CN111154149A - 一种水凝胶及其制备方法与敷料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水凝胶，包含季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸。本发明所述水凝胶保留了醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的保水性能和生物相容性，季铵盐壳聚糖的加入为水凝胶提供了良好的力学性能。采用季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸制得的水凝胶具有抗菌性、可拉伸性和压缩性，能够促进海水浸泡伤口的愈合，促进胶原沉积，降低伤口处细菌数目和炎症水平，可应用于严重创伤愈合和开放性创伤感染的创面愈合方面。本发明还公开了所述水凝胶的制备方法及包含所述水凝胶的敷料。

Description

一种水凝胶及其制备方法与敷料
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种水凝胶及其制备方法与敷料。
背景技术
随着高科技武器的广泛应用，特别是精确制导弹在战场上的广泛应用，海战中高能爆炸所造成的创伤和烧伤已成为最重要和最具挑战性的医疗保健问题。在现代高技术海战中，开放性创伤不可避免地暴露在高盐、高钠、高致病菌的海水中，尤其是革兰氏阴性细菌，会造成严重的感染和伤口修复的困难。纳米银、氧化锌、抗生素对皮肤创面的细菌感染有较好的预防作用，但纳米粒子有一定的细胞毒性，而且抗生素易产生耐药性，对生命器官有明显的损害。在这些不完善的治疗方法基础上，开发出新的、更有效的抗菌药物仍是临床应用的迫切要求。
壳聚糖是一种具有生物降解性、生物相容性和抗菌活性的天然聚合物。它符合环保要求，是天然抗菌剂研究的热点之一。壳聚糖的抗菌机理是由于在pH值低于6的条件下，氨基在C-2位的正电荷，能与细菌表面发生相互作用，导致细菌死亡。然而，壳聚糖不溶于pH大于6.5的中性和碱性水溶液，大大限制了其应用。
在伤口治疗中，通常采用性能优良的包扎材料来促进伤口愈合，其中水凝胶具有高含水量、灵活的力学性能和良好的生物相容性，被认为是有潜力的临床应用的候选材料。首先，通过提供多孔结构和合适的溶胀比，水凝胶基质可以允许氧的存在，去除伤口渗出液，维持潮湿的伤口床以促进伤口愈合。其次，传统敷料提高抗菌性通过在水凝胶基质中添加抗生素，然而具有固有抗菌性能的水凝胶受到了生物材料研究人员的广泛关注。与传统的伤口敷料(纱布和脱脂棉)不同，生物降解的水凝胶敷料易于剥离和自发降解，避免了换药过程中的疼痛和继发性创伤。
在潮湿伤口愈合概念的启发下，设计了许多新的水凝胶，在各种伤口的治疗中发挥了重要作用。大多数水凝胶是由天然高分子材料(如海藻酸钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、胶原和透明质酸)和合成高分子材料(如甲氧基聚乙二醇、聚乙烯醇、肽和聚酰胺)制备的，因为它们具有良好的生物相容性和可生物降解性。其中透明质酸(HA)是细胞外膜(ECM)的主要成分，能够增加细胞与基质的相互作用，启动对细胞存活和功能必不可少的信号转导，由于其易剥离性、良好的生物相容性和较高的保水能力，在生物医学材料领域得到了广泛的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种水凝胶及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种水凝胶，包含季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸。
本发明所述水凝胶采用季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸制得，是一种具有内在抗菌活性的水凝胶复合材料，用于皮肤损伤的创面敷料。在生理条件下，将壳聚糖季铵盐与醛基化透明质酸和氨基化透明质酸混合制备了两种水凝胶。壳聚糖季铵盐的加入，增加了反应体系的氨基数量，从而形成更加稳定的动态席夫键。当有细菌被动粘附在材料表面时，材料的席夫碱动态共价键可以响应菌的刺激，此时动态共价键断裂，释放壳聚糖季铵盐，达到杀死细菌的目的。本发明所述水凝胶保留了醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的保水性能和生物相容性，季铵盐壳聚糖的加入为水凝胶提供了良好的力学性能，因此，本发明所述水凝胶具有抗菌性、可拉伸性和压缩性。并且，水凝胶中的季铵盐壳聚糖可以较好的保护伤口，能有效地阻止细菌的侵入，防止进一步感染，水凝胶生物相容性较好，可以较好的促进细胞生长和迁移，此外，透明质酸也可以促进促进成纤维细胞中胶原的纤维化，因此，本发明所述水凝胶能够促进海水浸泡伤口的愈合，促进胶原沉积，降低伤口处细菌数目和炎症水平，可应用于严重创伤愈合和开放性创伤感染的创面愈合方面。
