CN111423538A - 即时抗感染伤口护理水凝胶材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医用工程领域，提供了一种即时抗感染伤口护理水凝胶材料，由壳聚糖、丙烯酸类单体和交联剂聚合而成的具有结构式(I)的壳聚糖基接枝共聚物。本发明提供的材料具有高吸水性和抗菌能力。壳聚糖具有良好的抗菌性、生物相容性和可生物降解性，它具有氨基盐‑NH3+和羟基‑OH，便于亲水性丙烯酸类单体在温和的反应条件下接枝聚合。并且由于氨基的存在，壳聚糖基聚合物不仅具有良好的吸水性，而且具有抗菌活性。

Description

即时抗感染伤口护理水凝胶材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于材料领域，涉及伤口护理材料，尤其是涉及一种即时抗感染伤口护理水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术
无论是战争环境或和平年代，伤口失血和感染的治疗和护理都是不可避免的挑战。在严重失血时，传统止血的基本原理是采用机械的方式，以纱布施加压力从而阻止失血，对于小的伤口，创口贴的作用原理也是相同的。
近来，有一些局部止血药物被开发用于治疗严重出血，并被用于军事和民用紧急治疗中。其中，包括壳聚糖基伤口敷料。壳聚糖是天然生物材料几丁质的衍生物，壳聚糖作为创面敷料具有生物降解性、生物相容性、抗菌性、止血性和生物粘附性等优点。壳聚糖基伤口敷料可制成粉末、薄膜、片材、海绵、无纺布垫、织物、网布等形式。目前市面上已有几种物理形式的壳聚糖止血敷料(例如：Celox壳聚糖颗粒型止血材料)，并获食品和药物管理局批准用于控制出血。Celox通过与血液相互作用，在出血部位形成屏障凝块，达到止血的目的。然而，由于天然的Celox没有物理完整性，粉末在形成凝块之前可能会被持续的高容量和高压出血冲走。另外，Celox如果单独使用粉末敷料，那么减缓血液流动所必需的手动压缩就无法应用。总之，缺乏高吸水性和完整性。
国际申请号为PCT/CN2017/080848的专利一种超吸水高分子水凝胶干胶海绵及其制备方法和用途中披露了采用对壳聚糖的氨基进行改性，并加入a-N-O-(C＝O)-C(CH3)＝CH2基团进一步与吸水性高分子共聚，从而使分子的抗菌能力丧失。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种即时抗感染伤口护理水凝胶材料及其制备方法。
本发明的另一目的是针对上述问题，提供一种即时抗感染伤口护理水凝胶材料的应用。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
本发明创造性地提供了一种即时抗感染伤口护理水凝胶材料，由壳聚糖、丙烯酸类单体和交联剂聚合而成的具有结构式(I)的接枝共聚物：
Figure BDA0002429543730000021
其中，k表示未改性的链段数，n表示经过丙烯酸类基团对仲羟基进行改性的链段数。k和n的比值在95:5～10:90之间；
R1表示-H、-CH3或-CH2COOH；
R2表示-OH、-O(CH2CH2O)iH(i＝1～5)或-NHCH(CH3)2。
上述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法包括以下步骤：由壳聚糖、丙烯酸类单体和交联剂接枝共聚而成；其中
所述丙烯酸类单体如结构式(II)：
Figure BDA0002429543730000031
式中，R1表示-H、-CH3或-CH2COOH，R2表示-OH、-O(CH2CH2O)iH(i＝1～5)或-NHCH(CH3)2；
所述交联剂为N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺。
上述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法中，所述壳聚糖、丙烯酸、交联剂的质量比为1:1:0.01。
上述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法中，包括以下步骤：
