CN115504894A - 一种艾维激素前体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾维激素前体的合成方法。它包括下述步骤：S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM。本发明中艾维激素前体的合成路线更为简单，五步即可完成艾维激素前体的合成；原料价廉易得，工艺操作简单，收率高，具有工业化放大的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种艾维激素前体的合成方法。
背景技术
艾维激素(AVG)是一种天然手性氨基酸衍生物，因其稳定性较差，在自然界中存储量较少。在二十世纪六七十年代，Scannell等人从铜绿假单胞菌和链霉菌中提取出艾维激素，才进入了研究其性质、应用及化学合成的阶段。作为一种天然产物，艾维激素目前只能从微生物代谢产物中提取，技术含量高，产量少，价格昂贵，在实际生活中的应用受到限制。植物体内乙烯的产生与植物果实的成熟、脱落、衰老等现象有关，而使用艾维激素，能在不同程度上抑制乙烯的合成，对延缓果实成熟、脱落等现象都有很大的作用，在一定程度上能提高农作物的产量。由于其独特的生物活性，艾维激素在果实、农产品等方面的研究与应用越来越受科学家的重视，市场需求日益增大。艾维激素前体的化学结构式如下：
由于艾维激素分子量较小，本身紫外下不显色，同时含有一个烯醚键，分子不稳定，常温下分子的手性会发生变化，所以该分子合成难度较大，目前仅能通过微生物提取法获得，还没有一种成熟稳定的工业化生产AVG的化学方法见诸报道。
目前已知的合成方案大致有如下两种：
方法一：
Dennis D.Keith等人在1978年发表在JOC上的一种方法，整条路线一共12步。这条路线以二-2-氯二乙基醚1与乙酰氨基丙二酸二乙酯2为起始原料，碱性条件下经过一步烷基化反应生成醚3，接着氯代的醚与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生亲核反应得到中间体4，中间体4在高温条件下脱羧得到中间体5，中间体5经过氯代得到中间体6，6在碱性条件下发生消去反应生成中间体7，7在碱性条件下发生双键迁移得到反式和顺式式两种构型，也即中间体8和9，经精馏分离得到需要的反式构型8，8肼解、皂化、酸化后得到中间体10，10在肼解脱除乙酰基，最后用离子交换树脂纯化得到目标产品艾维激素消旋前体，总收率4％。具体的合成路线为：
方法二：
南京理工大学和华中师范大学的课题组从L-蛋氨酸出发合成。L-蛋氨酸甲酯化、邻苯二甲酰基保护氨基，得到中间体化合物2，中间体化合物2经NCS氯代得到化合物3，之后和2-溴乙醇回流得到缩醛4，接着化合物4和邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到化合物5，化合物5经三氟甲磺酸三甲基硅酯脱除一个烷氧基团，得到顺反异构体混合物，混合物经柱层析分离得到关键中间体化合物6，化合物6经肼解、皂化、离子交换树脂纯化，得到目标产物AVG。该路线总共8步反应，总收率6％，相比Keith的工作有了很大的提高。具体的合成路线为：
总的来看，虽然方法二的合成路线相比方法一的合成路线有提高，但两种合成方法的合成路线都存在冗长、总收率低、反应条件苛刻、操作复杂、多步反应均需要柱层析纯化的缺点；同时从手性源出发的路线，在反应过程中容易消旋，异构体拆分困难，导致产品的收率降低。
本申请人发现现有技术至少存在以下技术问题：
1、现有技术中艾维激素前体的合成路线都存在冗长、总收率低(4％，6％)、反应条件苛刻、操作复杂、多步反应均需要柱层析纯化的缺点；
2、现有技术中艾维激素前体的合成不能进行稳定的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾维激素前体的合成方法，以解决现有技术中艾维激素前体的合成路线存在冗长、总收率低、反应条件苛刻、操作复杂、多步反应均需要柱层析纯化的的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种艾维激素前体的合成方法，包括下述步骤：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；
其合成路线为：
进一步的，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：2～10；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌，冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1～1.5；
S13、将得到的固体进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物A。
3.根据权利要求2中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S11中，所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：3～6；
所述步骤S12中，所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.1～1.3；
所述步骤S13中，是用水进行重结晶。
进一步的，所述步骤S2中，制备化合物B的具体过程为：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，继续搅拌8-12分钟；化合物A和溶剂的质量体积比为1：3～10；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应25-35分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.05～0.15：1～2：1～2；
S24、将反应容器内的反应温度降低至5-10℃，缓慢滴加盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至45-55℃继续反应9-11小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，得到萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次进行洗涤、干燥、浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到化合物B。
进一步的，所述步骤S21中，所述催化剂为碘化钠或碘化钾，所述溶剂为DMF；化合物A和溶剂的质量体积比为1：3～6；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.08～0.12：1.5～1.8：1.5～1.7；
所述步骤S26中，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷。
所述步骤S27中，采用饱和食盐水进行洗涤；采用无水硫酸钠进行干燥；采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶。
进一步的，所述步骤S3中，制备化合物C的具体过程为：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应24-26小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：1～2；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5～2：1.5～2：2～4；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至50-60℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的30％-40％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次进行溶解、一次洗涤、二次洗涤、干燥、浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
进一步的，所述步骤S31中，化合物B和海因的摩尔比为1：1～1.5；化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5：1.5：2；
所述步骤S33中，采用溶剂溶解，所述溶剂为酯类溶剂或者烷烃类溶剂；采用稀盐酸一次洗涤；采用饱和食盐水二次洗涤；采用无水硫酸钠干燥；采用无水乙醇重结晶。
