CN115475185A - 铁甲草在治疗代谢综合征中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了铁甲草在制备治疗代谢综合征的药物中的应用，以及一种治疗代谢综合征的药物。本发明首次发现，铁甲草能有效抑制肝脏细胞中脂质的累积，增加脂肪酸代谢，同时针对于葡糖糖输出有抑制作用，并且对炎症和氧化应激也具有明显的治疗作用，表明铁甲草可以缓解高脂诱导的糖脂代谢紊乱。此外，铁甲草能降低血清总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，改善肝脏脂肪变性程度，从而缓解高脂血症，恢复肝脏形态以抑制肝脏的损伤。因此，铁甲草可有效改善糖脂代谢紊乱，从而治疗代谢综合征，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于中医药技术领域，具体涉及铁甲草在治疗代谢综合征中的应用。
背景技术
随着当今社会里人们生活方式和饮食模式的显著改变，代谢综合征(MetabolicSyndrome，MS)的发病人数逐年增多且呈现出年轻化趋势。全球成人MS患病率高达25％，我国患病率已达21.9％。更为重要的是，MS是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素，可造成多种疾病如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症的增加，已对人类健康造成严重威胁。
现代医学对MS的发病机制研究尚未取得突破性进展，临床上也缺乏有效的治疗药物，目前针对MS的治疗，现代医学仅限于针对MS的各个组分如肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病等采取相应的药物治疗。因为MS的治疗涉及各个组分，用药思路为联合用药，必须权衡药物的治疗作用与不良反应、副作用间的微妙关系，所以现代医学指导下的药物疗法并不能很好的应对MS复杂的病理生理机制。因此，疗效高、价格低廉、无毒或低毒的治疗MS中药具有巨大的发展潜力。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供铁甲草在治疗代谢综合征中的应用。铁甲草对糖脂代谢紊乱有明确的治疗作用，在治疗MS中具有极大的的药用价值。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案。
铁甲草在制备治疗代谢综合征的药物中的应用。
在一些实施例中，所述药物可以治疗肝脏糖代谢紊乱。
在一些实施例中，所述药物具有以下效果中的至少一种：促进肝脏脂质代谢，抑制肝细胞内脂质堆积；改善肝脏的糖代谢；抑制肝脏炎症反应；抑制肝脏氧化应激反应。
在一些实施例中，所述药物可以治疗肝脏脂肪代谢紊乱。
在一些实施例中，所述物可以降低总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇中的至少一种。
在一些实施例中，所述药物可以抑制肝脏细胞脂肪病变。
本发明还提供了一种治疗代谢综合征的药物，所述药物包含铁甲草和药物学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述铁甲草为铁甲草冻干粉。
在一些实施例中，所述铁甲草冻干粉制备方法如下：将铁甲草加水提取，获得水提取物，将所述水提取物冷冻干燥，得到铁甲草冻干粉。
在一些实施例中，所述铁甲草冻干粉制备方法如下：取铁甲草，加入2～4倍的水浸泡0.5～1h后，煎煮2～3次，第一次1～3小时，煎液滤过，合并滤液，冷冻干燥，得到所述铁甲草冻干粉。
本发明首次发现铁甲草对糖脂代谢紊乱有明确的治疗作用，在治疗代谢综合征中具有极大的的药用价值。铁甲草能有效抑制肝脏细胞中脂质的累积，增加脂肪酸代谢，同时针对于葡糖糖输出有抑制作用，并且对炎症和氧化应激也具有明显的治疗作用，表明铁甲草可以缓解高脂诱导的糖脂代谢紊乱。此外，铁甲草能降低血清总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，改善肝脏脂肪变性程度，从而缓解高脂血症，恢复肝脏形态以抑制肝脏的损伤。因此，铁甲草可有效改善糖脂代谢紊乱，从而治疗代谢综合征，应用前景广阔。
附图说明
图1为铁甲草改善肝脏脂质代谢的实验结果图。
图2为铁甲草抑制肝脏细胞中的糖异生、抑制肝脏细胞炎症和氧化应激水平的实验结果图。