1)在50ml去离子水中溶解1g壳聚糖，并加入5ml乙酸溶液，在室温下搅拌直至凝胶形成均匀溶液A，将溶液A在60℃下水浴加热，并用氩气吹扫溶液除去系统中的溶解氧；
2)将0.5g过硫酸铵添加到步骤1)的溶液A中进行搅拌；
3)将1g丙烯酸类单体溶于5ml的体积比为50:50的NaOH水溶液(1mol/L):乙醇混合液中制成溶液B；
4)将步骤3)中溶液B、100mg N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺(MBA)和20ml去离子水添加到步骤2)中加入过硫酸铵的溶液A中；将烧杯放在80℃的热水浴中15分钟,然后降温至室温保持6小时以完成聚合。
上述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法中，所述步骤4)完成聚合后，缓慢滴加NaOH水溶液(6mol/L)至pH值达到7.0；搅拌，并使用尖端声波仪均匀溶液使其溶胀，倒出液相，用5ml甲醇冲洗溶胀凝胶两次,使洗过的凝胶变得膨胀、透明，溶胀后的凝胶冻干以除去凝胶内的水分，获得白色固体薄片，再研磨至白色细粉。
本发明还提供了一种上述即时抗感染伤口护理水凝胶材料在作为伤口护理粉剂中的应用。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供的材料具有高吸水性和抗菌能力。壳聚糖具有良好的抗菌性、生物相容性和可生物降解性，它具有氨基盐(-NH3+)和羟基(-OH)，便于亲水性丙烯酸类单体在温和的反应条件下接枝聚合。并且由于氨基的存在，壳聚糖基聚合物不仅具有良好的吸水性，而且具有抗菌活性。
与双丙烯酰胺的交联为接枝共聚物提供完整性，将丙烯酸类单体接枝到壳聚糖主链上制备高分子材料，不仅提高了生物降解性能，而且降低了丙烯酸类单体的负载量，具有协同作用，是一种可持续、安全的高分子材料。本发明所提供的材料无毒且科生物降解，可用作即用即弃的伤口敷料。
附图说明
图1是本发明提供的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)的傅里叶变换红外光谱图。
图2是本发明提供的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)在水中膨胀的样品图。
图3是本发明提供的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)膨胀2h后的交叉偏振显微图。
图4是本发明提供的添加去离子水后的各水凝胶样品膨胀情况效果图。
图5是本发明提供的物理凝血测试中1分钟时各样品凝血情况效果图。
图6是本发明提供的经过物理干扰后的血液凝块情况效果图。
图7是本发明提供的杀菌能力测试中各组样品在37℃下培育24h后的效果图。
图8是本发明提供的杀菌能力测试中各组样品的细菌密度柱状图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进一步阐述。
以壳聚糖作为主链、丙烯酸类单体作为超吸水性组分、N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺作为交联剂制备壳聚糖基接枝共聚物，合成工艺如下：
Figure BDA0002429543730000051
k表示未改性的链段数，n表示经过丙烯酸类基团对仲羟基进行改性的链段数，k和n的比值在95:5～10:90之间。
在一种实施例中，由于市售壳聚糖产品中不可避免存在杂质，本发明的壳聚糖基接枝共聚物也可为结构式(III)所示，k表示未改性的链段数，n表示经过丙烯酸类基团对仲羟基进行改性的链段数，k和n的比值在95:5～10:90之间，m表示来自壳聚糖产品中的杂质的链段数，其在壳聚糖的接枝共聚物中占0～10％。
Figure BDA0002429543730000061
实施例一
以衣康酸为高吸水组分单体，以N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺(MBA)为交联剂合成壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)。