优选地，所述季铵盐壳聚糖为O-季铵盐壳聚糖和/或N-季铵盐壳聚糖；
所述O-季铵盐壳聚糖的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002351210340000031
所述O-季铵盐壳聚糖的取代度为60～65％；
所述N-季铵盐壳聚糖的结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002351210340000032
所述N-季铵盐壳聚糖的壳聚糖季铵化程度为96～99％。
采用上述特征的O-季铵盐壳聚糖和/或N-季铵盐壳聚糖可保证水凝胶的亲水性、抗菌促愈合性和良好的力学性能。
优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：季铵盐壳聚糖1.5～6份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份。
优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：O-季铵盐壳聚糖4～6份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份。所述O-季铵盐壳聚糖优选采用上述配比添加，力学性能较好。更优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：O-季铵盐壳聚糖5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。采用该配比的水凝胶具有最佳的力学性能。
优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：N-季铵盐壳聚糖1.5～3份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份。所述N-季铵盐壳聚糖优选采用上述配比添加，力学性能较好。优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：N-季铵盐壳聚糖2.5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。采用该配比的水凝胶具有最佳的力学性能。
优选地，所述O-季铵盐壳聚糖为壳聚糖亚胺席夫碱通过2,3-环氧丙基三甲基氯化铵改性后制得。优选地，所述O-季铵盐壳聚糖的制备方法包括以下步骤：在壳聚糖亚胺席夫碱和2，3-环氧丙基三甲基氯化铵中加入NaOH溶液混合均匀，用乙醇沉淀，用乙醇溶液洗涤，过滤，用无水乙醇为溶剂，萃取，干燥，得所述O-季铵盐壳聚糖；所述壳聚糖亚胺席夫碱和2，3-环氧丙基三甲基氯化铵的质量之比为：壳聚糖亚胺席夫碱：2，3-环氧丙基三甲基氯化铵＝1：2～4。
优选地，所述壳聚糖亚胺席夫碱的制备方法包括以下步骤：将壳聚糖溶于乙酸溶液中，加入乙醇和苯甲醛，在55～65℃下反应18～24h，调节pH值至6.5～7.5，用甲醇沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得壳聚糖亚胺席夫碱。优选地，所述NaOH溶液的质量浓度为0.1～0.5％。
优选地，所述N-季铵盐壳聚糖为壳聚糖通过3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵改性后制得。优选地，所述N-季铵盐壳聚糖的制备方法包括以下步骤：将壳聚糖分散于异丙醇中，加热至75～85℃，滴加3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵的水溶液，调节pH值至6.5～7.5，在75～85℃下反应5～10h，加入3～5℃的丙酮中，搅拌10～14h，用3～5℃的丙酮洗涤1～3次，用去离子水透析，冻干，得所述N-季铵盐壳聚糖；所述壳聚糖和3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵的重量之比为：壳聚糖：3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵＝3:0.35～0.7。优选地，所述透析所用透析袋的分子量为8～12kDa。
