CN115490927B - 一种可注射释氧的水凝胶及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可注射释氧的水凝胶及制备方法和应用,包括没食子酸改性的季胺化壳聚糖、氧化透明质酸以及明胶包裹的过氧化钙微球的水溶液,混合后得到所述的可注射释氧水凝胶。QCS‑GA中的氨基与OHA中的醛基形成可自我修复的动态席夫碱键,使水凝胶具有可注射和自愈合性能。GA在空气中自氧化从而形成双交联网络,该凝胶成型速度快且速度可控,具有良好的形状适应性、自愈合性、粘附性以及抗菌性能。水凝胶还具有良好的细胞相容性、血液相容性、生物相容性、降解性能以及止血性能。体系中的透明质酸促进全层皮肤伤口愈合,Gel@CaO2微球遇水能缓慢释放氧气从而加快血管生成、组织再生和胶原沉积。因此,该水凝胶在组织工程和皮肤修复方面具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物组织工程领域,涉及一种可注射释氧的水凝胶及制备方法和应用,是一种可注射自愈合的用于皮肤组织修复的释氧水凝胶制备方法及其应用。
背景技术
创伤是临床常见疾病,据统计,我国每年创伤患者高达6200万,创伤致死数字约70-80万,多发生于糖尿病、感染创伤、烧伤、血管硬化、截瘫长期卧床等严重慢性病和急性损伤患者,具有发病机制复杂、治疗难度大、治疗周期长、费用高等特点,严重影响人民群众身心健康和生活质量。因此,损伤修复重建一直是临床研究的热点和难点。
我国约有6000万居民常年生活在高原地区。此外,随着高原地区社会经济和国防事业的日益发展,现在每年都有超过1000万人从平原进入高原从事旅游、商贸、建设和军事戍守。高原环境最大特点是低氧低压、寒冷干燥、紫外线强、海拔落差大、气候多变以及卫生资源短缺。人员进入高原后,机体在生理和心理方面均会产生一系列改变,对人员驻训、伤病康复产生不利影响。当前,我国高原地区面临着地质灾害风险等重大问题。因此,高原伤病对我军战斗力生成和后勤保障构成严峻考验,开展高原环境下的损伤治疗研究具有重要军事战略价值。
皮肤作为人体的第一道防线,在防止细胞脱水和保护内脏免受外部环境损伤方面发挥着重要作用。然而,皮肤在遭受严重损伤后,包括手术、烧伤、皮肤病等,将失去必要的保护机制,最终产生伤口。一旦受损组织失去其作为保护屏障的主要功能,它就变得易受到微生物的入侵(如金黄色葡萄球菌),这些微生物会在伤口部位定居,从而导致感染,并可能导致慢性伤口的形成。
慢性伤口由于血管生成受损,营养和氧气供应不足,导致持续炎症。由于伤口高代谢活性的再生组织对氧气的利用率增加,氧气的供需存在不可避免的差异,最终的结果是低氧微环境和高氧化应激。在其他情况下,慢性伤口溃疡中由于巨噬细胞和中性粒细胞对低氧的反应增加了活性氧的产生,导致氧化应激升高,因此会导致角质形成细胞死亡和迁移受损,导致表皮迁移异常和伤口闭合不完全,从而进一步加剧不适当的细胞外基质重塑和降解。
水凝胶由亲水性三维网络组成,可以吸收组织渗出物,为伤口提供透气和湿润的环境,加速伤口愈合,因此被认为是最有前景的现代敷料。然而,市场上的传统水凝胶敷料性能存在不足,例如不适合伤口形状、缺乏功能性和不良降解率,并且无法对不规则形状的伤口达到预期的治疗效果。此外,传统的水凝胶敷料组织附着力弱,机械性能不理想,耐磨性弱,无法很好地适应可运动部位的动态伤口,如腹股沟和关节伤口。近年来,可注射自愈合水凝胶因其形状适应性、耐磨性和易于功能化而备受关注。通过分子和化学结构设计,可注射自愈合水凝胶具有良好的组织粘附性、力学性能和生物学效应。因此,可注射自愈水凝胶作为动态创面敷料具有很大的潜力。