进一步的，所述步骤S33中，溶解采用的溶剂为乙酸乙酯、醋酸叔丁酯、二氯甲烷或二氯乙烷。
进一步的，所述步骤S4中，制备化合物D的具体过程为：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至48-52℃、搅拌、溶清；
S42、向反应容器中滴加水合肼，加毕后维持反应温度为45-55℃继续反应7-9小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：1～5，化合物C和乙醇的质量体积比为1：2～7；其中，化合物C以Kg计，乙醇以L计。
进一步的，所述步骤S42中，化合物C和水合肼的摩尔比为1：2～3，化合物C和乙醇的质量体积比为1：3～5。
进一步的，所述步骤S5中，制备消旋的艾维激素前体的具体过程为：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水，升温回流5-7小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：4～10；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体溶解，将温度降至5-10℃，调节pH至7-8，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次进行洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
进一步的，所述步骤S51中，化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：5～8。
基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
本发明提供的艾维激素前体的合成方法，从反应路线来看，本发明中艾维激素前体的合成路线更为简单，五步即可完成艾维激素前体的合成，每个操作步骤的产品都是固体，易于分离纯化，简化了操作流程，易于实现生产放大；同时每步的收率较高，降低了原辅料成本和生产成本，提高了总收率，总收率由文献报道的4-6％至少提高到26％。
具体实施方式
一、制备实施例
制备艾维激素前体，其合成路线为：
实施例1：
一种艾维激素前体的合成方法，具体的合成步骤为：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；具体包括以下子步骤：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：4.5；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，快速搅拌混合，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌并冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.2；
S13、将得到的固体进行加入350mL水中进行升温溶解，冷却至室温结晶，然后过滤、干燥，得到化合物A。
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；具体包括以下子步骤：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，搅拌10分钟；催化剂为碘化钠，溶剂为DMF，化合物A和溶剂的质量体积比为1：4.5；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应30分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.1：1.6：1.6；
S24、将反应容器内的反应温度降低至8℃，缓慢滴加4N的盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至50℃继续反应10小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，溶剂为乙酸乙酯，萃取三次，合并三次的萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次采用饱和食盐水进行洗涤、采用无水硫酸钠干燥、浓缩、采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物B；
所述乙酸乙酯-异丙醚为乙酸乙酯和异丙醚按体积比1:10混合均匀。
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；具体包括以下子步骤：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应25小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；化合物B和海因的摩尔比为1：1.2；化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5：1.5：2；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至55℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的35％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次采用乙酸乙酯进行溶解、采用2N的稀盐酸进行一次洗涤、采用饱和食盐水进行二次洗涤、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩、采用无水乙醇进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；具体包括以下子步骤：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至50℃、搅拌、溶清；化合物C和无水乙醇的质量体积比为1：4；其中，化合物C以Kg计，无水乙醇以L计；
S42、向反应容器中滴加80％的水合肼，加毕后维持反应温度为50℃继续反应8小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：2.5。
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；具体包括以下子步骤：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水(40ml)，升温回流6小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：6.5；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体用水溶解，将温度降至8℃，用4N盐酸调节pH至7.5，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次采用水进行一次洗涤、采用无水乙醇进行二次洗涤、采用丙酮进行三次洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
实施例2：
一种艾维激素前体的合成方法，具体的合成步骤为：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；具体包括以下子步骤：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：10；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，快速搅拌混合，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌并冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.5；
S13、将得到的固体进行加入350mL水中进行升温溶解，冷却至室温结晶，然后过滤、干燥，得到化合物A。
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；具体包括以下子步骤：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，搅拌12分钟；催化剂为碘化钠，溶剂为DMF，化合物A和溶剂的质量体积比为1：10；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应35分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.15：2：2；
