CN115626861A - 合成三氟甲基芳香化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及合成三氟甲基芳香化合物的方法。所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，包括以下步骤：首先利用三氟甲烷制得三氟甲基铜试剂，然后与二芳基碘盐，在无水、无氧条件下，加入溶剂，在‑10℃‑25℃下反应0.5‑4h，制得三氟甲基芳香化合物；二芳基碘盐的通式为：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及合成三氟甲基芳香化合物的方法。
背景技术
有机氟化合物由于在农药、医药和功能材料等领域的广泛应用，近年来引起了人们极大的研究兴趣，由于其溶解度和亲脂性的变化，含氟化合物比非氟化类似物显示出更好的膜渗透性和更高的生物利用度，具有更强的代谢稳定性。三氟甲基作为一种重要的含氟官能团，广泛应用于化合物分子的氟化修饰，在医药、农药和型功能材料等领域具有重要应用价值。因此，三氟甲基芳香化合物成为了近年来诸多化学家关注的一类化合物，而对这类分子的高效合成方法成为了一个重要的现实需求。
利用三氟甲烷合成三氟甲基芳香化合物是一种成本低廉反应高效的方式，目前发展的方法主要有以下四种。
（1）在铜调控下，三氟甲烷与卤代芳香烃反应，合成三氟甲基芳香化合物，此方法一般需要较长的反应时间或较高的反应温度。
（2）三氟甲烷首先制成三氟甲基铜，然后与芳基硼试剂反应，合成三氟甲基芳香化合物，此方法的氧化剂会使三氟甲基铜稳定性降低，导致三氟甲基铜的使用量增多，而且芳基硼酸价格相对较高，不易获得。
（3）三氟甲烷首先制成三氟甲基铜，然后与重氮盐反应，合成三氟甲基芳香化合物，此方法使用稳定性较差的芳基重氮盐为原料，反应底物范围受限。
（4）三氟甲烷与三氟甲磺酰基、硝基芳烃反应，合成三氟甲基芳香化合物，此方法反应底物普适性较差，很难应用于复杂分子的三氟甲基化修饰。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服以上现有技术的不足，提供一种合成三氟甲基芳香化合物的方法，反应体系温和，方法简捷，底物适用范围广，官能团兼容性好，原料来源广，廉价易得。
本发明所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，包括以下步骤：首先利用三氟甲烷制得三氟甲基铜试剂，然后与二芳基碘盐，在无水、无氧条件下，加入溶剂，在-10-25℃下反应0.5-4h，优选为0℃，将反应物后处理制得三氟甲基芳香化合物；
所述的二芳基碘盐的通式为：
。
Ar1基团为取代或未取代的芳基，包括4-联苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-溴苯、4-叔丁基苯基中的一种。
Ar2基团为取代或未取代的芳基，包括2,4,6-三甲基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基中的一种。
Ar1基团和Ar2基团为杂原子数1-3个的取代或未取代的C2~C15的杂环芳基；所述的杂原子为氧﹑硫或氮原子。
Ar1基团和Ar2基团为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹琳基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基中的一种或两种。
未取代的吡啶基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
溶剂为二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氢呋喃（THF）、乙腈中的一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
三氟甲基铜试剂与二芳基碘盐的摩尔质量比为（1:1）-（3:1）。
溶剂加入量为1mL-5mL，加入溶剂后的二芳基碘盐的浓度为1.5mol/L-2.5mol/L。
将反应物后处理包括将反应物恢复至室温，加入稀盐酸淬灭后，再加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，然后进行无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最后硅胶柱层析分离。
具体的，所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，包括以下步骤：
（1）制备三氟甲基铜试剂：在无水、无氧条件下，将氯化亚铜、叔丁醇钾加入到干燥的圆底烧瓶中，然后加入溶剂反应，搅拌30min，将得到的反应液抽滤，向滤液中通入CF3H（16mmol，气体流量50mL/min，7min），反应液搅拌30min，得到三氟甲基铜试剂。
（2）在10mL的Schlenk反应管中依次加入二芳基碘盐、上述制备的三氟甲基铜试剂溶剂，在-10-25℃下反应0.5-4h，通过薄层色谱分析（TLC）跟踪反应进程，直至二芳基碘盐反应完全。
（3）将反应物恢复至室温，加入稀盐酸淬灭后，再加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，然后进行无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，最后硅胶柱层析分离，得到目标产物。
本发明所述的三氟甲烷在CuCl/t-BuOK的作用下生成三氟甲基铜试剂，然后该试剂与二芳基碘盐发生氧化加成，最后还原消除得到三氟甲基芳香化合物。合成三氟甲基芳香化合物的化学反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
（1）本发明所述方法为三氟甲基芳香化合物的合成提供了一种简捷、高效的途径，反应底物易得、热稳定性较高，具有良好的底物普适性。
（2）本发明制备方法以工业副产品三氟甲烷（CF3H）为三氟甲基化试剂，在廉价铜盐的调控下实现了二芳基碘盐的三氟甲基化反应，反应时间短，效率高。
（3）本发明制备方法反应条件温和，能够实现含有敏感官能团复杂分子（生物活性分子、药物分子）的三氟甲基化修饰。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识。
以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物通过核磁共振（1HNMR，19FNMR，13CNMR）和质谱确定。
实施例1