受贻贝启发,含有邻苯二酚基团的水凝胶具有优异的组织粘附性能,从而抵抗损伤和破坏。细胞外基质水凝胶在功能和结构上模仿细胞外基质,可降解,并显示出作为伤口愈合敷料的显著优势。透明质酸是细胞外基质的主要成分,它还可以促进炎症细胞的吞噬作用并调节炎症反应。透明质酸可促进细胞增殖、迁移和分化。壳聚糖因其优良的生物相容性和固有的抗菌活性而备受关注。同时,主链上丰富的氨基通过适度的交联反应赋予壳聚糖易于修饰的性质。然而,有限的水溶性和杀菌活性阻碍了其在抗菌水凝胶制备中的应用。与壳聚糖相比,季胺化壳聚糖具有良好的生物相容性、更好的水溶性和更强的杀菌活性。季胺化壳聚糖的这些理想特性表明其在制备可注射抗菌敷料方面具有良好的应用前景。采用没食子酸改性季胺化壳聚糖与氧化透明质酸的希夫碱交联以及没食子酸自氧化交联制备水凝胶敷料,水凝胶敷料的双交联增强了其力学性能、粘接强度和可注射自愈合能力,同时水凝胶具有良好的形状适应性。这些增强的特性使水凝胶适合伤口粘附、操作简便以及治疗动态不规则伤口。
因此,本领域迫切需要研发出一种多功能释氧水凝胶敷料同时兼具良好的生物相容性、生物降解性、固有抗菌性和止血能力,可用于临床止血、感染和慢性缺氧伤口修复。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处,本发明提出一种可注射释氧的水凝胶及制备方法和应用,水凝胶兼具良好的生物相容性、生物降解性、固有抗菌性和止血性,可用于高原伤口修复和慢性缺氧组织修复。
技术方案
一种可注射释氧的水凝胶,其特征在于包括没食子酸改性的季胺化壳聚糖 QCS-GA、氧化透明质酸OHA以及明胶包裹的过氧化钙Gel@CaO2微球和去离子水;其中QCS-GA溶于去离子水中的浓度为2~4wt%,氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度为3-6wt%,明胶包裹的过氧化钙Gel@CaO2微球加入量为氧化透明质酸溶液中的 1%。
一种所述可注射释氧的水凝胶的制备方法,其特征在于步骤如下:
步骤1:将没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA溶于去离子水溶液中形成 QCS-GA溶液;所述QCS-GA溶于去离子水中的浓度为2~4wt%;
步骤2:将氧化透明质酸OHA溶于水溶液中,形成OHA溶液;氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度为3-6wt%;
步骤3:在OHA溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液;
步骤4:将步骤1的QCS-GA溶液和步骤2的OHA和明胶包裹的过氧化钙微球溶液混合,振荡静置即得到可注射释氧水凝胶;所述两种溶液等份混合,pH为7.0-8.0。
所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA的制备:向没食子酸水溶液中加入 EDC活化没食子酸中的羧基,之后加入季胺化壳聚糖水溶液,以及NHS试剂,全程通氮气反应12-24h,反应过程中的pH为5.0-5.5,得到所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖。
所述EDC、NHS试剂、没食子酸GA与季铵化壳聚糖QCS的摩尔比为 1:1:1:1~1:1:2:2。
所述季铵化壳聚糖中壳聚糖CS的脱乙酰度≥95%;CS的粘度为100-200mpa.s; CS的季胺化取代度为35%-40%。
所述没食子酸接枝率为15%~20%。
所述氧化透明质酸制备是:将高碘酸钠水溶液加入透明质酸水溶液中,避光反应,水透析后冷冻干燥即得到氧化透明质酸;所述高碘酸钠与透明质酸的质量比为 1:3.4~1:6.8;反应时间为2~3h。