S24、将反应容器内的反应温度降低至5℃，缓慢滴加4N的盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至45℃继续反应11小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，溶剂为二氯甲烷，萃取三次，合并三次的萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次采用饱和食盐水进行洗涤、采用无水硫酸钠干燥、浓缩、采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物B；
所述乙酸乙酯-异丙醚为乙酸乙酯和异丙醚按体积比1:10混合均匀。
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；具体包括以下子步骤：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应26小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：2；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：2：2：4；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至50℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的40％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次采用二氯甲烷进行溶解、采用2N的稀盐酸进行一次洗涤、采用饱和食盐水进行二次洗涤、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩、采用无水乙醇进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；具体包括以下子步骤：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至50℃、搅拌、溶清，化合物C和无水乙醇的质量体积比为1：7；其中，化合物C以Kg计，无水乙醇以L计；
S42、向反应容器中滴加80％的水合肼，加毕后维持反应温度为45℃继续反应9小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：5。
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；具体包括以下子步骤：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水(40ml)，升温回流7小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：10；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体用水溶解，将温度降至5℃，用4N盐酸调节pH至8，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次采用水进行一次洗涤、采用无水乙醇进行二次洗涤、采用丙酮进行三次洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
实施例3：
一种艾维激素前体的合成方法，具体的合成步骤为：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；具体包括以下子步骤：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：2；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，快速搅拌混合，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌并冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1；
S13、将得到的固体进行加入350mL水中进行升温溶解，冷却至室温结晶，然后过滤、干燥，得到化合物A。
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；具体包括以下子步骤：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，搅拌10分钟；催化剂为碘化钠，溶剂为DMF，化合物A和溶剂的质量体积比为1：3；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应25分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.05：1：1；
S24、将反应容器内的反应温度降低至10℃，缓慢滴加4N的盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至55℃继续反应9小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，溶剂为二氯乙烷，萃取三次，合并三次的萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次采用饱和食盐水进行洗涤、采用无水硫酸钠干燥、浓缩、采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物B；
所述乙酸乙酯-异丙醚为乙酸乙酯和异丙醚按体积比1:10混合均匀。
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；具体包括以下子步骤：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应24小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：1；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5：1.5：3；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至60℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的30％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次采用二氯乙烷进行溶解、采用2N的稀盐酸进行一次洗涤、采用饱和食盐水进行二次洗涤、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩、采用无水乙醇进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；具体包括以下子步骤：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至48℃、搅拌、溶清；化合物C和无水乙醇的质量体积比为1：2；其中，化合物C以Kg计，无水乙醇以L计；
S42、向反应容器中滴加80％的水合肼，加毕后维持反应温度为55℃继续反应7小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：1。
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；具体包括以下子步骤：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水(40ml)，升温回流5小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：4；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体用水溶解，将温度降至10℃，用4N盐酸调节pH至7，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次采用水进行一次洗涤、采用无水乙醇进行二次洗涤、采用丙酮进行三次洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
实施例4：
