CN113499444A - 氧气缓释材料及其制备方法和药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧气缓释材料及其制备方法和药物，氧气缓释材料为微球，微球包括可降解生物材料和分散在可降解生物材料中的过氧化物，可降解生物材料为聚己内酯(PCL)，或者聚己内酯与聚乳酸(PLA)的混合材料。本发明使用聚己内酯或者聚己内酯与聚乳酸的混合材料作为降解材料基体，降解速率合适，能够较好地控制氧气释放的持续性和总量，形成的氧气缓释材料后续与细胞治疗剂混合形成药物使用时，能够较长时间地提供氧气支持，能够有效地防止细胞治疗剂因缺氧导致死亡，促进细胞治疗剂的效果，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氧气缓释材料及其制备方法和药物。
背景技术
移植β细胞等细胞所面临的一个主要问题就是，需要满足这些细胞在移植后较高的营养要求。在移植完成的最初时期，这些细胞无法发挥血管网络的功能，将氧气输送至细胞，因此细胞就会处于“饥饿”状态，导致细胞的大批量死亡。缺氧被认为是造成胰岛移植失败的最主要原因。目前研究者们主要通过四种方式解决胰岛移植中细胞缺氧的问题：1.减少胰岛移植装置中氧气扩散到胰岛组织的距离，2.增加细胞包裹材料的氧气通透性，3在移植之前，在移植装置部位预先形成一个血管化网络，使血流靠近移植组织，4.提供外部氧气供应给移植组织。其中最后一种局部供氧的策略被使用最多，具体氧气的局部产生可以通过电解水、光合作用的藻类、人造血红蛋白等方式实现。但是电解水的方式比较复杂，需要植入复杂装置，而第二类方式则需要植入活的藻类到人体，具有安全隐患，人造血红蛋白只能最多支持48小时的氧气释放。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种氧气缓释材料及其制备方法和药物，该氧气缓释材料能够长时间持续释放氧气，可应用于局部供氧。
本发明的第一方面，提出了一种氧气缓释材料，所述氧气缓释材料为微球，所述微球包括可降解生物材料和分散在所述可降解生物材料中的过氧化物，所述可降解生物材料为聚己内酯(PCL)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，或者聚己内酯与聚乳酸(PLA)的混合材料。
根据本发明实施例的氧气缓释材料，至少具有如下有益效果：
可降解生物材料若降解速率过快，则分解产生的降解物容易来不及排出而积累较高浓度，进而容易引发炎症反应发生，也不利于氧气的缓慢释放。本发明提供一种氧气缓释材料，使用聚己内酯，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，或者聚己内酯与聚乳酸的混合材料作为降解材料基体，降解速率合适，能够较好地控制氧气释放的持续性和总量，形成的氧气缓释材料后续与细胞治疗剂混合形成药物使用时，能够较长时间地提供氧气支持，能够有效地防止细胞治疗剂因缺氧导致死亡，促进细胞治疗剂的效果。本发明的氧气缓释材料后续能够为细胞治疗剂提供所需要的氧气补充，起到了输氧桥梁的作用，直至血管形成，为细胞治疗剂的存活提供自然氧气，具有较好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，所述过氧化物选自过氧化钙、过氧化钾、过氧化钠、过氧化氢、过氧化镁、过氧化脲中的至少一种；优选地，所述过氧化物为过氧化钙。
在本发明的一些实施方式中，所述可降解生物材料为聚己内酯与聚乳酸的混合材料，所述聚己内酯与所述聚乳酸的质量比为0.1～100：1。考虑到聚己内酯的降解速率较慢，并且过氧化物反应产生的碱性物质如过氧化钙反应产生的氢氧化钙会形成碱性环境，对周围细胞存在影响，聚乳酸降解较快且产物偏酸性，在缓释材料中加入聚乳酸可以调节缓氧速率和中和碱性物质如氢氧化钙的碱性，从而达到提升环氧速率和降低反应产物影响的目的。
