异的稳定性。相比之下，实施例7显示出归一化PEG-ADM含量在6个月储存后约96％，这表明实施例7的稳定性明显比实施例1差。
这些结果表明，根据实施例1的制剂在25℃和60％相对湿度储存时显示出优异的稳定性。实施例7的稳定性较差。
D-2雾化结果
研究了在表3中列出的以下实施例：
表3在雾化实验中使用的实施例的组成。
对于实施例8和9，重构实施例1的冻干物，由此得到上表3中所列的浓度。重构介质为水。实施例8具有与实施例1在冻干前相同的浓度。实施例9具有约2/3的实施例1在冻干前的浓度。
此外，分析不包含PEG-ADM的安慰剂溶液(参见安慰剂1至4)。
将这些制剂雾化并测量。
对于每个雾化的样品，将溶液转移到
Solo雾化器的贮液器中，并将雾化器置于激光衍射仪上方。在雾化持续时间内以30秒间隔记录衍射光谱。每个样品收集的光谱显示在相应的图中以说明体积平均直径(volumetric mean diameter)经雾化持续时间的发展。对于每次雾化，记录雾化全部量的溶液所需的时间，并计算每分钟的溶液通过量(throughput)。在第一份样品之前雾化生理盐溶液样品，以确定雾化器产生的固有液滴尺寸分布，以及在样品之间评估雾化器性能的变化。
进行三个实验：
1.安慰剂制剂的雾化
2.实施例8的雾化
3.实施例9的雾化
D-2-1安慰剂制剂的雾化
使用相同的雾化器头将安慰剂制剂雾化多次。进行安慰剂制剂的雾化实验以研究药物制剂中海藻糖对雾化器雾化性能的影响。该实验起到研究实施例1至7中提供的制剂中使用的海藻糖或其它赋形剂是否对相同雾化器(
Solo)的雾化性能具有任何负面影响。在雾化安慰剂制剂之前进行等渗盐溶液(0.9％NaCl溶液)的雾化，以确定在暴露于安慰剂制剂之前雾化器的基本性能。
将安慰剂制剂1至4以及等渗盐水溶液雾化并如上所述进行分析。结果在下表4中给出。
表4等渗盐溶液和实施例安慰剂1至4的雾化性能，表示为体积中值直径(VDM，以微米(μm)计)。GSD表示几何标准差。“输出速率”以克每分钟(g/min)表示每分钟雾化多少克溶液(通过量)。“FPF”以百分比(％)表示细颗粒分数，其表示低于5μm的颗粒/液滴的百分比。
结果清楚地表明，含有不同的海藻糖的安慰剂溶液的雾化不会导致雾化器性能的任何变化。由VMD表明的液滴尺寸在测量重复性内保持相同，这也反映在细颗粒分数中。对于所有测试的安慰剂制剂，溶液每分钟的输出速率也是相当的。
D-2-2实施例8的雾化
使用相同的雾化器头将实施例8雾化多次。进行实施例8的雾化实验以研究根据实施例8的制剂的雾化是否导致雾化期间液滴尺寸或通过速率的任何变化，以及对于用相同雾化器连续雾化的多个样品的雾化器性能的改变。使用新的
Solo雾化器进行实验，并且最初通过雾化生理盐溶液表征。然后，将根据实施例8的溶液样品总共雾化三次，其中在两者之间雾化生理盐水样品以评估由制剂引起的雾化器变化。
将实施例8以及等渗盐溶液以下面表5中所示的顺序雾化和分析。结果示于表5。
表5实施例8和等渗盐溶液的雾化性能，表示为体积中值直径(VDM，以微米(μm)计)。GSD表示几何标准差。“输出速率”以克每分钟(g/min)表示每分钟雾化多少克溶液(通过量)。“FPF”以百分比(％)表示细颗粒分数，其表示低于5μm的颗粒/液滴的百分比。
结果描绘于图4至10。
图4描绘了等渗盐溶液1的雾化。
图5描绘了实施例8-运行1的雾化。
图6描绘了等渗盐溶液2的雾化。
图7描绘了等渗盐溶液3的雾化。
图8描绘了实施例8-运行2的雾化。
图9描绘了等渗盐溶液4的雾化。
图10描绘了实施例8-运行3的雾化。
从图4可见，当最初与生理盐水一起使用时，雾化器在VMD为约4μm的单峰周围产生均匀的液滴分布，相当于74％的FPF。液滴尺寸分布在雾化持续时间自始至终保持恒定，并且为约0.3g/min。该液滴尺寸范围非常适合于相当大一部分产生的液滴到达肺和肺泡。
图6显示了随后直接用图4中使用的相同雾化器对根据实施例8的溶液进行雾化。虽然液滴分布最初类似于图4的液滴分布，但在雾化持续时间内，液滴尺寸向约20μm处的第二峰大量偏移，对应于约4μm处的初始峰的减小。这对应于VMD严重增加到几乎两倍的直径，并且溶液通过量降低到0.12g/min，其小于先前实验的通过量。雾化性能的这些变化对于临床应用是不利的，因为较大的液滴在嘴或咽喉中沉积至较大程度并且未到达目标区域。此外，减少的通过量意味着相同剂量的雾化花费更长得多的时间，这对于患者和医师是不方便的。
图7和9显示了直接在上述样品之后用相同雾化器雾化的生理盐水的雾化。对于两种生理盐水样品，与最初的生理盐水雾化相比，液滴尺寸的增加和VMD的降低是明显的。通过速率不会受到负面影响。这表明喷雾器中的膜由于先前样品的雾化而在其性能方面受损，并且该变化不能通过连续雾化两个生理盐水样品来逆转。
图6显示了根据实施例8的PEG-ADM制剂的第二样品。关于在雾化持续时间内增加的第二较大峰、降低的FPF和降低的通过量的发现与图6中所示的第一样品相当。
图8显示了生理盐溶液的雾化，其中观察结果与图7和图9所论述的观察结果相当。
图10显示了根据实施例8的PEG-ADM制剂的第三样品的雾化，其中发现与图6和图5中所论述的相当。