优选地，所述醛基化透明质酸的制备方法包括以下步骤：在透明质酸的水溶液中加入高碘酸钠溶液反应2～12h，置于黑暗条件下，加入乙二醇搅拌0.5～2h，用截留分子量为8～15kDa的透析袋透析处理后冻干，即得所述醛基化透明质酸；所述透明质酸和高碘酸钠的质量之比为：透明质酸：高碘酸钠＝1：0.2～0.8。
优选地，所述氨基化透明质酸的制备方法包括以下步骤：
(a)、在透明质酸的水溶液中加入己二酰肼搅拌均匀，
(b)、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑溶于二甲基亚砜的水溶液中，加入步骤(a)的混合液中，调节pH至4.5～5，反应2～6h；调节pH至6.5～7.5，用截留分子量为8～15kDa的透析袋透析处理后冻干，即得所述氨基化透明质酸；
所述透明质酸、己二酰肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的重量之比分别为：透明质酸0.25～1份、己二酰肼6～12份、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.25～1份、1-羟基苯并三唑0.25～1份。
步骤(a)中所述搅拌优选采用磁力搅拌，搅拌至获得澄清溶液即可。步骤(b)中所述二甲基亚砜的水溶液体积百分含量优选为50％；所述透析优选为先在NaCl溶液中透析，然后在乙醇溶液中透析，最后在去离子水中透析。
本发明的目的还在于提供所述水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的PBS溶液搅拌混合均匀，即得所述水凝胶。优选地，所述季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的PBS溶液的浓度为0.001～0.1g/mL。
本发明的目的还在于提供一种敷料，所述敷料包含上述所述水凝胶。所述敷料无需额外添加抗菌成分即可实现较好的抗菌效果，可应用于严重创伤愈合和开放性创伤感染的创面愈合，可用于常暴露于海水环境的伤口愈合和感染，也可根据需要添加其他能提高抗菌、止血、促愈合功效的成分。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种水凝胶，本发明所述水凝胶保留了醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的保水性能和生物相容性，季铵盐壳聚糖的加入为水凝胶提供了良好的力学性能。采用季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸制得的水凝胶具有抗菌性、可拉伸性和压缩性，能够促进海水浸泡伤口的愈合，促进胶原沉积，降低伤口处细菌数目和炎症水平，可应用于严重创伤愈合和开放性创伤感染的创面愈合方面。本发明还提供了所述水凝胶的制备方法及包含所述水凝胶的敷料。
附图说明
图1为壳聚糖分别溶于中性水和1％HAC、O-季铵盐壳聚糖和N-季铵盐壳聚糖溶于中性水溶液中的照片，浓度均为1.0mg/mL；
图2为壳聚糖、O-季铵盐壳聚糖和N-季铵盐壳聚糖的1H NMR图；
图3为壳聚糖、O-季铵盐壳聚糖和N-季铵盐壳聚糖的红外光谱图；
图4为实施例1～2和对比例1所述水凝胶的溶胀率；
图5为实施例1～2和对比例1所述水凝胶的水蒸气透过率；
图6为实施例1～2和对比例1所述水凝胶的力学性能；
图7为实施例1～2和对比例1所述水凝胶的细胞存活率；
图8为实施例1～2和对比例1所述水凝胶表面的细菌生长SEM测试；
图9为实施例1～2和对比例1所述水凝胶的海水浸泡伤口面积愈合图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述水凝胶的一种实施例，本实施例所述水凝胶包含以下重量份的组分：O-季铵盐壳聚糖5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。