所述明胶包裹过氧化钙微球由如下方法制备得到:将过氧化钙加入到溶解的明胶溶液中,再加入乳化剂液体石蜡和Span 80,冰浴搅拌后加入交联剂戊二醛,通过清洗、纯化、冻干即得到明胶包裹的过氧化钙微球;所述液体石蜡、水和Span 80的体积比为10:1:0.1~10:1:1;明胶与过氧化钙质量比为3:1~5:1;明胶与交联剂戊二醛体积比 20:1~40:1。
所述明胶的凝胶强度~300g Bloom。
一种所述可注射自愈合释氧水凝胶的应用,其特征在于作为皮肤修复的敷料。
有益效果
本发明提出的一种可注射释氧的水凝胶及制备方法和应用,包括没食子酸改性的季胺化壳聚糖(QCS-GA)、氧化透明质酸(OHA)以及明胶包裹的过氧化钙(Gel@CaO2) 微球分别溶于水溶液中,一步即可得到所述的可注射释氧水凝胶。QCS-GA中的氨基与OHA中的醛基形成席夫碱键,这是一种可自我修复的动态键,从而使水凝胶具有可注射和自愈合性能。GA在空气中自氧化从而形成双交联网络,该凝胶成型速度快且速度可控,具有良好的形状适应性、自愈合性、粘附性以及抗菌性能。再者,水凝胶还具有良好的细胞相容性、血液相容性、生物相容性、降解性能以及止血性能。除此之外,水凝胶体系中的透明质酸还可以促进全层皮肤伤口愈合,Gel@CaO2微球遇水能缓慢释放氧气从而加快血管生成、组织再生和胶原沉积。因此,该水凝胶在组织工程和皮肤修复方面具有广泛的应用前景。
本发明的有益效果是:
1.采用没食子酸修饰的季胺化壳聚糖和氧化透明质酸之间的席夫碱进行交联;此外,随着没食子酸的不断氧化,形成双网络交联结构。希夫碱和自交联的简单双交联结构增强了水凝胶力学性能、粘接强度和可注射自愈合能力,同时具有优异的形状适应性,兼具抗菌和止血能力。引入的明胶/过氧化钙微球可以改善伤口局部低氧环境,这些增强的性能使得水凝胶适合于不规则伤口的治疗。
2.壳聚糖和透明质酸作为生物大分子,在功能和结构上能够模仿细胞外基质,并且壳聚糖和透明质酸具有优异的细胞相容性、血液相容性和生物相容性,使得水凝胶可降解为安全无毒的物质。因此,本发明制备的释氧水凝胶能够完全降解,且细胞相容性、血液相容性和生物相容性好,有利于低氧下的组织修复和重建。
3.本发明制备得到的水凝胶可以促进高原低氧下的伤口修复,并且能够减少伤口炎症的发生、增加血管生成以及胶原沉积。
附图说明
图1是本发明所述释氧水凝胶形成的机理图。
图2是水凝胶内部的扫描电镜(SEM)图像。
图3是微球的扫描电镜(SEM)图像;
(a,b)微球SEM图;(c)明场下微球形态,其中白色箭头为CaO2,红色剪头为明胶。
图4是GA、QCS、QCS-GA、HA及OHA氢谱1H NMR分析
图5是水凝胶的宏观自愈合过程及释放氧气的分析。将水凝胶染色,切开后,将两种切开的水凝胶交叉放在一起,30分钟后界面即可愈合。
图6是水凝胶可注射自适应分析。
图7是水凝胶的细胞毒性评价结果;
(A)水凝胶与L929细胞共孵育1d、3d和5d后细胞活死染色;(B)水凝胶与 L929细胞共孵育1d、3d和5d后细胞活力测定结果。
图8是水凝胶的溶血结果;
(A)水凝胶与血液共孵育后图片;(B)水凝胶与红细胞共孵育1h后溶血率测定。
图9是水凝胶肝脏止血性能评价;
(A)小鼠肝损伤止血代表性照片;(B)相应的失血量计算。其中*P<0.05;**P<0.01。
图10是水凝胶在体内的降解行为图即水凝胶植入大鼠背部皮下组织不同时间后的照片。
图11是水凝胶注射部位周围组织的马森染色即水凝胶注射部位周围组织的Masson染色
图12是水凝胶体外抗菌分析;
(A)水凝胶处理E.coil、S.aureus和MRSA后细菌平板照片;(B)水凝胶处理E.coil、S.aureus和MRSA后抑菌率计算。
图13是低氧下水凝胶促小鼠伤口愈合效果图。
图14是动物组织切片HE染色结果。
图15是动物组织切片Masson染色的结果。
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述:
一种可注射自愈合的用于皮肤组织修复的释氧水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
称取已制备的氧化透明质酸,将氧化透明质酸以4%、6%、8%(w/v)的浓度溶解在PBS中。然后在水中溶解一定量的没食子酸改性的季胺化壳聚糖使其在溶液中的浓度为2%、3%、4%(w/v)。最后,将没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶液和不同浓度的氧化透明质酸溶液在室温下等体积均匀混合(pH调制7.5~8.0),静待数秒后凝胶,即可制备出所需水凝胶。制备含明胶包裹过氧化钙的水凝胶时,先将明胶包裹过氧化钙按1%量加入氧化透明质酸溶液中,然后再与没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶液混合制备出水凝胶。其中没食子酸改性的季胺化壳聚糖、氧化透明质酸和明胶包裹过氧化钙微球组份比例为2:1:0.5。该体系中没食子酸改性的季胺化壳聚糖、氧化透明质酸和明胶包裹过氧化钙微球市面上均未有成熟产品。
水凝胶冻干后的多孔结构和形貌的SEM图片显示,冻干水凝胶具有比较均匀的多孔结构,多为亚圆孔,孔径为15~52μm,孔壁光滑,内部结构高度互联。随着组分含量的增加,交联密度的增加,导致水凝胶网络结构更加致密,孔隙的形成也更小。
该体系利用席夫碱和自交联反应实现水凝胶的成胶,动态的亚胺键赋予了水凝胶可注射自愈合的特性,在内部结构遭受破坏情况下,30分钟内即可实现水凝胶内部网络的重构,从而实现凝胶形态的自我修复。再者,没食子酸中的儿茶酚很容易被氧化成醌形式,通过迈克尔加成或席夫碱反应与各种官能团发生强烈反应。此外,引入的 Gel@CaO2微球能遇水缓慢释放氧气,从而缓解伤口低氧环境,有利于慢性缺氧伤口愈合,因此是一种较为良好的水凝胶伤口敷料。
优选的,明胶包裹过氧化钙微球的制备方法包括以下步骤:
将液体石蜡、去离子水、Span 80乳化后,将明胶、过氧化钙、加入到乳化后的溶液中进行反应,然后收集、清洗、纯化、冻干即可得到明胶包裹过氧化钙微球。其中,液体石蜡、去离子水、Span 80和戊二醛的体积比为100:10:1:0.125;明胶和过氧化钙质量比3:1~5:1。
优选的,所述的明胶来源于猪皮(Type A),凝胶强度~300g Bloom。
优选的,将制得的微球离心收集的转速为5000~10000rpm/min,较佳为8000~10000 rpm/min。
优选的,制备步骤包括冰浴交联。
优选的,所述微球中Ca的相对质量为35%。
优选的,明胶包裹过氧化钙微球平均直径为30~100μm。
优选的,所述方法还包括将获得的明胶包裹过氧化钙微球进行异丙醇、丙酮和乙醇洗涤的步骤。
优选的,所述方法还包括沉淀、清洗、纯化、冻干的步骤。
优选的,所述冻干的时间为1~3天。
优选的,所述季胺化壳聚糖由如下方法制备得到:向壳聚糖水溶液中加入 GTMAC,将反应混合物持续搅拌即可得到季胺化壳聚糖。
优选的,所述的壳聚糖的粘度为100-200mpa.s。
优选的,所述的壳聚糖的脱乙酰度≥95%。
优选的,GTMAC与壳聚糖的用量的摩尔比为1:1~3:1。
优选的,所述GTMAC水溶液的浓度(v/v)为1%~3%。
优选的,所述壳聚糖水溶液的浓度为2%~4wt%。
优选的,所述壳聚糖的季胺化取代度为35%~40%。
优选的,制备得到所述季胺化壳聚糖回收率为92%~96%。
优选的,制备得到所述季胺化壳聚糖反应的温度为55~60℃。
优选的,制备得到所述季胺化壳聚糖的反应的时间为15~24小时。
优选的,所述透析的时间为3~6天。
优选的,所述冻干干燥的时间为3~5天。
优选的,所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖由如下方法制备得到:
向没食子酸水溶液中加入EDC,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化没食子酸分子中的羧基,之后加入季胺化壳聚糖水溶液,全程通N2,反应即得所述没食子酸改性的季胺化。
优选的,没食子酸与季胺化壳聚糖的用量的摩尔比为1:1~3:1。
优选的,所述没食子酸水溶液的浓度为1.85mM~5.55mM。
优选的,所述季胺化壳聚糖水溶液的浓度为1%~3wt%。
优选的,所述EDC,NSH与没食子酸的用量的摩尔比为1:1:1~3:3:1。
优选的,制备得到所述没食子酸接枝率为15%~20%。
优选的,制备得到所述没食子酸修饰的季胺化壳聚糖反应的温度为25~30℃。
优选的,制备得到所述没食子酸修饰的季胺化壳聚糖的反应的时间为12~24小时。
优选的,制备所述没食子酸修饰的季胺化壳聚糖的方法还包括调节活化后溶液的pH的步骤。
优选的,制备得到所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖的反应还包括透析和冻干的步骤。
优选的,所述透析的时间为3~6天。
优选的,所述pH为4.5~5.5。
优选的,所述冻干干燥的时间为3~5天。
优选的,所述氧化透明质酸由如下方法制备得到:将高碘酸钠水溶液加入透明质酸水溶液中,避光反应即得所述氧化透明质酸。
优选的,所述透明质酸的分子量为150KDa~200KDa。
优选的,所述高碘酸钠与透明质酸的摩尔比为1:3.4。
优选的,所述透明质酸水溶液的浓度为1~3wt%。
优选的,所述高碘酸钠水溶液的浓度为0.25M~0.5M。
优选的,制备得到所述氧化透明质酸的反应还包括加入过量的乙二醇终止反应的步骤。
优选的,制备得到所述氧化透明质酸的反应的时间为2~3小时。
优选的,制备得到所述氧化透明质酸的反应的温度为25~30℃。
优选的,制备得到所述氧化透明质酸的反应还包括透析纯化和冻干的步骤。
优选的,制备得到所述氧化透明质酸的氧化度为30%~40%;
优选的,制备得到所述氧化透明质酸回收率为90%~95%。
优选的,氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度(w/v)为3~6wt%;
优选的,氧化透明质酸溶液的pH值为8.0~9.0。
优选的,所述透析的时间为2~4天。
优选的,所述冻干干燥的时间为3~5天。
优选的,所述可注射自愈合的释氧水凝胶的制备方法,包括将没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶于水溶液中,形成2w/v%~4w/v%没食子酸改性的季胺化壳聚糖的溶液,将氧化透明质酸溶于水溶液中形成3.4w/v%~6.1w/v%氧化透明质酸的溶液,将 Gel@CaO2微球溶于上述氧化透明质酸溶液中,形成1%~5%明胶包裹过氧化钙的氧化透明质酸溶液。之后再将所述改性季胺化壳聚糖溶液和所述含明胶包裹过氧化钙微球的氧化透明质酸溶液混合并振荡混匀即可得到可注射释氧水凝胶。
优选的,所述氧化透明质酸和所述没食子酸基改性的季胺化壳聚糖的用量的质量比为2:3.4~4:6.1。
具体实施例:
实施例1
(1)季胺化壳聚糖的制备:
将1g壳聚糖悬浮在36mL去离子水中,然后向悬浮液中加入180μL冰醋酸。在 55℃搅拌30min后,加入GTMAC溶液。将反应混合物在55℃搅拌15h。然后用去离子水彻底透析3天。通过冷冻干燥获得纯产物。
(2)没食子酸改性的季胺化壳聚糖的制备:
将0.303g QCS溶于30mL去离子水中,直至获得澄清溶液。加入0.311g GA,然后加入0.355g EDC。持续搅拌24h,全程通氮气。将所得液体用水透析3天。将所得溶液冷冻干燥,得到固体共聚物。
(3)氧化透明质酸的制备:
首先,将1.5g透明质酸溶解在150mL去离子水中。然后,加入8.25mL 0.25M 高碘酸钠溶液并反应3h。随后,加入30mL乙二醇终止反应,混合物保持1h,全程黑暗反应。随后在去离子水中透析3天。冷冻干燥后并储存在-20℃以供进一步使用。