步骤1)在盛有50ml去离子水的烧杯中溶解1g壳聚糖(CS)，并在烧杯中加入5ml乙酸溶液，在室温下大力搅拌直至凝胶形成均匀溶液A。将烧杯放入60℃的水浴中，用氩气吹扫溶液10分钟，以除去系统中的溶解氧。
步骤2)将0.5g过硫酸铵(APS)添加到步骤1)的溶液A中，搅拌溶液10分钟。
步骤3)将1g衣康酸(IA)溶于5ml的体积比为50:50NaOH水溶液(1mol/L):乙醇混合液制成溶液B1。
步骤4)将步骤3)中溶液B1、100mg N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺(MBA)和20ml去离子水添加到步骤2)中加入过硫酸铵的溶液A中。用铝箔覆盖烧杯，将烧杯放在80℃的热水中加热15分钟,然后降温至室温保持6小时以完成聚合。
步骤5)检查溶液pH值，确保pH值在4.5-5.0之间，缓慢滴加NaOH水溶液(6mol/L)至pH值达到7.0。
步骤6)进行水凝胶溶胀，大力搅拌凝胶/溶液，并使用尖端声波仪均匀溶液10秒左右。
步骤7)倒出溶液，用5ml甲醇冲洗溶胀凝胶两次,使洗过的凝胶变得膨胀、透明。
步骤8)将溶胀的凝胶冻干一夜以除去凝胶内的水分，获得白色固体薄片。
步骤9)将步骤8)的固体薄片用研钵杵碾碎约5-10分钟，直至获得白色细粉，即具有结构式(IV)的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)粉体：
Figure BDA0002429543730000081
实施例二
以丙烯酸为高吸水组分单体，以N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺为交联剂合成壳聚糖-聚丙烯酸接枝共聚物(CS-PAA)。
步骤1)在盛有50ml去离子水的烧杯中溶解1g壳聚糖(CS)，并在烧杯中加入5ml乙酸溶液，在室温下大力搅拌直至凝胶形成均匀溶液A。将烧杯放入60℃的水浴中，用氩气吹扫溶液10分钟，以除去系统中的溶解氧。
步骤2)将0.5g过硫酸铵(APS)添加到步骤1)的溶液A中，搅拌溶液10分钟。
步骤3)将1g丙烯酸(AA)溶于5ml的体积比为50:50NaOH水溶液(1mol/L):乙醇混合液制成溶液B2。
步骤4)将步骤3)中溶液B1、100mg N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺(MBA)和20ml去离子水添加到步骤2)中加入过硫酸铵的溶液A中。用铝箔覆盖烧杯，将烧杯放在80℃的热水中加热15分钟,然后降温至室温6小时以完成聚合。
步骤5)检查溶液pH值，确保pH值在4.5-5.0之间，缓慢滴加NaOH水溶液(6mol/L)至pH值达到7.0。
步骤6)进行水凝胶溶胀，大力搅拌凝胶/溶液，并使用尖端声波仪均匀溶液10秒左右。
步骤7)倒出溶液，用5ml甲醇冲洗溶胀凝胶两次,使洗过的凝胶变得膨胀、透明。
步骤8)将溶胀的凝胶冻干一夜以除去凝胶内的水分，获得白色固体薄片。
步骤9)将步骤8)的固体薄片用研钵杵碾碎约5-10分钟，直至获得白色细粉,即具有结构式(V)的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PAA)粉体。
Figure BDA0002429543730000101
通过以下测试可以对本发明产品的结构及性能进一步说明：
以实施例一所得的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)粉体为例对产品进行红外光谱表征。
CS-PIA的红外光谱显示了壳聚糖和衣康酸的特征羰基。如图1所示，为壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物的傅里叶变换红外光谱(FTIR-ATR)。光谱分析所选用的仪器为380FTIR光谱仪，选用单反射金刚石ATR附件，将CS-PIA粉体直接放置在金刚石样品台上进行测试。
图1中表明，在1600cm-1C＝O键的振动的特征峰,1400cm-1处为-COO-的特征峰。在1036cm-1处存在C-O的伸缩振动，表明酸性基团中存在C-O键。壳聚糖中O-H伸缩振动、C-H伸缩振动的特征峰分别在3400-3600cm-1、2800-2900cm-1区域内。表明，壳聚糖中的-NH2、-NHCO和-OH参与了丙烯酸类的接枝反应。