一种艾维激素前体的合成方法，具体的合成步骤为：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；具体包括以下子步骤：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：3；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，快速搅拌混合，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌并冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.1；
S13、将得到的固体进行加入350mL水中进行升温溶解，冷却至室温结晶，然后过滤、干燥，得到化合物A。
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；具体包括以下子步骤：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，搅拌8分钟；催化剂为碘化钠，溶剂为DMF，化合物A和溶剂的质量体积比为1：4；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应28分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.08：1.5：1.5；
S24、将反应容器内的反应温度降低至5-10℃，缓慢滴加4N的盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至45-55℃继续反应9-11小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，溶剂为乙酸乙酯，萃取三次，合并三次的萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次采用饱和食盐水进行洗涤、采用无水硫酸钠干燥、浓缩、采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物B；
所述乙酸乙酯-异丙醚为乙酸乙酯和异丙醚按体积比1:10混合均匀。
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；具体包括以下子步骤：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应24小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：1.2；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.8：1.8：3.5；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至58℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的38％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次采用乙酸乙酯进行溶解、采用2N的稀盐酸进行一次洗涤、采用饱和食盐水进行二次洗涤、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩、采用无水乙醇进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；具体包括以下子步骤：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至52℃、搅拌、溶清；化合物C和无水乙醇的质量体积比为1：3；其中，化合物C以Kg计，无水乙醇以L计；
S42、向反应容器中滴加80％的水合肼，加毕后维持反应温度为52℃继续反应7.5小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：2。
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；具体包括以下子步骤：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水(40ml)，升温回流5.5小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：5；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体用水溶解，将温度降至8℃，用4N盐酸调节pH至8，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次采用水进行一次洗涤、采用无水乙醇进行二次洗涤、采用丙酮进行三次洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
实施例5：
一种艾维激素前体的合成方法，具体的合成步骤为：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；具体包括以下子步骤：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：6；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，快速搅拌混合，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌并冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.3；
S13、将得到的固体进行加入350mL水中进行升温溶解，冷却至室温结晶，然后过滤、干燥，得到化合物A。
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；具体包括以下子步骤：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，搅拌12分钟；催化剂为碘化钾，溶剂为DMF，化合物A和溶剂的质量体积比为1：6；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应32分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕关闭外部温度调控，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.12：1.8：1.7；
S24、将反应容器内的反应温度降低至6℃，缓慢滴加4N的盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至48℃继续反应10.5小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，溶剂为乙酸乙酯，萃取三次，合并三次的萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次采用饱和食盐水进行洗涤、采用无水硫酸钠干燥、浓缩、采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物B；
所述乙酸乙酯-异丙醚为乙酸乙酯和异丙醚按体积比1:10混合均匀。
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；具体包括以下子步骤：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应25小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：1.5；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5：2：4；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至55℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的35％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次采用醋酸叔丁酯进行溶解、采用2N的稀盐酸进行一次洗涤、采用饱和食盐水进行二次洗涤、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩、采用无水乙醇进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；具体包括以下子步骤：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至50℃、搅拌、溶清；化合物C和无水乙醇的质量体积比为1：5；其中，化合物C以Kg计，无水乙醇以L计；