在本发明的一些实施方式中，基于所述微球的质量，所述可降解生物材料与所述过氧化物的质量比为0.1～100：1。
在本发明的一些实施方式中，所述微球的粒径尺寸为1μm～3mm。在本发明进一步的一些实施例方式中，所述微球的粒径尺寸为100～300μm。
本发明的第二方面，提出了上述的氧气缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
取所述可降解生物材料和所述过氧化物，与有机溶剂混合形成油相；
将所述油相与水相混合，形成微球。
在本发明的一些实施方式中，所述水相为聚乙烯醇的水溶液或者表面活性剂溶液。
本发明的第三方面，提出了一种药物，包括氧气缓释材料和细胞治疗剂，所述氧气缓释材料为上述的氧气缓释材料或根据上述的制备方法制得的氧气缓释材料。
在本发明的一些实施方式中，所述细胞治疗剂为胰岛细胞、胰岛素生成细胞、水凝胶包裹的胰岛细胞、水凝胶包裹的胰岛生成细胞中的一种或多种组合。使用的水凝胶为生物相容性材料，用以对胰岛细胞形成包裹保护。上述的胰岛细胞可以是人体捐献器官分离后的胰岛细胞或者动物器官分离得到的胰岛细胞，胰岛素生成细胞可以是基因编辑的胰岛素生成细胞或者干细胞分化产生的胰岛素生成细胞。胰岛细胞或胰岛素生成细胞可以作为裸细胞直接使用，也可以对其进行水凝胶包裹后使用。
本发明中“多种”是指两种及以上。
在本发明的一些实施方式中，所述水凝胶选自海藻酸钠、明胶、甲壳素、纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或多种组合。使用的水凝胶可以是单独一种材料，也可以是多种材料混合使用。此类水凝胶具有炎症因子，渗出液吸附作用或者其他毒素吸附作用，用于创面修复时，可以改善创面炎症情况，防止创面恶化，保护细胞。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1中氧气缓释材料进行茜素红染色的结果图；
图2为本发明实施例1中氧气缓释材料进行体外氧气释放试验的结果图；
图3为本发明实施例2中氧气缓释材料进行氧气释放试验的结果图；
图4为本发明实施例2中氧气缓释材料释放氧气前后的pH变化图；
图5为本发明实施例组别1-6培养后胰岛细胞的活/死细胞荧光染色图；
图6为本发明实施例组别1-6的胰岛细胞在第1天、第3天和第7天的存活率。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了系列氧气缓释材料，按照以下步骤制备：
取聚己内酯(PCL)和过氧化钙(CaO2，简称CPO)混合形成反应原料，反应原料中CaO2的质量分数分别为0％(PCL组)、10％(PCL+10％CPO组)、30％(PCL+30％CPO组)和50％(PCL+50％CPO组)，其中CaO2的质量分数为0％的一组作为对比。将反应原料加入到有机溶剂DCM(二氯甲烷)中，并用均质仪充分搅拌混合均匀形成悬浊液，作为油相。取PVA(聚乙烯醇)溶解于水中形成质量分数为1.5％的PVA水溶液，作为水相。然后将油相滴入水相，并用均质仪充分搅拌，使有机溶剂挥发，形成100～300微米大小的微球颗粒，之后将微球离心收集，100度烘干，去除水分和未挥发的有机溶剂，即得到氧气缓释材料。
取本实施例制备得到的氧气缓释材料进行茜素红染色，染色结果如图1所示，从图中可以看出随着过氧化钙加入量的增多，红色亮度增加，表明微球中过氧化钙负载量增多，释放氧气量增多，其中过氧化钙进行氧气释放的反应为：2CaO2+2H2O＝2Ca(OH)2+O2。
取PCL+50％CPO组的氧气缓释材料进行体外氧气释放实验，具体过程为：将1g干燥的氧气缓释材料放入容器中，加入20mL去离子水，释放出的氧气用溶解氧浓度测试仪观测，连续20天每天进行释氧浓度测试，测定结果如图2所示。从图2中可以看出，本发明实施例制备得到的氧气缓释材料能够持续20天进行供氧，第20天单位质量氧气缓释材料的氧气释放量达到理论释放量的15％，具有较好的氧气持续供应效果。