将500mgCS-PIA样品浸泡在3ml去离子水中2h，膨胀获得水凝胶粒子，如图2所示为去离子水中膨胀的壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物。水凝胶粒子保持完整性和水分超过6h，CS-PIA材料膨胀后柔软且具有良好的保持水分能力。如图3所示为CS-PIA膨胀2h后的交叉偏振显微图像，显微镜比例尺为100μm。
性能测试
(1)吸水能力测试
通过吸水膨胀速度测试，了解产品的吸水能力。取CS粉体(市售)、CS-PAA粉体(实施例二所得)、CS-PIA粉体(实施例一所得)和Celox粉体(市售)各100mg，分别装入瓶中与1ml去离子水混合，目测检查并记录形成凝胶所需的时间。溶胀的标准是将瓶体倒置，聚合物不滴水。如图4所示为添加去离子水后的各水凝胶样品膨胀情况图，其中从左至右依次为CS、CS-PAA、CS-PIA和Celox的样品，自由流动的水越少，说明产品的吸水能力越好。可以看出CS-PIA样品中自由流动的水较少，吸水能力好。
其中，CS、CS-PIA、Celox三种样品在水中形成凝胶所需的时间如下表(表1)所示：
表1聚合物在水中的溶胀时间
样品 溶胀时间
CS 不溶胀
CS-PIA 10s
Celox 20-25s
通过表1可以看出，壳聚糖(CS)在水中不溶胀，壳聚糖-聚衣康酸接枝共聚物(CS-PIA)的溶胀时间明显短于其他产品，即，CS-PIA的吸水膨胀速度比Celox快，CS-PIA吸水性能最优。
(2)物理凝血测试
为了评估止血的有效性，通过倒置试管试验检测血液与水凝胶混合物的流动情况。
实验组1：将500mg Celox粉体(市售)加入装有1ml肝素化羊全血的玻璃试管中；
实验组2：将500mg CS-PIA粉体(实施例二所得)加入装有1ml肝素化羊全血的玻璃试管中；
对照组A：在玻璃试管中装1ml肝素化羊全血；
目测血液的物理凝结情况，并记录时间。优良的止血剂的标准是将1ml肝素化羊全血溶液完全凝胶化，且水凝胶产品的水凝胶粒子中无明显的流动血。如图5所示为物理凝血测试中1分钟时各样品凝血情况图，图中从左至右依次为对照组A
(heparinized whole blood)、实验组1(Celox)和实验组2(CS-PIA)的样品凝血情况。在1分钟内，实验组1的血液完全凝胶化，而实验组2只引起了部分血液的凝胶化，由此可见，实验组1的凝血速度比实验组2的凝血速度快，即，CS-PIA的凝血速度快于Celox，CS-PIA更能达到即时止血的效果。
(3)血液凝块强度测试
通过物理干扰试管中的血液凝块来评价血液凝块的物理强度，分别将500mgCelox粉体和CS-PIA粉体加入盛有1ml全血的玻璃试管中，在15分钟内观察到血液凝结。15分钟后，将玻璃试管倒置，使凝结的血液位于试管顶部，并通过多次用力在平坦表面敲击试管对其进行物理干扰，敲击方式可使用人工或机械方式敲击，采用相同力度敲击相同次数。如图6所示为经过物理干扰后的血液凝块情况图，图中左侧试管为加入Celox样品的玻璃试管，右侧试管为加入CS-PIA样品的玻璃试管。从图6中可以看出，Celox凝结的血液顺着试管流下，而CS-PIA凝结的血液仍较好地保持其完整性，并停留在倒置玻璃试管的顶部。由此可见，CS-PIA凝结的血液比Celox凝结的血液更为稳定，从而保证血液凝块的物理完整性。
(4)杀菌能力测试
将100μl过夜培养的铜绿假单胞菌(PAO1)在10ml Luria-Bertani(LB)培养基中稀释。
实验组3：500mg CS-PIA粉体(实施例二所得)加入含有PAO1(浓度为106CFU/ml)的2ml LB培养基中；
实验组4：500mg Celox粉体(市售)加入含有PAO1(浓度为106CFU/ml)的2ml LB培养基中；
对照组B：将100μl过夜培养的铜绿假单胞菌添加到经高温蒸汽灭菌处理并冷却至室温的琼脂凝胶溶液(琼脂含量1.5wt％)，取2ml作为正常细菌生长的对照；