本实施例所述O-季铵盐壳聚糖(O-HACC)的制备方法包括以下步骤：将0.3g壳聚糖粉溶于120mL 10％乙酸溶液中，加入40mL乙醇，连续搅拌加入15.8g苯甲醛。在60℃下加热反应20h后，用NaOH溶液调节混合溶液的pH值为7.0，将反应物用甲醇沉淀、过滤和充分洗涤，真空干燥制得壳聚糖亚胺席夫碱(Schiff-CS)黄色粉末，将2.5g壳聚糖亚胺席夫碱和7.5g 2，3-环氧丙基三甲基氯化铵(ETA)置于玻璃反应瓶中，加入10mL 0.2％NaOH溶液连续搅拌溶解，制得稠油产品，将该产品用乙醇沉淀，用体积浓度为80％乙醇水溶液过滤洗涤。以无水乙醇为溶剂，索氏萃取器提取粗品24小时，真空干燥，得O-季铵盐壳聚糖(O-HACC)，取代度(DQ)为65.2％。
本实施例所述醛基化透明质酸(OHA)的制备方法包括以下步骤：将1g HA溶于150mL纯水中，然后加入5mL的浓度为0.5mol/L的高碘酸钠氧化反应2小时，放置于室温黑暗条件下，随后将1mL乙二醇加入到反应溶液中搅拌1h，中和多余的高碘酸钠以停止氧化反应，将反应液用纤维素透析袋(截留分子量8-15kDa)置于去离子水中透析3天后冷冻干燥处理，得醛基化透明质酸(OHA)。
本实施例所述氨基化透明质酸(HA-ADH)的制备方法包括以下步骤：
(a)、将500mg HA溶解在125mL纯水中形成4mg/mL的HA水溶液，然后将8g ADH加入到HA水溶液中，磁力搅拌约4小时以获得澄清溶液；
(b)、将750mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和660mg1-羟基苯并三唑溶于二甲基亚砜(HoBt)溶解于10mL的体积浓度为50％的DMSO水溶液中，加入步骤(a)的混合液中，然后使用NaOH和HCl溶液将上述溶液的pH调节至4.75，反应4小时，然后将pH调节至7.0完成反应，将上述完成反应后的混合液依次置于100mM的NaCl溶液中、体积浓度为25％乙醇溶液中和去离子水中分别透析一天，每天至少更换三次透析液，用截留分子量为8-15kDa纤维素透析袋进行透析；经-50℃冷冻干燥后得到冻干的氨基化透明质酸(HA-ADH)粉末。
本实施例所述水凝胶(OHA/HA-ADH/O-HACC)制备方法包括以下步骤：将0.2mL OHA的质量体积浓度为4％(w/v)的PBS溶液和0.2mL HA-ADH和O-HACC的PBS溶液(HA-ADH的质量体积浓度为2.5％(w/v)；O-HACC质量体积浓度为5％)置于48孔细胞孔板中，然后使用枪头轻轻搅拌混合物，得OHA/HA-ADH/O-HACC。
实施例2
本发明所述水凝胶的一种实施例，本实施例所述水凝胶包含以下重量份的组分：N-季铵盐壳聚糖2.5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。
本实施例所述N-季铵盐壳聚糖(N-HACC)的制备方法包括以下步骤：先称取3g壳聚糖粉末分散于27mL异丙醇中，将壳聚糖悬浮液加入三颈烧瓶中预热至80℃，逐滴加入0.1mL35 wt.％的3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵水溶液，用NaOH调节pH至7.0，在80℃反应7h后，将混合液倒入4℃的丙酮中，在4℃冰箱中搅拌洗涤过夜，之后用4℃的丙酮洗涤两次，用去离子水进行透析，然后冻干，得N-季铵盐壳聚糖(N-HACC)，所述N-HACC的季铵化程度为98.4％。
本实施例所述醛基化透明质酸(OHA)和氨基化透明质酸(HA-ADH)的制备方法同实施例1。
本实施例所述水凝胶(OHA/HA-ADH/N-HACC)制备方法包括以下步骤：将0.2mL OHA的质量体积浓度为4％(w/v)的PBS溶液和0.2mL HA-ADH和N-HACC的PBS溶液(HA-ADH的质量体积浓度为2.5％(w/v)，O-HACC质量体积浓度为2.5％)置于48孔细胞孔板中，然后使用枪头轻轻搅拌混合物，得OHA/HA-ADH/N-HACC。
对比例1
本发明所述铵盐壳聚糖/透明质酸水凝胶的一种对比例，本对比例所述水凝胶包含以下重量份的组分：醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。