所述的4-三氟甲基-1,1'-联苯的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备三氟甲基铜试剂：在手套箱内，将氯化亚铜（8mmol，0.72g）和叔丁醇钾（16mmol，1.79g）加入50mL的干燥圆底烧瓶中，加入8mL的DMF并搅拌30min，再将得到的反应液抽滤，得到黄色滤液，将CF3H（16mmol，气体流量50mL/min，7min）通入所得滤液中，搅拌30min，得到三氟甲基铜试剂。
（2）具体制备过程如下：在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2a（0.4mmol，219mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，最后柱层析分离得到产物4-三氟甲基-1,1'-联苯76.4mg，产物收率为86%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.71-7.65 (m, 4H),7.62-7.51 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): 144.8, 139.9, 129.3(q, 2 J C-F = 33.0 Hz), 129.1, 128.3, 127.5, 127.4, 125.8, 124.4 (q, 1 J C-F= 274.5Hz). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.4(s, 3F). GC-MS (EI): m/z = 222。
本实施例制备化合物4-三氟甲基-1,1'-联苯的化学反应式如下：
实施例2
所述的4-三氟甲基苯甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2b（0.4mmol，217mg）、实施例1制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，然后硅胶柱层析分离得到无色液体，产率82%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 8.0, 2H), 7.69 (d, J = 8.0,2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 3.2 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ = 165.3, 134.3 (q, 2 J C-F= 32.0 Hz), 13.7, 129.9, 125.3, 123.6 (q, 1 J C-F=270.9 Hz), 61.5, 14.2. 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ = -63.1 (s). GC-MS (EI): m/z = 218。
本实施例制备4-三氟甲基苯甲酸乙酯的化学反应式如下：
实施例3
所述的4-硝基三氟甲苯的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2c（0.4mmol，206mg）、实施例1制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，然后硅胶柱层析分离得到淡黄色固体，产率71%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.37-8.31 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ = 150.2, 136.1 (q, 2 J C-F = 33.3 Hz), 126.9, 124.2,123.1 (q, 1 J C-F = 273.0 Hz)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -63.1 (s, 3F).GC-MS(EI): m/z = 191。
本实施例制备化合物4-硝基三氟甲苯的化学反应式如下：
实施例4
所述的4-三氟甲基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2d（0.4mmol，205mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，然后硅胶柱层析分离得到无色液体，产率83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.65, (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 196.9, 139.7, 134.5 (q,2 J C-F = 32.7 Hz), 128.6, 125.7, 123.6 (q, 1 J C-F = 272.7 Hz), 26.7.19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -63.2 (s, 3F).GC-MS (EI): m/z = 188。
本实施例制备化合物4-三氟甲基苯乙酮的化学反应式如下：
实施例5
所述的4-三氟甲基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2e（0.4mmol，200mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，然后硅胶柱层析分离得到无色液体，产率53%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.65, (s, H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 196.9, 139.7, 134.5 (q,2 J C-F = 32.7 Hz), 128.6, 125.7, 123.6 (q, 1 J C-F = 272.7 Hz), 26.7. 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -63.1 (s, 3F). GC-MS (EI): m/z = 174。
本实施例制备化合物4-三氟甲基苯甲醛的化学反应式如下：
实施例6