S42、向反应容器中滴加80％的水合肼，加毕后维持反应温度为50℃继续反应8小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：3。
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；具体包括以下子步骤：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水(40ml)，升温回流6小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：8；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体用水溶解，将温度降至10℃，用4N盐酸调节pH至8，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次采用水进行一次洗涤、采用无水乙醇进行二次洗涤、采用丙酮进行三次洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
Claims (10)
1.一种艾维激素前体的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
S1、将乙醇胺用邻苯二甲酰基保护氨基得到化合物A；
S2、在钠氢的作用下，步骤S1中得到的化合物A和溴代乙缩醛醚化，得到醚化合物B；
S3、步骤S2中得到的醚化合物B和海因在碱性条件下缩合、异构化，得到的化合物C；
S4、将步骤S3中得到的化合物C水解，得到化合物D；
S5、将步骤S4中得到的化合物D脱除保护基，得到消旋的艾维激素前体TM；
其合成路线为：
2.根据权利要求1中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：
S11、向设置有回流分水器的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺和甲苯，搅拌均匀；所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：2～10；其中，邻苯二甲酰亚胺以Kg计，甲苯以L计；
S12、向反应容器中加入乙醇胺，搅拌混合后，升温至回流反应，直至TLC监控原料反应完全，保持搅拌，冷却至室温结晶、过滤，得到固体；所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1～1.5；
S13、将得到的固体进行重结晶、过滤、干燥，得到化合物A。
3.根据权利要求2中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S11中，所述邻苯二甲酰亚胺和甲苯的质量体积比为1：3～6；
所述步骤S12中，所述乙醇胺和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.1～1.3；
所述步骤S13中，是用水进行重结晶。
4.根据权利要求1中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，制备化合物B的具体过程为：
S21、在反应容器中加入步骤S1中得到化合物A、催化剂和溶剂，然后降温至0℃，继续搅拌8-12分钟；化合物A和溶剂的质量体积比为1：3～10；其中，化合物A以Kg计，溶剂以L计；
S22、保持反应容器内的反应温度为0℃，将氢化钠缓慢加入反应容器中，继续搅拌反应25-35分钟；
S23、向反应容器中缓慢滴加溴代乙缩醛，滴毕，关闭冷却阀门，自然升温至室温，直至TLC监控原料反应完全；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.05～0.15：1～2：1～2；
S24、将反应容器内的反应温度降低至5-10℃，缓慢滴加盐酸溶液，直至pH<1；
S25、将反应容器内的反应温度升至45-55℃继续反应9-11小时，TLC监控反应完毕，降温至室温，得到反应混合物；
S26、将反应混合物用溶剂萃取，得到萃取液；
S27、将步骤S26得到的萃取液依次进行洗涤、干燥、浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到化合物B。
5.根据权利要求4中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S21中，所述催化剂为碘化钠或碘化钾，所述溶剂为DMF；化合物A和溶剂的质量体积比为1：3～6；
所述步骤S21、步骤S22和步骤S23中，化合物A、催化剂、氢化钠、溴代乙缩醛的摩尔比为1：0.08～0.12：1.5～1.8：1.5～1.7；
所述步骤S26中，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷。
所述步骤S27中，采用饱和食盐水进行洗涤；采用无水硫酸钠进行干燥；采用乙酸乙酯-异丙醚进行重结晶。
6.根据权利要求1中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，制备化合物C的具体过程为：
S31、在反应容器中加入化合物B、海因、三乙胺、吡啶和二氧六环，加毕后将反应容器内的反应温度升至回流反应温度，回流反应24-26小时，直至TLC监控反应完毕，得到反应混合物；其中，
化合物B和海因的摩尔比为1：1～2；
化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5～2：1.5～2：2～4；其中，化合物B以Kg计，三乙胺、吡啶、二氧六环均以L计；
S32、将反应容器内的反应温度降至50-60℃，将步骤S31中得到的反应混合物真空薄膜浓缩至原体积的30％-40％，得到的油状物；
S33、将步骤S32得到的油状物依次进行溶解、一次洗涤、二次洗涤、干燥、浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到化合物C。
7.根据权利要求6中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S31中，化合物B和海因的摩尔比为1：1～1.5；化合物B和三乙胺、吡啶、二氧六环的质量体积比为1：1.5：1.5：2；
所述步骤S33中，采用溶剂溶解，所述溶剂为酯类溶剂或者烷烃类溶剂；采用稀盐酸一次洗涤；采用饱和食盐水二次洗涤；采用无水硫酸钠干燥；采用无水乙醇重结晶。
8.根据权利要求1中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，制备化合物D的具体过程为：
S41、在反应容器中加入化合物C、无水乙醇，升温至48-52℃、搅拌、溶清；
S42、向反应容器中滴加水合肼，加毕后维持反应温度为45-55℃继续反应7-9小时，直至TLC监控反应完毕后，将反应容器内的反应温度降至室温，过滤除去析出的固体，得到的滤液为含化合物D的乙醇溶液；化合物C和水合肼的摩尔比为1：1～5，化合物C和乙醇的质量体积比为1：2～7；其中，化合物C以Kg计，乙醇以L计；
所述步骤S5中，制备消旋的艾维激素前体的具体过程为：
S51、向含化合物D的乙醇溶液中加入氢氧化钾和水，升温回流5-7小时，直至TLC监控反应结束；化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：4～10；
S52、将溶液进行真空薄膜浓缩，得到的固体；
S53、将步骤S52得到的固体溶解，将温度降至5-10℃，调节pH至7-8，再滴加丙酮，析出大量的白色固体，过滤得到固体；
S54、将步骤S53得到的固体依次进行洗涤、干燥，得到消旋的艾维激素前体TM。
9.根据权利要求8中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S42中，化合物C和水合肼的摩尔比为1：2～3，化合物C和乙醇的质量体积比为1：3～5。
10.根据权利要求8中所述的艾维激素前体的合成方法，其特征在于，所述步骤S51中，化合物D和氢氧化钾的摩尔比为1：5～8。
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Also Published As
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