本对比例所述醛基化透明质酸(OHA)和氨基化透明质酸(HA-ADH)的制备方法同实施例1。
所述水凝胶(OHA/HA-ADH)的制备方法包括以下步骤：将0.2mL OHA的质量体积浓度为4％(w/v)的PBS溶液和0.2mL HA-ADH质量体积浓度为2.5％(w/v)的PBS溶液置于48孔细胞孔板中，然后使用枪头轻轻搅拌混合物，得到OHA/HA-ADH水凝胶。
实施例3
以下测试中使用的样品为实施例1～2和对比例1所制得的水凝胶(OHA/HA-ADH/O-HACC、OHA/HA-ADH/N-HACC、OHA/HA-ADH)、N-季铵盐壳聚糖(N-HACC)、O-季铵盐壳聚糖(O-HACC)醛基化透明质酸(OHA)和氨基化透明质酸(HA-ADH)。
1、季铵盐壳聚糖的溶解度
取0.02g壳聚糖(CS)分别溶于中性水和1％的乙酸溶液中(分别见1号和2号样品)，另取0.02g实施例1合成的O-HACC和N-HACC分别溶于中性水中(分别见3号和4号样品)。观察溶液的澄清度，见图1。
结果表明，壳聚糖在中性水中的水溶性呈浑浊状态，样品不溶解。表明实施例1制得的O-HACC和N-HACC在中性水中均具有良好的溶解性，季铵盐作为亲水性基团显著提高了壳聚糖的溶解度。
2、核磁
精确称取季铵盐壳聚糖样品(O-HACC和N-HACC)20mg，溶于氘代重水，用4，4-二甲基-4-硅烷磺酸作为内标，核磁共振仪检测1H NMR。其中壳聚糖样品用氘代乙酸溶。
为了确定季铵盐键是否与CS结合，进行了1HNMR测定。在与季胺基发生反应之前，测定了CS的光谱。测试结果见图2。与初始壳聚糖相比，在δ＝3.2-3.5ppm(ppm(d,-N+(CH3)3)的强场区有一个新的特征峰，表明大分子结构中存在季铵盐基团。
3、FT-IR表征
用溴化钾压片法制备待测样品(CS、O-HACC、N-HACC)，使用傅里叶红外光谱仪测定红外光谱，见图3。
图中给出了CS、O-HACC和N-HACC的FT-IR光谱，壳聚糖的主要带数为3303cm-1，对应于O-H和N-H的拉伸，1024cm-1处的带数对应于C＝O弯曲振动。在O-HACC和N-HACC的红外光谱中，对应于CH3的C-H弯曲振动的1478cm-1处的峰值出现在光谱中，而不是在CS中，表明季铵盐侧链接枝到CS链上。
4、溶胀率测试
用天平称量水凝胶的重量，记为Wd，将水凝胶置于PBS(10mmol/L，pH＝7.4)溶液中，在特定的时间点，用润湿的滤纸(润湿不易损伤凝胶)迅速拭去水凝胶表面水分，立即称重Ws。每个样品平行做三次实验，求其平均值，样品溶胀率按照公式(4-1)计算：
溶胀率＝(Ws－Wd)/Wd×100％公式(4-1)
其中，Wd为水凝胶的重量(g)；Ws为吸水后水凝胶的重量(g)；X为水凝胶的溶胀率(％)。
图4为三组水凝胶在PBS分别浸泡2h、4h、6h、8h时的溶胀率。由图可知，OHA/HA-ADH溶胀率较高，而OHA/HA-ADH/O-HACC、OHA/HA-ADH/N-HACC组溶胀率相对较低，这可能是因为季铵盐壳聚糖的加入增加了水凝胶的浓度，降低了水凝胶的孔径，从而形成的水凝胶更加紧凑，导致其溶胀率降低。
5、水蒸气透过率
水凝胶的水蒸气透过率(WVTR)根据美国标准局的ASTM E96-00方法测定。具体步骤如下：首先，将水凝胶置于已装有5mL去离子水的小瓶瓶口(直径9.67mm)处，用凡士林密封水凝胶与瓶口之间的间隙，防止水汽逸散，称量其初始重量。其次，将覆盖水凝胶的样品瓶放入恒温恒湿培养箱(温度为37℃，相对湿度为79％)中，以只装有5mL去离子水的样品瓶为空白对照组。24h后取出，称其重量。水蒸气透过率按照如下公式(5-1)进行计算：
水蒸气透过率＝(△m/△t)/A×100％ 公式(5-1)
其中，△m/△t为24小时的水分损失重量(g/day)，A为瓶口的表面积(m2)。
测试结果见图5，从实验结果可知，空白对照组的水蒸气透过率为23292±1950g/m2·24h，三组OHA/HA-ADH、OHA/HA-ADH/O-HACC、OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶的水蒸气透过率为2322.19±68.52，2073.16±29.63，1983.26±71.89g/m2·24h，与空白对照组相比，三种水凝胶均能有效减少水蒸气的损失，二者差异显著(P<0.001)。其中OHA/HA-ADH/O-HACC、OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶水蒸气渗透能力低于OHA/HA-ADH水凝胶。从三维结构角度出发，原因可能与其网状结构小的孔径相关。