将实验组3、实验组4和对照组B在37℃下培养24h，不震荡。拍摄各组样品的照片如图7所示，图中，从左至右的样品中依次为对照组B、实验组4和实验组3，可以看出，与对照组B相比，实验组4较实验组3更为浑浊，即膨胀的CS-PIA凝胶/培养液更为透明。
再将5ml醋酸盐缓冲液(醋酸和醋酸钠，pH＝5.5)分别加入到三组样品中，旋转震荡以获得悬浮液，将悬浮液连续稀释，并涂抹在硬质琼脂板上以计算细菌密度，如图8所示为各样品中细菌密度的柱状图(CFU/ml)，从左至右依次反映了对照组B、实验组4和实验组3中的细菌菌落密度，从图中可以看出，实验组3的细菌密度小于实验组4，因此，CS-PIA的杀菌效果明显优于Celox。
细菌密度和溶液浊度所反映的结果是一致的，结果表明，CS-PIA具有一定的杀菌活性，是一种较优的抗菌剂。
综合(1)、(2)、(3)、(4)的测试结果可知，本发明具有抗菌活性，能够抑菌、杀菌，并且在水溶液的吸收时间、肝素化全血的凝胶时间、保持凝结血液的物理完整性方面都具有良好的表现。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管本文较多地使用了壳聚糖、丙烯酸类单体、交联剂、接枝共聚物等术语，但并不排除使用其它术语的可能性。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明的本质，把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。

Claims (6)

1.即时抗感染伤口护理水凝胶材料，其特征在于，由壳聚糖、丙烯酸类单体和交联剂聚合而成的具有结构式（I）的接枝共聚物，其：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
其中，k:n =95:5~90:10；
R1表示-H、-CH3或-CH2COOH；
R2表示-OH、-O(CH2CH2O)iH（i=1~5）或-NHCH(CH3)2。
2.如权利要求1所述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：由壳聚糖、丙烯酸类单体和交联剂接枝共聚而成；其中
所述丙烯酸类单体如结构式（II）：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，R1表示-H、-CH3或-CH2COOH，R2表示-OH、-O(CH2CH2O)iH（i=1~5）或-NHCH(CH3)；
所述交联剂为N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺。
3.如权利要求2所述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖、丙烯酸、交联剂的质量比为1:1:0.01。
4.如权利要求3所述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在50ml去离子水中溶解1g壳聚糖，并加入5ml乙酸溶液，在室温下搅拌直至凝胶形成均匀溶液A，将溶液A在60℃下水浴加热，并用氩气吹扫溶液除去系统中的溶解氧；
2）将0.5g过氧化铵添加到步骤1）的溶液A中进行搅拌；
3）将1g丙烯酸类单体溶于5ml的体积比为50:50的NaOH水溶液（1mol/L）:乙醇混合液中制成溶液B；
4）将步骤3）中溶液B、100mg N,N’-亚甲基双丙烯酸酰胺（MBA）和20ml去离子水添加到步骤2）中加入过氧化铵的溶液A中；将烧杯放在80℃的热水浴中15 分钟, 然后降温至室温保持6小时以完成聚合。
5.如权利要求4所述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料的制备方法，其特征在于，所述步骤4）完成聚合后，缓慢滴加NaOH水溶液（6mol/L）至pH值达到7.0；使溶液溶胀后，倒出液相，用5ml甲醇冲洗溶胀凝胶两次,使洗过的凝胶变得膨胀、透明，溶胀后的凝胶冻干以除去凝胶内的水分，获得白色固体薄片，再研磨至白色细粉。
6.一种如权利要求1所述的即时抗感染伤口护理水凝胶材料在作为伤口护理粉剂中的应用。
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