图3为铁甲草缓解高脂血症的实验结果图；其中：A代表正常对照组；B代表模型组；C代表阿托伐他汀钙组；D代表铁甲草低剂量组；E代表铁甲草中剂量组；F代表铁甲草高剂量组。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1铁甲草对代谢综合征的作用
一、铁甲草(CMD)可以抑制OA&PA诱导的肝脏细胞脂质累积
(1)实验方法
取铁甲草，加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，-80℃冷冻48h，放入冻干机，-50℃维持60h即得铁甲草冻干粉。
从C57BL/6J小鼠中分离出原代肝脏细胞，分成八组：空白组(PBS+Ctr)：在含有100mM PBS的1640完全培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；对照组(OAPA+Ctr)：在含有100mM OA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；实验A组(OAPA+铁甲草1μg/mL组)：在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为1μg/mL)进行造模；实验B组(OAPA+铁甲草10μg/mL组)：在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为10μg/mL)进行造模；实验C组(OAPA+铁甲草100μg/mL组)：在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为100μg/mL)进行造模；实验D组(OAPA+铁甲草1mg/mL组)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为1mg/mL)进行造模；实验E组(OAPA+铁甲草5mg/mL组)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为5mg/mL)进行造模；实验F组(OAPA+铁甲草10mg/mL组)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为10mg/mL)进行造模；八组均造模24h后收集细胞进行实验。
(2)实验结果
①甘油三酯的含量
造模结束后，用显微镜观察八组的细胞形态，结果如图1A所示。可见，对照组肝脏原代细胞中典型的双核细胞比例减少，细胞生长不充分、形态不完整，而1mg/mL浓度以下铁甲草药液治疗对细胞活性有挽救作用。但当铁甲草浓度大于5mg/mL时，铁甲草加药后反而减少了肝脏原代细胞中双核细胞比例，改变了细胞形态，抑制了细胞生长活性。这说明铁甲草药液浓度大于1mg/mL时可能产生细胞毒性作用。因此，依据图1A所示，我们初步选用10μg/mL及100μg/mL浓度作为铁甲草治疗组继续进行实验研究。
造模结束后，用甘油三酯(TG)测试盒(微板法)分别测定八组肝脏细胞中TG的含量，结果如图1B所示。可见，对照组肝脏细胞中TG的含量显著高于空白组，实验A～F组肝脏细胞中TG的含量显著低于对照组，且实验B组和实验C组差别最显著。这说明铁甲草具有明显的抑制肝细胞内脂质堆积的效果。
通过镜下观察结果与TG含量测定结果的综合分析，我们认为选用10μg/mL及100μg/mL浓度作为铁甲草治疗组继续进行实验研究具有可行性。
②脂质的累积
造模结束后，使用油红O染料染色法与脂质探针技术分别检测空白组(PBS+Ctr组)、对照组(OAPA+Ctr组)、实验B组(OAPA+铁甲草10μg/mL组)、实验C组(OAPA+铁甲草100μg/mL组)肝脏细胞中中性脂质微滴的累积量，结果如图1C和图1D所示。其中，图1C为四组肝脏细胞的油红染色结果，图1D为四组肝脏细胞的脂质探针荧光显象结果。可见，对照组肝脏细胞中的脂质累积量显著高于空白组，实验B组和实验C组肝脏细胞中的脂质累积量显著低于对照组，说明铁甲草很好地抑制了肝脏细胞中脂质的累积，可有效改善肝脏脂质代谢。
β-氧化是肝脏脂质代谢的关键生理活动，因此在造模结束后我们用qPCR方法检测了肝脏β-氧化重要影响因子Ppar-α的mRNA表达，实验结果如图1E所示。可见，对照组肝脏细胞中Ppar-α的表达量明显低于空白组，实验B组和实验C组肝脏细胞中Ppar-α的表达量明显高于对照B组，说明铁甲草很好地促进Ppar-α表达，可有效促进肝脏β-氧化以改善脂质代谢。