6、凝胶的压缩模量测试
使用游标卡尺测量水凝胶的直径和长度，在40％形变内，以1mm/min的形变速率，采用电子万能试验机测试样品的压缩弹性模量。
理想的水凝胶应具有良好的力学性能，以保持其使用时的完整性。水凝胶的压缩模量如图6所示。结果表明，OHA/HA-ADH/O-HACC和OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶的模量(～4kPa)比OHA/HA-ADH水凝胶高。结果表明，添加O-HACC或N-HACC可提高水凝胶的压缩模量。
7、生物相容性测试
将培养的L929细胞用0.25％胰酶消化悬浮后，以每孔密度为2×104个/mL的细胞悬液接种在48孔板上。培养12h后取出原培养液，并分别在每孔皿中加入500μL实验材料浸提液，以只添加500μL完全培养基为空白对照组。每组至少设5孔。每隔24h换液一次，实验设置24h、48h两个时间点。具体操作方法如下：
细胞存活率：采用CCK8定量分析细胞的存活率。在指定的时间间隔取出相应的孔板，每孔加100μL CCK8工作液，在37℃恒温二氧化碳培养箱(含5％的CO2)中孵育1～2h后，用酶标仪在450nm波长处测定吸光度(OD)，按照公式(7-1)计算细胞存活率：
细胞存活率(％)＝OD实验组/OD对照组×100％ 公式(7-1)
测试结果见图7。由图可知，与对照组相比，所有的水凝胶组的细胞在3天的培养时间内均与对照组一样表现出了较高的生存能力。可知水凝胶组细胞存活率均大于90％，细胞毒性均为0～1级，为对细胞没有毒性，因此可以认为所制备的水凝胶无细胞毒性。
8、抗菌试验
(1)菌种的复苏和菌悬液的配制
取冻存的革兰氏阳性菌(S.aureus)，解冻后在固体LB培养基上进行复苏培养。隔天挑取复苏后生长良好的单菌落，接种于液体LB培养基37℃培养24h后，分别用生理盐水稀释，通过平板菌落计数法计数，均配成细菌浓度为1×106CFU/mL的实验室菌悬液。
(2)凝胶表面的细菌生长SEM测试
在无菌制备的400μL OHA/HA-ADH、OHA/HA-ADH/O-HACC、OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶，将其放入48孔板，然后加入100μL含有1×106CFU金黄色葡萄球菌悬液，与水凝胶共孵育1h。随后，将500μL的LB液体培养基加入到凝胶中并在37℃下孵育。培养8h、16h小时后，PBS冲洗三次，4％多聚甲醛固定30min，再次PBS冲洗。然后乙醇梯度脱水(25％、50％、75％、90％、100％乙醇各1次，每次15min)，最后样品放入干燥器。干燥后的支架样品利用扫描电镜观察细胞在材料上的生长状况。结果见图8。
结果表明，OHA/HA-ADH水凝胶在不含抗菌物质的情况下被大量的金黄色葡萄球菌附着，而OHA/HA-ADH/O-HACC和HA/HA-ADH/N-HACC水凝胶对金黄色葡萄球菌的生长有明显的抑制和杀伤作用。另外，在8h时，OHA/HA-ADH中金黄色葡萄球菌的数量分别为179CFU/区域。OHA/HA-ADH/O-HACC和HA/HA-ADH/N-HACC凝胶中的细菌数为0CFU/区域。
9、季铵化壳聚糖最小抑菌浓度(MIC)测试
用接种环轻轻划取一环菌种菌落至100mL LB液体培养基中,37℃恒温摇床上150r/min培养18～24h，配制无菌生理盐水将菌悬液稀释至3.0×106CFU/mL，以备抗菌测试。
分别配制质量分数1％壳聚糖(溶于1％醋酸中)溶液、O-HACC、N-HACC水溶液,121℃高温灭菌25min后,用2倍稀释法溶于高温灭菌后的营养肉汤中,配制最终浓度为0.1、0.05、0.025、0.0125、0.006 25、0.00313％溶液,取0.1mL浓度约3.0×106CFU/mL的菌悬液于0.9mL上述各个浓度样品中,震荡均匀后取0.1mL涂平板,37℃培养72h,数菌落得最低抑菌浓度(minimum inhibition concentration,MIC)。结果见表1。
表1季铵盐壳聚糖最低抑菌浓度
Figure BDA0002351210340000131