实施例8的总体雾化结果清楚地表明，制剂导致雾化器性能方面的变化，导致VMD增加、细颗粒分数和通过速率降低。所有三个参数对于通过该雾化器的治疗应用造成困难。
D-2-3实施例9的雾化
使用相同的雾化器头将实施例9雾化多次。实施例9是根据本发明的制剂。进行实施例9的雾化实验以研究根据实施例9的制剂的雾化是否导致雾化期间液滴尺寸或通过速率的任何变化，以及对于用相同雾化器连续雾化的多个样品的雾化器性能的改变。使用新的
Solo雾化器进行实验，并且最初通过雾化生理盐溶液表征。然后，将根据实施例9的溶液样品总共雾化三次，其中在两者之间雾化生理盐水样品以评估由制剂引起的雾化器变化。
将实施例9以及等渗盐溶液以下面表6中所示的顺序雾化和分析。结果示于表6。
表6实施例9和等渗盐溶液的雾化性能，表示为体积中值直径(VDM，以微米(μm)计)。GSD表示几何标准差。“输出速率”以克每分钟(g/min)表示每分钟雾化多少克溶液(通过量)。“FPF”以百分比(％)表示细颗粒分数，其表示低于5μm的颗粒/液滴的百分比。
结果描绘于图11至16。
图11描绘了等渗盐溶液1的雾化。
图12描绘了实施例9-运行1的雾化。
图13描绘了等渗盐溶液2的雾化。
图14描绘了实施例9-运行2的雾化。
图15描绘了等渗盐溶液3的雾化。
图16描绘了实施例9-运行3的雾化。
从图11可见，当最初与生理盐水一起使用时，雾化器在VMD为约3.6μm的单峰周围产生均匀的液滴分布，相当于81％的FPF。液滴尺寸分布在雾化持续时间自始至终保持恒定，并且为约0.2g/min。该液滴尺寸范围非常适合于相当大一部分产生的液滴到达肺和肺泡。
图13显示了随后直接用图11中使用的相同雾化器对根据实施例9的溶液进行雾化。液滴分布略高于图11的液滴分布，但雾化自始至终几乎保持恒定，而在较大的液滴尺寸第二峰未形成。VMD始终在4.2μm，以及FPF保持在70％。与上述生理盐水样品的通过量相比，通过量也没有降低。液滴大小保持在有利于递送到下肺(lower lung)的治疗应用的水平。浓度相对适度降低导致雾化器性能变化的这种主要差异的事实出乎意料。
图15显示了直接在图13所示样品之后用相同雾化器雾化的生理盐水样品。VMD和FPF保持与先前的样品相当，并且通过速率略微增加。关于液滴尺寸的变化或分布的加宽，在雾化持续时间内没有明显的趋势。
图11和图14显示了使用与图15中描述的实验中使用的相同雾化器对根据实施例9的制剂样品进行两次连续雾化。即使在用适度稀释的PEG-ADM制剂的第二次和第三次雾化期间，与图13中描述的第一次雾化相比，VMD和FPF没有明显的趋势。这同样适用于非常相当或甚至更高的通过速率。
图16显示了在完成图11和图14中所示的两次雾化之后雾化的生理盐溶液的其他样品。同样，与先前的雾化相比，没有观察到液滴尺寸分布的不利变化。
总体上，清楚地显示出根据实施例9的制剂可用相同的雾化器头连续雾化三次，其具有相对连续的液滴尺寸以及输出速率，并且对VMD、FPF或通过速率没有不利影响。
D-2-4雾化结果总结－实施例8和9以及安慰剂的结果比较：
上述结果证明，根据实施例8的重构溶液的雾化导致使用
Solo雾化的雾化特性的剧烈变化。这些变化仅发生在包含PEG-ADM的样品中，而不发生在包含海藻糖和各种其它赋形剂的安慰剂样品中。出人意料地，PEG-ADM对雾化器性能的影响是浓度依赖性的，并且对于根据实施例9的更稀释的制剂几乎完全不存在。
当进一步比较实施例8与实施例9时，可见实施例9优于实施例8：
实施例9显示了多次雾化后的连续液滴尺寸。这是有利的，因为相同的喷雾器可多次使用。
实施例9显示了较小的液滴尺寸。这是有利的，因为较高分数的这些液滴可以到达下肺。
实施例9显示了更高的输出速率，尽管液滴尺寸小于实施例8，甚至PEG-ADM溶液连续雾化几次也是如此。本领域技术人员将预期较小的液滴尺寸将导致较小的输出速率。出人意料地，实施例9显示出更小的液滴，输出量显著更高。这使得更多的制剂(PEG-ADM)被雾化，其在吸入时可用于患者。
总之，与根据实施例8的制剂相比，根据实施例9的制剂对于临床应用和将PEG-ADM递送至下肺显示出优异的特性。
D-2-5重构的实施例10至15的雾化
对于实施例10至15，将各自的冻干物在3.3mL水中重构，由此得到下表7中所列的浓度：
表7重构的实施例10至15的组成
将这些制剂雾化并测量。使用每个实施例一个雾化器头对重构的实施例10至15各雾化三次。进行重构的实施例10至15的雾化实验以研究制剂的雾化是否导致雾化期间液滴尺寸或通过速率的任何变化，以及对于用相同雾化器连续雾化的多个样品的雾化器性能的改变。每个实施例使用新的
Solo雾化器，并且最初通过雾化生理盐溶液表征。
重构的实施例10至15的雾化结果示于下表8-1至表8-6中。
表8-1重构的实施例10的雾化结果
表8-2重构的实施例11的雾化结果
表8-3重构的实施例12的雾化结果
表8-4重构的实施例13的雾化结果
表8-5重构的实施例14的雾化结果
表8-6重构的实施例15的雾化结果
总体上，使用Aerogen Solo雾化器的重构的实施例10至15的雾化是成功的并且导致液滴的产生。对于重构的实施例10，雾化非常快，并具有液滴尺寸和细颗粒分数的高度一致性。