二、铁甲草可以抑制肝脏细胞中的糖异生
(1)实验方法
从C57BL/6J小鼠中分离出原代肝脏细胞，分成四组：空白组(PBS+Ctr)在含有100mM PBS的1640基础培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；对照组(De&Py+Ctr)在含有100mM De&Py(地塞米松1μmol/L+丙酮酸2μmol/L)的1640基础培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；实验A组(De&Py+铁甲草10μg/mL组)在含有100mMDe&Py(地塞米松1μmol/L+丙酮酸2μmol/L)的1640基础培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为10μg/mL)进行造模；实验B组(De&Py+铁甲草100μg/mL组)在含有100mMDe&Py(地塞米松1μmol/L+丙酮酸2μmol/L)的1640基础培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为100μg/mL)进行造模。细胞保持在1640基础培养基中，造模10h后收取细胞上清。
(2)实验结果
造模结束后，使用葡萄糖测定试剂盒(葡萄糖氧化酶法)检测上清中葡萄糖含量，结果如图2A所示。可见，对照组上清中葡萄糖含量高于空白组，实验A组和实验B组上清中葡萄糖含量明显低于对照组，说明铁甲草能够调控肝脏糖异生，降低葡萄糖输出。
我们进一步利用qPCR方法检测肝脏糖代谢重要关联基因PGC-1α，结果如图2B所示。可见，对照组肝脏细胞中PGC-1α的表达量明显高于空白组，实验A组和实验B组肝脏细胞中PGC-1α的表达量明显低于对照组，说明铁甲草很好地抑制PGC-1α表达，可有效调控肝脏糖异生，以改善肝脏的糖代谢。
三、铁甲草可以抑制OA&PA诱导的肝脏细胞炎症和氧化应激水平
(1)实验方法
从C57BL/6J小鼠中分离出原代肝脏细胞，分成四组：空白组(PBS+Ctr)在含有100mM PBS的1640完全培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；对照组(OAPA+Ctr)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入1μl/mlDMSO进行造模；实验A组(OAPA+铁甲草10μg/mL组)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为10μg/mL)进行造模；实验B组(OAPA+铁甲草100μg/mL组)在含有100mMOA&PA(10mM油酸和20mM棕榈酸的混合物)的1640完全培养基中加入铁甲草冻干粉(终浓度为100μg/mL)进行造模。四组均造模24h后收集细胞进行实验。
(2)实验结果
①炎症
造模结束后，用免疫荧光技术检测炎症因子NF-κB在四组中的表达。结果如图2C所示。可见，对照组中NF-κB-p65的表达量显著高于空白组，实验A组和实验B组肝脏细胞中NF-κB-p65的表达量显著低于对照组，说明铁甲草很好地抑制了炎症因子NF-κB-p65的表达，可有效抑制炎症反应。
②氧化应激
造模结束后，用脂质过氧化探针C11BODIPY581/591对四组肝脏细胞进行染色，于荧光显微镜下对过氧化物的累积情况进行观察，结果如图2D所示。可见，对照组肝脏细胞中过氧化物的含量显著高于空白组，实验A组和实验B组的肝脏细胞中过氧化物的含量显著低于对照B组，且实验B组差别最显著，说明铁甲草很好地抑制了过氧化物的累积，可有效抑制氧化应激反应。
综上所述，铁甲草可以有效抑制肝脏细胞中脂质的累积，增加脂肪酸代谢，同时针对于葡糖糖输出有抑制作用。除此之外，针对于炎症和氧化应激，铁甲草均具有明显的治疗作用。这些结果表明铁甲草可以缓解高脂诱导的糖脂代谢紊乱。
实施例2铁甲草水提取物对高脂血症的作用
(1)实验方法
将54只SD雄性大鼠随机分成6组：正常对照组(Control组)、模型组(HFD组)、高脂饮食加阿托伐他汀钙0.48g/kg组(HFD+Lipitor0.48g/kg组)、高脂饮食加铁甲草冻干粉低剂量2g/kg组(HFD+铁甲草2g/kg组)、高脂饮食加铁甲草冻干粉中剂量4g/kg组(HFD+铁甲草4g/kg组)、高脂饮食加铁甲草冻干粉高剂量6g/kg组(HFD+铁甲草6g/kg组)。