所述的4-三氟甲基苯甲腈的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2f（0.4mmol，199mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，然后硅胶柱层析分离得到白色固体，产率63%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J =8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 134.2 (q, 2 J = 33.3 Hz), 132.6,126.0 (q, J = 3.8 Hz), 123.0 (q, 1 J = 272.8 Hz), 117.3, 116.0 (q, J = 1.5Hz). 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ = −63.6 (s).GC-MS (EI): m/z = 171。
本实施例制备化合物4-三氟甲基苯甲腈的化学反应式如下：
实施例7
所述的（S）2-（6-（三氟甲基）萘-2-基）丙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2g（0.4mmol，200mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去大部分低沸点溶剂，柱层析分离，产率66%。
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.22-8.11 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), ,7.86-7.77 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H)， 7.60-7.54 (m, 1H)，7.49-7.36 (m, 1H)，3.82(q, J=3.2Hz , 1H), 1.56 (q, J=7.6Hz , 3H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (CDCl3,100 MHz): δ = 173.4, 141.4, 139.4, 139.0, 138.7, 136.3, 134.6, 128.9, 127.2(q, 2 J C-F = 36.2 Hz), 125.9 (q, 1 J C-F = 212.8 Hz), 125.4, 123.1, 121.6, 80.9,46.7, 27.9, 18.5. 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ = −62.2(s).GC-MS (EI): m/z =324。
本实施例制备化合物（S）2-（6-（三氟甲基）萘-2-基）丙酸叔丁酯的化学反应式如下：
实施例8
所述的4-三氟甲基溴苯的制备方法，包括以下步骤：
在无水、无氧条件下，向10mL的Schlenk反应管中加入二芳基碘盐2h（0.4mmol，201mg）、上述制备的三氟甲基铜试剂（0.6mmol，0.6mL），然后加入2mL的DMF，反应混合物在0℃下搅拌反应1h，向反应液中加入2mL稀盐酸淬灭，再用2mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥后，加入0.4mmol三氟甲氧基苯作内标，氟谱测定产率81%。
19FNMR(376MHz,CDCl3):δ=-61.8(s).GC-MS(EI):m/z=224。
本实施例制备化合物4-三氟甲基溴苯的化学反应式如下：
实施例9-12
与实施例1完全相同，将其中的溶剂进行替换，替换后的的溶剂种类和产物的产率，如表1所示。
表1
实施例13-15
与实施例1完全相同，将其中的溶剂添加量为2mL替换为表2中的添加量，其产率如表2所示。
表2
实施例16-20
与实施例1完全相同，将其中的反应温度和反应时间进行替换为表3的数据，其产率如表3所示。
表3
实施例21-23
与实施例1完全相同，以二芳基碘盐2a为物质A，以三氟甲基铜试剂为物质B，实施例1中的B/A摩尔比为1.5:1，实施例21-23分别将其比值替换后的数据如表4所示，其产率如表4所示。
表4
由以上可以看出，采用本发明的合成三氟甲基芳香化合物的方法，在廉价铜盐的调控下实现了二芳基碘盐的三氟甲基化反应，反应时间短，效率高，制得产物的产率高。
Claims (9)
1.一种合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：首先利用三氟甲烷制得三氟甲基铜试剂，然后与二芳基碘盐，在无水、无氧条件下，加入溶剂，在-10-25℃下反应0.5-4h，将反应物后处理制得三氟甲基芳香化合物；
所述的二芳基碘盐的通式为：
。
2.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：Ar1基团为取代或未取代的芳基，包括4-联苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-溴苯、4-叔丁基苯基中的一种，Ar2基团为取代或未取代的芳基，包括2,4,6-三甲基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：Ar1基团和Ar2基团为杂原子数1-3个的取代或未取代的C2~C15的杂环芳基；所述的杂原子为氧﹑硫或氮原子。
4.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：Ar1基团和Ar2基团为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹琳基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：未取代的吡啶基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
6.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。
7.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：三氟甲基铜试剂与二芳基碘盐的摩尔比为（1:1）-（3:1）。
8.根据权利要求6所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：加入溶剂后的二芳基碘盐的浓度为1.5mol/L-2.5mol/L。
9.根据权利要求1所述的合成三氟甲基芳香化合物的方法，其特征在于：将反应物后处理包括将反应物恢复至室温，加入稀盐酸淬灭后，再加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，然后进行无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，最后硅胶柱层析分离。
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