实施例2
本实施例提供了系列氧气缓释材料，按照以下步骤制备：
取PCL与过氧化钙(CaO2，简称CPO)混合形成反应原料，反应原料中CaO2的质量分数分别为0％(PCL组)、25％(PCL+25％CPO组)和50％(PCL+50％CPO组)。按照PCL与PLA(聚乳酸)的质量比为3：1共混形成混合材料，将混合材料与CPO混合形成反应原料，反应原料中CaO2的质量分数分别为50％(标记为PCL/PLA+50％CPO组)。
将上述制得的反应原料加入到有机溶剂DCM(二氯甲烷)中，并用均质仪充分搅拌混合均匀形成悬浊液，作为油相。取PVA(聚乙烯醇)溶解于水中形成质量分数为1.5％的PVA水溶液，作为水相。然后将油相滴入水相，并用均质仪充分搅拌，使有机溶剂挥发，形成100～300微米大小的微球颗粒，之后将微球离心收集，100度烘干，去除水分和未挥发的有机溶剂，即得到氧气缓释材料。
取1g本实施例制得的氧气缓释材料放入容器中，加入20mL去离子水，释放出的氧气用溶解氧浓度测试仪观测，连续40天每天进行释氧浓度测试，结果如图3所示。取1g本实施例制得的氧气缓释材料放入容器中，加入20mL去离子水，测定氧气缓释材料放入去离子水中后的pH(标记为缓释前)以及释放氧气40天后的pH(标记为缓释后)，结果如图4所示。从图3可以看出，PCL组材料的释氧量为0.0mL/(g·Day)，PCL+25％CPO组材料的释氧量为0.238mL/(g·Day)，PCL+50％CPO组材料的释氧量为0.508mL/(g·Day)，PCL/PLA+50％CPO组材料的释氧量为0.625mL/(g·Day)，结果显示本发明实施例的氧气缓释材料能够持续提供氧气，提高过氧化物的含量后氧气的释放速率得到了提升，加入PLA后能够进一步提升氧气的释放速率。参见图4，去离子水本身的pH大概在6.5左右，由于加入氧气缓释材料中的过氧化钙会立即和水反应生成氢氧化钙，从而会提高溶液pH，因此加入氧气缓释材料后即使立即进行测定pH，pH值也会提升，并且随着过氧化钙的含量的提高，溶液pH提高的幅度也增大。相较于缓释前的pH，缓释氧气40天后的pH得到了提高，但PCL/PLA+50％CPO组别的pH没有明显升高，表明PLA的降解产物具有一定的pH降低缓冲作用，考虑到纯PCL的降解速度较慢，而且CPO反应产生的氢氧化钙会形成碱性环境，对周围细胞存在一定的影响，因此在氧气缓释材料中可以考虑加入PLA，PLA降解较快且产物偏酸性，可以调节释氧速率和中和氢氧化钙碱性的作用。从结果来看，相较于未加入PLA的氧气缓释材料，加入了PLA的氧气缓释材料的释氧速率有所提升，并且释氧40天后溶液pH值有所下降，表明在缓释材料中加入聚乳酸可以调节缓氧速率和中和氢氧化钙的碱性，能够达到提升环氧速率和降低反应产物影响的目的。
实施例3
本实施例通过营造体外缺氧环境，评估胰岛细胞在缺氧环境下的活性及氧气缓释材料的作用，具体实验设计如下：
将100IEQ胰岛(或者GelMA包裹的胰岛)放于48孔板培养后，分别加入实施例2中PCL+50％CPO组或者PCL/PLA+50％CPO组的氧气缓释材料，将其放进细胞培养箱中进行常规有氧培养，或者将其转移至厌氧产气袋中密封，后放入细胞培养箱中进行培养，然后分别在培养的第1天、第3天以及第7天对胰岛活性进行表征。本实施例按照表1的实验组别设计实验，其中组别1：胰岛细胞进行常规有氧培养；组别2：胰岛细胞在缺氧环境中进行培养；组别3：胰岛和PCL+50％CPO组氧气缓释材料在缺氧环境中进行培养；组别4：胰岛和PCL/PLA+50％CPO组氧气缓释材料在缺氧环境中进行培养；组别5：胰岛和PCL+50％CPO组氧气缓释材料在缺氧环境中进行培养；组别6：胰岛和PCL/PLA+50％CPO组氧气缓释材料在缺氧环境中进行培养。