由表1可以看出，壳聚糖对大肠杆菌和金色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.05％和0.1％，O-季铵盐壳聚糖溶液对大肠杆菌和金色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.00625％和0.02417％，抑菌能力是壳聚糖的8倍。同时可见，N-季铵盐壳聚糖对大肠杆菌和金色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.039％和0.078，抑菌能力也相对提高了。
10.海水浸泡伤口模型
将40只SD大鼠随机分为4组：有机硅膜组(Control)，OHA/HA-ADH水凝胶组，OHA/HA-ADH/O-HACC水凝胶组，OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶组。术前每只大鼠用3％戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉，大鼠背侧表面刮除，碘酒消毒。然后，在每只大鼠脊骨的左右两侧创建四个全层皮肤缺损伤口(直径＝12毫米)。再用恒温28℃海水浸泡大鼠1h，海水浸泡全层皮肤后1h，在伤口上涂上水凝胶，然后用硅胶膜缝合。
从图9可以看出，在第3、7、10、14天，OHA/HA-ADH/O-HACC组和OHA/HA-ADH/N-HACC组伤口面积百分比显著低于对照海水浸泡组。与海水浸泡组相比，说明添加抗菌材料(O-HACC和N-HACC)可诱导细菌死亡，防止进一步感染。结果表明，OHA/HA-ADH/O-HACC和OHA/HA-ADH/N-HACC水凝胶能加速和促进全层皮肤创面海水浸泡伤口感染的愈合和再上皮化。
实施例4
为了探究不同配比的水凝胶组成对水凝胶的力学性能的影响，设置表2中的试验组和对照组，试验组1～7与实施例1不同之处仅在于水凝胶的配方中O-季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的配比的不同，O-季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的制备方法同实施例1。试验组8～14与实施例2的不同之处仅在于水凝胶的配方中N-季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的配比的不同，N-季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的制备方法同实施例2。
测试各组水凝胶在40％形变内压缩模量，测试方法和实施例3相同，各组水凝胶形变为40％时的压缩强度见表2。
表2水凝胶配方(重量份)和形变为40％时的压缩强度
Figure BDA0002351210340000141
从表2可以看出，试验组1～3所述水凝胶的压缩强度优于试验组4～7，试验组8～10所述水凝胶的压缩强度优于试验组11～14，说明不同配比组成的水凝胶的力学性能不同，在水凝胶配比为：O-季铵盐壳聚糖4～6份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份，或水凝胶配比为：N-季铵盐壳聚糖1.5～3份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份时，力学性能更优。实施例1和实施例2的力学性能最优。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种水凝胶，其特征在于，包含季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸。
2.如权利要求1所述水凝胶，其特征在于，所述季铵盐壳聚糖为O-季铵盐壳聚糖和/或N-季铵盐壳聚糖；
所述O-季铵盐壳聚糖的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002351210330000011
所述O-季铵盐壳聚糖的取代度为60～65％；
所述N-季铵盐壳聚糖的结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002351210330000012
所述N-季铵盐壳聚糖的壳聚糖季铵化程度为96～99％。