对于重构的实施例11，由于较高的PEG-ADM的含量而通过量降低，这也影响液滴尺寸和细颗粒分数。
对于重构的实施例12至15，关于通过量和液滴尺寸的结果是相对相当的，并且在三次雾化中相对较小的变化是明显的。
总之，根据实施例10至15的冻干物可被重构。对于重构的实施例10至15，表明这些可被雾化。所有实施例10至15显示细颗粒分数(FPF，[％])高于50％。
序列表
<110> Bayer Aktiengesellschaft
<120> 药物制剂聚乙二醇基肾上腺髓质素前药和用途
<130> BHC201017
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肾上腺髓质素2-52
<220>
<221> 二硫化物
<222> (15)..(20)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (51)..(51)
<223> 酰胺化
<400> 1
Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg
1 5 10 15
Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe
20 25 30
Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro
35 40 45
Gln Gly Tyr
50
<210> 2
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰的肾上腺髓质素1-52
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 修饰的酪氨酸残基
<220>
<221> 二硫化物
<222> (16)..(21)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (52)..(52)
<223> 酰胺化
<400> 2
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln
20 25 30
Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser
35 40 45
Pro Gln Gly Tyr
50
Claims (17)
1.一种药物制剂，其包含：
-PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
-pH调节剂；和
-海藻糖或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含60重量％至98重量％的海藻糖，其中各组分的浓度均基于药物制剂的总重量计。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含
-1重量％至15重量％的PEG-ADM或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；
-0.01重量％至25重量％的pH调节剂；和
-60重量％至98重量％海藻糖或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；
其中各组分的浓度均基于药物制剂的总重量计。
4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述PEG-ADM是根据式(Ia)的化合物
5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂是冻干物。
6.一种液体药物制剂，其包含：
a.0.04mg/mL至145mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)的化合物、或其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；
其中
n代表数字0、1、2或3，
R1代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2代表用甲氧基封端的直链或支链PEG 20kDa至80kDa；
b.溶剂；
c.pH调节剂；
d.渗透压调节剂；和
e.海藻糖；
其中所述渗透压调节剂(组分d)的存在是任选的；
其中所述药物制剂的pH为3至5；以及
其中各组分的浓度均基于液体药物制剂的总体积计。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述液体药物制剂包含：
-0.385mg/mL至77mg/mL的PEG-ADM，其中所述PEG-ADM是根据通式(I)或式(Ia)的化合物、其水合物、其溶剂化物、其盐、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物；和