(4)明胶包裹过氧化钙的制备:
1.分别将200mL液体石蜡和20mL ddH2O在60℃的烘箱中预热30min。
2.为了乳化分散剂,将2mL span 80添加到液体石蜡中并搅拌30min。
3.将12g医用级明胶缓慢加入预热去离子水中,并在800rpm和55℃下连续搅拌;
4.然后,将4g CaO2添加到明胶溶液中并逐渐搅拌,直到CaO2在5min内完全混合到果冻中。
5.将制备的Gel-CaO2混合物逐滴添加到乳化液体石蜡中,并以1000rpm搅拌20min;然后,用冰包裹搅拌系统,再搅拌10min。
6.然后,向悬浮液中加入500μL 25%戊二醛,搅拌20min,使明胶交联并沉淀5min。
7.去除上清液,并在室温下用200mL异丙醇、丙酮和乙醇按顺序洗涤沉淀物各20min,然后用这些溶剂按相同顺序再洗涤两次。
8.清洗完成后,通过过滤除去液体,并将颗粒储存在-80℃下放置2h,并冷冻干燥持续8h。
9.最后,对这些微球进行不同尺寸的筛分,并分别密封在氮气中。
(5)没食子酸改性的季胺化壳聚糖-氧化透明质酸水凝胶的制备:
将氧化透明质酸溶于去离子水中形成4%w/v氧化透明质酸溶液,将没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶于水溶液中,形成2%w/v改性季胺化壳聚糖的溶液,在氧化透明质酸溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液,随后将两种溶液等份混合并快速震动混匀,静置成胶。
实施例2
将氧化透明质酸溶于去离子水中形成6%w/v氧化透明质酸溶液,将没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶于水溶液中,形成3%w/v改性季胺化壳聚糖的溶液,在氧化透明质酸溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液,随后将两种溶液等份混合,调节pH至8并快速震动混匀,静置成胶。
实施例3
将氧化透明质酸溶于去离子水中形成8%w/v氧化透明质酸溶液,将没食子酸改性的季胺化壳聚糖溶于水溶液中,形成4%w/v改性季胺化壳聚糖的溶液,在氧化透明质酸溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液,随后将两种溶液等份混合,调节pH至8并快速震动混匀,静置成胶。
实施例4
本实例涉及明胶包裹过氧化钙微粒的形貌及结构表征,从扫描电镜图像可以观察到明胶包裹过氧化钙微粒直径大小分布为30~100μm,结果如图3所示。
实施例5
本实例涉及水凝胶体外溶血性进行评价
以实施例1制备的水凝胶为例,将水凝胶样品(200μL)分散在1mL PBS中;200 μL大鼠抗凝血稀释血液(大鼠抗凝血:PBS=4:5)加入上述PBS悬浮液,混合物在37℃孵育1h,10000rpm,离心10min。用酶标仪测定上清液在540nm处的吸光度。PBS 溶液和0.1%TritonX-100分别用作阴性对照和阳性对照。按照公式测定溶血率。
溶血率(%)=(As-Ap)/(Ad-Ap)×100%
溶血率(%)=(ODs-ODn)/(ODp-ODn)×100%,其中:样品的吸光度值:ODs;阴性对照(PBS)吸光度值:ODn;阳性对照(Triton X-100):ODp;结果表明各样品溶血率均在止血样品规定的5%以下,结果如图7所示。
实施例6
本实例涉及水凝胶在SD大鼠肝脏出血模型中的止血效果评价。