3.如权利要求1所述水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包含以下重量份的组分：季铵盐壳聚糖1.5～6份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份。
4.如权利要求2所述水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包含以下重量份的组分：O-季铵盐壳聚糖4～6份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份；或所述水凝胶包含以下重量份的组分：N-季铵盐壳聚糖1.5～3份、醛基化透明质酸2～6份和氨基化透明质酸1～4份；优选地，所述水凝胶包含以下重量份的组分：O-季铵盐壳聚糖5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份；或所述水凝胶包含以下重量份的组分：N-季铵盐壳聚糖2.5份、醛基化透明质酸4份和氨基化透明质酸2.5份。
5.如权利要求2所述水凝胶，其特征在于，所述O-季铵盐壳聚糖为壳聚糖亚胺席夫碱通过2,3-环氧丙基三甲基氯化铵改性后制得；优选地，所述O-季铵盐壳聚糖的制备方法包括以下步骤：在壳聚糖亚胺席夫碱和2，3-环氧丙基三甲基氯化铵中加入NaOH溶液混合均匀，用乙醇沉淀，用乙醇溶液洗涤，过滤，用无水乙醇为溶剂，萃取，干燥，得所述O-季铵盐壳聚糖；所述壳聚糖亚胺席夫碱和2，3-环氧丙基三甲基氯化铵的质量之比为：壳聚糖亚胺席夫碱：2，3-环氧丙基三甲基氯化铵＝1：2～4。
6.如权利要求2所述水凝胶，其特征在于，所述N-季铵盐壳聚糖为壳聚糖通过3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵改性后制得；优选地，所述N-季铵盐壳聚糖的制备方法包括以下步骤：将壳聚糖分散于异丙醇中，加热至75～85℃，滴加3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵的水溶液，调节pH值至6.5～7.5，在75～85℃下反应5～10h，加入3～5℃的丙酮中，搅拌10～14h，用3～5℃的丙酮洗涤1～3次，用去离子水透析，冻干，得所述N-季铵盐壳聚糖；所述壳聚糖和3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵的重量之比为：壳聚糖：3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵＝3:0.35～0.7。
7.如权利要求1所述水凝胶，其特征在于，所述醛基化透明质酸的制备方法包括以下步骤：在透明质酸的水溶液中加入高碘酸钠溶液反应2～12h，置于黑暗条件下，加入乙二醇搅拌0.5～2h，用截留分子量为8～15kDa的透析袋透析处理后冻干，即得所述醛基化透明质酸；所述透明质酸和高碘酸钠的质量之比为：透明质酸：高碘酸钠＝1：0.2～0.8。
8.如权利要求1所述水凝胶，其特征在于，所述氨基化透明质酸的制备方法包括以下步骤：
(a)、在透明质酸的水溶液中加入己二酰肼搅拌均匀，
(b)、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑溶于二甲基亚砜的水溶液中，加入步骤(a)的混合液中，调节pH至4.5～5，反应2～6h；调节pH至6.5～7.5，用截留分子量为8～15kDa的透析袋透析处理后冻干，即得所述氨基化透明质酸；
所述透明质酸、己二酰肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的重量之比分别为：透明质酸0.25～1份、己二酰肼6～12份、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.25～1份、1-羟基苯并三唑0.25～1份。
9.如权利要求1～8中任一项所述水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将季铵盐壳聚糖、醛基化透明质酸和氨基化透明质酸的PBS溶液搅拌混合均匀，即得所述水凝胶。
10.一种敷料，其特征在于，包含权利要求1～8中任一项所述水凝胶。
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