-10mg/mL至100mg/mL的海藻糖。
8.根据权利要求6或7所述的药物制剂，其中所述液体药物制剂包含根据权利要求5所述的冻干物和溶剂。
9.用于吸入的根据前述权利要求1中8中任一项所述的药物制剂。
10.包含根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂的药物或包含根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂与惰性无毒的药学上合适的赋形剂组合，任选地与另外的活性成分组合的药物。
11.包含组分(1)和(2)的组合药物剂型，其中
-组分(1)包含根据前述权利要求1至9中任一项所述的药物制剂；和
-组分(2)包含溶剂。
12.包含组分(1)和(2)的组合包装，其中
组分(1)包含根据权利要求1至11中任一项所述的药物制剂、药物或组合药物剂型；和
组分(2)包含雾化器，优选筛孔雾化器。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂、根据权利要求10所述的药物、根据权利要求11所述的组合药物剂型或根据权利要求12所述的组合包装，其用于治疗和/或预防疾病。
14.根据权利要求13所述的药物制剂、所述组合药物剂型或所述组合包装，其用于治疗和/或预防疾病，其中所述疾病选自：
-肺部疾病，例如肺动脉高压；继发性肺动脉高压；伴或不伴急性肺心病的肺栓塞后肺动脉高压；原发性肺动脉高压；慢性阻塞性肺病；哮喘；急性肺水肿；慢性肺水肿；过敏性肺泡炎；由于吸入的有机粉尘引起的肺炎；由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的颗粒引起的肺炎；急性化学性支气管炎；急性化学性肺水肿和/或和慢性化学性肺水肿(例如，在吸入光气、氧化氮之后)；神经源性肺水肿；由于辐射引起的急性肺部表现；由于辐射引起的慢性肺部表现；急性和/或慢性间质性肺病(例如但不限于药物诱导的间质性肺病，例如继发于博来霉素治疗)；急性肺损伤(ALI)；成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤(ALI)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；成人或儿童(包括新生儿)的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS、吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS(例如但不限于因胃内容物反流引起的吸入性肺炎)；继发于烟气吸入的ALI/ARDS；输血相关的急性肺损伤(TRALI)、ALI/ARDS或手术后的急性肺功能不全；创伤或烧伤，呼吸机诱导的肺损伤(VILI)；胎粪吸入后的肺损伤；肺纤维化；和高山病；
-继发于由肺部的细菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体属种、肠球菌、β-族溶血性链球菌、葡萄球菌、革兰氏阴性肠杆菌科、假单胞菌属种、克雷伯氏菌属种、不动杆菌属种、军团菌属种和分枝杆菌引起的细菌性肺炎；
-继发于由病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于流感病毒(如由血清型H1N1、H5N1、H7N9的毒株引起)、冠状病毒(如严重急性呼吸系统综合症(SARS)的SARS-CoV病原体、中东呼吸综合症(MERS)的MERS-CoV病原体以及COVID-19大流行病的SARS-CoV-2病原体)、呼吸道合胞病毒(RSV)以及巨细胞病毒(CMV)；
-继发于由真菌感染引起的肺炎的ALI/ARDS，例如但不限于由耶氏肺孢子菌引起的真菌性肺炎；
-继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的来源的背景，如社区获得性肺炎(CAP)以及医院获得性肺炎(HAP)，特别是在人工通风(VAP)背景获得的HAP；
-继发于肺炎的ALI/ARDS，无论肺炎的不同病理解剖表现，例如但不限于肺叶(即影响整个肺叶)、小叶(即影响较小的肺叶)、间质性(即肺组织的弥漫性病变)；
-继发于由细菌和/或病毒感染引起的肺炎的ALI/ARDS；
-继发于由病毒引起的原发性肺部感染的细菌重复感染引起的肺炎的ALI/ARDS；以及
-预防和/或治疗肺移植后的肺功能障碍。
15.根据权利要求5所述的冻干物，其可通过冷冻干燥权利要求6至8中任一项所限定的液体药物制剂获得。
16.根据权利要求6至8所述的液体药物制剂，其可通过将根据权利要求5所述的冻干物与溶剂混合而获得。
17.一种用于制备根据权利要求5所述的药物制剂的方法，其包含以下步骤：
步骤1.提供至少组分a、c和e；和
步骤2.混合步骤1中提供的组分；
步骤3：冷冻干燥在步骤1和/或2中任一项之后获得的药物制剂由此获得根据权利要求5所述的以下药物制剂。
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