将大鼠(SD,6-8周龄,体重150-180g,雄性)随机等分为3组。通过注射7%的水合氯醛麻醉动物,并固定在手术板上。解剖暴露肝脏,制备肝脏损伤模型。将预先称重的滤纸放在肝脏下面。肝脏出血是用注射器的针引起的,倾斜约30°。然后在轻微的压力下,凝胶覆盖伤口。止血过程中拍照记录出血,并测量失血量。对照组采用刺肝后不治疗。止血过程中记录出血时间和失血量。止血效果如图10。结果表明,水凝胶可以最快止血,降低失血量。
实施例7
本实例涉及水凝胶与SD大鼠成纤维细胞L929的细胞相容性评价。
利用MTT和Calcein-AM/PI活/死细胞双染试剂盒检测水凝胶的细胞相容性。75%酒精浸泡水凝胶30min,灭菌。用PBS清洗3次,每次浸泡10min。将小鼠成纤维细胞按照2000个/孔的密度接种于96孔板。加入灭菌的水凝胶与细胞共孵育。水凝胶与细胞共培养1d、3d和5d,除去水凝胶,加入200μL含MTT的无血清培养基 (100μL:1mL),培养4h,去除培养基,加入200μL DMSO,摇床培养10min,490nm 处测吸光度值。以DMEM完全培养液组作为对照组。计算样品的细胞存活率,结果如图12A。
75%酒精浸泡水凝胶30min,灭菌。用PBS清洗3次,每次浸泡10min。将小鼠成纤维细胞(L929)按照2000个/孔的密度接种于96孔板。加入灭菌的水凝胶与细胞共孵育。共温育1、3和5天后,除去水凝胶,用PBS清洗1遍,1mL PBS中加入30μL Calcein-AM和15μL PI,混匀,加入孔板中,避光孵育30min,用PBS清洗2遍。使用倒置显微镜观察细胞生长情况。结果如图7。以上结果表明,水凝胶与L929共培养,细胞相容性好,无细胞毒性。
实施例8
本实例涉及水凝胶对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)的抑菌性效果评价。
在LB液体培养基中培养S.aureus、E.coli、和MRSA至OD值在0.6-0.8之间,稀释至浓度为1×106CFU/mL。在24孔板中制备QCS-GA/OHA水凝胶500μL,灭菌;在水凝胶中加入10μL稀释的细菌悬液,37℃培养瓶4h;加入1mL LB液体培养基均匀分散水凝胶中的细菌(超声),之后稀释100倍,取50μL细菌悬液均匀地涂布在固体培养基中。37℃孵育过夜后,拍照图像,计数菌落数。并通过公式计算抑制率:
IR=(CC-CS)/CC×100%
其中CC和CS分别为空白组和样本组的菌落数。结果如图12所示,表明水凝胶具有优良的抗菌活性。
实施例9
本实例涉及水凝胶在大鼠体内生物相容性评价
雄性SD大鼠(6-8周,120g~180g)购自西安交通大学实验动物中心。小鼠麻醉后,将500μL水凝胶注射到小鼠皮下,观察水凝胶大小及炎症反应。图10可以看出水凝胶随着时间的推移逐渐变小,并且Masson染色发现水凝胶注射周围胶原组织排列致密,没有缺陷(图11),表明水凝胶具有良好的体内相容性。
实施例10
本实例涉及水凝胶在高原低氧下小鼠伤口愈合的评价
雄性C57BL/6J小鼠(6-8周,20±0.2g)购自西安交通大学实验动物中心。采用预热铜金属棒建立C57小鼠背部深度二度烧伤模型。小鼠麻醉后,将7mm铜金属棒置于100℃水浴中10min,直接接触小鼠皮肤10s,建立小鼠深度二度烧伤模型。所有小鼠经水凝胶处理后置于缺氧室中培养,并观察伤口愈合情况。图13可以看出经水凝胶处理的伤口愈合更快。H&E和Masson染色结果表明水凝胶治疗后的伤口无明显炎症,胶原排列整齐(图14和图15),表明水凝胶能加速低氧伤口修复。
Claims (9)
1.一种可注射释氧的水凝胶,其特征在于包括没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA、氧化透明质酸OHA以及明胶包裹的过氧化钙Gel@CaO2微球和去离子水;其中QCS-GA溶于去离子水中的浓度为2~4wt%,氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度为3-6wt%,明胶包裹的过氧化钙Gel@CaO2微球加入量为氧化透明质酸溶液中的1%;