为构建高脂血症的疾病模型，SD雄性大鼠随机分为6组:正常对照组、模型组、阿托伐他汀钙组及铁甲草冻干粉低、中、高剂量组，每组9只(每组n＝9)。除正常对照组大鼠喂食基础饲料外，其余组别的大鼠喂食高脂饲料(购自广东省医学实验动物中心)40d诱导高脂血症。确定造模成功后，铁甲草水提取物低、中、高剂量组分别灌胃给予铁甲草水煎液(相当于铁甲草冻干粉2、4、6g/kg/d)；阿托伐他汀钙组灌胃给予阿托伐他汀钙0.48g/kg/d；正常对照组和模型组则给予生理盐水灌胃，各组均给药40d。最后一次给药后，大鼠禁食12小时，随后被麻醉，收集血清和肝脏。
(2)实验结果
①生化水平检测
采用全自动生化仪测定血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。结果如表1所示：
表1铁甲草对高脂血症大鼠血脂的影响(mmol/L,±s,n＝9)
注:与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01
其中，与正常对照组比较，模型组血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量均显著升高(P
＜0.01)。与模型组比较，各给药组血清TC、TG水平显著降低(P＜0.05或P＜0.01)；铁甲草水提取物低剂量组血清LDL-C含量显著降低(P＜0.01)。这说明铁甲草很好地抑制了高脂饮食导致的TC、TG、HDL-C及LDL-C含量的升高，有良好的降脂作用，其疗效与阿托伐他丁钙相当(P＞0.05)。
②肝脏形态
将六组肝脏组织分别制作成切片，并进行常规HE染色，同时对肝细胞脂肪变性程度进行计分，结果如图3和表2所示。
表2各组肝细胞脂肪变性程度情况分析(n＝9)
注:与模型组比较，*P＜0.05
可见，模型组大鼠肝脏组织的形态明显被破坏，产生明显的脂滴空泡，肝脏细胞脂肪变性程度最重，与模型组比较，各给药组肝脏组织的形态明显恢复，特别是铁甲草水提取物高剂量组肝细胞脂肪变性程度显著较轻(P＜0.05)，疗效与阿托伐他汀钙组相当(P＞0.05)，这说明铁甲草水提物对肝脏脂肪变性有改善作用，同时能够恢复肝脏形态以抑制肝脏的损伤。
上述结果表明，铁甲草可以有效地改善高脂饮食诱导的TC、TG、HDL-C及LDL-C含量改变和肝脏脂肪变性程度，从而缓解高脂血症。
综上所述，铁甲草可有效改善糖脂代谢紊乱，从而治疗代谢综合征，应用前景广阔。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.铁甲草在制备治疗代谢综合征的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可以治疗肝脏糖代谢紊乱。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物具有以下效果中的至少一种：促进肝脏脂质代谢，抑制肝细胞内脂质堆积；改善肝脏的糖代谢；抑制肝脏炎症反应；抑制肝脏氧化应激反应。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物可以治疗肝脏脂肪代谢紊乱。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述物可以降低总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇中的至少一种。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物可以抑制肝脏细胞脂肪病变。
7.一种治疗代谢综合征的药物，其特征在于，所述药物包含铁甲草和药物学上可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述铁甲草为铁甲草冻干粉。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述铁甲草冻干粉制备方法如下：将铁甲草加水提取，获得水提取物，将所述水提取物冷冻干燥，得到铁甲草冻干粉。
10.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述铁甲草冻干粉制备方法如下：取铁甲草，加入2～4倍的水浸泡0.5～1h后，煎煮2～3次，第一次1～3小时，煎液滤过，合并滤液，冷冻干燥，得到所述铁甲草冻干粉。
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