本实施例实验过程中使用的细胞治疗剂是胰岛细胞和GelMA(甲基丙烯酸化水凝胶)包裹的胰岛细胞，其中GelMA包裹的胰岛细胞的制备步骤为：将胰岛细胞与GelMA混合后制得。图5示出了组别1-6培养后的胰岛细胞的活/死细胞染色图，图6示出了组别1-6中的胰岛细胞在第1天、第3天和第7天的存活率，从图5和6中可以看出，在缺氧环境下，组别2中胰岛细胞未进行包裹，也未加入本发明实施例制备的氧气缓释材料，裸胰岛细胞在一天内就出现明显的凋亡，三天后细胞活性已经下降到26％。而组别3-6中均加入了氧气缓释材料，与氧气缓释材料共混后，无论是裸胰岛细胞还是水凝胶包裹的胰岛细胞，其活性均有大幅提高，与正常环境下的胰岛细胞无显著差异，表明本发明实施例制备得到的氧气缓释材料可以提供胰岛细胞生存所需的氧气，并且水凝胶包裹并不影响氧气的扩散运输。
表1细胞活性观察实验的实验条件
上述实验结果显示，本发明提供的氧气缓释材料可以与胰岛细胞或水凝胶包裹的胰岛细胞混合使用，用以为胰岛细胞长期持续地进行局部供氧，可以混合作为药物使用。上述实施例中使用的细胞治疗剂以胰岛细胞为例进行说明，本领域技术人员可以知晓当使用其他具有治疗作用的细胞替换胰岛细胞时同样可以适用，此外水凝胶对氧气的扩散并没有影响，除了GelMA外，本领域技术人员也可以选择明胶、甲壳素等材料对细胞进行包裹，其相应效果可以预期。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氧气缓释材料，其特征在于，所述氧气缓释材料为微球，所述微球包括可降解生物材料和分散在所述可降解生物材料中的过氧化物，所述可降解生物材料为聚己内酯，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，或者聚己内酯与聚乳酸的混合材料。
2.根据权利要求1所述的氧气缓释材料，其特征在于，所述过氧化物选自过氧化钙、过氧化钾、过氧化钠、过氧化氢、过氧化镁、过氧化脲中的至少一种；优选地，所述过氧化物为过氧化钙。
3.根据权利要求1所述的氧气缓释材料，其特征在于，所述可降解生物材料为聚己内酯与聚乳酸的混合材料，所述聚己内酯与所述聚乳酸的质量比为0.1～100：1。
4.根据权利要求1至3任一项所述的氧气缓释材料，其特征在于，基于所述微球的质量，所述可降解生物材料与所述过氧化物的质量比为0.1～100：1。
5.根据权利要求1至3任一项所述的氧气缓释材料，其特征在于，所述微球的粒径尺寸为1μm～3mm。
6.权利要求1至5任一项所述的氧气缓释材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取所述可降解生物材料和所述过氧化物，与有机溶剂混合形成油相；
将所述油相与水相混合，形成微球。
7.根据权利要求6所述的氧气缓释材料的制备方法，其特征在于，所述水相为聚乙烯醇的水溶液或者表面活性剂溶液。
8.一种药物，其特征在于，包括氧气缓释材料和细胞治疗剂，所述氧气缓释材料为权利要求1至5任一项所述的氧气缓释材料或根据权利要求6或7所述的制备方法制得的氧气缓释材料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述细胞治疗剂为胰岛细胞、胰岛素生成细胞、水凝胶包裹的胰岛细胞、水凝胶包裹的胰岛生成细胞中的一种或多种组合。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述水凝胶选自海藻酸钠、明胶、甲壳素、纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或多种组合。
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