所述可注射释氧的水凝胶是按照以下步骤制得:
步骤1:将没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA溶于去离子水溶液中形成QCS-GA溶液;所述QCS-GA溶于去离子水中的浓度为2~4wt%;
步骤2:将氧化透明质酸OHA溶于水溶液中,形成OHA溶液;氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度为3-6wt%;
步骤3:在OHA溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液;
步骤4:将步骤1的QCS-GA溶液和步骤2的OHA和明胶包裹的过氧化钙微球溶液混合,振荡静置即得到可注射释氧水凝胶;所述两种溶液等份混合,pH为7.0-8.0。
2.一种权利要求1所述可注射释氧的水凝胶的制备方法,其特征在于步骤如下:
步骤1:将没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA溶于去离子水溶液中形成QCS-GA溶液;所述QCS-GA溶于去离子水中的浓度为2~4wt%;
步骤2:将氧化透明质酸OHA溶于水溶液中,形成OHA溶液;氧化透明质酸溶于去离子水中的浓度为3-6wt%;
步骤3:在OHA溶液中加入明胶包裹的过氧化钙微球,形成含1%明胶包裹的过氧化钙氧化透明质酸溶液;
步骤4:将步骤1的QCS-GA溶液和步骤2的OHA和明胶包裹的过氧化钙微球溶液混合,振荡静置即得到可注射释氧水凝胶;所述两种溶液等份混合,pH为7.0-8.0。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖QCS-GA的制备:向没食子酸水溶液中加入EDC活化没食子酸中的羧基,之后加入季胺化壳聚糖水溶液,以及NHS试剂,全程通氮气反应12-24 h,反应过程中的pH为5.0-5.5,得到所述没食子酸改性的季胺化壳聚糖。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述季铵化壳聚糖中壳聚糖CS的脱乙酰度≥95%;CS的粘度为100-200 mpa·s;CS的季胺化取代度为35%-40%。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述没食子酸接枝率为15%~20%。
6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述氧化透明质酸制备是:将高碘酸钠水溶液加入透明质酸水溶液中,避光反应,水透析后冷冻干燥即得到氧化透明质酸;所述高碘酸钠与透明质酸的质量比为1:3.4~1:6.8;反应时间为2~3 h。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述明胶包裹过氧化钙微球由如下方法制备得到:将过氧化钙加入到溶解的明胶溶液中,再加入乳化剂液体石蜡和Span 80,冰浴搅拌后加入交联剂戊二醛,通过清洗、纯化、冻干即得到明胶包裹的过氧化钙微球;所述液体石蜡、水和Span 80的体积比为10:1:0.1~10:1:1;明胶与过氧化钙质量比为3:1~5:1;明胶与交联剂戊二醛体积比20:1~40:1。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:所述明胶的凝胶强度 ~300 g Bloom。
9.一种权利要求1所述可注射自愈合释氧水凝胶的应用,其特征在于作为皮肤修复的敷料。
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